Focus Medicinae FOCUS MEDICINAE Tartalomjegyzék

1

2000. II. évfolyam 1-2. szám

FOCUS MEDICINAE

Felelõs szerkesztõ:Dr. Szolnoky Miklós

Szerkesztõbizottság:Dr. Bencsik KrisztinaProf. Czirják LászlóDr. Futó JuditProf. Horváth Örs PéterDr. Kalmár ÁgnesDr. Karabélyos CsabaDr. Mátrai ZoltánDr. Paál MáriaDr. Pál Katalin

Szerkesztõbizottságtanácsadó testülete:Dr. Kiss AttilaDr. Komoly SámuelProf. Lipták JózsefProf. Mándi YvetteProf. Maródi LászlóDr. Medgyesi GyörgyDr. Megyeri PálDr. M. Tóth AntalDr. Nagy KálmánProf. Pálóczi KatalinProf. Perner FerencProf. Pénzes IstvánProf. Péter FerencProf. Rozgonyi FerencProf. Sas GézaProf. Schuler DezsõDr. Siklós PálDr. Szabó JánosProf. Szegedi GyulaDr. Szita JánosProf. Tekeres MiklósProf. Tímár LászlóDr. Trestyánszky ZoltánProf. Tulassay Tivadar

Alapító:Biotest Hungaria Kft.

Kiadja és a nyomdaimunkáért felelõs:Dursusz Bt.

Szerkesztõségés levelezési cím:Focus Medicinae1118 Budapest,Beregszász út 55/B.

ISSN: 1419-0478

Megjelenik:három havonta

Elõfizetési díj:2000. évre 2000,- Ft.

TartalomjegyzékBevezetõ 2/Introduction/Dr. Szalka AndrásSzepszis – múlt, jelen, jövõ 3/Sepsis – past, present, future/Dr. Szalka AndrásA pozitív akutfázis fehérjék 9/The positive acute phase proteins/Dr. Fülöp András Kristóf, Prof. Falus AndrásProcalcitonin: tapasztalatok a bakteriális infekciók és a szisztémás gyulladásúj diagnosztikai eszközével 13/Procalcitonin: experience with the new diagnostic tool for bacterialinfection and systemic inflammation/Prof. Michael MeisnerA neopterin szint meghatározása a vérben segít eldönteni az antibiotikum-kezelésalkalmazásának kérdését intenzív terápiás osztályok (ITO) betegeinél 21/Neopterin blood levels: a basis for deciding to use antibioticsin intensive care unit (ICU) patients/Dr. Wolfgang Strohmaier, Dr. Johannes Poigenfürst, Dr. Walter MauritzA szepszis mikrobiológiája 25/The microbiology of the sepsis/Dr. Barcs IstvánA gyulladásos megbetegedések diagnózisa, a procalcitonin szérumszintmeghatározása intenzív osztályon ápolt betegeken 31/Procalcitonin, a parameter for the diagnosis of bacterial infection in the intensive care unit/Dr. Marjanek ZsuzsaSzisztémás fertõzés monitorozása a szérum procalcitonin szint és a keringõkismolekulasúlyú fehérjék analízisével 38/Monitoring of systemic inflammation by the procalcitonin level andthe analysis of small molecular weight proteins/Dr. Kõszegi Tamás, Dr. Kéri Gyula, Dr. Molnár Zsolt, Dr. Mühl Diána, Dr. Nagy Ágnes

FOLYÓIRATREFERÁTUMOK

Intravénás immunglobulinok a szepszis és szeptikus sokk kezelésében 46/Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock/Dr. Szolnoky MiklósA procalcitonin segíthet újszülöttek disszeminált Herpes simplexvírusinfekciójának és bakteriális szepszisének differenciál-diagnosztikájában 46/Procalcitonin, as a tool in the differential diagnostics of disseminated Herpes .../Prof. Schuler DezsõA procalcitonin és a C-reaktív protein mint szepszis markerek összehasonlításasúlyosan immunszupprimált gyerekeknél csontvelõ transzplantációt követõen 46/Procalcitonin and C-reactive protein: comparison of two markers for sepsis syndrom .../Dr. Borbás GyulaProcalcitonin alkalmazása SIRS, szepszis, súlyos szepszis és szeptikus sokkkorai diagnózisában és differenciál-diagnosztikájában 47/Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis .../Dr. Karabélyos CsabaTirozin-kináz gátlás a krónikus myeloid leukémia kezelésében 47/Inhibition of tyrosin-kinase as a treatment of chronic myeloid leukemia/Prof. Schuler DezsõA hepatitis C prevalenciája és klinikai következménye azokon agyermekeken, akiknél szívsebészeti beavatkozás történt a donorvérszûrés bevezetése elõtt – Gyermekek Hepatitis C infekciója 48/The prevalance and the clinical consequences of the Hepatitis C on cardiac .../Prof. Schuler DezsõA krónikus Hepatitis B elsõdleges terápiája lamivudine-al az Egyesült Államokban 48/The primary therapy of the chronic Hepatitis B in the US/Prof. Schuler Dezsõ

Focus Medicinae

2


FOCUS MEDICINAEInterdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasóink!

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK:A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, va-lamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg.A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és át-tekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk:

A kézirat sorrendje:• magyar nyelvû cím, szerzõvel együtt• magyar nyelvû absztrakt• magyar kulcsszavak• angol nyelvû absztrakt• angol kulcsszavak• szöveg (csak magyarul)• irodalomjegyzék (max. 30)• táblázat(ok)• ábrá(k), ábrajegyzék

Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljeneka közlemény címét követõen.

Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, azabsztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamato-san történjen a gépelés.

Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szövegelé, mindkét nyelven.

Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az abszt-raktra is vonatkoznak)1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütésbetûtípus: H-Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyi-ben lehetséges Windows 3.1 vagy annál modernebb változat-ban készüljön)maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szer-kesztõbizottság döntése alapján)kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4)helyesírás: ahol lehet magyar kifejezéseket és magyaros írás-módot használjunk

Irodalomjegyzék:A hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at. A szövegbenaz adott bekezdés végén levõ, zárójelbe tett szám jelezze acitált publikációt. Az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerintiABC-rendben készüljön.

Formai kérések:1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána ke-resztnév elsõ betûje ponttal zárva. 3-nál több szerzõ esetén azelsõ három szerzõ után et al. álljon.2. A cikk teljes címe3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. New Engl.J.Med.),kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1),278-281, 1986)

Táblázat(ok):A táblázatok Windows 3.1 vagy ennél újabb verzióval készül-jenek, és legyenek címmel ellátva.

Ábrá(k):Színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, azesetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg.

Folyóiratreferátumok:Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni,(felül magyarra fordított cím, eredeti szerzõvel együtt, alatta aforrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referá-tum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiek-ben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmé-nyek megtartása mellett.

Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket floppy-n adják le szer-kesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatottformában is juttassák el azt a

Biotest Hungaria Kft. irodájába!Cím: 1118 Budapest, Beregszász út 55/B

Focus Medicinae

Ebben a lapszámban a gyulladás és a szepszis témakörét igyekeztük minél több szempontból körüljárni, így az eredetiközlemények mellett kazuisztikai jellegû publikációkkal és több folyóiratreferátummal is találkozhat a Kedves Olvasó.

Szerkesztõbizottság

Joggal felmerülhet az olvasóban az a kérdés, hogy miért kell foglalkozni ismételten és ismételten a szepszissel. Amagyarázat látszólag nagyon egyszerû. A világon mindenütt minden harmadik-negyedik szeptikus beteg meghal ésminden erõfeszítés ellenére a szepszisek száma emelkedik. Úgy néz ki, hogy tehetetlenek vagyunk és az óriási erõfe-szítések ellenére sincs semmi változás. Ezzel szemben ma már tényként lehet elfogadni, hogy a szepszisszel kapcsola-tos kutatások területén az elmúlt másfél évtizedben sokkal több történt, mint az ezt megelõzõ hetven évben. Az expe-rimentális vizsgálatok ontják az újabb és újabb adatokat. Mindezek a kutatási eredmények azt is bizonyították, hogyemberben a szepszis kialakulása sokkal bonyolultabb folyamat, mint az állatokban mesterségesen elõidézett sziszté-más bakteriális megbetegedés. Valószínûleg távol vagyunk még attól, hogy a komplex gyógyítás része legyen az ú.n.antimediátor specifikus kezelés. Ugyanakkor ez csak akkor valósulhat meg, ha az alapkutatások tovább folynak.Mivel ma minden kórház minden gyógyító osztályán elõfordulhat szepszis, a klinikusoknak tudniuk kell, merrehalad a világ és melyek a korszerû diagnosztikus és terápiás lehetõségek szepszisben.

Dr. Szalka András

3


Szepszis – múlt, jelen, jövõ

Dr. Szalka András

Szent László Kórház, Budapest

Összefoglalás: Az 1992-ben megtartott észak-amerikai kon-szenzus konferencia fogalmazta meg a szepszis és a hozzá kap-csolódó egyéb állapotok mai napig használatos definicióit. En-nek értelmében a szepszis a szervezetben bárhol kialakuló in-fekcióra adott szisztémás gyulladásos válasz. Ez az új megha-tározás már figyelembe vette a szervezetben keletkezõ endo-gén mediátorok szerepét és nemcsak kizárólag önmagukban amikrobákat tekintette a szepszis kialakulásáért felelõsnek. Ezeka meghatározások – SIRS, szepszis, szepszis szindróma, szep-tikus sokk, ALI, ARDS – lényeges elõrelépést jelentettek a szep-szis epidemiológiájának sokkal jobb megismerésében, de ugyan-akkor számos területen hasznosságukat nem sikerült egyér-telmûen bizonyítani. Sokan úgy gondolják, hogy az SIRS pél-dául túl érzékeny és nem elég szenzitív a klinikumban. Ezenfogalmak segítségével nem sikerült meghatározni azokat a cso-portokat sem, amelyek különösen veszélyeztetettek a halálo-zás szempontjából, továbbá alig használhatók az intenzív te-rápiás osztályokon és a humán II és III fázis vizsgálatokban.Mindezek egyértelmûvé teszik azt, hogy eljött az idõ a meg-határozások ismételt átgondolására és finomítására.

Kulcsszavak: infekció, szepszis, szepszis szindróma, szepti-kus sokk, citokinek, halálozás

Summary: A North American consensus conferencepublished the recommendations for the new definitions of sepsisand related conditions in 1992. Sepsis recently can be definedas the systemic inflammatory response to infection. This newdefinition recognised the important fact that endogenousmediators of systemic inflammation play role in sepsis, whichwas no longer regarded as being caused by microbialpathogenicity factors alone. These definitions - systemicinflammatory response syndrome, sepsis, sepsis syndrome,septic shock, multiorgan dysfunction syndrome, acute lunginjury, acute respiratory distress syndrome - have allowed someuniformity necessary to deepen insight into the epidemiologyof the systemic inflammatory response, but the usefulness ofthe criteria for these definitions remains unproved. Accordingto a lot of investigator systemic inflammatory responsesyndrome is too sensitive and non specific. It also became clearthat the definitions of sepsis have failed to identify a subgroupwith an increased risk to death, they have not been helpful inclinical practice in the ICU nor in clinical trials. The time hasyet come for a reevalution of Consensus conference definitions.

Keywords: infection, sepsis, sepsis syndrome, septic shock,cytokines, mortality

Az elmúlt 15 évben szinte minden átértékelésrekerült, amely a szepszissel kapcsolatos. Az alapkutatá-sok révén megismertük az endogén mediátorokat és akülönbözõ citokineknek a szervezetben kifejtett hatása-it. Ennek kapcsán az is kiderült, hogy a szepszisben jólismert tünetekért és panaszokért ezek a mediátorok afelelõsek. Kézenfekvõ volt, hogy az antimediátor speci-fikus kezelés lényeges elõrelépést jelenthet a szeptikusbetegek életben maradási esélyeit illetõen. Ezzel párhu-zamosan új fogalmak kerültek meghatározásra illetverégiek átértékelésre (SIRS - “systemic inflammatoryresponse syndrome”, szepszis, szepszis szindróma,szeptikus shock, ALI - “acute lung injury”, ARDS - “acuterespiratory distress syndrome”). A kilencvenes évek ele-jén-közepén a szepszis jobb megismerésében az újdefiniciók, a patogenezis mélyebb megismerése óriásielõrelépést jelentettek. Napjainkra azonban kiderült azis, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban ez a tudáscsak alig-alig használható és még távol vagyunk attól,hogy az állatkisérletek eredményei a humán gyógyítás-ban eredményesen használhatók legyenek (27).

Jelen közleménynek nem az a célja, hogy a már is-mert és elfogadott adatokat részletesen elemezze (27),hanem néhány olyan tényre kívánja az olvasó figyelmét

ráirányítani, amely az elmúlt egy-másfél évben kerültközlésre, illetve bizonyos fokig megpróbálja a közeljö-võ kutatási irányait bemutatni.

Epidemiológia

Az Egyesült Államokban egy évben 300 000-500 000-en betegednek meg szepszisben. Amíg az USA-ban1979-ben 10 000 kórházi kiírási diagnózis közül 74 voltszepszis, addig 1987-ben ez már 176 esetben fordult elõ(18). Az emelkedés legfõképpen a 65 éven felülieket érin-tette. 1987-ben a szepszisek 40%-át okozták Gram-ne-gatív baktériumok és becslések szerint minden harma-dik-negyedik beteg halt meg ebben a betegségben. Ezenország statisztikai adatai azt is mutatják, hogy a letalitáslényegesen magasabb szeptikus sokkban, ARDS-ben, P.aeruginosa és gomba szepszisben, valamint ismeretlenbehatolási kapu esetén.

Az Egyesült Államok 8 magas színvonalú ellátástbiztosító Akadémiai Központjában tanulmányozták aszepszis szindróma epidemiológiáját (24). A vizsgálatideje alatt (1993. január 4.–1994. április 2.) ezekbe a cent-rumokba 12 759 beteg nyert felvételt és a szepszis

Szepszis – múlt, ...

4


szindróma diagnózisát 1342 esetben állapították meg.A kiértékelés folyamán néhány nagyon fontos tényrehívták fel a figyelmet:

• Száz kórházi felvétel között 2,0±0,16 szepszis volt.Ez szám a korábbi szepszisre vonatkozó elõfordu-lási adatokat felülmúlta;

• A szepszis szindróma nagyon sokszor nem az in-tenzív terápiás osztályokon kezdõdik (a megbete-gedettek 45%-ára vonatkozik ez a megállapítás);

• Szepszis szindróma 28%-ában találták meg a vér-ben a kórokozót;

• A betegség kezdetétõl számított 28. napon a halálo-zás 34%, az ötödik hónap végén 45,3% volt;

• A szepszis kiindulási helyét csak 8%-ban nem tud-ták meghatározni. Leggyakrabban, 42%-ban a loká-lis infekció helye a légzõtraktus volt.Bone ezen epidemiológiai tanulmányt nagyra érté-kelte és a következõkre hívta fel a figyelmet (8):

• Az incidencia további emelkedése miatt sokkal gyak-rabban szükséges a szepszis gyanúját felvetni, mintkorábban;

• Egyre többször kell Gram-pozitív bakteriális szep-szisre is gondolni;

• Ezek figyelembevételével az empírikus antibakteri-ális terápiát haladéktalanul el kell kezdeni, amint aklinikusban a szepszis gyanúja felmerül.

Az ESGNI (European Study Group on NosocomialInfections) 1998-ban 1 napos felmérést (március 25.) vég-zett Európa 28 országának 112 kórházában (10). Ezen anapon 228 szepszist találtak ezekben a fekvõbeteg in-tézményekben. A szeptikus betegek 76%-nak csak szep-szise volt, 14%-ban már szepszis szindrómát, 5,3%-banszeptikus sokkot és 4,9%-ban többszervi müködési elég-telenségét állapítottak meg. A leggyakoribb szepszisrehajlamosító tényezõk az iv. kanülök, az elõzetes anti-biotikum kezelés, a tartósan alkalmazott húgyúti katé-terek és az elõzetes mûtétek voltak. Követve a betege-ket kiderült, hogy minden ötödik beteg meghalt. Ez an-nak ellenére bekövetkezett, hogy a szepszis empírikusantibiotikum kezelése 77,4%-ban bizonyult adequátnak.A szepszisek 73%-a nosocomiális eredetû volt és az ese-tek 52,9%-át Gram-pozitív kórokozók okozták. Nagyonfontos epidemiológiai adat az is, hogy 1000 kórházi fel-vétel közül 27,2 bizonyult szepszisnek.

Összevetve az amerikai és az európai epidemioló-giai felmérések adatait az mondható, hogy a szeptikusbetegek száma világszerte tovább emelkedik, a halálo-zás lényegesen továbbra sem változott és Európában isma már több Gram-pozitív bakteriális szepszist diag-nosztizálnak, mint Gram-negatív eredetût. Mindezek atények azt látszanak alátámasztani, hogy a kórházak bár-melyik osztályán fel kell készülni a szepszisek minélkorábban történõ felismerésére illetve kezelésére.

A meghatározások újraértékelése

A már említett 1992-es konszenzus konferencia leg-fontosabb definíciói a következõk voltak (3):

Bakteriémia: A vérben baktérium található. A bak-teriémia lehet átmeneti (pl. salmonellosis gastroenteriticakapcsán), tartós (pl. infektív endocarditisben) és inter-mittáló (pl. choledocholithiasishoz társuló akut cholan-gitisben).

SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome): Aszervezet heveny gyulladásos válaszreakciója, amelyeta legkülönbözõbb behatások (infekció, pancreatitisacuta, égés, politrauma, immunkomplex behatás) idéz-hetnek elõ. SIRS-rõl akkor beszélhetünk, ha legalább 2az alábbiakban felsoroltakból megtalálható:a) testhõmérséklet <36oC vagy >38oC;b) pulzusszám >90/min.;c) légzésszám >20/min;d) fehérvérsejtszám <4000/mm3 vagy >12000/mm3

vagy a minõségi vérképben 10%-nál több az éretlengranulocyta.

Szepszis: A SIRS-t mikrobiológialag igazolt infek-ció idézi elõ (infekció+SIRS).

Ehhez a meghatározáshoz okvetlenül szükséges aza magyarázat, hogy a nyolcvanas évek vége elõtt a szep-szis meghatározása a szervezetben kialakult és kimu-tatható gócon, valamint a pozitív hemokultúrán alapult.Az elmúlt 15-20 évben megváltozott az a populáció,amelyben a szepszis leggyakrabban kialakulhat (kora-és újszülöttek, idõsek, csökkent védekezõképességûekstb.). Szemben a korábbi évtizedekkel, amikor a szep-szis elsõsorban egészségesekben keletkezett, napjaink-ban ez a megbetegedés legtöbbször valamilyen alapbe-tegséghez társul. Ezekben a betegekben nagyon sokszora góc nem mutatható ki (a gócok igen sokszor mikrosz-kópikus nagyságúak) és 30-50%-ban a bakteriémia méga leggondosabb mikrobiológiai vizsgálatokkal sem iga-zolható.

Súlyos szepszis - szepszis szindróma: A szepszishez azegyes szervek mikrocirkulációs zavara, hipoperfúziójatársul (infekció+SIRS+hipoperfúzió). A legfontosabbhipoperfúzióra utaló tünetek és laboratóriumi eltéréseka következõk: tudatzavar, oligúria, laktacidémia, icterus.

Szeptikus sokk: Súlyos szepszisben - az adequát fo-lyadék és elektrolit terápia ellenére - hipotenzió (szisz-tolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a középvérnyomás>40 Hgmm-t csökken) alakul ki (infekció + SIRS + hipo-perfúzió + hipotenzió).

MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome): Ahomeosztázis helyreállítása céljából a sok szerv mûkö-dési zavara azonnali intenzív beavatkozást igényel.

Már 3 évvel késõbb a klinikusok felvetették azt,hogy a klinikumban biztosan létezik ú.n. „culture-ne-gative” szepszis, szepszis szindróma, szeptikus sokk isés a konszenzus konferencia nagyon szigorú definícióinem minden eset meghatározására alkalmasak (23).

Az elmúlt 5 évben további kritikák is elhangzottaka konszenzus konferencián elfogadott meghatározások-kal kapcsolatban. A legtöbb vita a SIRS használhatósá-gát vonta kétségbe. A klinikai gyakorlatban például in-tenzív terápiás osztályokon nem tartották a SIRS-t elégérzékenynek és specifikusnak. Mások azt hangoztatták,hogy a meghatározások túl merevek, mechanikusak és


5


hozzájárultak ahhoz is, hogy az antimediátor specifikushumán II és III vizsgálatok negatív eredménnyekkel zá-rultak (14).

Úgy tûnik, hogy a viták lezárását jelenti a 2000 ja-nuárjában megjelent egyik közlemény (2). A legkiválóbbeurópai és amerikai “szepszis szakértõk” ennek a cikk-nek a következõ címet adták: “Consensus conferencedefinitions for sepsis, septic shock, acute lung injury, andacute respiratory distress syndrome: Time for a reeva-luation”.

Az 1992-es meghatározások mérföldkövet jelentet-tek a szepszis és a hozzá kapcsolódó fogalmak tisztázá-sában. Az ezt követõ években jogosan merült fel a klini-kusokban az igény, hogy finomabban meghatározottdefiníciókra van szükség. Valószínû - a legújabb isme-retek birtokában - rövidesen újabb “konszenzus konfe-rencia” összehívására fog sor kerülni.

Patogenezis

Minden szepszis úgy kezdõdik, hogy a lokális in-fekcióban szaporodó mikroorganizmus vagy közvetle-nül kerül be a véráramba (pozitív hemokultúra), vagycsak bizonyos struktúrális anyagok (pl. endotoxin, pep-tidoglikán, lipoteichnoinsav, candida mannánja) és exo-toxinok (pl. streptolysin-O, hemolizinek, TSST-1, S.aureus α-toxin) jutnak be a keringésbe.

A patogenezisre vonatkozó jelenlegi szemlélet leg-fontosabb eleme úgy fogalmazható meg, hogy a kóroko-zók és termékei nem közvetlenül idézik elõ a szepszist,hanem a makrofágokra, a monocitákra, az endothelium-ra, a polimorfonukleáris leukocitákra (PMN) hatva ú.n.endogén mediátorok fokozott termelését indítják el (27).

Endogén mediátorok csoportosítása

Az endogén mediátorokat hatástani szempontból2 nagy csoportra lehet osztani. Az elsõ csoportba azok amediátorok tartoznak, amelyek az ú.n. „proinflamma-tory” válaszért a felelõsek: SIRS, súlyos szepszis, szepti-kus sokk, MODS, sejtek apoptózisa. A másodikba sorol-ják az ú.n. „antiinflammatory” hatással bíró mediáto-rokat. Ezen utóbbiaknak az volna a szerepük, hogy meg-védjék a szervezetet a „túlzott” proinflammatórikus be-hatástól.

Ezen besorolás alapján a „proinflammatory” tulaj-donsággal rendelkezõ legfontosabb citokineket primer(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) és szekunder (PAF, arachidon-sav metabolitok) csoportokra bontják. Egyesek a primerttovább osztják proximális (TNF-α, IL-1β) és disztális (IL-6, IL-8) kategóriára. Véleményük szerint ez azért fon-tos, mert az IL-6 például visszahat a TNF-α és az IL-1βképzõdésre, illetve a disztálisak egyes tulajdonságaik-ban nem teljesen „tiszta” proinflammatórikus citokinek.

Az ú.n. „antiinflammatory” mediátorok közül a leg-jobban ismertek, illetve tanulmányozottak: IL-4, IL-10,IL-11, IL-13, TGF-β („Transforming growth factor β”),kolónia-stimuláló faktorok, szolubilis TNF- α recepto-rok, IL-1Ra (27).

Proinflammatórikus és antiinflammatórikusmediátorok egyensúlyának megbomlásaszepszisben

A szepszis patogenezisének értelmezésében jelen-leg Bone (9) elmélete tûnik a legelfogadhatóbbnak.

Elõrebocsátandó, hogy az endogén mediátoroknem találhatók meg preformált állapotban a szervezet-ben. Bármely lokális infekció esetén helyileg elõször aproinflammatórikus citokinek termelõdnek. Ahhoz,hogy ezen mediátorok lokálisan ne idézzenek elõ sú-lyos károsodást, szintén ugyanezen a helyen, kb. azo-nos mennyiségben, antiinflammatórikus válaszért fele-lõs mediátorok termelõdnek. Amennyiben sikerül aproinflammatórikus hatást kompenzálni és a kórokozóelpusztul, a lokális infekció meggyógyul.

Abban az esetben, amikor a proinflammatórikusmediátorok bekerülnek a keringésbe és velük szembenazonos mennyiségû antiinflammatórikus citokinek je-lennek meg a vérben, a szepszis meggyógyul illetve azutóbbi mediátorok kioltják az elõbbiek hatását.

Egyes szeptikus betegekben ez az egyensúly nemalakul ki és masszív proinflammatórikus és csökkentantiinflammatórikus mediátor felszabadulás (masszívszisztémás infekció, amely egészen szeptikus sokkigsúlyosbodhat), illetve ennek fordítottja (excesszívimmunszuppresszió) figyelhetõ meg. Ezen utóbbi álla-pot felel meg a korábban immunparalízisnek nevezetthelyzetnek. Ha ebben a stádiumban a szervezetet bár-milyen komolyabb behatás éri, nem tud proinflamma-tórikus mediátorokat termelni és a beteg meghal. Ezt azexcesszív immunszuppressziót Bone CARS-nek („com-pensatory anti-inflammatory syndrome”) nevezi.

Bone (9) megkülönbözteti a súlyos szepszisnek egyolyan formáját is, amelyben teljes immunológiai disszo-nancia van („MARS-mixed antagonistic responsesyndrome”). Ezt elsõsorban MODS-ben tapasztalják.Mindkét csoportba tartozó mediátorok – egymástól tel-jesen függetlenül – elárasztják enormis mennyiségbenaz emberi szervezetet.

Ez a logikus magyarázat a mai napig semmit semveszített értékébõl, ugyanakkor számos új és érdekeselképzelés született a patogenezis egyes összetevõirõl.

Citokinek megítélése

Egyre több meggyõzõ bizonyíték van arra vonat-kozólag, hogy a legtöbb endogén mediátor nem sorol-ható be mereven – mint ezt korábban gondolták – a pro-inflammatórikus vagy az antiinflammatórikus citokinekközé.

Sokkal bonyolultabb a helyzet. Az IL-6 példáulszámos antiinflammatórikus hatással rendelkezik. Nö-veli például a plazma szolubilis TNF-α receptor és IL-1receptor antagonista mennyiségét, s ezáltal csökkenti aTNF-α és az IL-1 β kifejezett károsító hatását. Ezzel szem-ben az IL-10-rõl is ma már tudjuk, hogy számos hatásá-ban proinflammatórikus és nem kizárólag antiinflam-matórikus (21).


6


Interleukin-12 és Interleukin-18

Az IL-12 és az IL-18 proinflammatórikus citokinekstrukturálisan különböznek egymástól, de számos azo-nos biológiai hatással rendelkeznek. Az IL-12heterodimer citokin, az IL-18 az IL-1 családhoz tarto-zik. Mindkét mediátor aktiválja a Th 1 sejteket, valamintstimulálja az NK sejtek képzõdését és citotoxikus akti-vitását. A legfontosabb hatásuk az, hogy mindkettenszinergetikusan fokozzák a gamma-interferon (IFN-γ)képzõdését. Experimentális és klinikai szepszisben mindaz IL-12, mind az IL-18 szint magas és ez valószínûlegelõmozdítja a szövetek-szervek kifejezett károsodását ésa jelentõs halálozást. Ugyanakkor az is igaz, hogy loká-lis infekcióban protektív hatásuk van, mert ha helyilegcsökkentik a képzõdött IL-12-t és IL-18-at a baktériu-mok nem pusztulnak el és a folyamat súlyosabbá válik(16).

Apoptózis

Az apoptózis vagy másnéven programozott sejt-halál (PCD - „programmed cell death”) egy aktív, génekáltal irányított sejtpusztulás, ami elõfordulhat fizioló-giai körülmények között vagy patológiai behatások kö-vetkezményeként. Az állatkísérletekbõl egyértelmûenkiderült, hogy valamennyi SIRS/MODS-t elõidézõmediátor képes az apoptózis folyamatát fokozni a szer-vek szöveteiben és az endothelium sejtjeiben. Önmagá-ban az endothelium pusztulása is már nagymértékbenhozzájárul ahhoz, hogy SIRS/MODS kapcsán a szervekmüködése jelentõsen rosszabbodjon. Úgy tûnik, hogy aneutrofil granulociták apoptózisa szepszisben elhúzó-dik és emiatt lokálisan a neutrofil granulociták szöve-tek károsodását okozó hatása (degranuláció, proteoli-tikus enzimek kiszabadulása stb.) igen kifejezetté válik.Ezzel szemben SIRS-ben és MODS-ben azt találták, hogya T limfociták száma jelentõsen csökken, vagyis azapoptózisnak kifejezett T limfocita szuppresszor hatásavan.

Ma már azt is tudjuk, hogy a bélben bekövetkezõfokozott apoptózis elõsegíti a bakteriális transzlokációtés a disszeminációt (20). Csak néhány és bizonyítottnaktekinthetõ kutatási eredmény került megemlítésre, demár ezek alapján is lehet látni az apoptózis és a szep-szisben bekövetkezõ folyamatok rendkívül érdekes ésigen szoros kapcsolatát.

Neutrofil granulociták

Ez év márciusában jelent meg az Intensive Care Me-dicine-ben egy közlemény, amelynek címe: „Leukocytes:friend or foe”. Ez a kettõsség jól jellemzi a neutrofil gra-nulociták szerepét szepszisben. Egyrészt a neutrofilgranulociták nélkül nincs védekezés – fagocitózis és akórokozó elpusztítása – a behatoló kórokozóval szem-ben, másrészt az endothelhez nagyszámban hozzáta-padva tönkreteszik azt és csak ezt követõen migrálód-nak a szövetekbe. Az elmúlt évek kutatásai tisztázták

azt is, hogyan lassul le a neutrofil granulocita mozgásaés hogyan tapad hozzá szorosan az endothelhez (sze-lektinek, integrinek aktiválódása kemokinek hatására).Az is tisztázódott, hogy a kemokinek elõsegítik a neut-rofil granulociták migrációját. A jelenleg folyó kísérle-teknek az a céljuk, hogyan lehet megõrizni – esetleg fo-kozni – a neutrofil granulociták védekezõ tevékenysé-gét és ezzel párhuzamosan csökkenteni szepszisben asejt- és szövetkárosító hatásukat. Ennek keretében szá-mos esetben próbálták ki a G-CSF-t nem neutropéniásbetegek szepszisében, de a végsõ következtetések levo-nása még várat magára (15).

Nitrogén monoxid

A nitrogén monoxid (NO) nem véletlenül lett 1992-ben „az év molekulája”. Központi szerepe van a vazo-motor tónus regulációjában és az is biztos, hogy szep-szisben és szeptikus sokkban ez a molekula felelõs a be-folyásolhatatlan vérnyomáscsökkenésért, valamint a va-zopresszor terápia sikertelenségéért. Azt is tudjuk, hogymyocardium depressziót kiváltó hatása is van. Az el-múlt néhány évben kiderült, hogy nem szelektív iNOszintetáz enzim bénítóval nem lehet az NO említett ha-tásait befolyásolni (25). Talán a szelektív iNOS-k (26),vagy a guanilcikláz (sGC) alkalmazása (13) a jövõ ered-ményes terápiás beavatkozása.

Nukleáris faktor κκκκκB (NF-κκκκκB)

A NF-κB rendkívül fontos transzkripciós faktorkomplex és a citokin-kaszkád aktiválásban központiszerepet tölt be (12). Az eddigi kutatási eredmények aztmutatják, hogy ha sikerül csökkenteni – antioxidánsok,proteoszóma inhibitorok, kortikoszteroidok stb. adásá-val – ezen transzkripciós faktor aktivitását, eredménye-sen befolyásolható a citokinek sejt- és szövetkárosítóhatása, illetve a különbözõ szervek mûködési diszfunk-ciója.

A szepszis mediátor specifikuskezelésének sikertelensége emberben

Közel 60 kontrollált és randomizált klinikai vizs-gálat történt emberben azon hipotézisre alapozva, hogyha eredményesen lehet befolyásolni a szervezet infekci-óra adott gyulladásos válaszát, akkor a szepszisben meg-betegedettek életkilátásait lényegesen sikerül javítani(17). Ezek a vizsgálatok mind a mai napig nem hoztákmeg a várt eredményeket.

Nagyon sokan tanulmányozták azt az ellentmon-dást, hogy az állatokban mesterségesen kiváltott szep-szis esetén az immunterápia hatásos kezelés, ugyanak-kor humán szepszisben nem váltotta be a hozzáfûzöttreményeket. Sõt, voltak olyan vizsgálatok is, amelyek-ben az immunterápiáról az derült ki, hogy károsan be-folyásolja a betegség kimentelét (19). A következõ ma-gyarázatok elfogadhatónak tûnnek:


7


• A humán vizsgálatokba bevont betegek alapbeteg-ség és kísérõbetegség szempontjából rendkívül he-terogén csoportokat alkottak, vagyis nem sikerültjól randomizálható csoportokat kialakítani. Ma márnagyon sokan azt vallják, hogy azért roppant nehézrandomizálható csoportokat kialakítani, mert a szep-szis nem homogén betegség;

• Az állatkísérletekben elõzetesen egészséges egye-dekben hoztak létre szepszist, ugyanakkor a szep-szis emberben ma már döntõen más betegség tala-ján lép fel;

• Az állatokban a szepszis kezdetétõl számítva akomplex terápia nagyjából egyidõben indult és ál-talában egységesen meghatározott ideig tartott. Ez-zel szemben erre vonatkozólag humán szepszisbenóriási szórás mutatkozott;

• Az állatkísérletekben idõbelileg jól mérhetõek vol-tak a proinflammatórikus és antiinflammatórikusmediátorok megjelenése. Emberekben nagyon sok-szor eldönthetetlen volt, hogy a szepszis melyik fá-zisában tartott a megbetegedés;

• A klinikai vizsgálatba történõ ú.n. bevonási kritéri-umok túl mechanikusak voltak és a szepszisbenhasználatos definíciók nem alkalmasak ezen krité-riumok meghatározására;

• Egy-egy vizsgálatba legalább 7000-8000 ember be-vonása szükséges;

• A 28. napon történõ vizsgálatlezárás sok esetben nemtûnt megfelelõ idõpontnak.

Egyet kell érteni azokkal akik azt mondják, hogyemberben az immunterápiától szepszisben csak akkorvárható áttörés, ha a szeptikus betegek immunstátuszátsokkal jobban meg tudják határozni, illetve el fogják tud-ni dönteni mikor, mit, milyen összetételben szükségesadni (1,17) .

Diagnosztika

A szepszis diagnózisának megállapítása a kliniku-mon alapszik. Ugyanakkor azt kell mondani, hogyegyetlen tünet vagy panasz sincsen, amely csak a szep-szisre jellemzõ, a tünetekbõl és panaszokból kell azt aklinikusnak szintetizálni. A mikrobiológiai és a kémiailaboratóriumi vizsgálati eredmények segíthetik az or-vost a gondolkodásában, de nem ez a döntõ. Az 1992-eskonszenzus konferenciának pontosan abban volt nagyérdeme, hogy a klinikusok figyelmét a klinikumra (SIRS,MODS stb.) irányították rá (27).

Jelenleg a procalcitonin (PCT) meghatározás azegyetlen vizsgálat, amely segít a szisztémás infekció ki-mondásában. A PCT gyors meghatározása (ma már ágy-melletti teszt is létezik Magyarországon) alkalmas a lo-kális és szisztémás fertõzések egymástól való elkülöní-tésére és a PCT szintje akkor sem emelkedik a szérum-ban, ha a gyulladásos folyamatot (legtöbbször SIRS-t)nem fertõzés idézte elõ (11). Ugyanakkor a szérumbanmérhetõ szintek alapján következtetni lehet a folyamatsúlyosságára is (7). Az emelkedett szintek csökkenésemár korán jelezheti a komplex terápia hatásosságát (21).

Terápia

Amikor a szepszis gyanúja a klinikusban felme-rül, haladéktalanul el kell kezdeni a beteg komplex ke-zelését. A jól megválasztott empírikus antibiotikum ke-zelés, a szepszis gócának eltávolítása és az intenzív te-rápia képezi jelenleg is a komplex ellátást.

Érdemesnek tûnik 2 különbözõ – korábban már al-kalmazott – terápia felülvizsgálatának következtetéseitmegemlíteni.

Metaanalízís módszerével hasonlították össze a po-liklonális és a monoklonális immunglobulinok hatásos-ságát szepszisben és szeptikus sokkban (6). Húsz vizs-gálatot tartottak alkalmasnak az analízisre. Azt a követ-keztetést vonták le, hogy az intravénás poliklonális im-munglobulin (fõleg az IgM tartalmú) alkalmas adjuvánskezelésre szepszisben és szeptikus sokkban. Ugyanak-kor a monoklonális intravénás immunglobulintól lénye-ges kedvezõ hatást nem láttak.

Szepszisben és ARDS-ben évtizedeken keresztül akortikoszteroidokat adták. Érdekes, hogy ezekben azévekben a kezelési stratégia úgy változott meg, hogyegyre nagyobb dózisokat alkalmaztak egyre rövidebbideig. A nyolcvanas évek közepétõl az volt az álláspont,hogy szepszisben és fõleg szeptikus sokkban a kortikosz-teroid terápia nemcsak, hogy nem javítja a túlélést, ha-nem egyes esetekben kifejezetten rontja. A szepszis pa-togenezisére vonatkozó ismeretek bõvülésével az állat-kísérletekben kiderült, hogy kortikoszteroidokkal elõ-nyösen lehet befolyásolni a betegség kimenetelét. Ezeka vizsgálatok azt mutatták, hogy a kortikoszteroidok asejtmembránt stabilizálják, megakadályozzák a komp-lement-kaszkád aktiválást, csökkentik a komplementekáltal kiváltott granulocita-aggregációt, mérséklik a mo-nocita/makrofág rendszer TNF-α és IL-1 β termelését,lényegesen befolyásolják az NO termelését és a throm-bocytaaktiváló faktor hatását (4). Emberre vonatkozó-lag még egyértelmû következtetések nem vonhatók le,a kérdés forrongóban van, de úgy tûnik szeptikus sokk-ban és nehezen befolyásolható ARDS-ben sokan márújból alkalmazzák a kortikoszteroidokat (4, 5).

Irodalomjegyzék:

1. Abraham C.: Why immunmodulatory therapies have not workedin sepsis. Int. Care Med., 25, 556-566, 1999.

2. Abraham E., Matthay M.A., Dinarello C.A. et al.: Consensusconference definitions for sepsis, septic shock, acute lung injury,and acute respiratory distress syndrome: Time for a reevaluation.Crit. Care Med., 28, 232-235, 2000.

3. ACCP/SCCM Consensus Conference. Definitions for sepsis andorgan failure and guidelines for the use of innovative therapiesin sepsis. Crit. Care Med., 20, 864-875, 1992.

4. Ahmed N., Marshall J.C.: Corticosteroid therapy in critical illness:A changing paradigm. in: Yearbook of Intensive Care andEmergency Medicine 2000. Ed.: Vincent J.L. Springer. Berlin. 2000.175-186. old.

5. Antonelli M., Conti G., Proietti R.: Corticosteroids in acuterespiratory distress syndrome. in: Yearbook of Intensive Care andEmergency Medicine 2000. Ed.: Vincent J.L. Springer. Berlin. 2000.169-174. old.

6. Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F., Mantaring J.B.V.:Intravenous immunglobulins for treating sepsis and septic shock(Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 1999.


8


7. Bohuon C.: A brief history of procalcitonin. Int. Care Med., 26,S146-S147, 2000.

8. Bone R.C.: Important new findings in sepsis. JAMA, 278, 249, 1997. 9. Bone R.C.: Systemic inflammatory response syndrome: A unifying

concept of systemic inflammation. in: Fein M. A. et al. (eds). Sepsisand multiorgan failure. Williams and Wilkins. Baltimore, Mary-land. 1997. 3-10. old.

10. Bouza E., Pérez-Molina J., Munoz P. et al.: Report of ESGNI-001and ESGNI 002 studies. Bloodstream infections in Europe. Clin.Microbiol. Infect., 5, 2S1-2S12. 1999.

11. Brunkhorst F.M., Wegscheider K., Forycki Z.F., Brunkhorst R.:Procalcitonin for early diagnosis and differentation of SIRS, sepsis,severe sepsis, and septic shock. Int. Care Med., 26, S148-S152,2000.

12. Christman J.W., Lancaster L.H., Blackwell T.S.: Nuclear factor kB: apivotal role in the systemic inflammatory response syndrome anda new target for therapy. Int. Care Med., 24, 1131-1138, 1998.

13. Fink M.F.: Modulating the L-arginine-nitric oxide pathway inseptic shock: Choosing the proper point of attack. Crit. Care Med.,27, 2019-2022, 1999.

14. Garau J.: New concepts of sepsis and their practical value. Clin.Microbiol. Infect., 5, 2S13-2S16.

15. Karzai W., Reinhart K.: Modulation of neutrophil function in sepsis.in: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2000.Ed.: Vincent J. L. Springer. Berlin. 2000. 41-50 old.

16. Lauw F.N., Deventer S.J.H., Poll T.: The role of IL-12 and IL-18during endotoxemia and bacterial infection. in: Yearbook ofIntensive Care and Emergency Medicine 2000. Ed.: Vincent J. L.Springer. Berlin. 2000. 18-26. old.

17. Marshall J.: Clinical trials of mediator-directed therapy in sepsis:what we have learned? Int. Care Med., 26, S75-S83, 2000.

18. McGowan J.E., Shulman J.A.: Blood stream invasion. in: GorbachS.L, Bartlett J.G., Blacklow N.R.: Infectious Diseases. Secondediton. W.B. Saunders. 1998. 645-654 old.

19. Nasraway S.A.: Sepsis research: We must change course. Crit. CareMed., 27, 427-430, 1999.

20. Papathanassoglou E.D.E., Moynihan J.A., Ackerman M.H.: Doesprogrammed cell death (apoptosis) play a role in the developmentof multiple organ dysfunction in critically ill patients? A reviewand a theoretical framework. Crit. Care Med., 28, 537-549, 2000.

21. Poll T., Deventer S.J.H.: Cytokines and anticytokines in thepathogenesis of sepsis. Infect. Dis. Clin. N. Amer., 13, 413-428,1999.

22. Rau B., Steinbach G., Baumgart K. et al.: The clinical value ofprocalcitonin in the prediction of infected necrosis in acutepancreatitis. Int. Care Med., 26, S159-S164, 2000.

23. Rangel-Fausto M.S., Pittet D., Costigan M. et al.: The natural historyof the systemic inflammatory response syndrome (SIRS): Aprospective study. JAMA, 273, 117-123, 1995.

24. Sands K.E. et al.: Epidemiology of sepsis syndrome in 8 AcademicMedical Centers. JAMA, 278, 234-240, 1997.

25. Symonides S., Balk R.: Nitric oxide in the pathogenesis of sepsis.Infect. Dis. Clin. N. Amer., 13, 449-463, 1999.

26. Thiemermann C.: The use of selective inhibitors of inducible nitricoxide synthase in septic shock. Sepsis., 1, 123-129, 1998.

27. Varga P., Szalka A.: Sepsis. Melania Kft. 1999.

�

M e g r e n d e l õ l a p(Focus Medicinae)

Alulírott postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. szá-mát, ............ példányban 600,- Ft/pld. áron.

Megrendelõ neve: ...................................................................................................................................................

Címe: ........................................................................................................................................................................

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt.1106 Budapest, Juhász u. 47/A.Telefon/Fax: 262-8688


9

2000. II. évfolyam 1-2. szám A pozitív akutfázis ...

A pozitív akutfázis fehérjék

Dr. Fülöp András Kristóf és Prof. Falus András

Semmelweis Egyetem Budapest, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet;

Összefoglalás: Az emlõs szervezetet érõ szövetkárosító ha-tások beindítják a lokális gyulladásos és a szisztémás akutfázisreakciót. Az akutfázis reakció során módosul a máj plazma-fehérje termelése. A nagyobb mennyiségben termelõdõ protei-neket pozitív akutfázis fehérjéknek nevezik. Ezeket az induk-ció mértéke, funkciójuk, vagy szabályozásuk alapján továbbcsoportosíthatjuk. A legjelentõsebb pozitív akutfázis fehérjékfiziológiás és patofiziológiás funkcióit és klinikai jelentõségétrészletesebben tárgyaljuk. Az akutfázis fehérjék funkciója igensokrétû, de végeredményben az akutfázis reakció célja a gyul-ladás nemkívánatos következményeinek a csökkentése, a gyul-ladásos folyamat gátlása.

Kulcsszavak: akutfázis reakció, gyulladás, akutfázis prote-in, citokinek, immunmoduláció, CRP

Summary: The tissue damage initiates a local inflammationand a systemic acute phase reaction in mammals. During theacute phase reaction the plasma (glyco)protein biosynthesisof the liver is changed. The release of positive acute phaseproteins is increased. The positive acute phase proteins maybe further classified by their induction indexes, functions orgene regulations. The physiological, pathophysiologicalfunctions and the clinical relevances of the most importantpositive acute phase proteins are discussed. The function ofacute phase proteins are very diverse, but the final results ofthe acute phase reaction are the reduction of the unwantedconsequences of inflammation and inhibition of it.

Keywords: acute phase reaction, inflammation, acute phaseprotein, cytokines, immunmodulation, CRP

A gyulladás és az akutfázis reakció

Akutfázis proteineknek (APP) nevezik azokat aplazmafehérjéket melyeknek a koncentrációja az akut-fázis reakció (APR) során megváltozik. Értelemszerûena pozitív akutfázis fehérjék plazmaszintje növekszik,míg az úgynevezett negatív akutfázis fehérjék koncent-rációja csökken az akutfázis reakció során. Az APP-kfõ termelõi a májsejtek (hepatociták), de kisebb mennyi-ségben más sejttípusokban is szintetizálódhatnak,mint ezt az egyes APP-k tárgyalásánál említeni fogjuk.A plazmaszint változások döntõen a hepatociták APPtermelésének és szekréciójának köszönhetõk, az egyébsejttípusok által termelt APP-knek lokális jelentõségüklehet.

Az akutfázis fehérjék szerepének a megértéséhezelõször ismerkedjünk meg az akutfázis reakcióval, an-nak létrejöttével és céljával. A szervezet a szövetkárosí-tó hatásokra gyulladással reagál. A szövetkárosodás le-het mechanikai sérülés, égés, maró hatás, ischaemia, fer-tõzés – mely utóbbi kialakulhat önmagában, vagy azelõbbiekkel kombinálódva. A szövetkárosító hatásokkiindulhatnak a szervezeten belülrõl is, mint például azautoimmun betegségek esetén, vagy tumorok keletke-zésekor. A nekrotizáló sejtek vagy az immunrendszeregyes alrendszerei, mint például a komplementrendszeraktiválódása során olyan ú.n. korai mediátorok – leu-kotriének, prosztaglandinok, IL-1, TNF-α, TGF-β, C3a –szabadulnak fel, melyek más sejteket – monocitákat,makrofágokat, granulocitákat – a sérülés helyére von-zanak (kemoattrakció), és ezeket, valamint az egyébkéntis ott elõforduló sejteket – endothel sejtek, fibrociták,keratinociták – az ú.n. késõi, vagy „második hullám”

citokinek – például az IL-1, IL-6, TNF – termelésére ser-kentenek (1). Az így idevonzott fagocita sejtek megkez-dik a fertõzõ ágensek és a sejttörmelék eltakarítását, afelszabaduló citokinek pedig beindítják a regenerációsfolyamatot. A felszabaduló mediátorok az érfalak átjár-hatóságát növelve nemcsak az immunsejtek extravazá-cióját – átjutását az érfalon – segítik, hanem kiváltják agyulladás jól ismert tüneteit is, mint a bõrpír (rubor), alokális melegérzés (calor), ödéma (5). A szövetsérüléshelyén felszabaduló citokinek koncentrációja olyan nagylehet, hogy az egyébként rájuk jellemzõ parakrin hatá-son kívül, a vérárammal szétterjedve a szervezet távo-labbi részein is a célsejtek stimulációjához megfelelõszintet érnek el, azaz endokrin hatást is kifejtenek (11).Az így létrejövõ, a gyulladásnál valamivel késõbb ki-alakuló szisztémás folyamatot nevezzük akutfázis re-akciónak.

Az elõbb említett endokrin módon is ható citoki-neknek két fõ célszervük van. A központi idegrendszerstimulációjával a láz kiváltásában játszanak szerepet,illetve a hipothalamusz–hipofízis–mellékvesekéreg ten-gely indukciójával glukokortikoid termelést váltanak ki.Ez utóbbi a gyulladásos folyamat leghatásosabb gátló-szere, így elengedhetetlen annak korlátok között tartá-sában (1, 4). Így az akut gyulladásos reakció néhány napalatt véget ér. Abban az esetben ha a szövetkárosító té-nyezõk tartósan hatnak, a szövetkárosodás huzamosabbideig fennáll – például autoimmun folyamatok esetén,– krónikus gyulladás alakul ki.

Az endokrin módon ható citokineknek a másikcélszerve a máj. A hepatociták rendelkeznek a gyulla-dásos citokinek – IL-1, IL-6, TNF-α – receptoraival (1),és a májsejt anyagcseréje ezeknek hatására megválto-

10


zik. Az anyagcsere-változások között szerepel azakutfázis fehérjék génexpressziójának a megváltozása,általában növekedése, egyes esetekben csökkenése.

Az akutfázis fehérjékrõl általában

Az APP-k plazmaszintje igen különbözõ mérték-ben változik az APR során.

Például 1,5-2-szeresére nõ a cöruloplazmin, komp-lement C3, B-faktor szintje; 2-4-szeresre emelkedik a hap-toglobin, fibrinogén, α1-antitripszin; 6-8-szorosra a C1-inhibitor vagy akár 100-1000-szeresre is emelkedhet aCRP és a SAA szintje. A negatív APP-k (transzferrin, al-bumin, hisztidin gazdag glikoprotein, α2-HS-glikopro-tein) 40-60%-os csökkenést mutatnak. (3, 4, 7).

A pozitív APP-k funkciója a gyulladás, illetve agyulladás káros következményeinek a csökkentése.Hogy ezt az egyes APP-k hogyan valósítják meg, rövi-den az 1. táblázatban látható (4). A táblázatból látható,hogy az egyes akutfázis fehérjéknek sokrétû szerepükvan, egy-egy fehérje többféle funkcióval is rendelkezik.Ez a sokoldalúság olyan mértékû lehet, hogy egyes ese-tekben a fehérje elsõdleges fiziológiás funkciója még mais kérdéses. Sok esetben a génexpresszió szabályozásajobban ismert – hepatoma sejtvonalakban, – mint a plaz-mafehérje pontos szerepe. A baktériumok kiküszöbölé-sében a komplementfehérjék játszanak szerepet, a szö-vetsérülés és az érfalpermeabilitás változása pedig avéralvadási fehérjék szintézisét teszi szükségessé. Afagocitatasejtekbõl nekrózis vagy az intenzív fagocitózisalkalmával kikerülõ proteázok és szabadgyökök közöm-bösítésében az antiproteázok és a gyökfogók játszanakszerepet. A szállító fehérjék a megváltozott anyagcseré-hez való alkalmazkodást segítik, illetve a hemolízis kö-vetkeztében kiszabaduló (hemo)globin megkötésébenjátszanak szerepet, ezáltal gátolják a szabadgyökök ke-letkezését. Az opszoninek a fagocita sejtek számára te-szik kívánatosabbá a baktériumokat. A negatív APP-kszintjének csökkenése teszi lehetõvé a pozitív APP-kkoncentrációjának a növekedését (11).

bözõ fajokban, ebbõl következõen valószínûleg eltérõsúllyal szerepelhetnek az egyes állatok APR-jében, illet-ve az akutfázis fehérje készlet fajspecifikus.

Összefoglalva, a szervezet fiziológiás válaszánaktekinthetõ akutfázis reakció célja a gyulladás mérséklé-se, gátlása, a gyulladás káros hatásainak a kiküszöbölé-se. Ez két fõ útvonalon keresztül valósul meg, melyek amellékvesekéreg glukokortikoid termelése és a máj po-zitív akutfázis fehérje szintézisének a növelése (12).

A gyulladás és az akutfázis reakció viszonyában abiológiai szabályozás igen szép példáját/példáit láthat-juk. A gyulladás és az akutfázis reakció közös tõrõl fa-kadnak, kialakulásukban, a mediátor termelés beindu-lásában pozitív visszacsatolás szerepel, majd a valami-vel késõbb beinduló APR következményeként negatívvisszacsatolással az egész folyamat gátlódik.

Az akutfázis fehérjék száma 40 fölött jár, a követ-kezõkben ezek közül a klinikai vonatkozásokban a leg-ismertebb pozitív APP-ket tárgyaljuk. Az APP-k jellem-zõinek (móltömeg, szénhidráttartalom, plazmakoncent-ráció) táblázatos összefoglalásától eltekintünk, mert ezekaz idézett magyar nyelvû irodalomban megtalálhatók(7, 8).

A pozitív akutfázis fehérjék.

Az α1-antitripszin (AT) vagy újabban α1-proteáz

inhibitor gátolja a tripszint, elasztázt, kollagenázt, ka-tepszin G-t és kisebb mértékben a kimotripszint, kal-likreint és a plazmint. A neutrális proteázok – kollagenáz,katepszin G – fõ funkciója a fagocitált részecskék le-bontása, de a bakteriális edotoxinok által kiváltott szep-szis alkalmával ezek az enzimek kikerülnek a granulo-citákból. Ez egy általános poteolízishez vezet, melyneksorán nemcsak a bakteriális fehérjék, hanem fontos en-dogén proteinek is lebontásra kerülhetnek. A szabad szé-rumproteázok ezen mûködését gátolja az AT és így las-sítja a szeptikus folyamatot. A hepatocitákon kívül mo-nocitákban és makrofágokban is termelõdik (8).

Az α1-antikimotripszin (ACT) vagy α1-x-glikopro-

tein a kimotripszin specifikus inhibitora. Akut és króni-kus betegségekben, tumorok esetében szintje emelkedett,de pathofiziológiás szerepérõl keveset tudunk.

Funkció APP

Proteázgátló α 1-antitripszin, α2-makroglobulin

Komplementfehérje B-faktor, C1, C3Véralvadási fehérje fibrinogén

Szállító fehérje haptoglobin, albumin, SAA,cöruloplazmin, hemopexin

Immunmodulátor C3, SAP,Gyökfogó haptoglobin, cöruloplazmin

Opszonin C3, CRP, SAA, SAP

1. táblázat: Az akutfázis fehérjék funkciói

A pozitív akutfázis fehérjéket a termelõdésük sza-bályozása alapján is csoportosítják. Ez a 2. táblázatbanolvasható (1). Miközben az APR egy általánosan jelent-kezõ reakció az emlõsökben, a 2. táblázatból látható,hogy az egyes APP-k eltérõen szabályozódnak a külön-

I-es csoport II-es csoport

Fõ stimulátor: IL-1 Fõ stimulátor: IL-6

Szinergista stimulátor: IL-6 Inhibitor: IL-1Permisszív faktor: glukokortikoid Permisszív faktor: glukokortikoid

APP-k: APP-k:

CRP (humán), SAA, AGP, C3, fibrinogén,haptoglobin (rágcsáló), α 2-makroglobulin (patkány),hemopexin (patkány) α 1-antitripszin,

α 1-antikimotripszin,kontrapszin (rágcsáló),haptoglobin (humán),cöruloplazmin, thiostatin.

2. táblázat: Az akutfázis fehérjék csoportosítása szabályozásuk alapján

11


Az α1-savas glikoprotein (AGP, orozomukoid)

aminosav szekvenciája homológiát mutat az IgG nehézláncával és a haptoglobinnal. Viszonylag nagy (40%)az oligoszacharid tartalma. A májsejteken kívül mono-citákban és limfocitákban is szintetizálódik. Immun-szuppresszív hatású, különbözõ drogokat (propranolol,kinidin, dipramydol, chlorprozam, diazepam) és hor-monokat köt. Részt vesz a progeszteron inaktivációjá-ban, gátolja a vérlemezke-aggregációt, mely egy korailépése a gyulladás inicializálásának. Szerepel az endo-thelium normális permeabilitásának a fenntartásában is.Az endothel sejteken a gyulladásos mediátorok hatásá-ra expresszálódó E-szelektinhez kötõdik, így gátolva aleukociták letapadását és extravazációját (6). Majdnemminden testfolyadékban kimutatható és fontos az újszü-löttek súlyos bakteriális fertõzésének a diagnózisában.Koncentrációja minden gyulladásos folyamatban magas,alacsony szintje igen ritka.

Az α2-makroglobulin (MG) az egyik legnagyobb

méretû plazmaglikoprotein. Nagyon széles spektrumúproteázgátló hatással rendelkezik. Többek között gátol-ja a trombin, a plazmin, a kallikrein, az akrozin, a trip-szin, a kimotripszin, az elasztáz, a kollagenáz, a ka-tepszin G, a ficin, a bromelin és a papain aktivitását. Aproteázokkal úgy képez komplexet, hogy azokat mint-egy csapdába ejti, így megakadályozza azok enzimfunk-ciójához szükséges allosztérikus változásait. Részt veszaz IL-1, IL-6, TGF-β és a PDGF szállításában (8). Vele-született hiányát eddig nem észlelték, ami arra utal hogyaz letális lehet. Alacsony plazmaszintjét figyelték meg ahepatocirrhosis végstádiumában, myeloma – kivéveWaldenström makroglobulinémia – esetében, és akuthasnyálmirigygyulladásban.

A haptoglobin (HP) egy α2-savas glikoprotein, mely-nek 100 ezer a molekulatömege, de a vérben igen nagyaffinitással (10-15M/l) köti a hemoglobint (és a myoglobint)és így 310 kDa-os molekulakomplex formájában fordul elõ.A haptoglobin kivédi a hemoglobinúriát és így a vasvesz-tést, mivel a hemoglobint a májba szállítja. Az említettkomplexet a máj retikuloendotheliális sejtjei gyorsanfagocitálják és megemésztik – a haptoglobint is –, a vasújra felhasználhatóvá válik. Másik fontos következményea hemoglobin megkötésének, hogy ezzel gátlódik annakperoxidáz aktivitása, így a haptoglobin gátolja a szabad-gyökök keletkezését. A haptoglobin igen jó példája azakutfázis fehérjék funkcionális sokoldalúságának. A rész-letek mellõzésével és a teljesség igénye nélkül megemlít-hetõek még a következõ funkciói.

Oszteoblasztokban serkenti a prosztaglandin E2szintézist, mely szinergista regulátor a csontreszorpció-ban. Ennek patofiziológiás jelentõsége lehet rheumatoidarthritis és csonthártyagyulladás során. Egyik izoformá-ja (HP2) vasculitis esetén indukálja a kollaterálisok ke-letkezését, tehát ebben az esetben angiogenezis-stimu-látorként szerepel. Ugyancsak serkenti a koleszterin kris-tályosodását, mellyel hozzájárulhat az epekõ képzõdés-hez valamint immunmodulátor hatással is rendelkezik.Monocitákon és a neutrofil granulocitákon specifikushaptoglobin kötõhely van, és a HP gátolja az aktiválást.

Klinikai jelentõsége még, hogy fontos a veseelégtelen-ség és az hepatocirrhosis alcoholica korai diagnózisá-ban. Ez utóbbinak a legkorábbi jele a haptoglobinglikozilációjának a megváltozása (2). Szintén felhasz-nálható a hemolitikus és nem hemolitikus anémiák el-különítésében. Terápiás felhasználása a két területen le-hetséges: hemoglobin eltávolítás trauma, sokk után és aszabad hemoglobinszint emelkedés megelõzésére csont-velõ átültetés elõtt.

A cöruloplazmin kék színû, rézszállító és rézrak-tározó glikoprotein. Kulcstényezõje a réztõl függõanyagcsere-folyamatoknak, mint például a hemoglobin-szintézisnek. Milyen érdekes, hogy a hemoglobin lebon-tásában is egy APP, az elõbb tárgyalt haptoglobin szere-pel. Szükséges a Fe++ → Fe+++ oxidációhoz, mely elõfel-tétele a transzferrinhez való kötõdésnek, így a vas szál-lításában is szerepe van. Gyökfogó aktivitással is ren-delkezik. Cöruloplazmin hiánya jellemzi a következõkórképeket: nefrotikus szindróma, hepatocirrhosis, fe-hérjevesztéses enteropátiák. Örökletes cörulomplazminhiány a Wilson betegség, melynek során réz rakódik lea szövetekben, ez kezelés nélkül letális.

Hemopexin egy α1-glikoprotein, mely csaknem azösszes testfolyadékban kimutatható. Egy molekulája 15-20 hemet vagy hemint képes megkötni. Súlyos hemolí-tikus anémiában a haptoglobin pool kimerülése utánszintje gyorsan csökken. Hemolítikus anémiában jó kor-reláció van a hemopexin szint és a hemolízis súlyosságaközött. A hemopexin/hem komplexet a máj retikuloen-dotheliális sejtjei veszik fel. Alacsony hemopexin szintjellemzõ még az elõbbi kórképen kívül az akut májgyul-ladásra, a cirrhosisra és a nefrotikus szindrómára.

A komplement C3 központi szerepet játszik akomplement-aktiváció mechanizmusában, mivel két ak-tivációs mechanizmus – az alternatív és a klasszikus –találkozási pontja. A C3 a C5-t aktiváló enzimkomplextagja. Aktivációja során két egységre esik szét, melyekközül a kisebb (C3a) anafilaktikus és kemotaktikus ha-tással rendelkezik, azaz a gyulladásos reakció mediátora(13), helyi vazodilatációt és az érfal permeabilitásánaka növekedését okozza. A nagyobb fragment (C3b) a C5konvertáz komplexet aktiválja. Szintje csökken (elhasz-nálódás) akut gyulladásokban, szisztémás lupus erythe-matosusban és glomerulonephritisben. Alacsony szint-je a baktériumok elleni védekezõképesség hiányára utal.A hepatocitákon kívül monociták, makrofágok, fibro-blasztok és endothel sejtek is termelik (8).

A komplement C4 a komplement-aktivációklasszikus útvonalának szereplõje. A C3-hoz hasonlóanaktivációja során két fragmentre bomlik. A C4a szolubilisés vírusokat neutralizál. A C4b komplexhez kötöttenmarad és részt vesz a kaszkád következõ lépésének azinicializálásában. A hepatocitákon kívül monociták,makrofágok és fibroblasztok is termelik (8).

A C-reaktív protein (CRP) azonos szerkezeti egy-ségekbõl felépülõ pentamer (pentraxin) molekula. Funk-ciója az opszonizáció, a baktériumok sejtfalát duzzaszt-ja, illetve segíti a nekrotikus sejttörmelék – kromatin,snRNP – felvételét, aktiválja a komplementrendszert a

12


klasszikus útvonalon. Nevét onnan kapta, hogy a Pneu-mococcusok sejtfalában elõforduló C-poliszacharidhoztud kötõdni. Az opszonizáló hatásán kívül immunmo-dulátorként is szerepel. Serkenti a TNF-α, IL-1 és IL-6szintézisét, és ezzel inflammatórikus és antiinflam-matórikus hatást is kivált. Az IL-6-nak ugyanis pro-, ésantinflammatórikus hatása is van (15). Antiinflamma-torikus hatását az is mutatja, hogy CRP jelenlétében aPMBC sejtekben a IL-1Ra és a IL-1β termelés aránya azelõbbi javára tolódik el. Az IL-1Ra az IL-1 természetesantagonistája. A CRP fontosságára utal, hogy eddig ve-leszületett hiányát nem ismerik. (11).

Szérum-amyloid A (SAA) több izotípusa ismert,melyek közül az SAA1 és SAA2 akutfázis fehérjék.Apolipoproteinként a lipidek szállításában van szere-pe. Egyes adatok szerint elõrehaladott, metasztatizáló tu-morok esetén magasabb koncentrációban fordul elõ (10).Krónikus gyulladásos folyamatok kísérõje lehet az ú.n.másodlagos amyloidosis, amikor a szövetekben lerakód-va, károsító precipitátumokat eredményez. Az amyloidrésze a szérum-amyloid P (SAP) is, mely a CRP-nel ho-mológ szerkezetû (4).

Klinikai szempontból a CRP és a SAA mérése a leg-elterjedtebb. Az APP-k magas szintje jelzi a fertõzéseket,és az autoimmun betegségeket, így felhasználható az an-tibiotikum kezelés és az antiinflammatórikus terápia ha-tásosságának a nyomon követésére (pl. vasculitis,rheumatoid arthritis esetében). Posztoperatív szakaszbanszintjük megemelkedik, de gyorsan – két nap után – csök-ken. Ha ez mégsem következik be, az szövõdményre utal.Új alkalmazási területe az akut myocardiális infarktus-ban a szövetpusztulás mértékének, valamint az infark-tus kimenetelének a becslése: magasabb értékékek mér-hetõk azoknál a betegeknek, akiknél szövõdmények lép-nek fel. Legújabban nemcsak az infarktus kimeneteléneka prognosztizálására, hanem a szívkoronária betegségkockázatának az elõrejelzésére is alkalmasnak tartják amagas CRP szintet (9). Szervtranszplantációk után a ma-gas APP értékek az akut rejekció megindulására figyel-meztetnek. Mennyiségüket latex agglutinációval, radiá-lis immundiffúzióval, turbidimetriával, nephelometriávalvagy ELISA-val mérik. Az elmondottakból az is követ-kezik, hogy a tendenciákat célszerûbb többszöri mérés-sel követni (4, 11, 14).

Az akutfázis fehérjék egyéb klinikaivonatkozásai

Az akutfázis fehérjék funkcionális redundanciájá-nak további bizonyítéka, hogy különbözõ betegcsopor-tok esetében az APP izotípusok gyakorisága eltérõ. Eb-ben a vonatkozásban legjobban a haptoglobin (HP) is-mert. A különbözõ haptoglobin izotípusokkal korrelálóbetegségek igen távol eshetnek a tárgyalt gyulladás ésakut fázis reakció témakörétõl vagy legalábbis jelen tu-dásunk szintjén nem látjuk az összefüggéseket. Való-színûleg a különbözõ izotípusok eltérõ hatékonysággalvégezhetik az azonos funkciókat. Bizonyítottan nagyobba HP 1-1 hemoglobin kötõ képessége, antioxidáns akti-

vitása és prosztaglandin szintézist gátló képessége, minta HP 1-2 vagy HP 2-2-é. A fenti, illetve hasonló funkció-beli különbségek lehetnek annak hátterében is, hogya különbözõ HP formák elõfordulása vagy szintvál-tozása bizonyos betegségek esetében eltérõ. Például adepressziósok között nagyobb a HP1 allél gyakorisága.Ugyanakkor a haptoglobin szint ezekben a betegekbenmagasabb is, mint a HP2 allélt tartalmazó betegekben.Gyakoribb a HP1 allél elõfordulása májsorvadásban éshepatitis C-ben szenvedõ betegek között is. Ezen felül aHP 1-1 homozigóták aránya nagyobb a hemoglobino-pathiás és a leukémiás betegek között. HP2 allél gyak-rabban fordul elõ magas koleszterin és LDL szintû em-berekben, az artériás magas vérnyomás pedig gya-koribb a HP 2-2 homozigótákban (2).

A HP1 és HP2 a haptoglobin gén két alléja. A HP1tovább osztható két (S és F) altípusra így fenotípusosanösszesen 6 variációja lehet a haptoglobin fehérjének. Hap-toglobin izotipizálás az igazságügyi orvostanban is hasz-nálható, mert beszáradt vérbõl is el lehet végezni (2).

Rövidítések:

AGP: α1-savas glikoprotein (orozomukoid), APP: akutfázis fehérje

(acute phase protein), APR: akutfázis reakció (acute phase reaction orresponse), B-faktor, C1, C3, C4, C5: komplement fehérjék, CRP: C-reaktív protein, ELISA: enzyme linked immunoabsorbent assay, HP:haptoglobin, IL-1Ra: IL-1 receptor antagonista, IL: interleukin, LDL:low density lipoprotein, PDGF: platelet derived growth factor, PMBC:peripheral blood mononuclear cell, SAA: szérum amyloid A, SAP:szérum amyloid P, snRNP: small nuclear ribonucleoprotein, TGF:transforming growth factor, TNF: tumornekrózis faktor.

Irodalomjegyzék:

1. Baumann H., Gauldie J.: The acute phase response. Immunol.Today, 15, 74-80, 1994.

2. Dobryszyczka W.: Biological function of haptoglobin - New piecesin an old puzzle. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 35, 647-654,1997.

3. Falus A.: A szervezet tüzoltója: az akut fázis reakció. TermészetVilága, 126, 423-5, 1995.

4. Falus A.: Immunológia élettani és molekuláris alapjai. Semmel-weis Kiadó, Budapest, 1998.

5. Ferencík M., Štvrtinová V.: Endogenous control and modulationof inflammation. Folia Biol., 42, 47-55, 1996.

6. Jakab L., Kalabay L.: The acute phase reaction syndrome: The acutephase reactants. Acta Microbiol. Immunol. Hung., 45, 409-18,1998.

7. Jakab L.: A plazmaproteinek és -glikoproteinek kórélettani, klini-kai jelentõsége. Medicina, Budapest, 1983.

8. Jakab L.: A szervezeti “acut phasis reactio”. Orvosi Hetilap, 134,563-8, 1993.

9. Koenig W., Sund M., Frochlich M. et. al.: C-reactive protein, asensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronaryheart disease in initially middle-aged men: results from theMONICA Augsburg cohort study. Circulation, 99, 237-42, 1999.

10. Koj A.: Initiation of acute phase response and synthesis ofcytokines. Biochem. Biophys. Acta, 1317, 84-94, 1996.

11. Lakos G., Szekanecz Z., Sipka S.: Akut fázis fehérje mérések újabbszempontjai. Klin. Kísérl. Lab. Med., 25, 169-71, 1998.

12. Tilg H., Dinarello C.A., Mie J.W.: IL-6 and APPs: anti-inflammatoryand immunsupressive mediators. Immunol. Today, 18, 428-432,1997.

13. Walport M.J., Taylor P.R.: Immunology: what is the proximal causeof inflammation. Curr. Biol., 7, R41-43, 1997.

14. Wolfe F.: Comparative usefulness of C-reactive protein anderythrocyte sedimentation rate (ESR) in patient with rheumatoidarthritis. J. Rheumatol., 24: 1477-85, 1977.

15. Xing Z., Gauldie J., Cox G. et al.: IL-6 is an antiiflammatory cytokinerequired for controlling local or systemic acute inflammatoryresponses. J. Clin. Invest., 101, 311-320, 1998.

13

2000. II. évfolyam 1-2. szám Procalcitonin: tapasztalatok ...

Procalcitonin: tapasztalatok a bakteriális infekciók ésa szisztémás gyulladás új diagnosztikai eszközével

Prof. Michael Meisner

Klinik für Anaesthesiologie und Intensivtherapie Friedrich-Schiller-Universität, Jena, Germany

Összefoglalás: A procalcitonint (PCT), mint a bakteriálisgyulladás által indukált plazmaproteint 1993-ban írták le elsõalkalommal. Ez idõ óta a PCT meghatározásokat egyre nagyobbmértékben alkalmazzák diagnosztikai célokra az intenzív terá-pia és a fertõzõ betegségek területén. A PCT-t súlyos bakteriálisinfekciók indukálják, amikoris ezek szisztémás gyulladással(szepszis) járnak együtt. Vizsgálata lehetõvé teszi bakteriális ésnem bakteriális fertõzések differenciáldiagnózisát, és alkalmaz-ható szepszis és szisztémás gyulladás korai valamint követõ diag-nózisára. A betegség lefolyása és súlyossága a PCT segítségéveljobban követhetõ, mint a gyulladás konvencionális markereivel.Mivel a PCT biológiai szerepe és eredete még nem ismert, ajelen klinikai tapasztalatok a PCT-t diagnosztikai és terápiásdöntések fontos, kiváló prognosztikus értékkel bíró diagnoszti-kai eszközeként és egyértelmû paramétereként definiálják.

Kulcsszavak: procalcitonin/vér, bakteriális infekciók/diag-nosztika, szepszis szindróma/vér, szenzitivitás és specificitás

Abstract: In 1993, procalcitonin (PCT) was described for thefirst time as an inflammatory-induced plasma protein. Sincethat time determinations of PCT are increasingly used fordiagnostic purposes in the fields of intensive care and infectiousdiseases. PCT is induced by severe bacterial infections, whencomplicated by systemic imflammation (sepsis). It supportsthe differential diagnosis of bacterial and non-bacterialinfections and can be used for the early diagnosis and thefollow-up of sepsis and systemic inflammation. The courseand severity of the disease is monitored more closely by PCTthan conventional markers of inflammation. While thebiological function and the origin of PCT is not yet known,the present clinical experience defines PCT as an importantdiagnostic tool with excellent prognostic properties and clearimpact on diagnostic and therapeutic decisions.

Keywords: procalcitonin/blood, bacterial infections/diagnosis, sepsis syndrome/blood, sensitivity and specificity

Az immunrendszer inflammatórikus aktiválódásánakszámos mediátorát kutatták az elmúlt évtizedben ésvizsgálták alkalmasságukat a klinikai diagnosztika szá-mára. Ezen eszközök nagy száma a praxisba nem ve-zethetõ be. A legtöbb esetben ennek oka a kiválasztottparaméter nem egyértelmû interpretációja és alacsonydiagnosztikai relevanciája volt. Ehhez jöttek még továbbihátrányok, mint pl. a hiányzó próbastabilitás, a drágameghatározási mód vagy funkcionális függõségek (pl.a vesefunkció hatása) valamint a vérmintában a kon-centrációk fluktuációja.

A procalcitonin egy új infekcióspecifikus paramé-ter, amely olyan diagnosztikai információkat tud szállí-tani, amelyek más paraméterek esetén nem lehetsége-sek (1.,2. táblázat).

Elsõsorban megemlítendõ a PCT erõs reakciójabakteriális infekciók esetén, amikor szisztémás fertõzés(szepszis) lép fel. Emellett a PCT nagy stabilitása és kli-nikai kérdésfeltevésekhez alkalmazható 18-24 órásféléletideje megkönnyíti a rutindiagnosztikában valóegyszerû használatát. PCT-nél, a citokinekkel ellentét-ben a plazmakoncentrációkat a vérminták speciális sta-bilizálása nélkül lehetséges a napi laborrutin keretébenmeghatározni. Diagnosztikailag a PCT a bakteriális és anem bakteriális infekciók vagy gyulladások egymástólvaló elkülönítésére alkalmas. Mindazonáltal a PCT nemegy specifikus, bakteriálisan indukált paraméter, mivelnem bakteriális okok (politrauma, égések) esetén is meg-emelkedett mennyiségben képzõdik.

A klinikai diagnosztika központjában a PCT-n ke-resztül súlyos bakteriális infekciók valamint szepsziskimutatása és lefolyásának ellenõrzése válik lehetõvé,mivel a PCT termelõdés legerõsebb stimulusának a bak-teriális vagy endotoxin kiváltotta indukciót tartják.

A procalcitonin elõnyei

• stabil marker, hûtõlánc nem szükséges• gyógyszerek nem befolyásolják a mérési eljárást (óvatosság

ajánlott: anti-limfocitás-globulin és OKT-3 antitest esetén,amelyek megnövekedett PCT képzéshez vezetnek)

• a lefolyás ellenõrzéséhez napi meghatározás elegendõ• az értékek függetlenek a napi ingadozásoktól• csak szisztémás gyulladással járó bakteriális fertõzés indukálja• lokális infekciók esetén értéke a legtöbb esetben nem emel-

kedik• szepszis komplikált és súlyos formájának differenciálásában

jobb, mint más gyulladásmarker• dinamikáját súlyos megbetegedésformák esetén is megtartja• nem indukálódik autoimmunbetegségekben, transzplantá-

tum-kilökõdés esetén, vírusos megbetegedésekben és kisebbinvazív beavatkozások és operációk esetén

• citokinekkel ellentétben downregulációja csak kevés esetbenérvényesül hosszabb betegséglefolyás esetén

• kiváló paraméter terápiás kontrollhoz és prognózisra: csökke-nõ értékei jó prognózissal és sikeres fókuszeliminációval kor-relálnak, míg emelkedõ vagy magas értékei rossz prognózis(letális lefolyás) és továbbra is fennmaradó gyulladás és fer-tõzés jelei

1. táblázat

14


A továbbiakban a PCT meghatározás biokémiai ésmetodikai alapjainak bemutatása következik, amelyetezen új paraméter speciális indikációinak és alkalmazá-si területeinek összefoglalása követ.

Biokémia és patobiokémia

A PCT egy 116 aminosavból álló fehérje (27). Mintprohormon és a calcitonin hormon szintézisénekelõanyaga, a PCT egészséges egyéneknél nagyon kismennyiségben kerül be a plazmába (pikogramm/ml tar-tományban) (1. ábra)(46). Ezzel ellentétben súlyos fertõ-zések esetén a PCT magas koncentrációja kimutatható aplazmában, anélkül, hogy a calcitonin érték emelkedettlenne. A PCT féléletideje 18-24 óra (9,12,31) ellentétbena calcitoninnal, amelynek féléletideje perces nagyság-rendû (4). A PCT mellett a prohormon más proteolitikusbomlástermékei is kimutathatóak fertõzések esetén aplazmában (51).

A PCT kialakulása, indukciója és biológiai funkci-ója eddig csak részben ismert. Egészséges személyekenvégzett vizsgálatok azt mutatják, hogy bakteriálisendotoxinok a PCT erõs termelõdéséhez vezetnek (9,12).

A PCT értékek az endotoxin-expozíciót követõ 2-3 óramúlva emelkednek, a maximális emelkedés pedig a sti-mulációt követõ 6-8 óra múlva jelentkezik. A PCT a plaz-mában rögtön a proinflammatórikus citokinek (TNF-α,IL-6, IL-8) indukcióját követõen jelentkezik, jóval a CRPelõtt, amely elõször egy késõbbi idõpontban (6-12h) re-agál (2. ábra). Így bizonyos korreláció áll fenn a PCT és aTNF-α, illetve az IL-6 között (38).

Más gyulladásmarkerek tulajdonságai

Citokinek (IL-6, IL-8, TNF-α) C-reaktív protein (CRP)

– instabil, hûtõlánc szükséges – plazmában stabil– különbözõ mérési eljárások,– nehéz metodika

– részint jelentékeny napi – késleltetett indukció– ingadozások – (6-12 h)– csekély korreláció a klinikai – lassú lecsengés (napok)– lefolyással

– magas szenzitivitás alacsony – magas szenzitivitás ala-– specificitásnál – csony specificitás esetén– szisztémás gyulladás egyszerû – infekciók diagnózisánál– és komplikált formáinak nem – súlyos infekcióknál hir-– kielégítõ differenciálása – telen értékemelkedés– (SIRS, szepszis, szeptikus sokk)

– erõs indukció poszttraumatikusan – az indukció infekció– is, transzplantátum-kilökõdéskor, – nélkül is bekövetkezik,– autoimmun-megbetegedések és – pl. poszttraumásan,– virális betegségek esetén – posztoperatívan, nem

– bakteriális gyulladásos– megbetegedésekben

2. táblázat

P r o c a l c i t o n i n „ A S 1 – 1 1 6 ”

N-ProCT Calcitonin KatacalcinN C

57 AS 32 AS 21 AS

1 57 60 91 96 116

plaz

ma

konc

entr

áció

2. ábra: Procalcitonin (PCT), C-reaktív protein (CRP) és különbözõcitokinek (TNF-α, IL-6, IL-10) plazmakoncentrációinak idõbeli változásamûtéti traumát követõen (sematikus ábrázolás, Heide A., Pahlke K.,Meisner M., Jena).

IL-6PCT CRP

IL-10

TNF

idõ (óra)

Humán monocitákban mind az endotoxin expozí-ciót követõen, mind a proinflammatórikus mediátorokfelszabadulásának következményeként a PCT m-RNSstimulálhatósága volt kimutatható (39). A kísérletesen, exvivo vizsgált protein szintézis mértéke valójában nem ma-gyarázza meg a klinikailag ismert PCT termelõdést akutbakteriális infekciókat követõen. Így az inflammatóriku-san indukált PCT eredete továbbra is tisztázatlan. In vitromódon is a bakteriális endotoxinok jelentik a legerõsebbstimulust.A PCT biológiai hatását eddig még nem sikerült bizton-sággal kimutatni. Állatkísérletes megfigyelések hörcsö-gön a PCT-t endotoxinsokkban potenciális letálfaktor-ként mutatják be (36). Lehetséges, hogy a PCT proinflam-matórikus citokinek bizonyos modulációjára is hat (45).

A PCT meghatározás módszertana

Alkalmazott próbák

A PCT szérumból és plazmából határozható meg.A teljes vérbõl vagy más testfolyadékból történõ meg-határozás a standardizált mérési módszerek számáranem jött számításba és nem tûnik értelmesnek, mivelnem következik be kompartmentspecifikus szekréció.Az anti-koaguláció és az artériás vagy vénás vér felhasz-nálása enyhe befolyással bír (<10 %) a mérendõ PCTérték nagyságára. Ezért célszerû a mérési körülményekstandardizálása végett a levételt és az anti-koagulációtegy klinikán belül azonos körülmények között végezni.Mi a meghatározást EDTA-s plazmából, vénás vérbõl1. ábra: A procalcitonin és proteolitikus hasítási termékei (AS = aminosav)

15


és szobahõmérsékleten tárolt mintából, a levételt köve-tõ 4 órán belül javasoljuk (34).

Tárolás

A PCT szobahõmérsékleten is messzemenõen sta-bil. A plazmában való bomlás szobahõmérsékleten a le-vételt követõ elsõ három órán belül kb. 2%-ot tesz ki, ésa következõ órától óránként kb. 0,2%-ára csökken. Hû-tés esetén (0-4oC) a bomlás jól láthatóan kisebb kb. 6 %24 óra alatt). Abban az esetben, ha a levett vér vizsgála-ta a levételt követõ 4 órán belül megtörténik, nem szük-séges a hûtési lánc. A vizsgálati anyag hosszabb szállí-tása (>4h) vagy tárolása esetén ezzel szemben hûtés,vagy a plazma-, illetve a szérumminta lefagyasztásaajánlott. A tárolás –20oC-on történik, a fehérje megismé-telt felolvasztások esetén is stabil marad (34).

A mérési eljárás

A teszteljárás egy szendvics-elvû immunlumino-metriás assay, amely 2 monoklonális ellenanyagon alap-szik, amelyek két különbözõ epitóphoz kötõdnek. Azelsõ monoklonális ellenanyag a mérési csõben fixált, ésa PCT katacalcin szekvenciájának C-terminálisához kö-tõdik. Az akridin-jelölt monoklonális második ellen-anyag (tracer) a középsõ rész calcitonin szekvenciájá-hoz kapcsolódik (3. ábra). Az ezt követõ hidrogén-per-oxid hozzáadás fényemissziót indukál. A fénykibocsá-tás RLU-ban (relative light unit) mérve egyenesen ará-

nyos a minta PCT koncentrációjával és megfelelõ prote-inkoncentráció és a teszthez tartozó standardsor segít-ségével a megfelelõ proteinkoncentrációk (ng/ml) ki-számíthatóak.

A tesztet, mint komplett LUMIteszt PCT kit ajánljaa BRAHMS Diagnosztika (29). A meghatározás manuáli-san és automatikusan (Stratec SL 300) is történhet, és 2órás inkubációs idõnél (szobahõmérsékleten, sötétben)összességében 3 óra hosszat tart. A meghatározáshoz 20µl szérum vagy plazma szükséges mintaként, így a mód-szer a pediátria területén is alkalmazható. A mérés lumi-nométer segítségével történik, a bevont csövek 12 x 75mm-sek kell, hogy legyenek, hogy a dupla injektálást le-hetõvé tegyék. A meghatározáshoz Berthold AutoCli-niLumat 952, Stratec vagy más azonos felépítésû (pl. Be-rilux analizátor, Dade-Behring) használhatóak. Amikor amérési körülményekhez – különösen az inkubálási idõés hõmérséklet – tartozó konstans meg van adva, egy-szeri vizsgálat a teszt stabilitása miatt kielégítõ lehet. To-vábbiakban a gyártó minden kithez szállít egy ú.n. mes-tergörbét, így a standardsor felállítása, az értékek kiszá-molása 2 kalibrátor útján történhet. Ennél azonban figyel-ni kell arra, hogy minden kithez új kalibrációs adatokatadnak meg, amelyeket azzal együtt szállítanak.

A meghatározás a szokásos rutin laborvizsgálatokkeretében történhet. A lefolyás kiértékeléséhez a napiegyszeri meghatározás elegendõ. Abban az esetben, hamás testfolyadékokat, mint pl. szérumot vagy plazmátakarunk analizálni egy más meghatározási móddal kelldolgoznunk. Ez csak kutatási célokra kerül számításba.

Automatizált mérési mód és egy szemikvantitatív„bedside” teszt (POC) PCT meghatározásra fejlesztésalatt áll. (A bedside-teszt e publikáció leadása után, pontosan1999 októberében Magyarországon is forgalomba került PCT-Q néven!)

A teszt jellemzõi

A kimutatási határ 0,1 ng/ml, a kvantitatív meg-határozás tartománya 0,3-500 ng/ml. Magasabb értékekesetén az ú.n. „High Dose Hook Effects” alapján a pró-ba hígítása (kit-azonos nullszérummal) a kalibrációs gör-be érvényességi tartományában történik. A variációs ko-efficiensek az interassay és az intraassay precizitások-nál koncentrációfüggõek, és 0,3 ng/ml koncentráció alatt20%, 1-2 ng/ml-es PCT értéknél kb. 7-8%, míg 2 ng/ml-nél magasabb PCT értéknél 5%-nak adódnak.

Referencia-tartományok és a várhatóértékek

A PCT referencia-tartományait a 3. táblázat tartal-mazza. Szabály szerint minden 0,5 ng/ml feletti értékmagasnak számít. Elõzetes betegség esetén vagy inten-zív osztályos kezelés alatt álló betegeknél azonban nemspecifikus indukcióra 1-2 ng/ml közötti értékek fellép-hetnek, anélkül, hogy bakteriális infekció fennállna. Aze feletti plazmaszinteket – kevés kivételtõl eltekintve –kórosnak kell tekinteni.

3. ábra: A procalcitonin-meghatározás immunluminometriás módszerénekelve . Az akridin-konjugált másodlagos antitest (monoklonális anti-calcitonin-antitest) által létrehozott fényreakció arányos a minta procalcitonin tarta-mával.

Jelölés

monoklonálisanti-Calcitonin

Antitest

Calcitonin Katacalcin

monoklonálisanti-Katacalcin

Antitest

Procalcitonin

16


2 ng/ml feletti PCT-koncentrációk nagy valószí-nûséggel súlyos bakteriális infekció mellett szólnak. 10ng/ml feletti PCT-koncentráció szinte kivétel nélkül aszepszis jele.

Betegek lokális, körülhatárolt infekcióval nem, vagycsak enyhén emelkedett PCT-értéket mutatnak (11,20).Csak kivételesen emelkedik 2 ng/ml fölé a plazmaszintlokális fertõzéseknél, míg a citokinek, a fehérvérsejtszámés az akutfázis fehérjék szintje jelentõsen emelkedett le-het. Ismeretlen lázas állapotokban (FUO) sem lehetett aPCT-szint emelkedését kimutatni akkor, ha a góckere-sés és a mikrobiológiai diagnózis a lefolyás során nega-tív maradt (18,26,28).

Vírusfertõzések nem indukálják a PCT-t. Akut He-patitis B, CMV és egyéb vírusmegbetegedéseknél, sõtmég az elõrehaladott HIV fertõzésnél sem állapítottakmeg emelkedett értékeket vagy a koncentrációk éppena referencia tartomány felett voltak (1,17,18). A PCT-velellentétben a citokinek, a CRP és a neopterin plazmaszint-je a vírusos megbetegedések kapcsán megemelkednek,így ezek a paraméterek differenciál-diagnosztikára ví-rusbetegségeknél kevésbé alkalmasak.

Szisztémás gombafertõzések (Candidiasis,Aspergillosis) a PCT-szint sokszoros megemelkedésé-hez vezetnek (19,25,48,49), azonban a plazmaszint emel-kedése mégis csekélyebb, mint a hasonló bakteriális in-fekcióknál. Elvétve beszámoltak a PCT indukció elma-radásáról is (3,23). Ezzel összefüggésben figyelembe kellvenni, hogy a szisztémás gombafertõzéses betegek in-fekciója a többszervi károsodás vagy az immunszupp-resszió következménye, és bakteriális szuperinfekcióvalamint endotoxinémia lehetséges. Tehát a PCT kon-centrációk értékelése a szisztémás gombafertõzéseknélóvatos kell, hogy legyen.

PCT indukció fertõzés nélkül: Kiterjedt sebészeti be-avatkozást követõen csekély PCT-szint emelkedés elõ-

fordulhat (30,32). Ritka esetekben 2 ng/ml feletti, eset-leg az 5 ng/ml-t éppen meghaladó értékek is lehetnek.Újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a posztoperatívanemelkedett értékek gyakran a késõbbi komplikációkat,például respiratórikus komplikációkat vagy anasztomó-zis-elégtelenséget jelzik (22,30,42,44). Mindazonáltal akülönbözõ mûtétek után elsõsorban csekély PCT induk-ció figyelhetõ meg, anélkül, hogy ebben az idõpontbanbakteriális fertõzés vagy szepszis állna fenn (32).

Politraumatizált betegeknél súlyos hasi- vagymellkassérülés esetén a PCT korai indukciója figyelhetõmeg, mely valószínûleg a többszervi elégtelenség – külö-nösen a tüdõelégtelenség – fokozott rizikójával korrelál.

Égési sérülések után is indukálódik a PCT, melybizonyos fokig szintén a szöveti károsodás súlyosságá-val korrelál (10,50).

A PCT meghatározás javallatai

Az elõzõekben ábrázolt sajátságai a PCT-nek és an-nak különbözõsége az ismert gyulladásos markerektõl,sokrétû diagnosztikai alkalmazását teszik lehetõvé. APCT-meghatározás javallatai lényegében azon a megfi-gyelésen alapulnak, hogy a PCT súlyos bakteriális fertõ-zések és szepszis kapcsán indukálódik, míg lokális in-fekciók, vírusmegbetegedések, autoimmun kórképekvagy egyéb nem fertõzéses eredetû gyulladásos folyama-tok esetén a jelentõs PCT szintézis elmarad. A megadottindikációk klinikai tanulmányokban kerültek kiértékelés-re. A PCT meghatározását nyomonkövetésszerûen kellmindig végezni, mert annak lefolyása és a plazmaszintkinetikája fontos segítség a prognózis és a terápia meg-ítélésében. Egyedi értékek interpretálásakor fontos infor-mációk hiányoznak a gyulladásos történés dinamikájá-hoz. Így például egy 10 ng/ml-re emelkedett érték jelent-

A PCT referencia-tartománya és a PCT tünetekértékelése gyuladásos és kórokozó-asszociált

megbetegedések esetén (13)

Csoportok PCT (ng/ml)

egészséges < 0,5

bakteriális lokális infekciók (enyhe- < 0,5középsúlyos), virális fertõzések,autoimmun megbetegedések éskrónikus gyulladásos folyamatok

SIRS, égések, politrauma*, poszt- * 0,5-2 (egyes esetek-operatív* ben 5 ng/ml fölött

rizikóbetegekben,27,29,31)

súlyos bakteriális infekciók, > 2 (gyakran 10–100)szepszis, többszervi elégtelenség

koraszülöttek és újszülöttek korspecifikus referen-ciatartomány0-3 napos korban (15)

3. táblázat

PCT meghatározás indikációi

szisztémás gyulladással járó fertõzés diagnózisa– bakteriális fertõzések szisztémás komplikációinak korai

felismerése (szepszis korai diagnózisa)bakteriális és nem bakteriális eredetû gyulladásos megbetege-dések differenciáldiagnózisa

– virális versus bakteriális infekciók– transzplantátum-kilökõdés versus fertõzés– autoimmun-megbetegedés exacerbációja versus

fertõzésszisztémás fertõzõ megbetegedések prognosztikai értékelése,lefolyási-, és terápiás kontrollja

– peritonitis lefolyása és prognózisa– szepszis és többszervi elégtelenségek lefolyási

kontrollja, prognosztikája– operatív góceltávolítás értékelése infekciók esetén– kalkulált antibiotikumterápia bevezetése és kontrollja

szepszis-veszélyeztetett betegek megfigyelése és monitorozása– posztoperatív monitorozás– politrauma után– immunszupprimált betegeknél– intenzívköteles betegeknél

4. táblázat

17


heti a terápia helyességét, és jó prognózist, ha korábbanlényegesen magasabb értékek voltak. Ellenben ha egymegbetegedés alatt ezzel az értékkel elõször vagy ismé-telten találkozunk, akkor a terápiát és a további diagnosz-tikát igen alaposan felül kell vizsgálni. Kétségtelenül ezaz érték a súlyos szepszis jele (4. táblázat).

Szisztémás gyulladással járó infekciókdiagnózisa

A PCT-meghatározás leggyakoribb javallata a szep-szis diagnózisának felállítása és lefolyásának megítélé-se. Szepszis alatt itt a szisztémás gyulladással („SIRS”)járó bakteriális fertõzést kell érteni, ahogy azt az 1992-es ACCP/SCCM kritériumok definiálják (2). Ezzel szem-ben az európai nyelvhasználat szepszis alatt általábanannak súlyos formáját érti, mely az ACCP/SCCM kri-tériumok alapján „severe sepsis”-nek (súlyos szepszis)vagy „septic shock”-nak (szeptikus sokk) felel meg. Eze-ket szervdiszfunkció, illetve a sokk tünetei jellemzik. APCT az egyéb paraméterekkel ellentétben nagy valószí-nûséggel jelzi egy fertõzés szisztémás gyulladásoskomplikációját, annak kezdõdõ szervi vagy metabolikusmanifesztációját („severe sepsis, septic shock”) (4. ábra).Ha a fertõzés nem jár szisztémás gyulladással, és az in-fekció lokális marad (pl. izolált pneumónia), akkor álta-lában nem, vagy csak kevés PCT indukálódik (16,20).

Tisztázatlan gyulladásos és lázas betegségekdifferenciál-diagnózisa

A bakteriális és nem bakteriális megbetegedésekdifferenciál-diagnózisa a PCT segítségével azon alapul,hogy a immunrendszernek a bakteriális kórokozó általkiváltott szisztémás reakciója a PCT választ erõsen in-dukálja.

Vírusinfekciók, autoimmun kórképek és akutszervkilökõdési reakciók esetén nem történik említésreméltó PCT termelõdés.

A PCT-vel szerzett tapasztalatokról fõleg a követ-kezõ kórképek differenciál-diagnózisánál számoltak be:

• Inficiált és steril nekrózis pancreatitisben• Koraszülöttek, újszülöttek és gyermekek bakteriá-

lis és virális meningitise• ARDS bakteriális vagy nem infekciózus etiológiával• Infekciós-mikrobiális eredetû és egyéb etiológiájú láz

elkülönítése pl. immunszupprimált betegeknél

Pancreatitis

Az inficiált és a steril pancreatitist ezidáig egymás-tól biztosan csak finomtûbiopsziával lehetett elkülöní-teni. Rau és munkatársai (40) vizsgálatai szerint a PCTsegítségével (cutoff 1,8 ng/ml) a többi gyulladásos pa-raméterrel (CRP, IL-6, IL-8) ellentétben az inficiáltpancreatitis diagnózisa 94%-os szenzitivitással és 91%-os specifitással lehetséges. A PCT plazmakoncentráció-jának gyors csökkenése a CRP-vel ellentétben prognosz-tikailag is jól jelzi a sikeres nekrektómia után a kedvezõlefolyást, míg letális kimenetelnél a plazmaszint magasszinten perzisztált.

Brunkhorst és munkatársai (5,7) vizsgálatai azt mu-tatják, hogy akut pancreatitisben a biliáris eredetet (PCT61 + 13 ng/ml) el lehet különíteni. Ez azonban csak abetegség kezdeti lefolyására igaz, mert a késõbbi komp-likációk a PCT-értékek nagyságát befolyásolják.

ARDS

Akut ARDS (“acute respiratory distress synd-rome”, akut tüdõelégtelenség) esetén is, ha az nem atöbbszervi elégtelenség következménye, a kezdeti fázis-

PCT

4. ábra: TNF-α, IL-6, elastase és PCT plaz-makoncentrációjának összehasonlítása külön-bözõ súlyosságú szisztémás gyulladás és szep-szis esetén az ACCP/SCCM kritériumoknakmegfelelõen.* = szignifikáns különbség a csoportok között

40

30

20

10

0

1000

800

600

400

200

0

ng/m

l

SIRS szepszis súlyos szeptikusszepszis sokk

IL-6

pg/m

l

PMN-Elastase


TNF-alpha

ng/m

l

300250

200

150

100500



120100

80

60

40200

pg/m

l

18


ban a bakteriális etiológia a toxikustól a PCT segítségé-vel elkülöníthetõ (6,8). Ha nem bakteriális vagy toxikusok áll fenn, például gyógyszer-intolerancia, akkor a kez-deti PCT értékek nem emelkedettek. Aspiráció után ál-talában emelkedett PCT értékeket találunk.

Akut meningitis

Gyermekeknél és kisgyermekeknél akut bakteriá-lis meningitis kapcsán erõsen emelkedett a PCT plaz-makoncentrációja (17,21). Bár a PCT-meghatározás nemhelyettesíti a liquor vizsgálatát (mikrobiológiai és rezisz-tencia vizsgálat), mégis PCT segítségével a bakteriálisfertõzést korán alá lehet támasztani a virális etiológiávalszemben (5. táblázat). Ha a meningitis vagy a ventriculi-tis szubakut vagy krónikus, akkor a PCT emelkedés el-maradhat, amíg az infekciónak lokális karaktere van.

moterápia alatt omlik össze az immunrendszer, melyetkifejezett neutropénia és leukopénia jellemez.

Ekkor a gyulladás diagnosztikája a lokális gyulla-dásjelek hiánya, a gyulladásos markerek hiányzó vagynem specifikus reakciója (hiányzó leukocitózis, a proin-flammatórikus mediátorok és a CRP indukciója) és a lázmiatt nehezített. A PCT indukció leukopéniás és immun-szupprimált betegek szeptikus komplikációjakor is be-következik (1,15,28). Magas lázas, neutropéniás betegek-nél a PCT a többi paraméterrel szemben (CRP, IL-1, IL-6,Neopterin, D-Dimer) a szisztémás infekciót nagyon ma-gas specifitással (96%) és szenzitivitással (77%) jelzi (28).Lokális infekciók, vírusfertõzések, mycoplasmák és isme-retlen eredetû láz kapcsán nem figyeltek meg jelentõsemelkedést (15). Az esetleges nem specifikus PCT induk-ció a csontvelõ átültetést követõen még nem tisztázott.

Szisztémás-fertõzéses megbetegedésekprognózisának megítélése, lefolyásának ésterápiájának kontrollja

A PCT tükrözi a kiváltó alapinfekció kiterjedésétés a szisztémás gyulladást. Súlyos infekció esetén ezenfaktor alakulása a progrediáló szervelégtelenség (több-szervi elégtelenség) felléptével együtt általában megha-tározza a beteg sorsát. Az akut gyulladás lecsengése utána PCT-értékek gyorsan csökkennek, míg a továbbra isfennálló szisztémás gyulladás esetén a plazmaszint nor-malizálódása elmarad. A PCT-t ezért a mûtéti gócelto-lódás vagy a konzervatív antibiotikus kezelés sikerénekellenõrzésére is használhatjuk:

• Emelkedõ vagy perzisztálóan magas PCT-értékek abetegség gyulladásos aktivitásának fennmaradásátés kedvezõtlen prognózisát jelzi.

• Csökkenõ értékek a gyulladásos reakció lecsengé-sét, a góc sikeres szanálását és kedvezõ prognózistjelez.

Az emelkedõ vagy csökkenõ PCT-értékek lehetsé-ges konzekvenciái további diagnosztikus intézkedésekmegtételébõl vagy elhagyásából, illetve a beállított ke-zelés változtatásából vagy folytatásából állhatnak.

Gramm és munkatársai (20) peritonitises vagy bak-teriális lágyrészfertõzéses betegeknél, ha a sebészi góc-talanítás sikeres volt, és a beteg túlélt, akkor a preopera-tív értékekhez képest csökkenõ PCT-szinteket találtak(p<0,001, n=14).

Halálos lefolyásnál az értékek posztoperatívan ismagas szinten perzisztáltak vagy akár tovább emelked-tek. Hasonló eredményekrõl számolt be egy másik mun-kacsoport is (Reith és munkatársai) (43). Peritonitisbena betegség prognózisa is nagy diagnosztikus biztonság-gal (84%-os szenzitivitás, 91%-os specifitás) volt meg-ítélhetõ a PCT szintek alakulásával (meghatározások a0-3. napokon) (41).

40 szeptikus betegnél, akiknél kezdeti majd folya-matos PCT mérés történt, jó prognózis esetén tartós plaz-maszint csökkenést figyeltünk meg, míg letális kimene-

Szérum PCT és CRP értékek akut bakteriálismeningitisben vagy virális meningitisben szenvedõ

gyermekekben (19)

Bakteriális meningitis Virális meningitis(n=18) (n=41)

PCT (ng/ml) 54,5 + 35,1 (4,8–110) 0,32 + 0,35 (0–1,7)CRP (µg/ml) 144,1 + 69,1 (28–311) 14,8 + 14,1 (0–48)

5. táblázat

Autoimmun kórképek

Autoimmun kórképek akut fellángolása esetén aPCT értékek az egészségesek referencia-tartományábantalálhatók, vagy csak kicsivel afelett (SLE, myositis) (13).Bakteriális fertõzéseknél 2 ng/ml körüli értékeket figyel-tek meg. Aktív Wegener-granulomatosisban esetenként3 ng/ml-ig emelkedhet.

Transzplantációk

A szervtranszplantációt követõ akut rejekciót a szisz-témás gyulladás tünetei jellemezhetik (láz, gyulladásosmarkerek emelkedése). Azonban a PCT indukció nem kö-vetkezik be. Ezáltal a PCT itt is differenciál-diagnosztikusértékû, a súlyos bakteriális infekciót elkülöníti az akutkilökõdéstõl. Megfelelõ adatok vannak mind a szív-,(47,48,49) a vese-, (14) és a májtranszplantációról (24,25).

Veseátültetés után az akut rejekciót a bakteriális in-fekciótól a PCT (>0,5 ng/ml) 70%-os és a CRP (>6 mg/l)43%-os specifitással különíti el (14). A differenciáldiag-nózisnál arra kell figyelni, hogy az elsõ posztoperatívnapokban, különösen májátültetés után a PCT nemspe-cifikus indukciójával kell számolni (24,25,30,32,), ezérta folyamatos méréseket (monitorizálást) idõben el kellkezdeni.

Ismeretlen eredetû láz („FUO”), neutropénia,immunszuppresszió

Immunszuppresszió alatt a betegek különösen ve-szélyeztetettek infekcióval szemben. Fõleg a csontvelõátültetés kondicionáló kezelésekor és a nagydózisú ke-

19


telnél a megbetegedés 5. napjától az értékek szignifi-káns emelkedése volt észlelhetõ. CRP-vel nem lehetettegyik csoportban, illetve idõpontban sem szignifikánskülönbséget tenni (33).

Kritikusan beteg páciensek megfigyelése ésmonitorozása

Rizikóbetegek infekció-monitorizálásánál a PCTmeghatározásnak a következõ indikációkban van ér-telme:

• nagy mûtéteket követõ folyamatos kontrollnál• politraumatizált betegek infekció-monitorizálásánál• immunszuppresszió esetén az infektológiai

nyomonkövetésnél (szervátültetés, kemoterápia)• tartósan intubált és intenzív osztályon kezelt bete-

geknél

Mivel a PCT a többi gyulladásos paraméterrel el-lentétben lokális infekciókban vagy kolonizációkor nemindukálódik, ezért éppen az intenzív kezelést igénylõrizikó betegek infektológiai észlelésénél lehet sikerrelalkalmazni.

A PCT-re itt nem mint szenzitív, általános infekci-ós paraméterre gondolunk, hanem sokkal inkább minta szisztémás gyulladás és a szeptikus komplikációk (aszerv-perfúzió és szervfunkciók kezdõdõ zavara) fel-léptének figyelmeztetõ jelére. Legkésõbb a PCT-szintemelkedésével a megfelelõ terápiát és diagnosztikus in-tézkedéseket újra kell gondolni. Ha nagyobb mûtéti be-avatkozásokat követõen emelkedett PCT értékek (>2ng/ml) lépnek fel, akkor ennél a betegnél aposztoperatív komplikációk fokozott rizikójával kellszámolni (22,30,42).

Következtetések

A procalcitoninnal a bakteriális infekciók diagnó-zisához új gyulladásos marker áll rendelkezésre.

Különösen a bakteriális infekciók szisztémáskomplikációit (szepszis) mutatja a PCT megbízhatóan.Ez a paraméter alkalmas az elkülönítõ diagnosztikára,ugyanis a nem bakteriális és a nem gomba eredetû meg-betegedések nem vezetnek a PCT említésre méltó in-dukciójához. A lokális bakteriális infekciók szintén csakkörülhatárolt mértékben detektálhatók PCT-vel. Ellen-ben a fertõzések szisztémás komplikációi és így a po-tenciálisan életet veszélyeztetõ szituációk nagy valószí-nûséggel indukálják a PCT-t és ezáltal ez a paraméteralkalmas a rizikóbetegségek észlelésére.

A PCT plazmaszintjének kinetikája és dinamikájaszepszisben és szisztémás gyulladásban lehetõvé teszia betegség lefolyásának nyomonkövetését és prognosz-tikai megítélését, valamint az antiinfektív terápia kont-rollját, ugyanis ez a marker a klinikai diagnosztikábanszámos esetben bevált.

A Szerkesztõbizottság köszöni a szerzõ hozzájárulását e cikknek aFocus Medicinae-ben való megjelenéséhez.

Irodalomjegyzék:

1. Al-Nawas B., Shah P.M.: Procalcitonin in patients with and withoutimmunosuppression and sepsis. Infection, 24, 434-436, 1996.

2. Anonymous: American College of Chest Physicians/Society ofCritical Care Medicine Consensus Conference: Definitions forsepsis and organ failure and guidelines for the use of innovativetherapies in sepsis. Crit. Care Med., 20, 864-874, 1992

3. Beaune G., Bienvenue C., Pondarce G. et al.: Serum procalcitoninrise is only slight in two cases of disseminated aspergillosis.Infection, 26,168-169, 1998

4. Becker K.L., Nylen E.S., Cohen R. et al.: Calcitonin: structure,molecular biology, and actions. Princ. Bone Biol., New York (NY):Academic Press Inc. 1, 471-494, 1996

5. Brunkhorst F.M., Eberhard O.K., Brunkhorst R.: Early identificationof biliary pancreatitis with PCT. Am. J. Gastroenterol., 93, 191-192, 1998

6. Brunkhorst F.M., Forycki Z.F., Wagner J.: Discrimination ofinfectious and non-infectious etiologies of the adult respiratorydistress syndrome (ARDS) with procalcitonin immunoreactivity.Clin. Int. Care, 6, 3, 1995

7. Brunkhorst F.M., Forycki Z.F., Wagner J. et al.: Frühe Identifizierungder biliären Pankreatitis durch Procalcitonin - Immunreaktivität- vorläufige Ergebnisse. Chir. Gastroenterol., 11 (suppl 2), 47-50, 1995

8. Brunkhorst F.M., Forycki Z.F., Wagner J.: LebensbedrohlichesGlottisödem und pulmonales Hyperpermieabilitütsödem(ARDS) nach Enalapril-Exposition. DifferentialdiagnostischeBedeutung der Procalcitonin-Immunreaktivität. Intensivmed.Notfallmed. (Abstract), 32, 493, 1995

9. Brunkhorst F.M., Forycki Z.F., Wagner J.: Release and kinetics ofprocalcitonin (PCT) after gram-negative bacterial injection in ahealthy subject. Shock (Abstract), 7, 124, 1997

10. Carsin H., Assicot M., Feger F. et al.: Evolution and significance ofcirculating procalcitonin levels compared with IL-6, TNF-a andendotoxin levels early after thermal injury. Burns, 23, 218-224,1997

11. Chiesa C., Panero A., Rossi N. et al.: Reliability of procalcitonin con-centrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates.Clin. Inf. Dis., 26, 664-672, 1998

12. Dandona P., Nix D., Wilson M.F. et al.: Procalcitonin increase afterendotoxin injection in normal subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab.,7, 1605-1608, 1994

13. Eberhard O.K., Haubitz M., Brunkhorst F.M. et al.: Usefulness ofprocalcitonin for differentiation between activity of systemicautoimmune disease (systemic lupus erythematosus/systemicantineutrophil cytoplasmatic antibody-associated vasculitis) andinvasive bacterial infection. Arthr. Rheum., 40, 1250-1256, 1997

14. Eberhard O.K., Langefeld I., Kuse E. et al.: Procalcitonin in the earlyphase after renal transplantation - will it add to diagnosticaccuracy? Clin. Transpl. 12, 206-211, 1998

15. Fleischhack G, Cipic D, Kambeck I et al.: Procalcitonin - A sensitivemarker of severe infections in neotropenic patients (Abstract).3rd Int. Symp. on Febrile Neutropenia Brussels, Dec. 10-13, 1997

16. Gendrel D., Assicot M., Raymond J. et al.: Procalcitonin as a markerfor the early diagnosis of neonatal infection. J. Ped., 128, 570-573,1996

17. Gendrel D, Raymond J, Assicot M et al.: Measurement ofprocalcitonin levels in children with bacterial and virat menin-gitis. Clin. Inf. Dis. 24, 1240-1242, 1997

18. Gerard Y., Hober D., Assicot M. et al.: Procalcitonin as a marker ofbacterial sepsis in patients infected with HIV-1. J. Infect., 35, 41-46, 1997

19. Gerard Y., Hober D., Petitjean S. et al.: High serum procalcitoninlevel in a 4-year old liver transplant recipient with disseminatedcandidiasis. Infection (letter), 23, 310-311, 1995

20. Gramm H.J., Dollinger P., Beier W.: Procalcitonin - ein neuer Markerder intlammatorischen Wirtsantwort. Longitudinalstudien beiPatienten mit Sepsis und Peritonitis. Chir. Gastroenterol., 11(suppl 2), 51-54, 1995

21. Hatherill M., Jones G., Lim E. et al.: Procalcitonin aids diagnosisof adrenocortical failure. Lancet, 350, 1749-1750, 1997

22. Hensel M., Volk T., Döcke W.D. et al.: Hyperprocalcitoninemia inpatients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunctionassociated with cardiopulmonary bypass. Anesthesiology, 89, 93-104, 1998

23. Huber W., Schweigart U., Bottermann P.. et al.: Failure of PCT toindicate severe fungal infection in two immunodeficient patients.Infection, 25, 377-378, 1997

20


24. Kuse E.R., Langenfeld I., Jaeger K. et al.:Procalcitonin differentiatesfrom infection and rejection after solid organ transplantation.Int. Care Med. (Abstract), 23, 561, 1997

25. Kuse E.R., Langefeld I., Jaeger K. et al.: Procatcitonin in fever ofunkown origin (FUO) following liver transplantation - aparameter to differentiate acute rejection from infection. Int. CareMed., In press, 1999

26. Langefeld I., Schulzeck P., Schlitt H.J. et al.: Procalcitonin (PCT) zurDifferenzierung zwischen Infektion und Abstobung beimTransplantierten mit FUO. AINS (Abstract), 32, 107, 1997

27. Le Moullec J.M., Jullienne A., Chenais J. et al.: The complete sequenceof human preprocalcitonin. FEBS, 167, 93-99, 1984

28. Lestin F., Lestin H.G., Burstein O. et al.: Vorläufige Erfahrungenmit Procalcitonin, C-reaktivem Protein, Neopterin, ausgewühltenZytokinen und Hümostaseparametern an Patienten mit malignenhämatologischen Erkrankungen, bei zytostatikainduzierterNeutropenie und Fieber. Hämost. Entz., 1, 40-52, 1998

29. Meisner M.: PCT – Procalcitonin. Ein neuer, innovativer Infekti-onsparameter. Biochemische und klinische Aspekte. B.R.A.H.M.S.– Diagnostica, Postfach 420441, D-12064 Berlin 1996,ISBN 3-00-000804-7

30. Meisner M., Hutzler A., Tschaikowsky K. et al.: Postoperative plasmaconcentration of procalcitonin and C-reactive protein in patientsundergoing cardiac and thoracic surgery with and withoutcardiopulmonary bypass. Cardiovasc. Eng., 3, 174-178, 1998

31. Meisner M., Schmidt J., Huettner H. et al.: The natural eliminationrate of procalcitonin in patients with normal and im- paired renalfunction. Int. Care Med., In press, 1999

32. Meisner M., Tschaikowsky K., Hutzler A. et al.: Postoperative plasmaconcentrations of procalcitonin after different types of surgery.Int. Care Med., 24, 680-684, 1998

33. Meisner M., Tschaikowsky K., Palmaers T. et al.: Comparison ofprocalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasmaconcentrations at different SOFA scores during the course of sepsisand MODS. Crit. Care, 3, 45-50, 1999

34. Meisner M., Tschaikowsky K., Schnabel S. et al.: Procalcitonin -Influence of temperature, storage, anticoagulation and arterialor venous asservation of blood samples on procalcitoninconcentrations. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 35, 597-601,1997

35. Moosig F., Csernok E., Reinhold-Keller E. et al.: Elevated procalcitoninlevels in active Wegeners granulomatosis. J. Rheumatol., 25, 1531-1533, 1998

36. Nylen E.S., Whang K.T., Snider R.H. et al.: Mortality is increasedby procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to pro-calcitonin in experimental sepsis. Crit. Care Med., 26, 1001-1006,1998

37. Oberhoffer M., Bitterlich A., Hentschel T. et al.: Procalcitonin (ProCT)correlates better with the ACCP/SCCM consensus conference

definitions than other specific markers of the inflammatoryresponse. Clin. Int. Care, 7(suppl 1), 46, 1996

38. Oberhoffer M., Bredle D., Meier-Hellmann A. et al.: Discriminativepower of inflammatory markers for prediction of tumor necrosisfactor-a and interleukin-6 in ICU patients with SIRS or sepsis atarbitrary timepoints. Int. Care Med., In press, 1999

39. Oberhoffer M., Russwurm S., Stonans I. et al.: Human peripheralblood mononuclear cells express mRNA for procalcitonin;modulation by lipopolysaccharides and sepsis related cytokines.Crit. Care, 2 (suppl 1), 16-17, 1998

40. Rau B., Steinbach G., Gansauge F. et al.: The role of procalcitoninand interleukin-8 in the prediction of infected necrosis in acutepancreatitis. Gut, 41, 832-840, 1997

41. Reith H.B., Lehmkuhl P., Beier W.:. Procalcitonin - ein prognostischerInfektionsparameter bei der Peritonitis. Chir. Gastroenterol., 11(suppl 2), 47-50, 1995

42. Reith H.B., Mittelkötter U., Debus E.S. et al.: Procalcitonin in earlydetection of postoperative complications. Dig. Surg., 15, 260-265,1998

43. Reith H.B., Mittelkötter U., Debus E.S. et al.: Procalcitonin (PCT)immunreactivity in critically ill patients on a surgical ICU. TheImmune Consequences of Trauma, Shock and Sepsis. Bologna(IT): Edit Monduzzi. 1, 673-677, 1997

44. Reith H.B., Mittelkötter U., Endter F. et al.: Procalcitonin (PCT) -Anwendungsmöglichkeiten in der Chirurgie. Jahrbuch derChirurgie. Köln (DE): Biermann-Verlag, 215-221, 1999

45. Schmidt J., Meisner M., Tschaikowsky K. et al.: Procalcitoninmoduliert die prointlammatorische Zytokinfreisetzung in vitro.Anaesth. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. (Abstract), 32,171,1997

46. Snider R.H., Nylen E.S., Becker K.L.: Procalcitonin and itscomponent peptides in systemic inflammation: immunochemicalcharacterization. J. Investig. Med., 45, 552-560, 1997

47. Staehler M., Hammer C., Meiser B. et al.: Differential diagnostic ofacute rejection and infection with procalcitonin and cytokines.Langenbecks Arch. Chir. / Forumband, 1, 205-209, 1997

48. Staehler M., Hammer C., Meiser B. et al.: Procalcitonin: a new markerfor differential diagnosis of acute rejection and bacterial infectionin heart transplantation. Transpl. Proc 29, 584-585, 1997

49. Staehler M., Ueberfuhr P., Reichart B. et al.: Differentialdiagnostikder Abstobungsreaktion und Infektion bei herztransplantiertenPatienten: neue Wege mit Zytokinen und Procalcitonin als Marker.Transplantationsmed., 9, 44-50, 1997

50. von Heimburg D., Stieghorst W., Khorram-Sefat R. et al.: Procalcitonin– a sepsis parameter in severe burn injuries. Burns, 24, 745-750,1998

51. Whang K.T., Steinwald P.M., White J.C. et al.: Serum calcitonin pre-cursors in sepsis and systemic inflammation. J. Clin. Endocrinol.Metab., 83, 3296-3301, 1998

�

21

2000. II. évfolyam 1-2. szám A neopterin szint ...

A neopterin szint meghatározása a vérben segít eldönteni azantibiotikum-kezelés alkalmazásának kérdését intenzívterápiás osztályok (ITO) betegeinélDr. Wolfgang Strohmaier1, Dr. Johannes Poigenfürst2, Dr. Walter Mauritz3

1Ludwig Boltzmann Institute for Experimental and Clinical Traumatology, Vienna, Austria,2Trauma Hospital Lorenz Böhler, Vienna, Austria, 3Institute for Anaesthesiology and IntensiveCare Medicine, Trauma Hospital Lorenz Böhler, Vienna, Austria

Summary: The hypothesis that neopterin blood levels providea reliable basis for the decision to use antibiotics was testedprospectively in 536 traumatised intensive care unit (ICU)patients. Where infection was suspected antibiotics were giveneither if deemed necessary (control group) or if neopterin levelswere >40 nmol/l (study group).The number of patients with infections (24% vs. 29%), thenumber of infectious episodes per patient (3.1 vs. 4.8 ), theincidence of infections with Staphylococcus and Pseudomonas,and the treatment costs (minus 20%) were lower in the studygroup.Mean length of ICU stay and outcome remained unchanged.We conclude that it is beneficial to base the decision to useantibiotics in ICU patients with suspected infections onneopterin testing.

Keywords: infection screening, suspected infection, infectiontreatment, neopterin, intensive care, costs

Összefoglalás: 536 traumatizált, intenzív terápiás osztályon(ITO) kezelt betegnél prospektív vizsgálat történt annak a hi-potézisnek a vizsgálatára, hogy a vér neopterin szintjének is-merete elõsegítheti a döntést, kezeljék-e a beteget antibiotikum-mal. Fertõzés gyanújának fennállásakor elkezdték az antibio-tikum-kezelést, amikor ez szükségesnek látszott (kontroll cso-port), vagy akkor, ha a vér neopterin szintje magasabb volt,mint 40 nmol/l (vizsgálati csoport). A vizsgálati csoportban afertõzõdött betegek száma (24% kontra 29%), az egy betegrejutó infekciós epizódok száma (3,1 kontra 4,8), és aStaphylococcus illetve Pseudomonas fertõzések gyakoriságatovábbá a kezelés költsége is alacsonyabb volt (20%-kal), minta kontroll csoportban,. Nem változott az ITO-n való tartóz-kodás átlagos idõtartama, sem a kimenetel. Ezen adatokból arrakövetkeztetünk, hogy a fertõzöttségre gyanús ITO betegeknélaz antibiotikummal való kezelés eldöntését elõnyös a neopterinszint vizsgálatára alapozni.

Kulcsszavak: fertõzöttség-szûrés, fertõzöttség gyanú, fertõ-zés-kezelés, neopterin, intenzív kezelés, költségek

Bevezetés

Az ITO-n kezelt betegeket veszélyeztetõ okok között azegyik legfontosabb a fertõzés, ami mind a morbiditást,mind a mortalitást növeli. A fertõzés hatékony kezelésegyakran követeli meg az antibiotikumok használatát,ennek azonban megvan a maga veszélye. A szélesspekt-rumú antibiotikumok korai használata ellenálló mikro-organizmusok kiválasztódásához vezethet.

Ugyanakkor az ITO betegeinél problémát jelent-het a fertõzöttség felismerése, mivel egy sor olyan klini-kai állapot van, (pl. sérülés, pancreatitis, nagyobb sebé-szeti beavatkozások) amelyekben elõfordul az ú.n.„szepszis szindróma” (2); ezeknél a betegeknél a láz,magas fehérvérsejtszám, tachycardia és a hiperdinami-kus állapot nem jelzik megbízhatóan a fertõzést. 48 órátis igénybe vehet, amíg a fertõzés tényét megbízhatóanalátámasztják (pl. tenyésztéssel vérbõl vagy tracheából),és így az antibiotikumok használatáról gyakran a „kli-nikai tapasztalat” alapján döntenek.

Az emberi makrofágok jelentõsen megnövekedettmennyiségben termelnek D-6-erythro-neopterintlipopoliszahariddal (LPS) és/vagy gamma-interferon-nal történõ aktiválás hatására. A szintézis guanozin-5'-trifoszfáttal (GPT) kezdõdik, magába foglal egy GTP-specifikus ciklohidroláz I-et (GTP-CHI), és 7,8-dihidro-

neopterintrifoszfát felépülésével végzõdik (6). Ezt a mo-lekulát a neuroendokrin szövetek és a máj 5,6,7,8-tetra-hidrobiopterinné (H4bip) alakítják, amely több enzim,mint pl. a nitrid-oxid-szintáz (NOS) vagy a neurotransz-mitterek szintézisében szerepet játszó monooxigenázokesszenciális koenzimje (4). Ezzel szemben a makrofágoka dihidroneopterin-trifoszfátot dihidro-neopterinné ésneopterinné defoszforilálják, amely kiválasztódik. Aneopterin katabolizmusának menetét mindmáig nemírták le.

Korábbi vizsgálatok bizonyították, hogy szoroskorreláció van a vér emelkedett neopterin-szintje és azITO-s betegeknél elõforduló infekciók között (8,9), és aneopterint a fertõzés megbízható jelzõjének találták.

Sok esetben, amikor fennáll a fertõzöttség gyanú-ja, de nincs rá megfelelõ bizonyíték, a kezelõorvos kétegyformán nyugtalanító lehetõség között választhat:a) használjon antibiotikumot és ezzel esetleg ellenálló

mikroorganizmusok kialakulását segítse elõ, miköz-ben a kezelési költségek nõnek,

b ne használjon antibiotikumot, és ezzel súlyos szep-szis kialakulásának kockázatát vállalja, annak nyil-vánvaló következményeivel.

Ebben a dilemmában az antibiotikum-adás eldöntése azú.n. „klinikai gyakorlaton” alapul, amelyben fontos sze-repe van annak, mennyire valószínû a fertõzés, milyen

22


a helyzet az ITO-n, és milyen információk állnak ren-delkezésre a beteg kórelõzményeivel kapcsolatosan.Ilyenkor nagy elõnyt jelenthetne egy megbízható, gyor-san hozzáférhetõ infekció-jelzõ (marker). Feltételezésünkszerint a neopterin lehetne ez a hasznos jelzõ. A jelentanulmány célja az volt, hogy vizsgáljuk azt a hipoté-zist, mely szerint vér neopterin szintjébõl megbízhatókövetkeztetést lehet levonni az ITO-n kezelt, fertõzött-ségre gyanús betegek antibiotikummal való kezelésérenézve.

Betegek és módszer

Betegek: A vizsgálatot egy 120 ágyas traumatológi-ai kórház 8 ágyas intenzív terápiás részlegén végeztük.Összesen 536 sérült beteg fordult meg itt 1992 és 1993folyamán, elõbbi évben vizsgáltuk a kontroll csoportot,utóbbi során a vizsgálati csoportot. A vizsgálati csoportbetegei fiatalabbak voltak és súlyosabb sérüléseket szen-vedtek (1. táblázat). Az infekciószûrés és -kezelés kivé-telével (ld. alább), minden betegnél azonos kezelési ésápolási standard protokollt alkalmaztunk. Az IntézetiFelülvizsgálati (Review) Tanács döntése értelmében abetegektõl nem kértünk beleegyezési nyilatkozatot.

minták kerültek tenyésztés céljából a mikrobiológiai la-boratóriumba. Szepszis gyanúja esetén vérbõl is történttenyésztés (eredmény 48-72 órán belül). A vizsgálati cso-portban a fentiekhez képest hetente háromszor történtneopterin vérszint meghatározás radioimmunoassayvizsgálattal (Eli-Tec, Bécs, Ausztria). Ennek eredményeia vérvételtõl számított három óra elteltével elkészültek.

Antibiotikus kezelés

Profilaktikus antibiotikumok: Mindkét csoportbanegyszeri profilaktikus antibiotikum (penicillin és β-laktamáz inhibitor) injekciót kaptak azok a betegek, akik-nél thoracotomia, laparotomia vagy csont-helyreállítá-si mûtét történt. Azok a betegek, akiknek nyílt törésük,és/vagy intesztinális léziójuk volt, 72 órás kezelést (ki-lenc dózis) kaptak. Ezen kívül minden intubált beteg-nél megtörtént az emésztõcsatorna szelektív dekonta-minálása egy gentamicint, amphotericint és colistint tar-talmazó keverékkel.

Manifeszt infekciók: Azok a betegeket, akiknél pozi-tív volt a hemokultúra, a tenyésztés eredményének meg-felelõ antibiotikum kezelést kaptak. A manifeszt trache-ális vagy sebfertõzést mutató betegek, bármelyik cso-portba tartoztak, a rendelkezésre álló bizonyítékoknakmegfelelõ (Gram-festett kenetek, antibiogramok) anti-biotikus kezelést kapták.

Infekciógyanú: Kontroll csoport: a kezelést akkorkezdték, amikor azt a kezelõorvos szükségesnek tartot-ta. Vizsgálati csoport: a betegek csak akkor kaptak ke-zelést, ha neopterin szintjük meghaladta a 40 nmol/l-t.A lényeg, hogy a vizsgálati csoportban a „fertõzésgya-nús” besorolást „nem fertõzöttre” változtatták háromórán belül és a kezelést is ehhez igazították, ha aneopterin-szint 40 nmol/l alatt volt.

Az adatok gyûjtése

Prospektív adatgyûjtés történt, a pozitív tenyész-tési eredményû betegek számát, a kitenyészett mikro-organizmusok faját, a fertõzés idõbeli lefolyását, vala-mint az infekció szûrés és antibiotikum kezelés költsé-geit az eseményekkel egyidejûleg rögzítettük. Statiszti-kai értékelésre a t-próbát és a Fisher-féle tesztet hasz-náltuk; a p<0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak.

Eredmények

A kontroll csoportban 78/265 (29%) betegnek voltlegalább egy pozitív tenyésztési eredménye; ez nem kü-lönbözött szignifikánsan (Fisher teszt p=0,11) a vizsgála-ti csoport eredményeitõl (66/271, 24%). Mindkét csoport-ban 2-2 beteg halt meg szeptikus szövõdményben. Szig-nifikánsan alacsonyabb volt a vizsgálati csoportban mindaz összes pozitív tenyésztési eredmény száma (203/862kontra 373/841; 2. táblázat), mind az egy fertõzött beteg-re jutó pozitív tenyésztési eredmények száma (3,1 ± 2,1kontra 4,8 ± 2,6). A fertõzési epizódok számának csökke-nése igaz volt a húgyvezeték infekciók kivételével (2. táb-lázat) az összes többi fertõzésre. A Staphylococcus és

Betegekkontroll vizsgálaticsoport csoport

betegek száma 265 271

nõi/férfi betegek 82/183 80/191átlagos életkor (év ± SD) 46 ± 10+ 37 ± 9+

a sérülés súlyossága 14 ± 11+ 18 ± 9+

(pontszám) (átlag ± SD)

mortalitás (n, %) 29 (11%) 34 (13%)kezelési napok száma 2468 2476

a bentfekvés átlagos hossza 9,3 ± 3,4 9,1 ± 2,9(napok ± SD)

+: p < 0,05

1. táblázat

A fertõzés definíciója

Manifesztálódott fertõzés: Klinikai tünetek (emelke-dett fehérvérsejtszám, láz, tachycardia, hipo-, vagyhipertenzió) PLUSZ más bizonyíték: pozitív tenyésztésvér-, trachea vagy sebtenyészet, mellkasi röntgen felvé-telen beszûrõdés vagy emelkedett neopterin szint (csaka vizsgálati csoportban).

Fertõzésgyanú: Klinikai tünetek (mint fent) más bi-zonyíték NÉLKÜL (mint fent).

Fertõzésszûrés: Mindkét csoportban a fertõzésszû-résbe beletartozott a fertõzés klinikai tüneteinek (ld. fent)napi vizsgálata, ágy melletti Gram festés (eredmény 3óra múlva) (3), és a megfelelõ anyagok (tracheális ésbronchiális aspirátumok, seb-váladék, vizelet) antibio-gramjának elkészítése hetenként kétszer (eredmény 12-24 óra múlva). Ha felmerült a fertõzés gyanúja, további

23


Pseudomonas infekciók abszolút és relatív száma szigni-fikánsan alacsonyabb volt a vizsgálati csoportban (3. táb-lázat). A vizsgálati csoportban alacsonyabb volt az izo-lált mikororganizmus fajok száma (27 kontra 31; nem szig-

Megbeszélés

A neopterint az aktivált makrofágok termelik in-terferon gamma és/vagy endotoxin stimulus hatására.Több, a celluláris immunitást érintõ állapot (pl.transzplantátum kilökõdése, infekciók, rosszindulatúmegbetegedések) jelzõjeként használják (5). Több külön-bözõ csoporton végzett korábbi vizsgálatok bizonyítot-ták, hogy normális alanyoknak beadott endotoxin meg-emeli a neopterin szintjét (1). A neopterin szint kiválóanjelzi egy szerv mûködéskiesésének súlyosságát (7), ésmegbízhatóan megkülönbözteti a szeptikus állapotbanlévõ betegeket a nem szeptikusaktól (9). 1988-tól 1991-ig intézetünkben jóval több, mint 100 beteget vizsgál-tunk; ekkor állapítottuk meg az ITO nem fertõzött bete-gei (0-25 nmol/l), valamint a fertõzöttek neopterin szinttartományát (40-200 nmol/l).

A jelen vizsgálat eredményei is arra utalnak, hogya neopterin megbízhatóan jelzi az infekciót. A vizsgála-ti csoportban kevesebb antibiotikumot használtunk, ezpedig a teljes infekciós ráta csökkenéséhez vezetett. En-nek legvalószínûbb magyarázata, hogy a neopterin szinteredménye helyesen különböztette meg a fertõzés kli-nikai tüneteit mutató csoporton belül azokat, akiknekhasználhatott az antibiotikum (neopterin szint >40nmol/l), illetve azokat, akiknek nem volt infekciójuk.Fölöslegesen nem adtunk antibiotikumot, a kezelés költ-ségei 20%-kal csökkentek, és ami ennél is fontosabb, azellenálló mikroorganizmusok száma is csökkent a kisebbszelekciós nyomás következtében, ennek eredménye-képpen pedig a teljes infekciós ráta csökkent.

A legtöbb beteg esetében a neopterin szint az infek-ció súlyosságával jól korrelált, de volt két fontos kivétel.

Elõször is: a neopterint a vese választja ki, ezért azakut veseelégtelenségben szenvedõ, nem fertõzött be-tegeknél magas volt a neopterin szint; ennél a betegcso-portnál (n=5) a döntéshozatalhoz inkább a relatív növe-kedést, mint az abszolút értékeket használtuk.

Másodszor, abban a betegcsoportban, amelyben abetegek többszörös szervelégtelenségbõl épültek fel(n=15), megemelkedett a neopterin szint, amikor az in-tersticiális térbõl megkezdõdött a szekvesztrált folyadékvisszaáramlása. Ezeknél a betegeknél a neopterin szint100-200 nmol/l-nél tetõzött, a fertõzésnek minden klini-kai jele nélkül, és újra normalizálódott egy héten belül.

Van ennek a vizsgálatnak egy bizonyos szempont-ja, amelyre külön ki kell térnünk, ez pedig az, hogy avizsgálatokat egymás utáni sorrendben végeztük, nempedig randomizálva. Döntésünket a következõképpenindokoljuk: egy traumatológiai ITO-n a fõ halálokokközé a rosszindulatú agyi ödéma, nagymennyiségû vér-zés és az infekció tartoznak. Ezek közül csak az infekci-ót lehet megelõzni; ezért kifinomult protokollokat éstechnikákat alkalmaznak az infekciók megelõzésére,szûrésére és kezelésére. A fertõzést korán fel lehet is-merni betegágy melletti Gram festéssel és antibiogram-mokkal, az esetek többségében az infekció helye és akezelési lehetõségek pár órán belül kiderülnek.Ilymódon, amikor ezt a vizsgálatot terveztük, akkor

A pozitív tenyészetek eredete

kontroll vizsgálaticsoport csoport

teljes mintaszám 841 864

összes pozitív 373+ 203+

tracheális/bronchiális aspirátum 149+ 98+

vizelet 71+ 64+

vér 57+ 12+

seb 57+ 19+

intravasculáris katéter 26+ 6+

egyéb 13 4

+p< 0,05

2. táblázat

Izolált mikroorganizmusokMikroorganizmus kontroll vizsgálati

csoport csoport

Staphylococcus epidermidis 80 (21,4%) 33 (16,3%)

Staphylococcus aureus 63 (16,9%) 30 (14,8)Pseudomonas species 53 (14,2%) 17 (8,4%)

Streptococcus D 32 (8,6%) 11 (5,4%)

Escherichia coli 26 (7,0%) 16 (7,9%)

Streptococcus viridans 23 (6,2%) 15 (7,4%)Enterobacter species 22 (5,9%) 21 (10,3%)

Klebsiella pneumoniae 10 (2,7%) 7 (3,4%)

Proteus 8 (2,1%) 7 (3,4%)Egyéb 56 (15,0%) 46 (22,7%)

összesen 373 203

3. táblázat

A szûrés és kezelés költségei(osztrák Schillingben, 1993-as árakon)

kontroll vizsgálaticsoport csoport

Antibiotikum/betegnap 374.- 287.-

Szûrés/betegnap 51.- 55.-

Összes antibiotikum 923.032.- 708.092.-Összes szûrés 125.868.- 128.752.-

Összes költség 1.048.900.- 836.781.-

4. táblázat

nifikáns). A szûrés és kezelés költségei a 4. táblázatbanláthatók. A vizsgálati csoportban 20%-kal volt alacso-nyabb az összköltség, ez 212.119 ATS (kb. 20.000 US dol-lár) megtakarítást jelentett.

24


annak a döntésnek a gyakoriságát, hogy antibiotikumotkelljen használni az infekcióra gyanús esetekben, bete-genként egynél kevesebbre becsültük. Meg akartuk vi-szont elõzni, hogy a vizsgálati csoportban várható hatást,t.i. az antibiotikum-használat csökkenését ellensúlyozzaa kontroll csoport betegeitõl való gyakoribb keresztbefertõzõdés. Ezért döntöttünk a sorrendiségi alapú vizs-gálat mellett, hogy felerõsítsük a valószínû hatásokat.Sajnos, a két csoport között volt egy lényeges különbség:a vizsgálati csoportban a sérülések súlyosabbak voltak,ez pedig hátrányos irányba befolyásolhatta a neopterinszint mérésének a mortalitásra és az ITO-n eltöltött idõ-tartamra kifejtett hatását. Ilymódon, bár az eredményekérvényesek, elképzelhetõ, hogy a vizsgálat felépítése ép-penséggel inkább csökkentette, mint növelte a valószínûelõnyös hatást.

Végsõ következtetésként elmondható: infekció gya-núja esetén az antibiotikumok használatának indikációját aneopterin vizsgálatra lehet alapozni. Annak ellenére, hogya döntéshozatalhoz szükséges neopterin szint mérésetöbbletkiadást jelentett, a kezelés költsége csökkent, azinfekciós epizódok száma, ezen belül a Staphylococcus-, és Pseudomonas fertõzések gyakorisága kisebb lett. Avizsgálat azt is alátámasztja, hogy az antibiotikum-hasz-nálat korlátozásának következtében az infekciók számacsökkent. További vizsgálatokra van azonban szükségahhoz, hogy a neopterin teszt bevezetésre kerüljön mástípusú, nem sérült betegeknél is.

A Szerkesztõbizottság köszöni a szerzõ hozzájárulását e cikknek aFocus Medicinae-ben való megjelenéséhez.

Irodalomjegyzék:

1. Bloom J.N., Suffredini A.F., Parillo J.E. et al.: Serum neopterin levelsfollowing intravenous endotoxin administration to normalhumans. Immunobiology, 181, 317-323, 1990

2. Bone R.C.: Let’s agree on terminology: Definitions of sepsis. Crit.Care Med., 19, 976, 1991

3. Huemer G., Graninger W., Mauritz W.: Bed-side infection screeningof ICU patients using Gram stained smears. Eur. J. Anaesthesiol.,9, 229-233, 1992

4. Kaufman S., Fisher D.B.: Pterin requiring aromatic amino acidhydroxylases. In: Hayaishi O. ed. Molecular mechanism ofoxygen activation. New York Academic Press, 285-369, 1974

5. Neopterins in clinical medicine. Editorial. Lancet, i, 509, 19986. Nichol C.A., Smith G.K., Duch D.S.: Biosynthesis and metabolism

of tetrahydrobiopterin and molybdopterin. Ann. Res. Biochem.,54, 729-732, 1985

7. Pacher R., Redl H., Frass M. et al.: Relationship between neopterinand granulocyte elastase plasma levels and the severity ofmultiple organ failure. Crit. Care Med., 17, 221-226, 1989

8. Strohmaier W., Mauritz W., Gaudernak G. et al.: Septic focus localizedby determination of arterio-venous difference in neopteric bloodlevels. Circ. Shock, 38, 219-221, 1992

9. Strohmaier W., Redl H., Schlag G. et al.: D-erythroneopterin plasmalevels in intensive care patients with and without septiccomplications. Crit. Care Med., 15, 757-760, 1987

�

25

2000. II. évfolyam 1-2. szám A szepszis mikrobiológiája

A szepszis mikrobiológiája

Dr. Barcs István

Fõvárosi Önkormányzat Bajcsy-Zsilinszky Kórház és Rendelõintézet,Klinikai Mikrobiológiai Laboratórium, Budapest

Öszefoglalás: A mikroorganizmusok gyors és megbízhatókimutatása a vérben a klinikai mikrobiológiai laboratóriumalapfeladata. A szerzõ összefoglalja a szepszis mikrobiológiaietiológiáját, a kórokozók gyakoriságát, a kimutatás idõigényétés függését az antibiotikumok hatásától. Az automatizált rend-szerek érzékenysége nagyobb, magasabb arányban mutatjákki a bakteriémiát.

Kulcsszavak: hemokultúra rendszerek, etiológia, szenzitivi-tás, detektálási idõ, konzultáns mikrobiológus, antibiotikumkezelés

Summary: Rapid and reliable detection of microorganismsin the blood is essential for a clinical microbiology laboratory.Microbial ethiology of sepsis, rate of positivity, time todetection and the influence of ongoing antimicrobial treatmenton the recovery of microorganisms were analysed. Conclusionsshow that the automated system has a higher sensitivity anddetects more bacteremia.

Keywords: blood culture systems, ethiology, sensitivity,detection time, consultant microbiologist, antibiotic treatment

A szepszis az egyik legsúlyosabb infekciós kórkép-együttes, átlagos letalitása elõzetesen nem szelektáltkórházi populációban 17-33% (6). Mára már túlhaladottklasszikus értelmezése szerint, olyan fertõzõ góc kiala-kulása a szervezetben, amelybõl – folyamatosan vagyidõszakosan – kórokozók kerülnek a véráramba, majd en-nek folyományaképpen alakulnak ki a jellemzõ tüne-tek: tachypnoe, tachycardia, láz vagy hipotermia (29).Ennek hatására honosodott meg – elsõsorban az angol-szász szakirodalomban – a bloodstream infection, a vér-áram-fertõzés fogalma. A korszerû, az általánospatofiziológiai mechanizmusokat alapul vevõ definíci-ója értelmében a szepszis a szervezetnek az infekcióraadott szisztémás válaszreakciója, a SIRS (systemicinflammatory response syndrome) azon csoportja,amelyben a tünetekhez társítható kórokozó mutathatóki (13, 29). A diagnózis megállapítása összetett feladat,a fizikális vizsgálatra, laboratóriumi eredményekre, abehatolás lehetséges kapuinak számbavételére, egyébdiagnosztikus (pl. képalkotó) vizsgálatok eredményei-re támaszkodik (6).

A hemokultúra vizsgálata az infekciós kórképekjelentõs részében nélkülözhetetlen a pontos klinikaidiagnózis megállapításához vagy megerõsítéséhez. Avér tenyésztésére akkor kell, hogy sor kerüljön, habakteriémia vagy fungémia feltételezhetõ, illetõleg ha aklinikai tünetek vagy a laboratóriumi leletek szisztémásvagy több szervet érintõ bakteriális/gombás infekciórautalnak. Vérvételt tenyésztés céljára indokolják lázasállapotban a szepszis klinikai tünetei, bakteriémia felté-telezhetõ elsõdleges gócainak megléte (meningitis,endocarditis, pneumónia, epe- és húgyúti fertõzések,peritonitis, gyermekágyi láz, osteomyelitis, szeptikusarthritis, tályogok, implantátumok feltételezett infekci-ója), neutropenia, ismeretlen eredetû láz (FUO), kórház-ban ápolt beteg lázkiugrása stb; láz hiányában a betegáltalános állapotának hirtelen romlása, sokszervi mû-ködési elégtelenség, veseelégtelenség mellett fellépõ

leukocitózis, szisztémás fertõzésre utaló laboratóriumiparaméterek (5, 14, 29).

A vér mikrobiológiai tenyésztése nem veszített je-lentõségébõl az immunológiai és molekuláris biológiaimódszerek (keringõ baktérium-, gomba- vagy virálisantigének kimutatása, PCR, hibridizációs próbák) meg-jelenésével sem. Az ezer betegre esõ hemokultúra vizs-gálatok száma Európa uniós tagállamaiban 255,9, uni-ón kívüli európai országokban átlagosan 192,8 (8). Egy200 ágyas átlagos amerikai kórházban évente 3000-4000hemokultúra vizsgálatot végeznek (10). A magyarorszá-gi számok ettõl még lényegesen elmaradnak: egy évbenannyi hemokultúra vizsgálat történik az egész ország-ban, mint egy 1350 ágyas francia vagy egy 870 ágyasamerikai kórházban (19).

A hemokultúra aspecifikus, tehát nagy érzékeny-ségû, széles spektrumú, minden mikroorganizmust de-tektál, amely a tenyésztési körülmények között szapo-rodni képes. Ezzel szemben a korszerû molekuláris me-todikák szélsõségesen specifikus, szûk spektrumú ki-mutatást tesznek lehetõvé: csak azt a mikroorganizmustjelzik a vérben, amelyikre a vizsgálat irányul. Ha pl. amethicillin-rezisztens Staphylococcus aureus kimutatásnegatív, a betegnek még lehet bármilyen más eredetûzajló szepszise, akár methicillin-érzékeny S. aureus ál-tal okozott is. Aspecifikus mikrobiológiai lehetõség„virémia” detektálására nincs, csakis egyes, elõre kivá-lasztott vírusok célzott kimutatása oldható meg.

A szepszis diagnosztikájában a legfontosabb szem-pont a gyorsaság. Ezért volt jelentõs a procalcitonin sze-repének felismerése. A magas procalcitonin szinttel akémiai laboratórium jelzi, hogy szeptikus állapot áll fenn(21). Ennek igazolása, a kórokozó azonosítása és anti-biotikum érzékenységének megállapítása, azaz a célzottterápia megalapozása a mikrobiológiai laboratóriumfeladata. Egy ötéves idõszak pozitív hemokultúra epi-zódjainak az alapbetegségre, a hajlamosító tényezõk ésa terápia elemzésére is kiterjedõ retrospektív feldolgo-

26


zása szerint célzott antibiotikum kezelés nélkül a szep-szis letalitása 28% volt, célzott terápia mellett 16%-nakadódott. Rosszindulatú hematológiai megbetegedésektalaján fellépõ szepszisek letalitása 31%-ról 15,4%-racsökkent, ha az izolált kórokozónak megfelelõen válasz-tott antimikróbás kezelést 48 órán belül megkezdték (6).

Etiológia

Az antibiotikumok felfedezése elõtti idõkben aszepszis kórokozói között a Gram-pozitív baktériumok(elsõsorban „klasszikus patogén” speciesek: Staphylococ-cus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcuspyogenes) domináltak (29). Az ötvenes évektõl kezdõdõ-en egyre inkább a Gram-negatív baktériumok által oko-zott szepszisek kerültek elõtérbe, közöttük nagy szám-ban fordultak elõ kórházi eredetû fertõzések. A kevésbévirulens kórokozók elõretörése mögött a betegek fogé-konyságának növekedése állt. Az orvostudomány, ezenbelül többek között a mûtéti szakmák és a kemoterápiafejlõdésével sikerült életben tartani korábban menthe-tetlen politraumatizált, égési sérült betegeket, koraszü-lötteket; emelkedett a kórházban huzamosan ápolt, csök-kent védekezõ képességû betegek száma, akik fogéko-nyak kevésbé virulens, a kórházi környezetben élõ mik-roorganizmusok okozta fertõzések iránt is.

A nyolcvanas-kilencvenes évekre valós problémá-vá lépett elõ a szerzett immunhiányos állapot, az AIDS,széles körben elterjedtek a szerv-, és szövettranszplan-tációk, a tartósan immunszupprimált állapothoz társu-ló opportunista fertõzések a korábbinál súlyosabb kihí-vást jelentenek az infektológus és a kemoterapeuta szá-mára, és ezen keresztül a klinikai mikrobiológust is újfeladat elé állítják (3,7). A nosocomiális szepszisek terénaz Escherichia coli korábbi dominanciája megszûnt, emel-kedett a Pseudomonas és az egyéb, az Enterobacteriaceaecsaládba tartozó Gram-negatív speciesek, valamint aGram-pozitív baktériumok aránya (9, 11, 27). A klinika-ilag releváns koaguláz-negatív staphylococcusok (KNS)gyakorisága 5,2%-ról 12,4%-ra (27), más közlések sze-rint 9%-ról 31%-ra emelkedett (11), a S. aureus-szal együtta nosocomiális szepszisek 30-45%-át okozzák. A Gram-pozitív kórokozók és a gombák gyakorta polimikróbásszepszis okozói (9, 27). A kórházi tartózkodás során szá-mos beteg hosszas intenzív ápolásra szorul, a tartós ka-téterezés, drainek, protézisek huzamos behelyezése ked-vez az idegentestek felszínén megtapadni képes,biofilmképzésre hajlamos baktérium speciesek koloni-zációjának (22, 28), mely infekcióhoz vezethet. Akiknekcentrális vénakatéterét egy hétnél rövidebb idõ alatt el-távolították, a bakteriémia kialakulása 3% volt, szem-ben az állandó katétert viselõ betegek 20%-os inciden-ciájával (22). Probléma-baktériummá váltak a multire-zisztens Gram-pozitív kórokozók: a methicillin-rezisz-tens staphylococcusok, a csökkent vancomycin-érzé-kenységû S. aureus, a vancomycin-rezisztens Enterococ-cus, a penicillin-rezisztens S. pneumoniae, a Corynebac-terium jeikeium (9, 26), melyek felbukkanására Magyar-országon is számítanunk kell.

Növekszik a szisztémás mycosisok gyakorisága is(27). A legfontosabb hajlamosító tényezõk a hosszaskórházi ápolás, tartós antibiotikum kezelés, neutropenia,immunszuppresszív terápia, beültetett mûanyag eszkö-zök, kanülök tartós jelenléte. Európai felmérés szerint acandidaemia gyakorisága 4,6%, ennek felében, a pozi-tív hemokultúrák 2,3%-ában Candida albicans a kóroko-zó (8). Magyarországon átlagos profilú kórházban azösszes pozitív hemokultúra 2,4%-ából tenyészett kisarjadzógomba, ezek harmada a C. albicans (1). Össze-függésben a fluconazol profilaktikus alkalmazásával,egyre gyakoribb a C. krusei és C. glabrata okoztafungémia. A Candida szepszisek 50%-ában a vérbõl nemizolálható a kórokozó (16), a diagnózis megállapítása-kor az egyéb helyekrõl vett tenyésztések eredménye ésa rizikófaktorok jelenléte a döntõ.

Európa 28 országának 122 kórházából származóadatok szerint jelenleg a Gram-pozitív izolátumokösszgyakorisága hemokultúrában 52,9%. Sorrendben aKNS-ok, a S. aureus és az E. coli a leggyakoribb kóroko-zók (17,8%, 15,1% és 14,5%). A polimikróbás epizódokaránya 11%, gombákat 4,6%-ban, anaerob baktériumo-kat 1,3%-ban izoláltak (8).

A tenyésztés értékelése

A hemokultúra értékelése minden esetben nagy kö-rültekintést igényel. A tenyésztési eredményekklinikumban való elhelyezése azt mutatta, hogy azEnterococcus, a S. pneumoniae, az Enterobacteriaceae csa-lád tagjai, a Haemophilus influenzae vagy a sarjadzógom-bák kitenyésztésük során egyértelmûen elfogadhatókkórokozónak, a mikrobiológiai és a klinikai pozitivitásegybeesik (2), a S. aureus és a Pseudomonas aeruginosaesetében 75-88%-os egyezést mutat. Gyakorta viszontolyan mikroorganizmusok jelentkeznek, amelyek kór-oki jelentõsége az adott esetben nem egyértelmû, érté-kelésük megfontolást, a klinikus és a mikrobiológus kon-zultációját igényli. Soha nem adható ki „kórokozó sze-repe kétes” megjelöléssel egy vérbõl izolált mikroorga-nizmus, különösen nem a laboratórium önálló értékíté-letébõl fakadóan. Nem szabad, hogy a laboratórium el-zárkózzon a konzultatív szerepkörrel együttjáró felelõs-ség vállalásától, statisztikai valószínûségre támaszkod-va cimkézze az izolátumokat ahelyett, hogy az infekto-lógiai összefüggésekbe igyekezne helyezni õket.

Egy izolátum klinikai szerepe a klinikai kép alap-ján már valóban valószínûsíthetõ vagy megkérdõjelez-hetõ. A gyakori kontaminánsokat (pl. KNS, Propioni-bacterium, stb) csak többszöri izolálás után fogadhat-juk el klinikailag relevánsnak (2, 6, 12, 19, 27). A KNSizolátumok 86%-a mögött nem áll infekció, ezeknek nemkétes a kórokozó szerepe, hanem nem kórokozók. Amaradék 14%-ban viszont az izolátum kórokozó az ala-csony statisztikai valószínûség ellenére is (2). Katétervégtenyésztésekor is a leggyakoribb a KNS-ok elõfordulá-sa (64,6%), de ezt csak 17%-ban követi manifesztálódóinfekció, pozitív hemokultúrával alátámasztott KNSszepszis (20).

27


Statisztikai kategóriák

A hemokultúra értékelésénél, a hemokultúra vizs-gálatok statisztikai kiértékelésénél használatos fogalmaka következõk: mikrobiológiailag pozitív a növekedéstmutató hemokultúra, klinikailag pozitív, ha a mikrobi-ológiai pozitivitás egybeesik a szepszis klinikai diagnó-zisával. Mikrobiológiailag negatív a hemokultúra, hasem makroszkóposan, sem kioltást követõen mikrobiálisnövekedés vagy arra utaló jel nem észlelhetõ benne, kli-nikailag negatív a vizsgálat, ha negatív a tenyésztés,vagy ha klinikai diagnózishoz nem párosítható, irrele-váns mikroorganizmus tenyészik ki.

Álpozitív eredmény automata detektálású hemo-kultúra rendszereknél jelentkezhet. A magasabb leukoci-taszámból eredõen a fehérvérsejtek légzésébõl szárma-zó CO2 okozta pH-csökkenést jelzi a készülék detekto-ra, de sem mikroszkópos vizsgálattal, sem a palack ki-oltásával mikroorganizmus nem található (18).

Álnegatív eredmény születik, ha a mikrobiális nö-vekedést nem követi észlelhetõ jelzés. Ilyet okozhat akeletkezett gáz mennyiségét detektáló hemokultúrábanegy gáztermelés nélkül szaporodó baktérium (pl.Acinetobacter) növekedése (15). Álnegatív eredménytokozhat a szaporodó baktérium (S. pneumoniae)autolízise is (4, 19), amikor a növekedést jelzõ üzenetetnegatív tenyésztési eredmény követi. Ennek elkerülésé-re a nem automata detektálású palackokat az inkubálásiciklus lejártakor minden esetben ki kell oltani szilárdtáptalajra, illetve az automata által pozitívnak jelzett,növekedést nem mutató palackokból ajánlott latex teszt-tel a S. pneumoniae antigének kimutatását elvégezni.

A hemokultúra specifitása azt mutatja, milyen szá-zalékban negatív a hemokultúra a klinikailag nem szep-szises betegek esetében; a mikrobiológiailag és a klini-kailag negatív palackok hányadosa.

A szenzitivitás a klinikailag pozitív, valamint a kli-nikailag pozitív és az álnegatív palackok összegének ahányadosa; azt mutatja, milyen arányban mutatja ki ahemokultúra a fennálló bakteriémiát (4).

A mikrobiológiailag pozitív, klinikailag negatívesetek egy részében mintavételi szennyezõdésként, abõrrõl vagy a mintavevõ szerelékkel került a tenyészet-be a mikroorganizmus, illetõleg a laboratóriumi mani-puláció során kontaminálódott, nagyobb a valószínû-ség azonban arra, hogy átmeneti bakteriémia következ-tében volt a véráramban (31). A kontamináció valószí-nûsége csökkenthetõ zárt vérvételi rendszerek alkalma-zásával, így az érpályából közvetlenül juthat a vérmin-ta a hemokultúra palackokba, a bõrfelszínnel való érint-kezés kizárt. Hemokultúra automaták használata is csök-kenti a klinikailag irreleváns pozitív palackok számát, arendszeres kioltások elhagyásával megszûnik a konta-minálódás lehetõsége (10).

Hemokultúra rendszerek

A diagnosztikum gyártók változatos összetételûhemokultúra családokat kínálnak, amelyek táptalaj

komponenseit a kimutatandó mikroorganizmusok nö-vekedési igényeinek figyelembevételével állították össze.Választhatók aerob, anaerob, gomba, Mycobacteriumhemokultúrák, vagy különleges összetételû készítménytápigényesebb baktériumok kimutatására. A felnõtt ésa gyermek hemokultúra palack a vett vér mennyiségé-ben különbözik. A szenzitivitás és a specificitás melletta pozitív palackok minél gyorsabb felismerése az egyiklegfontosabb szempont.

Adalékok. Antibiotikum kezelés alatt álló betegek-tõl vett vérbõl a kórokozó izolálásának esélyét növelen-dõ a gyártók a hemokultúrákat különbözõ antibiotikumhatást közömbösítõ adalékokkal látják el. Ilyenek lehet-nek az antibiotikumokat inaktiváló enzimek (pl. β-laktamázok), hatásukat közömbösítõ vegyszerek (pl.para-amino benzoesav, nátrium-szukcinát), az antibio-tikumokat megkötõ aktív szén vagy az anionos és kati-onos mûgyanták alkalmazása (23). Ezek számos, a kli-nikai gyakorlatban használt antibiotikum hatását neut-ralizálják, így az alkalmazott terápiára érzékeny bakté-riumok szaporodása is megindulhat (24).

Egyszerû hemokultúra. Folyékony táptalajt tartal-mazó hemokultúra palackok, rendszerint a növekedéstelõsegítõ emelt CO2 atmoszférával töltve. A házilag vagykisebb táptalajkonyhák által kisipari módon elõállítottpalackok használata Magyarországon még gyakorlat, deszerencsére már veszít jelentõségébõl. A folyékony tápta-lajban a mikroorganizmusok szaporodására utaló mak-roszkópos jelek (hemolízis, zavarosodás, gázképzõdés,látható kolóniák) csak a hemokultúrák rendszeres, napon-ta többszöri megtekintésével észlelhetõk, illetve az inku-bációs idõ meghatározott napjain „vak” kioltásokat szük-séges végezni (5, 23, 24). A sorozatos kioltások az esetle-ges befertõzõdés miatt növelik a hibalehetõséget (5,10).Érzékenysége alacsony (a zavarosodás megjelenéséhezkb. 107-108 csíra/ml sûrûségû tenyészet kell), a feleslegeskioltások miatt rendkívül munkaigényes.

Kétfázisú rendszerek. A folyékony és szilárd fázistegyaránt tartalmazó rendszerek használata feleslegesséteszi a „vak” kioltásokat. Magában a palackban, vagy ahozzá csatlakoztatott feltétben található szilárd táptala-jokon telepek megjelenése jelzi a pozitivitást. Negatív te-nyésztési eredmény végleges kioltás nélkül is kiadható,ha a szilárd fázison nincsenek baktériumtelepek (24).

Gázképzés detektálása. A korszerû hemokultúrarendszerek a baktériumok szaporodása során termelõ-dõ CO2 kimutatásán alapulnak. Egyszerû formában azárt palackban képzõdött gáz pozitív nyomása hatásá-ra a fertõzött tápfolyadék egy tûn keresztül a palackhozcsatlakoztatott feltétbe jut, ami a pozitivitás indirekt jele.Ha a baktérium a folyadékoszlop megemeléséhez szük-ségesnél kevesebb gázt termel, ez nem feltétlenül kö-vetkezik be (pl.: acinetobacterek, haemophilusok,staphylococcusok, diphteroidok, neisseriák esetében) (5,24). Negatív eredmény kiadásához a végleges kioltásnem hagyható el.

Automata rendszerek. Az automaták egyszerrevégzik a palackok inkubálását megfelelõ hõmérsékle-ten és ideig, a palackok állandó mozgatását és a növe-

28


kedés folyamatos, általában 10 percenkénti detektálá-sát. Az adatokat számítógép tárolja és elemzi. Magya-rországon három rendszer terjedt el: a kolorimetriásBacT/Alert (Organon Teknika), a fluoreszcens Bactec(Becton Dickinson) és Vital (bioMérieux). A jelzõrend-szer a táptalajjal nem érintkezik, ezáltal a mintavételsorán esetleg bekövetkezõ kontamináció kizárt.

A hemokultúra automata használatával lerövidül abakteriémia mikrobiológiai diagnózisához szükséges idõ.Budapesten, a Központi Honvédkórházban végzett össze-hasonlítás szerint a pozitív epizódok 42%-ában az auto-mata rendszer több, mint 12 órával korábban jelzett, minta mechanikus detektálású (15). A két rendszer észlelésiideje közötti különbség 1-6 nap volt. Az automata rend-szerrel mért legrövidebb detektálási idõ 20 perc volt, avizsgálatok 12%-ában csak az automata jelezte a palack-ban a növekedést. Antibiotikum kezelés alatt vett min-tákból 40%-kal magasabb pozitivitást figyeltek meg mû-gyanta tartalmú palackok használatakor.

Módszerek

A mintavétel ideje. A mintavétel optimális idõ-pontját nehéz pontosan meghatározni. A legbiztosabb aláz emelkedõ szakaszában vagy hidegrázás alatt, mégaz antibiotikum terápia megkezdése elõtt venni a min-tákat. Endocarditis vagy intravasculáris katéterek fer-tõzõdése esetén a bakteriémia folyamatos, ilyenkor amintavétel tetszõleges idõpontokban történhet (5). Epi-zódonként általában három aerob hemokultúra vételeajánlott 20 perces idõközönként. Ezt további két(-három)anaerob hemokultúra vételével javasolt kiegészíteni ana-erob szepszis gyanújakor, illetõleg különlegesen táp-anyagigényes baktériumok (pl. HACEK csoport:Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium,Eikenella, Kingella) izolálása céljából (19, 30). Huszon-négy óra alatt vett három aerob-anaerob hemokultúrapár találati pontossága 98%, ennél több palack beoltásaaz izolálási gyakoriságot nem növeli.

Ismeretlen eredetû láz esetében 4-6 pár hemokul-túra vétele szükséges. Amennyiben az elsõ napi hemo-kultúrák eredményérõl a laboratóriumból még nem ér-kezett pozitív jelzés, másnap 2-3 (pár) hemokultúra is-mételt vétele javasolt.

Ha a beteg antibiotikum kezelésben részesül, cél-szerû a soron következõ adag beadása elõtt végezni avérvételt, vagy lehetõség szerint antibiotikum antago-nistákat, illetve antibiotikum-kötõ adalékokat tartalma-zó hemokultúra palackokat használni.

A mintavétel módja. A mintavétel során az aszep-szis szabályait szigorúan be kell tartani. A bõrt és a he-mokultúra palack gumisapkáját egyaránt alaposan fer-tõtleníteni kell jódtinktúrával vagy bármely baktericid/fungicid hatású fertõtlenítõszerrel. A vért lehetõleg épperifériás vénából kell venni, ahol a szövetek nem sé-rültek transzfúziós szereléktõl, iv. injekcióktól vagy in-fúziók bekötésétõl. Beültetett kanül, katéter vér véte-lére nem alkalmas, mert a pangó vér összetétele külön-bözik a keringõ vérétõl. A vérvétel egyszerhasználatos

tûvel és fecskendõvel, illetõleg vérvételi szerelékkel tör-ténhet. Az ajánlott mennyiséget rendszerint jelölik apalackon. Felnõtteknél palackonként átlagosan 7-10 mlvért szükséges venni. Gyermekeknél a vérben keringõmagasabb baktériumszámra tekintettel kevesebb, 1-2 mlvér vétele elegendõ (5).

A kanült esetlegesen kolonizáló baktérium, pl. KNSnem feltétlenül azonos a szepszis okával. Ha felmerül agyanú, hogy a bakteriémia forrása a fertõzött kanül vagykatéter, akkor párhuzamosan, a kanülbõl és perifériásvénából vett vérbõl is javasolt tenyésztés végzése. Katé-ter-eredetû szepszisek megerõsítését szolgálhatja a be-tegbõl eltávolított kanül/katétervég bakteriológiai te-nyésztése is. Az eltávolított katétervég darabot véresagar felületén meg kell hengergetni, és 37 oC-oninkubálni. A növekedést nem mutató lemezeket továbbkell inkubálni 48 órán át. Pozitív a tenyésztés, ha leme-zenként 15-nél több telep számlálható, negatív vagy nemszignifikáns, ha nincs növekedés vagy a telepszám ke-vesebb, mint 15 (17). S. aureus esetében 72%, míg KNS-ok esetében csak 17%-os egyezést mutat a pozitív te-nyésztés a késõbbi szepszissel (20).

A minta továbbítása, tárolása. Ajánlott a palacko-kat a beoltás után rövid ideig óvatosan összerázni, hogyaz alvadékképzõdést megakadályozzuk. Mintavételután a palackot a lehetõ leggyorsabban a mikrobiológi-ai laboratóriumba (a feldolgozás helyére) kell juttatni,hûtõszekrénybe helyezni nem szabad. Elszállításig azegyszerû hemokultúrák, ha megoldható, 37 oC-os ter-mosztátban tárolandók. Az automata detektálású hemo-kultúrák külsõ termosztátba helyezése meghiúsíthatjaa késõbbi gépi feldolgozást, ezeknél szigorúan be kelltartani a gyártó ezirányú elõírásait. Szobahõmérsékle-ten 48 órán át megõrzik a beoltott palackok a baktériu-mok szaporodó képességét, ezáltal az automata általidetektálás lehetõségét.

A minta feldolgozása. A hemokultúrákat 35-37 oC-on kell inkubálni az elõírt protokoll idõ lejártáig. A vizs-gálatkérõ lapon elengedhetetlen a klinikai diagnózispontos megjelölése. A szokásos protokoll a 7 napos in-kubálás, ez endocarditis, fungémia gyanúja esetén vagyismeretlen eredetû láz mellett 14-21 napra módosul,Mycobacterium tuberculosis kimutatására 28 napos in-kubációt választ a laboratórium. Az alapdiagnózis a vártkórokozó tekintetében is irányt mutat. Endocarditis mel-lett Enterococcus, streptococcusok, Cardiobacterium,staphylococcusok, C. jeikeium, állandó kanülök,implantátumok mellett KNS, húgyúti katéter mellett E.coli, hasi drain beültetésekor E. coli, Enterococcus, ana-erobok izolálására kell felkészülni.

Az egyszerû egyfázisos hemokultúrákat a beérke-zéskor mikroszkópos preparátumban kell megvizsgálni.A palackokat naponta megszemlélve a növekedés mak-roszkópos jeleinek észlelésekor (zavarosodás, hemolízis),illetve ezek hiányában kétnaponta ki kell oltani szilárdtáptalajokra (5, 15). Negatív tenyésztési eredmény azinkubálási idõ letelte utáni kioltást követõen adható ki.

Egyszerû kétfázisos hemokultúrák kezelése ettõlannyiban tér el, hogy a szilárd fázison észlelt növeke-

29


dés tekintendõ a pozitivitás jelének. Az itt kapott koló-niák izolálása után a szokásos módon folytatható a mik-robiológiai diagnosztika menete.

Mechanikus detektálású hemokultúra esetében apozitivitást a feltétbe nyomuló folyadék megjelenésejelzi. Kioltás végzendõ gázképzõdés elmaradásakor isha megvannak a szaporodás makroszkópos jelei. A ne-gativitás kritériuma az inkubációs idõ lejártakor végzettkioltás negatív eredménye.

Automata detektálású hemokultúrák esetében apozitív és negatív eredményt a folyamatos detektálástbiztosító készülék jelzi.

Tennivalók pozitív hemokultúra észlelésekor. Alaboratóriumban a pozitív palackokból kenet készül egy-szerû festéssel (pl. metilénkékkel) festve vagy az alakmegállapítása céljából vizsgálható fáziskontraszt mik-roszkópban, szükség esetén Gram szerint festhetõ. Apalackból célszerû kioltani aerob véres és csokoládéagarra, valamint a mikroszkópos vizsgálat eredményé-tõl függõen eozin-metilénkék táptalajra, Sabouraudagarra, anaerob palackok esetén a laboratóriumban hasz-nálatos anaerob táptalajok valamelyikére is. Közvetle-nül a tenyészetbõl tájékoztató antibiotikum érzékeny-ségi vizsgálat végzendõ a mikroszkópos morfológiánakmegfelelõ antibiogramot választva, mely feltétlenül kikell, hogy egészüljön az aktuálisan alkalmazott antibio-tikummal is. Az érzékenység meghatározását a baktéri-um színtenyészetébõl kell megismételni. Az aerob kiol-tásokat 37 oC-on 24 órát, az anaerob kioltásokat 48-72órán át, a gomba tenyészeteket 30 oC-on és 37 oC-on 5-7napig kell inkubálni. A hemokultúra pozitívvá válásá-ról és a mikroszkópos vizsgálat eredményérõl haladék-talanul értesíteni kell a beküldõ osztályt.

A gyógyító osztályon a pozitív hemokultúra a leg-fontosabb esemény, mely automatikusan maga után kellvonja az infektológiai konzílium kérését. Az infektoló-gus/infektológiai munkacsoport konzíliumának indiká-ciója a kezelõorvos ezirányú kérése, az ezt indokló tü-netek vagy laboreredmények, valamint a korlátozottrendelhetõségû antibiotikumok alkalmazásának szán-déka (25). Ettõl lényegileg különbözik a konzultáló mik-robiológus tevékenysége, aki azért kapcsolódik be azosztályos munkába, hogy beszerezze a diagnosztikusmunka pontosabb elvégzéséhez és az eredmények inter-pretálásához megkívánt információkat a betegekrõl, ez-által az infektológus tevékenységét másodlagosan (is)segítse. Természetébõl adódóan a konzultáló tevékeny-ség egyik fajtája sem lehet telefonon annyira hatékony,mint a betegágy mellett (25).

Végkövetkeztetés

A hemokultúra inkubáló automaták alkalmazásá-nak elõnye vitathatalan. A betegek elõbb részesülhet-nek célzott antibiotikum kezelésben, gyógyulási esélyükmegnõ, az ápolási idõ lerövidül és a kezelés költségecsökken. Antibiotikum-kötõ adalékok hatására emelke-dik a hemokultúra pozitivitás, nõ a vizsgálat szenzitivi-tása (10, 15, 24).

A gyors diagnózis iránti igény mondatja, hogy ahemokultúra vizsgálatok megfelelõ színvonalon végez-tetését a kórházon vagy a klinikán belül kell biztosítani.Akármilyen magas színvonalú külsõ laboratóriumba istovábbítják a vizsgálati anyagot, a szállítás is, majd azinformáció visszaáramlás is idõt vesz igénybe. Szepszisesetén viszont bármilyen rövid idõveszteség fatális le-het. Ha a kórházi laboratórium nincs is még felkészülvemagas szintû, specializált diagnosztikus feladatok ellá-tására, az lenne a kívánatos, ha legalább a hemokultúrákinkubálása helyben történhetne. Pozitív eredményrõl ígyazonnal jelzést adhat a laboratórium. Ez a jelzés, vala-mint a mikroszkópos vizsgálat eredménye (Gram-ne-gatív pálcák vagy Gram-pozitív coccusok, esetleg egyébmorfológiai jegyek jelzése, mint láncbani elrendezõdés,aktív mozgás) a klinikum és a kórelõzmények ismereté-ben már rendszerint elegendõ információ az adequát te-rápia megkezdéséhez. Az antibiogram eredménye leg-késõbb 24 óra múlva segít abban, hogy szükséges-e aterápia módosítása. Az, hogy egészen pontosan milyenspeciesbe sorolható az izolátum, ebben másodlagosnaktekinthetõ. Másodlagosnak még akkor is, ha a mikrobi-ológus saját magával szembeni igényessége is azt dik-tálja, hogy minden izolátumnak a lehetõ legpontosab-ban találja meg a rendszertani elhelyezkedését.

Irodalomjegyzék:

1. Barcs I., Bálint E., Bajó G.: Klinikai eredetû gombatörzsekantimikotikum érzékenysége. Infektol. Klin. Mikrobiol. (megje-lenés alatt).

2. Bates D. W., Lee T. H.: Rapid classification of positive bloodcultures. JAMA, 267, 1962-1966, 1992.

3. Bates D. W., Sands K., Miller E. et al.: Predicting bacteremia inpatients with sepsis syndrome. J. Infect. Dis., 176, 1538-51, 1997.

4. Bán É.: A hemokultúra eredményének értékelése. Colabor MicroInfo, 1, 3-5, 1998.

5. Bán É, Konkoly Thege M.: A haemocultura - a modern infektológianélkülözhetetlen eszköze. Infektol. Klin. Mikrobiol., 2, 60-66,1994.

6. Behrendt G., Schneider S., Brodt H.-R. et al.: Influence of antimicro-bial treatment on mortality in septicemia. J. Chemother., 11, 179-186, 1999.

7. Bonadio M., Gigli C., Maccanti O. et al.: Bloodstream infections inHIV-positive patients: a review of sixty-eight episodes. J.Chemother., 10, 243-247, 1998.

8. Bouza E., Pérez-Molina J., Muñoz P. et al.: Report of ESGNI-001and ESGNI-002 studies. Bloodstream infections in Europe. Clin.Microbiol. Infect., 5 (Suppl. 2), 2S1-2S12, 1999.

9. Crowe M., Ispahani P., Humphreys H. et al.: Bacteraemia in the adultintensive care unit of a teaching hospital in Nottingham, UK,1985-1996. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 17, 377-384, 1998.

10. Diekema D. J., Marchesseault A.: Clinical impact of changing to anautomated blood-culture system at a small community hospital.Clin. Microbiol. Immunol., 5, 590-592, 1999.

11. Emori T. G., Gaynes R. P.: An overview of nosocomial infections,including the role of the microbiology laboratory. Clin. Microbiol.Rev., 6, 428-442, 1993.

12. Fehér L, Barcs I: Koaguláz-negatív staphylococcusok szerepesepticus kórképekben. Orv. Hetil. 126,1599-1600, 1985.

13. Garau J.: New concepts of sepsis and their practical value. Clin.Microbiol. Infect., 5 (Suppl. 2), 2S13-2S16, 1999.

14. Gutschik E.: Mikrobiológiai ajánlások az infectiv endocarditis di-agnózisára és követésére. Infektol. Klin. Mikrobiol., 6, 121-130,1999.

15. Gyulay K., Kiss P., Barcs I.: Automata és mechanikus detektálásúhemokultúra rendszerek összehasonlítása. Klin. Kísérl. Lab. Med.25, 172-176, 1998.

16. Hughes W. T.: Systemic candidiasis. A study of 109 fatal cases.Pediatr. Infect. Dis., 1, 11-18, 1982.

30


17. Maki D. G., Weise C. E., Sarafin H. W.: A semiquantitative culturemethod for identifying intravenous catheter-related infection. N.Engl. J. Med., 296, 1305-1309, 1977.

18. Meessen N. E. I., van Pampus E. C. M.: False-positive blood culturesin a patient with acute myeloid leukemia. Clin. Microbiol. Infect.,5, 769-770, 1999.

19. Nagy E.: Hemokultúra vizsgálatokról a klinikai mikrobiológusszemszögébõl. Colabor Micro Info, 1, 10-12, 1998.

20. Peacock S. J., Eddleston M., Emptage A. et al.: Positive intravenousline tip cultures as predictors of bacteraemia. J. Hosp. Infect., 40,35-38, 1998.

21. Pintér E., Szalka A., Schüszler I.: Procalcitonin – új sepsismarker.Infektol. Klin. Mikrobiol., 6, 83-88, 1999.

22. Raad I., Khan A., Tarrand J. et al.: Impact of central venous catheterremoval on the occurrence of catheter-related coagulase-negativestaphylococcal bacteremia. Infect. Control Hosp. Epidemiol., 13,215-221, 1992.

23. Reimer LG, Wilson ML, Weinstein MP.: Update on detection ofbacteremia and fungemia Clin. Microbiol. Rev., 10, 444-465, 1997.

24. Rohner P., Auckenthaler R.: Review on evaluations of currentlyavailable blood-culture systemns. Clin. Microbiol. Infect., 5, 513-529, 1999.

25. Schlesinger Y., Paltiel O., Yinnon A. M.: Analysis and impact ofinfectious disease consultations in a general hospital. J. Hosp.Infect., 40, 39-46, 1998.

26. Spencer R. C.: Bacteremia caused by multi-resistant Gram-positivemicroorganisms. Clin. Microbiol. Infect., 5 (Suppl. 2), 2S17-2S28,1999.

27. Stillman, R.I. et al.: Emergence of coagulase-negative staphylococcias major nosocomial bloodstream pathogens. Infect. Control., 8,108, 1987.

28. Ternák G.: A bakteriális biofilmképzõdés gátlása. Új terápiás le-hetõség? Lege Artis Medicinae, 8, 316-317, 1998.

29. Varga P., Szalka A.: Sepsis. Melania, Budapest, 1999.30. Weinstein M. P., Towns M. L., Quartey S. M. et al.: The clinical

significance of positive blood cultures in the 1990’: a prospectivecomprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, andoutcome of bacteremia and fungemia in adults. Clin. Infect. Dis.,24, 584-602, 1997.

31. Zierdt C. H.: Evidence for transient Staphylococcal epidermidisbacteremia in patients and in healthy humans. J. Clin. Microbiol.,17, 628-630, 1983.

�

M e g r e n d e l õ l a p(Focus Medicinae)

Alulírott postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt .............................................. évre,............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2000,- Ft

Megrendelõ neve: ...................................................................................................................................................

Címe: ........................................................................................................................................................................

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt.1106 Budapest, Juhász u. 47/A.Telefon/Fax: 262-8688

31

2000. II. évfolyam 1-2. szám A gyulladásos ...

A gyulladásos megbetegedések diagnózisa, a procalcitoninszérum szint meghatározása intenzív osztályon ápoltbetegeken.Dr. Marjanek Zsuzsa

Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Anaesthesiológiai és Intenzív Therápiás Osztály, Budapest

Summary: The purpose of this study was to investigate whetherthe determination of serum procalcitonin (PCT) will prove orpreclude the bacterial infection, whether it will be suitable forthe differential diagnosis of sepsis and SIRS, whether it willchange when complications occur. The study was to be analysedthe clinical value of PCT for predicting outcome. The patientswas divided into 4 groups. The first group was suffered fromacut pancreatitis, the second from postoperative peritonitis.Respiratory insufficiency and severe sepsis were diagnosed inthe third and the fourth groups. The value of the procalcitonin,C-reactive protein, serum lactate level and the APACHE-II scorewere evaluated when the patients were admitted to hospital,and every day during intensive care. Proof of bacterial infectionswere performed by microbiological tests. The PCT increasedparalel with the serum lactate level and the APACHE II scorein the acut pancreatitis. The PCT level was 6,9 ng/ml (inagrage), the APACHE II score was 17,1, and the serum lactatewas elevated too in the perioperative period after operation.When the patients suffered from respiratory insufficency theawerage PCT level was under 0,8 ng/ml, in severe form 10,17ng/ml at admission. The serum lactate level was 5,3 mmol/l,the APACHE II score was 22,5 in avarage. Severe sepsis/SIRSwas charactererized by high PCT level (3,9 ng/ml, in average),and the value of PCT was 12,4 ng/ml in septic shock.The high PCT level proved the bacterial infection in everygroups. When its value was constant it showed the necessity ofchanging antibiotic treatment, it predicted severe outcome.Increasing of PCT level was paralel with the serum lactate leveland APACHE II score. It was not followed with the CRP serumlevel. Higher PCT serum level was proportional with the severityof the disease. We concluded that the PCT test is a valuableparameter for proving the bacterial infection.

Keywords: PCT, sepsis, SIRS, APACHE II, CRP, acutepancreatitis, peritonitis

Összefoglalás: Osztályunkon az elmúlt év során azt vizs-gáltuk, hogy a szérum procalcitonin (PCT) szint változásakizárja, avagy bizonyítja a bakteriális infekciót, jelzi-e a szö-võdmény felléptét, alkalmas-e a szepszis/SIRS differenciál-diagnózisára, mennyiben prognosztizálja a betegség kimene-telét, dinamikája azonos-e a CRP, a szérum laktát szint és azAPACHE II score változásával. A betegeket 4 csoportban vizs-gáltuk: akut pancreatitis, posztoperatív peritonitis, légzésielégtelenség, súlyos szepszis.A procalcitonin, a CRP, és a szérum laktát szintjét, azAPACHE II score-t felvételkor, majd naponta értékeltük. Azinfekció bizonyítása mikrobiológiai vizsgálattal történt. Akutpancreatitisben a PCT együtt emelkedett a laktátés azAPACHE II score értékével. Hasi mûtét után a PCT emelke-dése átlagban 6,9 ng/ml, az APACHE II score 17,1 és a szé-rum laktát értéke is emelkedett. Légzési elégtelenségben felvé-telkor a PCT 0,8 ng/ml alatti, míg súlyosabb esetben átlag-ban 10,17 ng/ml volt. A szérum laktát 5,3 mmol/l, az APACHEII. score 22,5 volt átlagosan. Súlyos szepszis/SIRS-ben a PCTszint átlagosan 3,9 ng/ml, szeptikus sokkban 12,4 ng/ml volt,míg az APACHE II score 24,5, illetve 27.A magas PCT szint mindegyik csoportban bizonyította a bak-teriális infekció jelenlétét, változatlan értéke az antibiotikuskezelés változtatásának szükségességét mutatta, rossz prog-nózist jelzett. A PCT nagysága egyenesen arányos volt a fo-lyamat súlyosságával. Az APACHE II score és a szérum laktátértéke együtt változott a PCT szinttel, a CRP ezt a változástnem követte. Az eredmények alapján kijelenthetõ, hogy a PCTbiztonságos paraméter az infekció bizonyítására.

Kulcsszavak: PCT, szepszis, SIRS, APACHE II, CRP, akutpancreatitis, peritonitis

A gyulladásos megbetegedések bizonyítására szá-mos paraméter áll rendelkezésünkre. A legtöbb érték -fehérvérsejtszám, láz, CRP – azonban nem specifikus.Az infekciós eredet kizárása vagy bizonyítása a klinikumminden területén döntô (4,5,25).

A súlyos infekció, szepszis, MOF az intenzív osz-tályon tapasztalható morbiditást és mortalitást megha-tározza. Ma már tudjuk, hogy nemcsak fertõzés okoz-hatja a szervezet szisztémás gyulladásos válaszreakció-ját. Egyéb károsító noxák – pancreatitis, égés-betegség,trauma – is szerepelhetnek kiváltó okként (1,3,9,10,20,21).

Ezért szükséges egy olyan teszt, amely megbízha-tóan különbséget tud tenni az akut infekció és az egyéb

ok indukálta szisztémás gyulladásos válaszreakció kö-zött. Kritikus állapotú betegeknél javasolt az infekcióbizonyítékaként a plazma procalcitonin (a továbbiakbanPCT) szintjének mérése (3,14,15,17). A teszt az infekciókezelésének kontrolljaként is szolgál (5,14,15,21,25).

A procalcitonin a calcitonin propeptidje, 116 ami-nosavból áll, 13 kDa molekulasúlyú. Szérum felezésiideje: 25-30 óra. A PCT-t normál esetben a pajzsmirigyC-sejtjei termelik. Szintje egészségesekben <0,1 ng/ml,de akár 100 ng/ml fölé is emelkedhet súlyos infekciók-ban. Ilyenkor a PCT a pajzsmirigy-szöveten kivül ter-melôdik, de a szekréció pontos helye egyelôre nem tisz-tázott (6,15,21).

32


Szisztémás bakteriális, parazitás és gomba erede-tû infekciókban emelkedik a PCT szint, lokális fertôzé-sekben és vírus infekciókban azonban nem (5,7,14,18,25).A procalcitonin szérum szintje a szisztémás gyulladá-sos válasz súlyosságával nô (2,8,14,19,20,25), szignifi-kánsan emelkedik súlyos szepszis, szeptikus sokk álla-potában (21,23,26). A betegség lefolyását tekintve pedigprognosztikai faktorként szerepelhet, a terápia sikerétvagy kudarcát jelezheti (8,20,26).

A Bajcsy-Zsilinszky Kórház Anaesthesiológiai ésIntenzív Therápiás osztályán 1999. május 1. és 1999. de-cember 31. között végzett mérések segítségével figyel-tük a PCT szérum szint vizsgálatának alkalmazhatósá-gát intenziv osztályos betegeken. Vizsgáltuk, hogymennyiben befolyásolja terápiás döntéseinket, követi-ea betegség klinikai lefolyását, s elõrejelzi-e a kritikusálapotú betegség kimenetelét.

A vizsgálat menete

Intenzív osztályunkra felvett betegeink közül avizsgálatunkba azokat vontuk be, akik az alábbi diag-nosztikus kritériumoknak megfeleltek.

Diagnosztikai kritériumok

1. Akut pancreatitis: a szérum amiláz és lipáz szérumszintje legalább 3-szor meghaladta a normál értéket,jellemzõ hasi fájdalom jelentkezett, képalkotó vizs-gálatokkal a pancreas állományának ödémája, nek-rózisa vagy vérzéses elváltozása volt igazolható (20,24).

2. Peritonitis: a posztoperatív idôszakban kemény, ne-hezen tapintható, nyomásérzékeny, néma has, láz,csuklás, hányinger, hányás, leukocitózis jelentkezett(11,12).

3. Légzési elégtelenség: pO2<60 Hgmm, pCO2 >50Hgmm, pO2/FiO2 < 250, A-a DO2>200, jellemzõ fi-zikális jelek. Bronchopneumónia: jellemzõ mellkasröntgenkép, láz, leukocitózis, köpet, jellemzõ fizi-kális jelek voltak megfigyelhetõk (13).

4. A SZEPSZIS/SIRS diagnózisát az ACCP/SCCMKonszenzus Konferencia 1992-ben lefektetett irány-elvei szerint állítottuk fel. Leukocitózis vagy leuko-pénia, láz vagy hypotermia, tachykardia, tachypnoe,pCO2<32 Hgmm.A súlyos szepszist hypotenzió és a perifériáshypoperfúzió jellemzik.A perifériás hypoperfúziót metabolikus acidózis:BE: >–5, artériás hypoxémia: pO2/FiO2 <250, hyper-laktacidémia, akut veseelégtelenség, 0,5 ml/kg/órá-nál kisebb vizeletmennyiség, megnyúlt prothrombin-idõ és a kiindulási érték felére csökkent thrombocita-szám jellemzi. A mentális tevékenység hirtelen csök-kent, a szívindex (CI) <4 l/min/m2, a szisztémás vas-culáris rezisztenciaindex < 80 dyn·sec/cm2 (1,10).

Fizikális vizsgálat

A klasszifikációt az Intenzív osztályra való felvé-telkor végeztük el, majd ezt követõen naponta egyszer,amikor is számoltuk az aktuális APACHE II score-t, tesz-teltük a folyamat dinamikáját.

Laboratóriumi vizsgálatok

Vérmintát a felvételkor, illetve a diagnózis felállí-tásától számított 30 percen belül vettünk, ezt követõenpedig naponta. A vérmintából meghatároztuk a vese-,és májfunkciós értékeket, a hemoglobint, thrombo-citaszámot, C-reaktív proteint, a szérum laktát mennyi-ségét és a fehérvérsejtszámot. Procalcitonin vizsgálatota BRAHMS Diagnostica Berlin, Németország által ki-fejlesztett monoklonális ellenanyagot tartalmazóbedside teszttel valamint luminometriás teszttel végez-tük. A vizelet mennyiségét naponta teszteltük. Vérgáz-analitikai, sav-bázis eltérés vizsgálata, ionogram napon-ta háromszor történt.

Mikrobiológiai vizsgálatok

A vér tenyésztéses vizsgálatát a láz jelentkezése-kor vizsgálatuk.

A váladékot a mûtéti területrõl, pleura-punktátum-ból, köpetbõl, tracheaváladékból nyertük.

Képalkotó vizsgálatok

Felvételkor mellkas-röntgen történt, majd ezt köve-tõen naponta hasi ultrahang és CT vizsgálatot végeztünka láz és a procalcitonin szérumszintjének emelkedésekor.

Vizsgálatainkban választ kerestünk a következõ kérdésekre:1. a PCT szérum szintjének változása kizárja, vagy bi-

zonyítja-e a bakteriális infekciót,2. jelzi-e az antibiotikus kezelés indításának idõpont-

ját,3. a kezelés során jelzi-e az antibiotikus kezelés effek-

tivitását, az antibiotikum-váltás, a kiegészítô keze-lések szükségességét,

A szepszis definíciójaThe definitions of the ACCP/SCCM Consensus Conferences 1992.

Crit.Care Med., 20, 864-874, 1992

SIRS és szepszis hômérséklet >38Co, vagy<36Co

szívfrekvencia >90/minlégzésszám>20/minpCO2<4.3kPa, vagy 30Hgmmfvs>12000/mm3, vagy <4000/mm3

vagy 10% éretlen formaSúlyos szepszis szepszis + a szervek hipoperfúziója

– laktát acidózis, olíguria, tudatzavarSzeptikus sokk hipotenzió az adequát folyadékpótlás

ellenére, vazopresszorokMODS a hemosztázis egyensúlya beavatkozás

nélkül nem biztosíthatóHipotenzió a szisztolés vérnyomás:<90Hgmm,

MAP< 70 Hgmm vagy a normál értékhezképest 40 Hgmm-rel csökkent.

1. táblázat

33


4. az akut hasnyálmirigy gyulladásban szenvedõ be-tegeken a PCT szérumszintjének folyamatos kont-rollja segítséget nyújt-e mûtéti indikáció felállításá-ban,

5. a posztoperatív idôszakban jelzi-e a mûtéti szövôd-mény, peritonitis felléptét,

6. alkalmas-e szepszis/SIRS differenciál-diagnózisára,7. mennyiben prognosztizálja a PCT szérumszint vál-

tozása a betegség kimenetelét8. a PCT szérum szint dinamikája azonos-e a CRP vál-

tozásával.

Statisztikai analízis

Az adatok összehasonlítása, a Student féle kétmin-tás t-próbával történt.

Eredmények

106 beteget vizsgáltunk, átlagéletkoruk: 59,75 ±17,70 év (21-84 év) volt.

1. csoport: akut pancreatitis, 16 beteg, 4 nõ és 12 férfi.6 betegnél kezdetben magas, majd meredeken csök-

kenô procalcitonin szérumszintet találtunk (1.ábra). – 1/acsoport –. A fizikális, laboratóriumi és képalkotó vizs-gálatok ödémát ill. 30%-nál kisebb nekrózist igazoltak.Antibiotikus kezelés, szupportív terápia bevezetése utána betegek általános állapota javult, az APACHE II értékcsökkent. A laktát szérum szintje kezelésünk ideje alattvégig alacsony maradt. Sebészeti beavatkozás ennél a 6betegnél nem történt.

antibakteriális kezelés mellett a procalcitonin szint ésaz APACHE II score értéke meredeken csökkent.

Akut pancreatitis miatt kezelt betegeink közül 4beteg halt meg – 1/c csoport – (3. ábra). A kezelés – anti-biotikum, szupportív kezelés, összesen 6 mûtét (80%-otmeghaladó hasnyálmirigy nekrózis a mûtéti lelet) – ered-ményeként a magas induló procalcitonin szérumszint(átlagosan 9,08 ng/ml) átmenetileg csökkent, majd is-mételt emelkedés után (átlagosan 11,5 ng/ml) értéke abetegek haláláig magas maradt.

1. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása akut ödémás pancreatitisben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

Amennyiben a felvételi PCT szint 0,8 ng/ml alattvolt, szupportív kezelést kezdtünk, a betegek antibak-teriális kezelést nem kaptak (6 beteg) – 1/b csoport -(2.ábra). A képalkotó vizsgálatok ez esetben 30%-ot meg-haladó nekrózist igazoltak. A 7., 8, majd a 12., 13. naponemelkedett a betegek PCT szintje (átlagosan 3,4, illetve3,2 ng/ml), és az APACHE II score (átlagosan 21, illetve20). Az addig antibiotikummal nem kezelt betegeknélhemokultúrás vizsgálat után antibakteriális kezeléstkezdtünk, ismételt emelkedésnél CT-vizsgálat után meg-operáltuk. A mûtéti lelet 1 beteg esetében pancreas tá-lyog, 2 betegen 60%-ot meghaladó nekrózis volt. A góceltávolítása után, bakteriológiai vizsgálat alapján célzott

2. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása akut nekrotizáló pancreatitisben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

3. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása fatális kimenetelû nekrotizáló pancreatitisben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

2. csoport: posztoperatív peritonitis, 19 beteg, 6 nõ és 13férfi.

16 betegnél - 2/a csoport - (4.ábra) a posztoperatív2-9. napon peritoneális tünetek mellett a procalcitonin szé-rum szintjének emelkedését találtuk (átlagban 6,9 ng/ml).A betegek általános állapota romlott, (APACHE II score:17,1), emelkedett a laktát szintjük. Antibakteriális keze-lés, 8 esetben mûtéti feltárás, szupportív kezelés alkal-mazása mellett a szérum procalcitonin értéke, laktát szint-je csökkent, a betegek általános állapota javult.

4. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása posztoperatív peritonitisben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

34


A peritonitist varratelégtelenség okozta, mûtét sorándrainage történt.

A 2/b csoport esetén 3 beteg halt meg. A szérumlaktát érték, az APACHE II score a klinikai kép kezdete-kor, majd a kezelés folyamán végig magas volt. Aprocalcitonin szérumszintjének emelkedésekor mûtétifeltárást, a mûtéti minták tenyésztéses vizsgálata alap-ján célzott antibakteriális kezelést kezdtünk. Ennek el-lenére a betegek PCT szintje, APACHE és laktát értékenem változott (5.ábra).

antibiotikumot váltottunk. A procalcitonin szérumszint-je, az APACHE II score és a laktát szint csökkent. Ebbena csoportban 8 beteg halt meg.

3. csoport: légzési elégtelenség miatt 53 beteget kezeltünk,29 nõt és 24 férfit.

A területen szerzett tüdôgyulladások, légzési elég-telenség – 3/a csoport – esetében gyakran a kórokozónem ismert. A felvett betegek esetében a sorozat procal-citonin szérumszint vizsgálat infekciót, bakteriális fer-tõzést 9 esetben kizárt (6. ábra). A felvételi PCT szint0,8 alatt volt, és a kezelés során sem emelkedett, így an-tibakteriális kezelést nem kezdtünk. További differenci-ál-diagnosztikai lépések – kardiális echo-, vírus-diag-nosztika, nekro-enzimek tendenciája – 2 esetben tüdõ-embóliát, 4 betegen akut myocardiális infarktust, 3 eset-ben vírusinfekció okozta tüdõgyulladást igazolt a lég-zési elégtelenség okaként. A betegek átlagos felvételiAPACHE II score-ja 28 és laktát értéke igen magas volt(3,7 mmol/l), 4 beteget vesztettünk el.

5. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása fatális kimenetelû posztoperatív peritonitisben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

6. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szint változá-sa a területrõl hozott, nem-fertõzéses eredetû légzési elégtelenségben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

25 igen súlyos (APACHE II: 21) légzési elégtelen-ség (7. ábra) miatt felvett beteg esetében a kezdeti ma-gas PCT szint (átlagosan 10,17 ng/ml) antibiotikus ke-zelés után nem változott. További tenyésztéses vizsgá-latok, sorozat hemokultúrák eredményének birtokában

3/b csoport – intenzív osztályos kezelés ideje alattalakult ki láz, légzési elégtelenség.

15 betegen a klinikai és röntgenjelek észlelésekora procalcitonin vizsgálatával bizonyítottuk a bakteriá-lis infekciót (8. ábra). Tenyésztéses vizsgálatok birtoká-ban váltott, célzott antibakteriális terápiát állítottunk be.A kezdeti (átlag 3,58 ng/ml) értékû szérum procalcitoninszint 0,8 ng/ml alá csökkent, ezt követte a szérum laktátesése (3,8–1,2 mmol/l). A betegek általános állapota ja-vult, átlagos APACHE II érték 20-ról 16-ra csökkent.

7. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szint változá-sa a területrõl hozott bakteriális fertõzés okozta légzési elégtelenségben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

4 lázas beteg esetében a procalcitonin szérum szint-je – magas CRP mellett – kezelésünk alatt 0,8 ng/ml alattmaradt végig (9. ábra). A lázas állapotot, légzési elégte-lenséget – 2 betegen a mellkas röntgen képet is – neminfekció, hanem tüdõembólia, akut szivizom elhalás okoz-ta. Adequát kezelés után a betegek meggyógyultak.

8. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szint változásaintenziv osztályon kialakult bakteriális fertõzés okozta légzési elégtelenségben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

lnap

9. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szint változá-sa intenziv osztályon kialakult nem fertõzés okozta légzési elégtelenségben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

35


4. csoport: szepszis/SIRS – 18 beteg, 8 nõ és 10 férfi.Külön csoportban vizsgáltuk azokat a betegeket,

akiknél a szervezet szisztémás gyulladásos válaszreak-cióját bakteriális fertõzés okozta (4/a csoport), illetveazokat, ahol az infekció kizárható volt (4/b csoport). Aszeptikus betegek közül 6 beteg, (4/c csoport) halt meg.

A 4/a és a 4/c csoportban a szeptikus állapototbronchopneumónia, mellûri, mediastinális tályog, mû-tétet követô hasi fertôzés, tályog okozta.

A 4/a csoportban a felvételi APACHE II érték át-lagban 24,5 volt. A betegek a súlyos szepszis állapotá-ban voltak. A procalcitonin szérum szint kezdeti értékemagas volt (átlagban 3,9), az alkalmazott empírikusantibakteriális kezelésre átmenetileg csökkent (átlagban1,2). Ismételt emelkedése a 8-10. napon jól követte azAPACHE II érték és a laktát szint emelkedését. Antibio-tikum váltásra – sorozat tenyésztéses vizsgálatok után– a betegek általános állapota javult, procalcitoninszinjük csökkent (10. ábra).

igen magas felvételi APACHE II értékekkel. Az indulóprocalcitonin értékek 0,8 ng/ml alatt voltak, és ezt ta-láltuk végig kezelésünk során emelkedett laktát és CRPszint mellett. A betegek súlyos állapotát tüdõ-embólia,akut szívizom elhalás okozta. 1 esetben a képalkotó vizs-gálatok bronchopneumóniát igazoltak a procalcitoninszérum szintje alacsony maradt (<0,5) antivirális keze-lés után a beteg meggyógyult. A PCT szint naponkéntiellenõrzése mellett az alapbetegség kezelése után 2 be-teg meggyógyult. Antibiotikus kezelést ebben a csoport-ban nem alkalmaztunk (12. ábra).

10. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása szepszisben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

A fatális kimenetelû szeptikus betegeken – 4/c cso-port (6 beteg) magasabb procalcitonin értékek voltakmérhetôk már felvételkor is (5,01 ng/ml átlagosan), mintaz elôzô csoportban. A betegek (az átlagos APACHE II27), a szeptikus sokk állapotában voltak, keringésük csakvazopresszorokkal volt tartható. A procalcitonin szérumszintje a betegség folyamán végig magas maradt (a leg-alacsonyabb 7,5 ng/ml), és az antibakteriális és szup-portív kezelés ellenére emelkedett (11. ábra).

11. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása fatális kimenetelû szepszisben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

4/b csoport. 4 beteg esetében az 1992-es konszen-zus konferencia kritériumait figyelembe véve felvétel-kor a SIRS/szeptikus sokk stádiumát diagnosztizáltuk

Megbeszélés

A jelen tanulmány egy heterogén intenzív osztá-lyos beteganyagot vizsgált.

A nekrotizáló pancreatitis felülfertõzõdése 80%-osgyakorisággal következik be. Az infekció megjelenésemeghatározhatja a betegség lefolyását, abszolút indiká-ciója a mûtéti beavatkozásnak. Irodalmi adatok szerinta procalcitonin a gyulladás megjelenésével, majd súlyos-ságával, a betegség lefolyásával szoros összefüggéstmutat (18, 20,24).

Saját betegeinken a kezdetben magas PCT szint ahasnyálmirigy gyulladás bakteriális eredetét bizonyítot-ta, antibiotikus kezelést indikált. Amikor a felvételi pro-calcitonin szint alacsony volt, a betegek kezdetben nemkaptak antibiotikumot. A további sorozat procalcitoninszérum szintjének vizsgálata jelezte a gyulladásos komp-likáció felléptét, a bakteriológiai vizsgálat alapján célzottantibiotikus kezelés, majd a mûtéti beavatkozás szüksé-gességét. A C-reaktív protein emelkedése követte aprocalcitonin szérum szint emelkedést, de szintje las-sabban tért vissza a normális értékre. Az APACHE II scoreés a szérum laktát értéke jó korrelációt mutatott aprocalcitonin szint alakulásával. A fatális kimenetelû ese-tekben az ismételten emelkedõ procalcitonin szint jeleztea mûtéti beavatkozás szükségességét. A góc szanálásanem történt meg, a szérum procalcitonin értéke magasszinten maradt. Az induló magasabb, majd ismét kiugró,stagnáló érték súlyos gyulladást, rossz prognózist jelölt.

Elõzetes mûtéti beavatkozás a procalcitonin szé-rum szintjét lényegében nem befolyásolta. A PCT emel-kedése gyulladást – feltehetõen hasûri infekciót – jelölt.Az infekció súlyosságával párhuzamosan a procalcitonin

12. ábra: Az APACHE II score, a CRP, a szérum laktát és a PCT szintváltozása SIRS-ben.

ng/m

l mm

ol/l

sco

re

mg/

l

nap

36


szintje emelkedett, majd a góc sikeres eltávolitása utána szérumszint meredeken csökkent (17,25).

Betegeinken a posztoperatív idõszakban emelke-dõ procalcitonin érték komplikáció felléptét, infekciótjelzett. Empírikus antibakteriális kezelés után 8 esetbena peritoneális tünetek megszûntek, 8 betegen a procal-citonin értéke nem csökkent, a mûtéti lelet igazolta a has-hártyagyulladást és annak okát. A tenyésztéses mintákalapján megkezdett célzott antibakteriális kezelés és agóc eltávolítása után a betegek meggyógyultak. A CRPvégig magasabb, változása jellegtelen. A legsúlyosabbperitonitises betegeinknél folyamatosan magas procal-citonin, laktát és CRP szérum szinteket mértünk. Felvé-telkor megkezdett, célzott antibakteriális kezelés, mû-téti feltárás ellenére a laboratóriumi paraméterek nemváltoztak, a betegek meghaltak.

A légzési elégtelenség oka sokszor nem egyértel-mû. Jellemzõ mellkas röntgenkép, láz, laboratóriumi pa-raméterek, fizikális jelek esetén a tüdõgyulladás diag-nózisa könnyû, a kórokozó bizonyítása azonban ekkoris nehéz feladat.

Mellkas röntgennel bizonyított bronchopneumónia,és alacsony (0,8 ng/ml alatt ) procalcitonin szint vírusin-fekciót igazolt. Ezt késõbb a szerológiai vizsgálatok, illet-ve a hatásos antivirális kezelés bizonyította. Alacsony pro-calcitonin érték, csökkenõ APACHE II score, láz, infiltratívröntgen elváltozás ismeretében a betegek további kivizs-gálása – echokardiográfia szcintigráfiás vizsgálat, D-di-mer teszt, sorozat-EKG, nekro-enzimek – tüdõembóliát,friss szívizom elhalást igazolt.

Bakteriális fertõzés esetén a procalcitonin szérumszintje adequát antibiotikus kezelés mellett meredekencsökkent. Amikor a PCT magasan stagnált, az antibioti-kus kezelés hatástalanságát bizonyította. Ismételt te-nyésztéses vizsgálatok után váltott, célzott antibiotikuskezelés mellett a PCT szint csökkent. A CRP szintjénekváltozása itt is csak késve követte a procalcitonin szé-rum szintjének alakulását, késõbb tért vissza a normálértékre. A C-reaktív protein szintje hasonlóan magas ér-téket mutatott nem bakteriális infekció esetén is.

A szervezet szisztémás gyulladásos válaszát, agyulladásos mediátorok magas szérum szintjét okozhat-ja sokk trauma, vagy infekció. Számtalan irodalmi adatbizonyítja, hogy máj-cirrhosis (26), meningococcus in-fekció (5), autoimmun folyamat (6), súlyos mellékvese-kéreg elégtelenség (9), intraabdominális fertõzés (17) ha-sonló, lépéseiben szinte azonos, szigorúan meghatáro-zott folyamatot indít el. Amíg a károsító noxa nem is-mert, az okot nem tudjuk kezelni. A procalcitonin szé-rum szintjének emelkedése bizonyítja, vagy alacsonyértéke kizárja a bakteriális, gomba, vagy protozoonokokozta gyulladást (3,5,7,18,). A betegség prediktív fak-tora, a PCT szintje párhuzamosan emelkedik a súlyos-ság mértékével (18,20,23).

SIRS/szeptikus betegeinken az infekció kizárása –szepszis vagy SIRS – a PCT teszt segitségével történt. Atovábbi kivizsgálás szerint 4 betegen a szervezet általá-nos válaszreakciójának oka tüdõembólia, myocardiális

infarktus, vírus infekció volt. Adequát kezelés után 2beteg meggyógyult. Antibiotikumot itt nem adtunk.

Bakteriális fertõzés esetén a magas felvételi PCTszint miatt antibiotikus – szupportív terápia mellett –kezelést kezdtünk. A procalcitonin vérszintjének emel-kedése helytelen antibiotikus választást, vagy 2 esetbenismételt fertõzést jelentett. Sorozat-hemokultúra vizsgá-lat, antibiotikum váltása után sem csökkent a PCT szintminden esetben, így mûtéti feltárást, a mûtéti lelet te-nyésztéses vizsgálata után ismét váltott antibiotikuskezelést folytattunk, a PCT szint, az APACHE II értékés a CRP szint is csökkent. A CRP szint változása itt iselmaradt a procalcitonin változás ütemétõl.

A fatális kimenetelû, szeptikus betegeknél a PCTszint eleve magasabb volt, a betegek a szeptikus sokkállapotában kerültek felvételre magas APACHE II scoreés laktát szérum szint értékekkel. A PCT szintje hosszan,magas szinten stagnált. A C-reaktív protein szintjénekváltozása nem követte a PCT és az APACHE értékét.

SIRS-ben a PCT szintje a kezelés folyamán – ellen-tétben a CRP és a laktát értékekkel – végig 0,8 ng/mlalatt maradt.

Összefoglalva

1. A procalcitonin szérum szintjének emelkedése min-den általunk vizsgált esetben egyértelmûen bizonyí-totta a bakteriális infekció jelenlétét, ezzel az anti-biotikus kezelés szükségességét.

2. Alacsony értéke (0,8 ng/ml alatt) az antibakteriáliskezelést kontraindikálta, a baktérium okozta gyul-ladást kizárta.

3. A kezelés során változatlanul magas értéke továbbikivizsgálást, mikrobiológiai vizsgálatok szükséges-ségét jelezte, ennek ismeretében az antibiotikus ke-zelés korrekciója történt. A helyes antibiotikum vál-tást a procalcitonin szint csökkenése mutatta.

4. Akut pancreatitises betegeinken kezdetben magasértéke az antibiotikus kezelés inditását jelezte, a PCTismételt emelkedése a folyamat progresszióját, in-fekció jelenlétét igazolta, mûtéti feltárást tett szük-ségessé. A mûtéti lelet minden esetben igazolta dön-tésünk helyességét.

5. A posztoperatív idõszakban a procalcitonin szérumszintjének emelkedése hasûri fertõzést jelzett, anti-biotikus kezelést, vagy/majd mûtéti feltárást tettszükségessé.

6. Szeptikus betegeken a kárositó noxa eredetére egy-értelmû támpontot adott. Magas szérumszintek ese-tén infekció indította el a szervezet szisztémás gyul-ladásos válaszát, alacsony szint mellett a nem -gyul-ladásos kiváltó ok bizonyítható volt.

7. A PCT szérumszint nagysága egyenesen arányosvolt a folyamat súlyosságával, magas szérum szin-tek rossz prognózist jelentettek.

8. A PCT szint változása jól követte az APACHE II scoreváltozását. A CRP-szintek kevésbé jelezték a folya-mat dinamikáját, mint a procalcitonin szint. A poszt-

37


operatív CRP szint emelkedés független volt az in-fekciótól, szintje magas volt nem-bakteriális fertõ-zés, és SIRS esetén is. A fertõzés végén értéke lassancsökkent, az általános állapot javulása után hosszuidô múlva tért csak vissza a normális értékre. A szé-rum-laktát szint változása prognosztikai értékû volt.

A procalcitonin tehát biztonságos paraméter az infekcióbizonyítására. Alkalmas a folyamat monitorozálására,szepszisben, SIRS-ben prediktív értékû.

Irodalomjegyzék:

1. American College of Chest Physisans/Society of Critical Care MedicineConsensus Conference: Definition for sepsis and organ failure andguidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit.CareMed., 20, 864-874, 1992

2. Benador N. et al.: Procalcitonin is a marker of severity of renallesions in pyelonephritis. Pediatrics Vol., 102(6), Dec, 1422-1425,1998

3. Braithwaite S et al.: Procalcitonin-marker, or mediator. Crit. CareMed., Vol. 26(6) June, 977-978, 1998

4. Bruce B. et al.: Acute phase protein and the systemic inflammatoryresponse. Crit. Care Med., Vol. 27(3) March, 452-453, 1999

5. Dominique G. et al.: Measurement of Procalcitonin levels inchildren with bakterial or viral meningitis. Clin.Inf. Dis., 24, 1240-1242, 1997

6. Eberhard O.K. et al.: Usefulness of procalcitonin for differentiaionbetween activity of autoimmune disease (Systemic LupusErythematosus/Systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis) and invasive bacterial infection Reprintedfrom Arthritis and Rheumatism July 1997. Published byLippincott - Raven Publishers Vol. 40. No 7. Printed in USA.American College of Rheumatology.

7. Gendrel D. et al.: Procalcitonin as a marker for the early diagnosisof neonatal infection. J. Pediatrics Volume 128(4) April, 570-573,1996

8. Gros V et al.: Interleukin-8 and neutrophil activation in acutpancrteatitis. Eur. J. Clin. Invest., 22, 200-203, 1992

9. Hatherill M et al.: Procalcitonin aids diagnosis of adrenocorticalfailure. Lancet, Vol. 350(9093) december 13, 1749 -1750, 1997

10. Hensel M. et al.: Hyperprocalcitonaemia in patient withnoninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with

cardiopulmonary bypass. Anesthesiology, Vol 89 (1) July, 93-104,1998

11. Kenneth K.W.: Acute gastrointestinal disorders. In Textbook ofCritical Care by Shoemaker W.C. W.B. Saunders Company Phi-ladelphia, London, Toronto Montreal, Sydney, Tokyo, pp: 1009

12. Kellum J.M.: Intra-abdominal sepsis. In Textbook of Critical Careby Shoemaker W.C. W.B. Saunders Company Philadelphia, Lon-don, Toronto Montreal, Sydney, Tokyo, pp: 1315

13. Kreit J.W.: Approach to the patient with acute respiratory failure.In Textbook of Critical Care by Shoemaker W.C. W.B. SaundersCompany Philadelphia, London, Toronto Montreal, Sydney,Tokyo, pp: 680

14. Meisner M.: Procalcitonin: experience with a new diagnostic toolfor bacterial infection and systemic inflammation.Laboratoriumsmedizin, 23/5, 263-272, 1999

15. Nylen E. et al.: Serum proalcitonin as an index of inhalation injuryin burns. Horm. metab. Res., 24, 439-42, 1992

16. Nylen E. et al.: Effect of classic heatstroke on serum procalcitoninCrit. Care Med., Volume 25(8) August, 1362-1365, 1997

17. Oczenski W. et al.: Procalcitonin: a new parameter for the diagnosisof bacterial infection in the peri-operative period. Eur. J. Anaesth.,15, 202-209, 1998

18. Oezcueruemez-Posch M et al.: Diagnostic relevance of interleukinPattern, Acut-Phase proteins, and procalcitonin in early phase ofpost-ERCP pancreatitis. Dig. Dis. Sci., Vol 43(8) August, 1763-1769,1998

19. Pezzilli R et al.: Serum interleukin-6, interleukin-8, and b-2-mikroglobulin in early assessment of severity of acut pancreatitis.Comparison with serum C-reaktiv protein. Dig. Dis. Sci., 40, 2341-2348, 1995

20. Rau. B. et al.: The potential role of procalcitonin and interleukin-8 in the prediction of infected necrosis in acut pancreatitis Gut,Vol. 41(6), 832-840, 1997

21. Reinhart K. et al.: Procalcitonin (PCT) and its role in the diagnosisof sepsis. Sepsis, 2, 157-161, 1998

22. Reith B. et al.: Procalcitonin in early detection of postoperativecomplications Dig. Surg., 15, 260-265, 1998

23. Schroder J. et al.: Procalcitonin as a marker of severity in septicshock. Langenbeck‘s arch of surg. 384/1, 33-38, 1999

24. Steer M.L.: Acute pancreatitis. In Textbook of Critical Care byShoemaker W.C.W.B. Saunders Company Philadelphia, London,Toronto Montreal, Sydney, Tokyo, pp: 984

25. Ugarte H. et al.: Procalcitonin used as a marker of infection in theintesive care unit. Crit. Care Med., Vol 27(3) March, 1999

26. Werra I. et al.: Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosisfactor receptors, and procalcitonin concentrations: Comparisonin paiens wih sepic shock, cardiogenic shock, and bacerialpneumonia. Crit. Care Med., Vol 25 (4) April, 6074-6113, 1997

�

38

2000. II. évfolyam 1-2. szám Szisztémás fertõzés ...

Szisztémás fertõzés monitorozása a szérum procalcitoninszint és a keringõ kismolekulasúlyú fehérjék analízisévelDr.Kõszegi Tamás1, Dr.Kéri Gyula2, Dr.Molnár Zsolt3, Dr.Mühl Diána3, Dr.Nagy Ágnes4

1Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Klinikai Kémiai Intézet,2 Mohács Városi Kórház, Intenzív Osztály, 3Pécsi Tudományegyetem Általános OrvostudományiKar, Anaesthesiológiai és Intenzív Terápiás Intézet, 4Pécsi Tudományegyetem ÁltalánosOrvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Haematológiai Osztály

Abstract: Successful treatment of bacterial sepsis largely de-pends on making an early diagnosis however, quite often thiscan be difficult. Besides the diagnostic problems the patientsmight be in an increased catabolic state partly due to their un-derlying disease itself, or due to the therapy given to them. Forthe assessment of the extent of catabolism we have only fewexact approaches. This causes further complications since ca-tabolism acts as a factor making septic cases more severe. Know-ledge of the clinical picture and routine lab tests is often unsatis-factory. Therefore, there is an ultimate need of introduction oflaboratory tests being capable of characterizing the catabolicrate and giving sensitive and specific data for the early detec-tion of systemic infection. The widely used C-reactive protein(CRP) analysis can warn the clinician approximately after 24hours from the onset of severe infection. The drawback of thistest lies in the unsatisfactory specificity of it because elevatedCRP values are often seen in a variety of non septic cases e.g. inautoimmune diseases or in malignancies. Several authors sug-gest that the quite recently published sepsis related increase ofprocalcitonin (PCT) level in the circulation should be conside-red to be the most specific, sensitive and earliest marker of sys-temic infection. Our two-year experiences with the immun-luminometric assay of PCT have proved PCT measurements tobe reliable and sensitive. The recently developed PCT rapid testgives approximate data within 30 minutes. For the monitoringof catabolism a new method has been worked out in the De-partment of Clinical Chemistry. The essence of this techniqueis the removal of proteins larger than albumin by perchloricacid (PCA) precipitation and the analysis of the acid solublelow molecular weight protein fraction. In the present study ac-ross demonstration of a few patient cases we show the useful-ness of PCT testing for the early diagnosis of bacterial sepsis. Itwill also be shown that following the catabolic state has a pre-dictive power with reference to the outcome of severe infection.

Keywords: sepsis, catabolism, C-reactive protein, procalcitonin,monitoring of low molecular weight serum proteins

Összefoglalás: A szepszis eredményes kezelésének alapfel-tétele a korai felismerés, ami sok esetben nehéz lehet. Emelletta betegek részben az alapbetegségük, részben az alkalmazottterápia miatt katabolikus állapotban is lehetnek. Akatabolizmus mértékének megítélésére alig rendelkezünk ob-jektív vizsgálómódszerekkel, holott az önmagában is súlyos-bítja a szeptikus állapotot. Éppen ezért, a klinikai kép és arutin laboratóriumi paraméterek ismeretén túl szükség vanolyan laboratóriumi vizsgálatokra, melyek egyrészt akatabolizmust jellemzik, másrészt a szisztémás fertõzést ko-rán, jó specificitással és szenzitivitással jelzik.A ma általánosan használt C-reaktív protein (CRP) mérés kb.24 óra múlva utalhat súlyos fertõzésre. A vizsgálat hátrányaannak nem kielégítõ specificitása, hiszen az autoimmun kór-képektõl kezdve a daganatos betegségekig a CRP érték elevemagas lehet.Több szerzõ szerint a néhány évvel ezelõtt leírt procalcitonin(PCT) szint emelkedése az eddigi legspecifikusabb, legérzéke-nyebb és legkoraibb markere a szisztémás fertõzésnek. Két évesmérési tapasztalataink alapján, a rendelkezésünkre álló PCTimmunluminometriás teszt, mint metodika megbízható éskellõen érzékeny.A gyártó által nemrég kifejlesztett PCT gyorsteszt 30 percenbelül ad szemikvantitatív eredményt. A katabolizmus követé-sére a Klinikai Kémiai Intézetben dolgoztunk ki egy új mód-szert, melynek lényege a betegek szérumának perklórsavas(PCA) kicsapása, és az oldatban maradt, albuminnál kisebbfehérjemolekulák analízise. Munkánkban néhány eset bemu-tatásával alátámasztjuk a PCT vizsgálat jelentõségét a bakte-riális szepszis diagnosztikájában és megmutatjuk, hogy akatabolizmus követése jósló erõvel bír a betegség kimenetelétilletõen.

Kulcsszavak: szepszis, katabolizmus, C-reaktív protein,procalcitonin, kis molekulasúlyú szérumfehérjék követése

Bevezetés

A szisztémás bakteriális fertõzések kialakulásábana legfontosabb szerepet a szervezet válaszkészségejátssza. Ebben a válaszban benne van az alapbetegségtermészete, súlyossága, az orvosi beavatkozás intenzi-tása és még sok egyéb tényezõ. A szervezet gyorsan re-agál a fertõzésre, részben a sejtes immunválasz fokozá-

sával, részben rövid életidejû, elsõsorban fehérjetermé-szetû molekulák keringésbe dobásával. Ezen polipepti-dek között megtalálhatók a 30 kDa-nál általában nemnagyobb ú.n. biológiai válaszmódosító fehérjék (inter-leukinek, tumor nekrózis faktor-α, stb.), illetve az akutfázis fehérjék. A szisztémás fertõzés szisztémás gyulla-dásos reakciót vált ki. A gyulladásos reakció nemcsak agyulladásos mediátorok vérszintjének emelkedését

39


okozza, hanem anyagcsereváltozásokat is indukál (2).Súlyosbítja a helyzetet, ha a gyulladás katabolikus álla-potban keletkezik (pl. daganatos betegségek), vagy ép-pen az orvosi beavatkozás miatt alakul ki a katabolikusállapot (pl. kiterjedt mûtétek).

Jóllehet a modern antibiotikus terápia kiváló esélytad a szeptikus állapot gyógyítására, mégis a morbiditá-si és mortalitási adatok azt mutatják, hogy a szisztémásbakteriális fertõzés halálozási aránya ma is magas (9). Afertõzés leküzdésének egyik legfontosabb feltétele aszepszis korai felismerése. Bár a klinikai kép általábanjellegzetes, mégis vannak olyan kitüntetett betegcsopor-tok, ahol a korai diagnózis nehéz. Ilyenek pl. az újszü-löttek, az immunszuppresszált betegek, a daganatos be-tegek – különösen a hematológiai betegségben szenve-dõk - , a súlyos mûtéten átesettek, a krónikus vesebete-gek, stb. Éppen ezért, a klinikai kép mellett, a diagnózismegerõsítésére óriási szükség van olyan laboratóriumiparaméterek mérésére, melyek az extracelluláris térbenmegjelenõ, a szervezet szisztémás válaszát tükrözõ mo-lekulákat veszik célba.

A ma talán leggyakrabban monitorozott gyulladá-sos marker a CRP. A CRP szintje a keringésben a szisz-témás bakteriális és gombás fertõzések kialakulása so-rán 24 órán belül a normálérték 10-100-szorosára is emel-kedhet (5). A vizsgálat érzékenysége jó, de specificitásaelmarad az elvárható értéktõl. Ezt tükrözik azok a kuta-tások, melyek új, specifikusabb markerek megismeré-sét célozzák. 1993-ban jelent meg az a közlemény, ahol aszerzõk a mai ismereteink szerinti legkoraibb általánosgyulladásos marker, a procalcitonin (PCT) szintjénekemelkedését észlelték bakteriális szepszisben (1). A PCTendotoxin adását követõen néhány órán belül a normálérték (<0,5 ng/ml) többszörösére emelkedik a vérben,mely érték szepszis esetében igen magas lehet (100-1000ng/ml). A PCT monitorozás elõnyének látszik, hogygyorsabb a molekula féléletideje és az a megfigyelés,hogy szövetnekrózissal (pl. mûtét) járó állapotokbanértéke csak mérsékelten emelkedik meg, szemben a CRP-vel (3,4,7).

A szeptikus állapot kimenetelét befolyásoló té-nyezõk közül a szervezet általános állapotát tükrözõkatabolizmust is meg kell említeni. A katabolikus fo-lyamatok laboratóriumi diagnosztikája eléggé szegé-nyes (vizelet N ürítés, szérum transzferrin, retinol kötõfehérje, stb). A Klinikai Kémiai Intézetben egy új, egy-szerû módszer került kidolgozásra, mellyel a szerve-zet általános állapotáról a vérszérumban keringõkismolekulasúlyú fehérjék mennyiségi és minõségivizsgálatával próbáltunk objektív mérési adatokat kap-ni (közlés alatt).

Jelen munkában a PCT méréstechnikájával szerzetttapasztalatokról kívánunk beszámolni, egyben néhányeset bemutatásával a PCT monitorozás kiegészítõ infor-mációs értékére hívjuk fel a figyelmet. Egy nyelõcsõ tu-mor miatt operált betegnél a szervezet katabolikus álla-potát tükrözõ kismolekulasúlyú fehérje spektrum vál-tozásait is demonstráljuk, és felhívjuk a figyelmet avizsgálat prediktív értékére.

Anyag és módszer

PCT kvantitatív meghatározás

Vizsgálatainkban a BRAHMS Diagnostica GmbHBerlin, Németország procalcitonin immunluminomet-riás „bevont csõ” kit-jét (forgalmazó Biotest HungariaKft) használtuk a gyártó elõírása szerint, kismértékû mó-dosítással.

A módosítás lényege:1. az inkubálás leteltével a csövek mosása során min-

den alkalommal kissé növeltük a mosófolyadék tér-fogatát,

2. a normál (K 1) és a patológiás (K 2) tartománybaesõ kontrollokon kívül minden esetben egy procal-citonint nem tartalmazó negatív kontrollt is anali-záltunk (a kit-hez mellékelt 0-ás szérum).

A befejezõ kemilumineszcenciás mérést LB 9507(Berthold, Wildbad, Németország) programozható in-jektorokkal ellátott luminométerrel végeztük. A 6 méré-si ponttal rendelkezõ standard görbét új kit használat-bavételekor, illetve minden olyan alkalommal felvettük,ha a reagensek közül bármelyiket lecseréltük. Egyéb ese-tekben a tárolt standard görbe adataival számoltunk akészülék saját szoftvere segítségével. Néhány esetben aPCT gyorstesztet használtuk (PCT Q), majd a mintátlefagyasztva, késõbb elvégeztük a pontos mennyiségimeghatározást is.

Mintaként natív vérszérumot használtunk. Mivela PCT szobahõmérsékleten nem stabil, ezért a mérése-ket a mintavételtõl számított 4 órán belül elvégeztük.Abban az esetben, ha ez nem volt lehetséges, a feldol-gozásig a szérumokat -20°C-on tároltuk.

Katabolizmus követése

A Klinikai Kémiai Intézetben kidolgozott módszer-rel, korábbi nagyszámú analízis birtokában egy tumo-ros betegnél vizsgáltuk a szérum savas kicsapással ki-nyerhetõ kismolekulasúlyú fehérjespektrumát (módszerközlés alatt). Röviden: a szérumot perklórsavval (PCA)kezeltük, mely eltávolította az albumin nagy részét ésaz annál nagyobb fehérjéket. A savoldékony frakció ne-utralizálása után az oldatban maradt polipeptidekmennyiségét a peptidkötés abszorpciós maximumán(220 nm) fotometriásan mértük. Ezután a mintátLaemmli szerint (6) denaturáló mintapufferben vettükfel és SDS poliakrilamid elektroforézist végeztünk 15%-os akrilamid koncentráció mellett. A gélben a fehérjéketelõzetes Coomassie Brilliant Blue festés után ezüstintenzifikálással tettük láthatóvá (10).

Egyéb laboratóriumi paraméterek

A vizsgálatokat a Klinikai Kémiai Intézet rutin la-boratóriuma végezte (kiemelve: CRP immunturbidimet-ria, Orion Diagnostica, Finnország), illetve esetenként abeküldõ intézmény.

40


Statisztikai analízis

A PCT gyári kontrollok szériaszámtól függõen je-lentõsen eltérõ célértékekkel bírtak, így nem volt lehe-tõség a vizsgálat valódiságának analízisénél az összesbemért kontroll koncentrációjával számolni. A valódi-ságot egy adott sarzsból kalkuláltuk, ahol a mintaszámelegendõen nagy volt (n=40). Az átlag és szórás számí-tásakor az adatokat nem tisztítottuk, vagyis nem hagy-tunk ki egyetlen egy mérési pontot sem. Tekintettel arendelkezésre álló mintacsövek korlátozott számára,sorozaton belüli pontosság vizsgálatot nem végeztünk,de a sorozatok közti pontosságot a fenti 40 kontrollrakiszámoltuk. A közel 80 kontroll mérés együttes értéke-léséhez koncentrációk helyett a „kell” értékeket 100%-nak vettük, és a ténylegesen mért adatokra a 100%-tólvaló eltérést adtuk meg. A negatív kontroll értékelésé-nél csak a számtani közép megadására szorítkoztunk,hiszen szórás számítására a matematikailag nem értel-mezhetõ 0 ng/ml miatt nem volt lehetõség. A betegekadatainak feltüntetésénél az egyes mért PCT értékeketösszekötõ vonal csak trendvonalként értelmezendõ.

Betegek

1. M.F. 63 éves férfi. A Mohácsi Városi Kórház Inten-zív Osztályára került felvételre akut hasi panaszokmiatt. Anamnézisében myocardiális infarktus éskrónikus alkohol abúzus szerepeltek. Mûtéti feltá-rás során duodenum perforációt észleltek, fibrinesperitonitisszel. Gépi lélegeztetésre és kombinált ka-techolamin kezelésre szorult, magas láz alakult ki. 6nap múlva ismét explorálták rekesz alatti tályogmiatt. Kombinált antibiotikus terápia mellett álla-pota lassan javult, spontán légzés mellett extubálták.A második mûtét után 1 héttel hirtelen anemizáló-dott, transzfúziót kapott, majd a keringése össze-omlott. Az újraélesztés sikertelen maradt.

2. P.F.-né 50 éves nõbeteg. Anamnézisében 10 hónapjafennálló retrosternális fájdalom szerepelt, melynekhátterében a nyelõcsõben a fogsortól 30 cm-re 3 cmnagyságú, a lument körbeérõ neoplasia igazolódott.Nyelõcsõ kiirtás és pótlás történt, ezt követõen a PTEAnaesthesiológiai és Intenzív Terápiás Intézetébe(AITI) posztoperatív megfigyelés miatt került. 3napos követés után a beteget általános sebészeti osz-tályra emittálták. A mûtét után két héttel nyákreten-ció és légzési elégtelenség alakult ki, tartós gépi lé-legeztetésre volt szükség, emiatt tracheostomá-t ké-szítettek. A beteg újra az AITI-re került, belázaso-dott. Szeptikus sokk alakult ki, akut veseelégtelen-séggel. Célzott antibiotikus terápia és dialízis elle-nére állapota tovább romlott, a halál oka uralhatat-lan keringésösszeomlás volt.

3. W.N.-né 39 éves nõbeteg. A PTE AITI-be vidéki kór-házból komatózus állapotban került felvételre.Anamnézisében inzulinnal kezelt terhességi diabetesszerepelt, ezt követõen csak diétát kellett tartania. 5nappal kórházi felvétele elõtt bal alsó állkapcsából

fogat távolítottak el, a második napon fájdalmasterime alakult ki ezen a tájékon, melyet háziorvosaRetardillinnel kezelt. Tudatállapota fokozatosanromlott, a vidéki kórházba történt felvételekor 41,1mmol/l vércukor értéket és 6,98-as pH-t mértek, afehérvérsejtszám 18,6 G/l volt. A laborértékek kor-rekciója során asystolia lépett fel, mely miatt sikeresreanimációt végeztek. A további fokozatos állapot-romlás miatt a beteg a PTE AITI-re került felvételre,a szállítás során a mentõben újabb sikeres reanimá-ció történt. Fizikális vizsgálattal a bal szubmandi-buláris régióban gyermekökölnyi terime volt tapint-ható. Felvételkor a pH 6,7 volt, a beteget ismételtenreanimálni kellett. Magas láz és veseelégtelenségalakult ki, mely miatt dialízis történt. A kombináltantibiotikus terápia ellenére állapota nem javult, 11napos kezelés után a halál szeptikus sokk, asystoliakövetkeztében állott be.

4. V. J. 50 éves férfi. 3 éve diagnosztizálták nagy sejtesnon-Hodgkin lymphomá-ját, melyet Miskolcon ke-zeltek. 2 éve a PTE I.sz.Belklinika Haematológiai Osz-tályának gondozott betege. Felvétele elõtt otthoná-ban 3 napig nagyfokú gyengeséget mutatott, 39-40°Ckörüli lázai voltak, fulladt. Emelkedett máj–, és vese-funkciós értékek mellett torokváladékból Pseudo-monas aeruginosa tenyészett ki. Erõsen aplasiá-s,fehérvérsejtszáma kisebb volt, mint 0,1 G/l, anémi-ás, vérpótlásra és thrombocita pótlásra szorult. Amellkas röntgen pneumóniát valószínûsített, a kli-nikai kép szeptikus állapotnak volt megfelelõ. Vál-tott antibiotikus és antimycotikus kezelést, valamintimmunglobulin terápiát kapott. Állapota fokozato-san javult, 1 hónapos klinikai tartózkodás után jóállapotban került emisszióra.

Eredmények

A PCT mérés metodikai értékelése

Az azonos sorozatszámú gyári kontrollokra mértadatok alapján (n=40) a módszer megfelelõen reprodu-kálhatónak bizonyult, elsõsorban a patológiás tarto-mányban. Az alacsony kontroll (K 1) névleges értéke1,31 ± 0,40 ng/ml volt. Ehhez képest az általunk mért

1. ábra: PCT alacsony kontroll mintákra kapott eredmények. A célértékektõlvaló eltérés %-ban megadva.

Elté

rés

%

Esetszám

PCT kontroll 1 (1,01–1,41 ng/ml ±40%)

41


átlagérték 2,08 ± 0,71 ng/ml-nek adódott. A variációskoefficiens CV=33% volt, a valódiság vizsgálata + 58%-os többletértéket mutatott. A patológiás kontroll (K 2)névleges koncentrációja 66,10 ± 9,00 ng/ml, a mért átla-gunk 61,38 ± 8,40ng/ml volt (CV=12,7%, valódiság –7,2%). Az alacsony kontrollok kumulatív, tisztítatlaneredményei Levey-Jennings diagram formájában az 1.áb-rán láthatók. A K 1 esetében az értékek közel fele meg-haladta a gyártó által megengedett tartományt, elsõsor-ban fals pozitív irányban. Ugyanakkor a K 2 adatok aztmutatják, hogy gyakorlatilag az összes kontroll minta amegengedett értékhatáron belül mozgott. A kumulatívadatokból számolt valódiság érték a K 1-re +35%(CV=41%), míg a K 2-re –5.9% (CV=12,6%) volt (2.ábra).A fals pozitív mérési adatok elõfordulási gyakoriságáta negatív kontrollokra mért adataink mutatják (3.ábra),az átlagértékre 0,19 ng/ml-t kaptunk. Látható, hogy anormál tartomány felsõ határát mindössze 8 esetbenhaladta meg a mért PCT koncentráció. A bemutatott me-todikai paraméterek klinikai jelentõségének értékeléséta Megbeszélés fejezetben adjuk meg.

mg/l-rõl 148 mg/l-re csökkentek. Az infekció sikeresleküzdése ellenére a beteg vérzéses szövõdménybenmeghalt. A boncolás során a májban súlyos ér-malformációt találtak, melynek megrepedése okozta akeringés uralhatatlan összeomlását. A 2. betegnél (● )nyelõcsõ tumor miatt történt kiterjedt mûtéti beavatko-zás. A preoperatív negatív PCT szint a posztoperatív 1.napon is negatív maradt, majd az AITI-n történõ 3 na-pos tartózkodás alatt kismértékû emelkedést mutatott,azután lecsengett. A kb. 1 hét múlva jelentkezõ fokoza-tos nyákretenció, láz miatt elkezdett újbóli szoros mo-nitorozás (12 óránként, majd naponta) a PCT koncent-ráció fokozatos emelkedését jelezte, a halál elõtti hirte-len kiugróan magas értékkel. A CRP értékek (•) kezdet-tõl fogva a kóros tartományban voltak és mindvégigmagasak maradtak. A kiugróan magas PCT szintet aCRP koncentráció változása nem követte. Mivel ez a be-teg részben a tumora, részben az operáció miatt való-színûsíthetõen katabolikus állapotban is volt, ezért aPCT mérésekkel párhuzamosan a szérum mintákból el-végeztük a perklórsavas kicsapást és a savoldékony fe-hérjék analízisét.

2. ábra: PCT magas kontroll mintákra kapott eredmények. A célértékektõlvaló eltérés %-ban megadva.

Elté

rés

%

Esetszám

PCT kontroll 2 (29,4–66,1 ng/ml ±30%)

3. ábra: PCT-t nem tartalmazó mintákra kapott mérési eredmények. A vonalaz egészséges emberre jellemzõ normál tartomány felsõ határát jelzi.

Mér

t PC

T n

g/m

l

Esetszám

PCT negatív kontroll (0,0 ng/ml)

Esetbemutatás

Az elsõ két beteg PCT adatait közös diagrammon,a 4.ábrán mutatjuk be. Az 1. betegnél (■ ) a duodenálisfekély perforációja miatt kialakult szepszist jól tükröziaz induló magas PCT érték. A beteget naponta monito-roztuk. A párhuzamosan meghatározott CRP értékek 222

4. ábra: Duodenális ulcus perforációja (1. beteg, ■ ) és nyelõcsõ tumor miattioperáció (2. beteg, ● ) következtében kialakult szisztémás fertõzés követése(•CRP értékek a tumoros betegnél). A berajzolt vonalak trendvonalként érté-kelendõk. A PCT értékeket feltüntettük.

PCT

ng/

ml

Mintavételek száma

Két beteg PCT (CRP) szintjének követése

CR

P m

g/m

l

53,8

36,56

21,58

14,4313,96

8,56

43,8

0,00 0,002,87

0,75 0,37 0,88 1,94 3,39 3,65 4,00 5,75

Katabolizmus követése

A savoldékony fehérjefrakció mennyiségi változá-sait és az albuminnál kisebb fehérjék elektroforetikusmintázatát az 5.ábrán mutatjuk be. Az abszorbancia ér-ték a mûtét elõtt (12.16., 1. pászta) 0,773 volt, mely amûtét után 24 órán belül megduplázódott (12.16., 2.pászta). Ezután a savoldékony fehérjefrakció mennyi-sége fokozatosan emelkedett, a kiindulási érték ötszö-rösét is elérve. A PCT, CRP értékek és az abszorbanciaváltozás közt összefüggést nem észleltünk. Az egyesminták fehérjetérképét összehasonlítva feltûnõ a nagy-fokú hasonlóság. Az eltérés nem új frakciók megjelené-sével, hanem a már meglévõk mennyiségének drámainövekedésével magyarázható. Szembetûnõ egyrészt a40-60 kDa régióban a növekedés, másrészt a 20-30 kDa-os fehérjék felszaporodása. A kontroll, egészséges egyén-bõl származó minta (K) fehérjeképe a betegéhez képestfeltûnõen szegényes, és a 10 kDa körüli molekulasúly

42


tartományban mutat markáns festõdést, ami a betegé-bõl szinte teljesen hiányzik.

Esetbemutatás a PCT gyorsteszt alkalmazására

A 3. betegnél nem kellõen egyensúlyban tartottdiabetes mellitus talaján alakult ki végzetes szepszis.Mindössze 2, egymást követõ napon vett mintát muta-tunk be, mert további gyulladásos marker analízis abeteg szempontjából már nem játszott döntõ szerepet(1. táblázat). Kiemelendõ, hogy a PCT szint már akkor isjóval meghaladta a szepszisre jellemzõ határértéket, ami-kor a CRP még teljesen negatív volt.

tet és beszûkült vesefunkciót lehetett észlelni nála. Azelvégzett PCT gyorsteszt szepszisre jellemzõ értéketadott (2.táblázat). A CRP szint igen magas volt, az ered-ményes kezelés hatására csökkenõ tendenciát mutatott.A PCT gyors életidejét mutatja, hogy közel 100 mg/lCRP koncentrációnál a szisztémás fertõzés határértékétközelítõ értéket mértünk.

Megbeszélés

PCT mérések

Az immunluminometriás PCT meghatározás pon-tossága az alacsony koncentráció tartományban (<2,0 ng/ml) szigorúan statisztikai elemzéssel nézve meghaladtaa gyártó által megadott határértéket. Mivel a kis PCTkoncentrációk kiváltotta lumineszcens jel intenzitása na-gyon kicsiny, a pontatlanság származhat a mérés bizony-talanságából, illetve az immunreakció utáni mosások so-rán szennyezésként visszamaradó minimális mennyisé-gû jelzett ellenanyagból. Jól példázza ezt a negatív kont-rollra kapott, átlagban 0,19 ng/ml PCT szint. Fals pozitíveredmény így elképzelhetõ, de a szepszist valószínûsítõprocalcitonin szint kb. 5,0 ng/ml körül van, egyes szer-zõk szerint ennél is több (4). Adataink alapján ekkoramérési hiba nem fordult elõ. A kóros tartományban apontosság megfelelõ volt, így a teszt megítélésünk sze-rint jól használható a klinikumban. Itt kell megjegyezni,hogy a fals pozitív eredmények valószínûsége a kontrollminták többszöri felolvasztása és újra fagyasztása követ-keztében növekedhet. A gyorsteszt értéke egyszerûségé-ben és gyorsaságában rejlik, a vizuális leolvasás a párhu-zamosan kvantitatíve is meghatározott PCT szintek alap-ján alkalmas a szeptikus állapot felismerésére.

A bemutatott esetek jól demonstrálják, hogy a szérumprocalcitonin szint a súlyos, szisztémás fertõzések során je-lentõsen megemelkedik. Átmeneti emelkedést mûtéti tra-uma is okozhat, melynek mértéke függ a szövetnekróziskiterjedtségétõl, a mûtéti beavatkozás helyétõl, stb (8).A CRP a mûtéti terhelésre hasonlóan válaszol, de pontaz ismertetett nyelõcsõ tumoros betegnél látható, hogyeleve magas CRP szinteknél a szisztémás fertõzés diag-nózisát a CRP önmagában nem segíti kellõen. Mivel aPCT kiáramlás kinetikája gyors és a molekula életideje igenrövid, ezért képes a fertõzést akkor is jelezni, amikor a CRPmég negatív. Ugyanígy a szérum értékek gyors csökke-nése a terápia sikerét mutatja. Irodalmi adatok és sajáttapasztalatok alapján a PCT meghatározás a klinikai képismeretében, és az alábbi kritériumok esetében indokolt(a felsorolás nem teljes):

• súlyos aplasia, különösen kemoterápiás kezeléssorán,

• magas kiindulási CRP szint jelenlétekor az alap-betegség vagy mûtét miatt,

• nagyon gyors lefolyású eseteknél,• tisztázatlan hasûri vagy húgyúti infekcióknál,• akut pancreatitis-nél,• csontvelõ átültetésnél,• hemolízisnél a bakteriális ok kizárására.

Ábramagyarázat az 5. ábrához: Az operált betegnél az 1. pászta a preoperatívmintát, a 2. pászta a posztoperatív mintát jelenti, az azonos dátumoknál akövetési idõ 12 óra volt. Az elektroforetikus kép két, egy idõben futtatott géladatainak „összevágásával” készült. (K) egészséges egyén mintája, (M) mole-kulasúly marker. Az ábra alatt a fehérjefrakciók abszorbancia értékei láthatók.

Katabolizmus követése nyelõcsõ tumor miatt operált betegnél(15% SDS poliakrialmig gél, ezüst intenzifikálás)

Dátum 12. 16. 12. 16. 12. 17. 12. 18. 12. 19. 12. 25. 12. 26. 12. 26. 12. 27. 12. 27. 12. 28. 12. 29. K M kDa

A 220 nm 0,773 1,459 2,594 2,832 2,556 3,693 3,571 3,693 3,746 3,821 3,607 3,247 0,742

90

60

43

30

22

14

Procalcitonin és CRP mérések összehasonlításaDiabetes mellitus talaján kialakult szeptikus állapot

foghúzást követõen (3. beteg).

Dátum PCT gyorsteszt PCT pontos mérés CRP

December 7. > 10 ng/ml 18,53 ng/ml < 1 mg/lDecember 8. > 10 ng/ml 13,50 ng/ml 58 mg/l

1. táblázat

Procalcitonin és CRP mérések összehasonlításakezelt hematológiai beteg, nagyfokú aplasiakövetkeztében kialakult szepszis (4. beteg).

Dátum PCT gyorsteszt PCT pontos mérés CRP

Február 4. > 10 ng/ml 33,67 ng/ml 360 mg/l

Február 7. > 10 ng/ml 10,76 ng/ml 139 mg/lFebruár 8. 2-10 ng/ml 4,29 ng/ml 92 mg/l

2.táblázat

A gyorsteszt eredményes használhatóságát mutatjaa 4. beteg példája. A súlyos aplasia-ban lévõ beteg ott-honában belázasodott és 3 napig nem fordult orvoshoz.Intézetbe kerülésekor emelkedett transzaminázokat,csökkent prothrombin aktivitást, magas fibrinogén szin-

43


A vizsgálatot naponta el kell végezni (esetleg 12óránként) és a változás trendjét kell követni, ez határoz-za meg a követés idõtartamát is.

Katabolizmus vizsgálata

A szérum savoldékony kismolekulasúlyú frakció-jának mennyiségi növekedése érzékenyen jelezte a nye-lõcsõ tumoros betegnél a mûtéti beavatkozás metaboli-kus következményeit. Azt jelenleg még nem tudjuk,hogy a detektált fehérjék intracelluláris degradációs ter-mékek, vagy a szérumban történik-e a degradációjuk. Ahirtelen emelkedés oka a betegnél elõször a túlzott pro-dukció (pl. a nekrózis következtében) lehetett, de a kór-kép elõrehaladtával veseelégtelenség is fellépett, így amagas értékek késõbb a kiválasztás zavarával is magya-rázhatók voltak. Az elektroforetikus módszer jó repro-dukálhatóságát jelzi, hogy az egyes fehérjefrakciók a mo-nitorozás során csak mennyiségi változást mutattak, afehérjék megoszlása változatlan maradt. A vizsgált mo-lekulasúly tartományba esik a legtöbb biológiai válasz-módosító faktor és akut fázis fehérje, így a katabolikusfolyamat követése ezen molekulák összességének azanalízisét is lehetõvé teszi. A módszer a betegség kime-netelét illetõen prediktív értékkel is bír, mert amennyi-ben a savoldékony frakció mindvégig magas marad, azvégzetes kimenetelt, de legalábbis a rossz általános ál-lapot fixált voltát jelenti.

Irodalomjegyzék:

1. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., et al.: High serum procalcitoninconcentrations in patients with sepsis and infection. Lancet, 341,515-518, 1993.

2. Bistrian B.R.: Acute phase proteins and the systemic inflammatoryresponse. Crit.Care Med., 27, 452-453, 1999.

3. Dandona P., Nix W., Wilson M.F., et al.: Procalcitonin increase afterendotoxin injection in normal subjects. J. Clin. Endocrinol.Metab., 79, 1605-1608, 1994.

4. Jaresová M., Stríz I., Cermáková J., et al.: Serum procalcitoninconcentrations in transplant patients with acute rejection andbacterial infections. Immunol. Lett., 69, 355-358, 1999.

5. Kushner I.: C-reactive protein and the acute phase response. Hosp.Pract., 25, 13-28, 1990.

6. Laemmli U.K.: Cleavage of structural proteins during the assemblyof the head of bacteriophage T4. Nature, 227, 680-685, 1970.

7. Smith S.J., Bos G., Esseveld M.R.: Acute phase proteins from theliver and enzymes from myocardial infarction: A quantitativerelationship. Clin. Chim. Acta, 81, 75-83, 1977.

8. Szakmány T., Molnár Zs., Kõszegi T., et al.: Gyulladásos markerekszintjének vizsgálata tumor miatti nyelõcsõmûtétek után. Orv.Hetilap, 141, 489-492, 2000.

9. Tran D.D., Groeneveld A.B.J., van der Meulen J. et al.: Age, chronicdisease, sepsis, organ system failure, and mortality in medicalintensive care unit. Crit. Care Med., 18, 474-479, 1990.

10. Willoughby E.W., Lambert A.: A sensitive silver stain for proteinsin agarose gels. Anal. Biochem., 130, 353-358, 1983.

Köszönetnyilványítás

Ezúton mondunk köszönetet Orosz Ibolyának, a Klinikai KémiaiIntézet asszisztensnõjének a PCT és a fehérjeanalitikai vizsgálatokelvégzéséért.

�

44


Egy doboz tartalmaA teszt in vitro használatra készült, 25 önálló mérés-hez a következõket tartalmazza:

25 db tesztcsomag25 db referenciakártya1 db használati utasítás

Minden egyes védõcsomagolásba zárt tesztcsomaga következõ öszetevõket tartalmazza:

1 db tesztkártya1 db egyszerhasználatos müanyagpipetta1 db tasak

segítségével az alábbi PCT koncentráció-tartományo-kat határozhatjuk meg:< 0,5 ng/ml > 0,5 ng/ml > 2 ng/ml >10 ng/mlA nem kötött tracer a kontrollsáv zónájáig diffundál,ahol fixálódik és intenzív vörös sávot képez. Ez utób-bi jelzi a tesztrendszer mûködõképességét. ALUMltest PCT teszt segítségével lehetséges a PCTkoncentráció kvantitatív meghatározása a 0,1- 500ng/ml mérési tartományban.

FigyelmeztetésMivel a beteg széruma vagy plazmája potenciálisanfertõzõnek tekintendõ, az általánosan elfogadott biz-tonsági elõírásokat szigorúan be kell tartani a méréskivitelezése során. (Az EU specifikus reagensekre vo-natkozó – az Unio 91/155/EEC számú ajánlásánakmegfelelõ – biztonsági adatlapjait kérésére eljuttat-juk Önhöz). A teszt alkotórészeit a vizsgálat végez-tével a hatályos rendelkezések szerint kell a megfe-lelõ hulladéktárolóba dobni.

Referencia-tartományokA jelenleg rendelkezésre álló adatok tükrében a PCTkoncentráció az alábbiak szerint értékelendõ:

BETEG PCT (ng/ml)

(Egészséges egyén) <0,5Krónikus gyulladásos folyamatok,autoimmun kórképek <0,5Vírusinfekciók <0,5Enyhe, illetve lokális bakteriális infekciók <0,5SIRS, politrauma, égés 0,5-2Súlyos bakteriális infekciók, szepszis, MOF >2

Ajánlott minden egyes laboratórium szamára repre-zentatív betegcsoportok mérési adatain alapuló sa-ját referenciaértékeket felvenni, a PCT-Q tesztvalidálása céljából. Így a fenti adatok tájékoztató jel-legûeknek tekintendõk.

Jellemzõk

PONTOSSÁG ÉS MEGBÍZHATÓSÁG

A SZEMIKVANTITATÍV BRAHMS PCT-Q teszt szo-ros korrelációt mutat a LUMItest PCT eredményévela különbözõ koncentráció-tartományokban. A leol-vasáskor jelentkezõ egyéni különbségek miatt aBRAHMS PCT-Q és a LUMltest PCT értékei közöttadott esetben különbség lehet, különösen a referen-ciakártyán szimbolizált koncentráció-tartományokközelében.

BRAHMS PCT®-QPCT (procalcitonin) szérumból vagy plazmából történõ meghatározására szolgáló

immunkromatográfiás tesztKatalógusszám : 106.025 (25 méréshez)

BevezetésA BRAHMS PCT-Q a procalcitonin (PCT) szemikvan-titatív meghatározására szolgáló immunkromatog-ráfiás teszt, mely súlyos bakteriális infekciók, illetveszepszis diagnosztizálására és nyomonkövetésérealkalmas. A BRAHMS PCT-Q olyan tesztrendszer,melynek inkubációs ideje pusztán 30 perc és nemigényel mûszert valamint kalibrációt.A teszt kolloidális arannyal konjugált monoklonálisegér anti-katacalcin (tracer) és poliklonális birka anti-calcitonin (szilárd fázis) antitesteket tartalmaz. Miu-tán a minta (a beteg széruma vagy plazmája) a teszt-csíkra kerül, a tracer antitest a mintában találhatóPCT-hez kötõdik és így jelzett antigén-antitest komp-lex képzõdik. A komplex a kapillárishatás révén vé-gigvándorol a tesztcsíkon és így áthalad a tesztsá-vok ferületén. Itt a jelzett antigén-antitest komplex afixált anti-calcitonin antitesttel kötõdve szendvics-komplexet képez.0,5 ng/ml feletti PCT koncentráció esetén a szend-vicskomplex vöröses csík formájában láthatóvá vá-lik. A csík színintenzitása egyenesen arányos a min-ta PCT koncentrációjával és így a referenciakártya

Focus Medicinae

45


„High Dose Hook” EffektusNagyon magas PCT koncentrációk esetében (1000–4000 ng/ml) az adott koncentráció-tartománnyalvaló korreláció nem érvényesül értékelhetõ módon.

InterferenciaNagymértékben hemolizált minta (a plazma vagyszérum Hb koncentrációja nagyobb mint 5g/dl) nemalkalmas BRAHMS PCT-Q-val történõ mérésre.Lipidek, illetve bilirubin jelenléte nem befolyásolja avizsgálatot.

A minta kezeléseA vizsgálat céljából levett de 4 órán belül fel nem hasz-nált minta –20 °C-ra fagyasztandó, és így tárolható.Az ismételt fagyasztás és felengedés kerülendõ.

A teszt leírásaFontos! Minden méréshez használjon új tesztcsoma-got! A vizsgálat megkezdése elõtt annak mindenszükséges alkotóeleme legyen szobahõmérsékletû!

1. A mérés kivitelezése(A tesztcsomagot csak közvetlenül a mérés megkez-dése elõtt kell felbontani.)A mellékelt csepegtetõ pipettával juttasson 6 cseppszérumot/plazmát a BRAHMS PCT-Q köralakú mé-lyedésébe, majd inkubálja 30 percig szobahõmérsék-leten. A csepegtetõ pipetta használatakor azt legalábba jelzésig töltse meg buborékmentesen. Pipettázás-kor az eszközt enyhén megdöntve kell tartani. Fon-tos! Alternatívaként 200 ml-es mikropipetta is hasz-nálható. A meghatározáskor jelezze a mérés kezde-tének idõpontját a referenciakártyán.

2. Leolvasás, értékelés30 (maximum 45) perc elteltével a minta PCT kon-centráció-tartománya leolvasható.Elõször a teszt mûködõképességét kell ellenõrizni ajól látható kontrollsáv segítségével.

A PCT koncentráció-tartomány a tesztsáv színinten-zitásának és a referenciakártya színskálájának össze-vetése révén állapítható meg. Fontos! A referencia-kártya sorozatszámának azonosnak kell lennie atesztkártya sorozatszámában lévõ pont elõtti szá-mokkal.

3. Dokumentáció, rögzítésA teszt eredménye a referenciakártya adott koncent-ráció-tartományához tartozó négyzetnek a megjelö-lésével rögzíthetõ. A dokumentálást megkönnyíthe-ti az öntapadó referenciakártya (a hátoldal védõbo-rításának eltávolítása utáni) beragasztása a beteg kór-lapjába.

Tárolás – eltarthatóságA BRAHMS PCT-Q tesztcsomagok sértetlen csoma-golásban 4 és 30 °C között tárolandók.Az eltarthatóság a gyártástól számított 6 hónap, alejárati idõ minden tesztcsomag borításának hátol-dalán olvasható és szigorúan betartandó !

Megjegyzések

A BRAHMS PCT-Q teszt szenzitivitása 90-92%,specifitása 92-98%, összhangban a LUMItest PCT-vel.A vizsgálat pozitivitása esetén, amennyiben az kli-nikai szempontból fontos, illetve ha a PCT koncent-ráció pontos követése naponta indokolt, javasoljukaz adott minta PCT koncentrációjának LUMItest PCTsegítségével történõ meghatározását.A korábban elvégzett BRAHMS PCT-Q teszt nemalkalmas a soron következõ napi mérés eredményé-vel történõ összevetésre a tesztsáv tekintetében, hi-szen annak színintenzitása és jellege már néhányóra elteltével megváltozik (a vöröstõl az ibolya felé).Elõfordulhat, hogy a 30 perc után leolvasott nega-tív teszt enyhe színreakciót mutat néhány óra eltel-tével. Ebben az esetben a 30 perc után leolvasottérték a mérvadó.

További információkkal aBRAHMS Diagnostica GmbH vevõszolgálata,illetve aBIOTEST HUNGARIA Kft munkatársai készséggelállnak rendelkezésére.

Figyelmesen tartsa be a használati utasítást! A rea-gensek helytelen használata meghamisíthatja a mé-rés eredményét! A BRAHMS Diagnostica GmbH atárolás-felhasználás-kezelés szabályainak megszegé-se esetén a téves eredményekért nem vállal felelõs-séget. A lejárati határidõt figyelembe kell venni!

Képviselet és forgalmazóBiotest Hungaria Kft.1118 Budapest Beregszász út 55/BTel.: 246-2002 • Fax: 246-2003

A B C

KONTROLL SÁV

TESZT SÁV

A: a teszt nem érvényesB: a teszt érvényes, negatív eredményC: a teszt érvényes, pozitív eredmény

A Nem látható sáv vagy csak a tesztsáv tûnik elõ: akontrollsávot nem mutató mérések nem érvénye-sek, és így nem értékelhetõek.

B Csak kontrollsáv látható: a teszt érvényes. Eb-ben az esetben a mérés eredménye negatív, azaza minta PCT koncentrációja 0,5 ng/ml alatt van.

C Kontroll és tesztsáv is látható: a teszt érvényes, avizsgálat pozitív.

Focus Medicinae

46

2000. II. évfolyam 1-2. szám Folyóiratreferátumok

Folyóiratreferátumok

Hatherill M., Sykes K., McIntyre A.G., Murdoch I.A.

A procalcitonin segíthet újszülöttekdisszeminált Herpes simplex vírusinfek-ciójának és bakteriális szeszisének diffe-renciál-diagnosztikájában

(Eur. J. Pediatr., 159, 168–169, 2000)

A perinatális Herpes simplex vírus (HSV) fertõzés ritkánelõforduló, súlyos kórkép, mely az anya fertõzésénektünetei vagy szerológiai pozitivitása nélkül is lehetséges.Szerzõk esetében az anyában hiányoztak a herpes fertõ-zés tünetei és HSV ellenanyag sem volt kimutatható. Azegyetlen anyai tünet a szülés elõtti láz volt, s a va-ginaváladékból Streptococcus B volt kitenyészthetõ. Azújszülött két napig penicillin és gentamicin kezelésbenrészesült. A 9. napon nehezen táplálhatóvá és letargiássávált, majd sokk, légzési zavar, hepatosplenomegália je-lentkezett. Lázat, kiütést, conjuctivitist nem észleltek.Ekkor a beteget az intenzív osztályra helyezték, aholrespirátorra került. A procalcitonin szintje 1,6 ng/ml volt.A gyorsan romló klinikai állapot és a kóros májfunkcióseredmények mellett észlelt alacsony procalcitonin érté-kek alapján a típusos HSV fertõzésre gondoltak és kétnappal az intenzív osztályra történt áthelyezés utánacyclovir kezelést kezdtek, de a beteget elvesztették. Ahemokultúrák negatívak voltak, azonban a késõbbiek-ben a vérbõl, tüdõbõl, szívbõl, vesébõl és agyszövetbõla HSV 2-es típusát lehetett izolálni. A szerzõk az esetkapcsán rámutatnak, hogy a procalcitonin-teszt, amelybakteriális szepszisben 5–500 ng/ml, virális fertõzésben< 2 ng/ ml értéket mutat, segítséget jelent a bakteriálisszepszis és a Herpes simplex virémia differenciál-diag-nózisában.

Dr. Schuler Dezsõ

Sauer M., Tiede K., Volland R., Fuchs D., Zintl F.

A procalcitonin és a C-reaktív protein,mint szepszis markerek összehasonlításasúlyosan immunszupprimált gyerekeknélcsontvelõ transzplantációt követõen.

(Klin. Pediatr., 212, 10-15, 2000)

A szerzõk arra voltak kíváncsiak, vajon a súlyosan im-munszupprimált és emiatt fokozott fertõzésrizikónak ki-tett csontvelõ transzplantált gyerekeknél hasznos diag-nosztikus lehetõséget jelent-e a PCT a szeptikus kórle-folyás primer- és differenciál-diagnosztikájában. A szer-zõk egy prospektív klinikai vizsgálatban 48 gyermek és

Alejandria M.M, Lansang M.A., Dans L.F., MantaringJ.B.V.

Intravénás immunglobulinok a szepszisés a szeptikus sokk kezelésében

(The Cochrane Library, Issue 3, 1999)

A nemzetközi Cochrane munkacsoport 1999. február 22-én tette közzé a 31 évet (1966-1997) felölelõ, a szepszismonoklonális, illetve poliklonális immunglobulin keze-lésével foglalkozó 38 klinikai tanulmány metaanalízi-sét. Ezzel, az interneten hozzáférhetõ publikációval egyrégi hiányt sikerült pótolni, amely komoly segítségetnyújthat a klinikusoknak, hogy eligazodjanak a számos,rendelkezésre álló intravénás immunglobulin között.A 38-ból csak 20 randomizált tanulmányt találtak alkal-masnak arra, hogy a kiértékelésbe bevonják. Ez össze-sen 4800 beteg adatainak a feldolgozását jelentette. 2916-an kaptak intravénás immunglobulint, míg a kontroll-csoportokban 1884-en voltak.Különbözõ poliklonális immunglobulinnal 369 bete-get kezeltek (8 tanulmány), melyek alkalmazása azösszmortalitást szignifikánsan csökkentette (relatív ri-zikó, RR=0,58). Ezekbõl a 6 jó minõségû tanulmányt ki-emelve (n=288) a mortalitás még jobban csökkent(RR=0,52). A poliklonális immunglobulin csoportszubanalízisét elvégezve azt találták, hogy az IgM-meldúsított készítménnyel kezelt szeptikus betegek közötta mortalitás sokkal jelentõsebben csökkent (n=150,RR=0,38), mint az ú.n. standard poliklonális immunglo-bulin (csak IgG-t tartalmazó) csoportban (n=219,RR=0,68), ugyanis az IgM-nek mind az antibakteriálisaktivitása, mind az endotoxin neutralizáló képességesokkal nagyobb.A monoklonális immunglobulinok közül anti-endotoxinnal 1723 beteget kezeltek (6 tanulmány), eb-bõl 3 jó minõségû tanulmány metaanalízise azt mutat-ta, hogy a mortalitás nem csökkent (n=1467, R=1,03).Anti-citokin terápiát 2708 esetben alkalmaztak (4 anti-TNF és 2 rhIL-1Ra tanulmány), azonban itt sem csök-kent az összmortalitás (RR=0,91).Magának a szepszisnek és a szeptikus sokknak a mor-talitását csak 3 tanulmány vizsgálta, melyek közül a 2poliklonális készítmény szignifikánsan csökkentette aszeptikus sokk halálozását (RR=0,16), míg a monoklo-nális anti-endotoxin készítmény nem.Összefoglalva, a poliklonális immunglobulinok adju-váns alkalmazása a szepszis kezelésében biztató, külö-nösen az IgM-mel dúsított készítményé. Kívánatos len-ne a tanulmányok esetszámát növelni.A monoklonális készítmények klinikai alkalmazása egy-elõre tehát experimentális marad.

Dr. Szolnoky Miklós

47


serdülõ (átlagéletkor: 12,4 év) szérum PCT szintjét acsontvelõ transzplantációt követõ 35 napon keresztülvizsgálták korrelációban a klinikai lefolyással és össze-hasonlítva a betegek C-reaktív protein (CRP) szintjével.Csontvelõ transzplantációt követõen 35 napon belül 15betegnél (32%) lépett fel szepszis szindróma, amelynekkövetkeztében nyolcan exitáltak. A szepszis szindrómakialakulásának rizikója a 10. és 19. napon volt a legma-gasabb, és ez együtt járt mind a PCT, mind a CRP szintemelkedésével.A PCT 56%-os szenzitivitását és 87%-os specificitását,69% pozitív prediktív értékét és 80%-os negatív prediktívértékét találták. CRP-nél a megfelelõ értékek a követke-zõk voltak: 100%, 41%, 46%, 100%.Azt találták, hogy úgy, mint a hematológiai aplázia idõ-szakában szignifikáns PCT felszabadulás következik be.A PCT segítségével a szeptikus és nem szeptikus klini-kai kép egymástól elkülöníthetõ, bár a PCT szenzitivi-tása alacsonyabb, azonban specifitása igen magas.Alacsony CRP szintek esetén a PCT meghatározása to-vábbi információval nem szolgál, azonban jelentõsenemelkedett CRP szint esetén annak komoly differenci-ál-diagnosztikai és prognosztikai értéke van.

Dr. Borbás Gyula

Brunkhorst F.M., Wegscheider K., Forycki Z.F.,Brunkhorst R.

Procalcitonin alkalmazása SIRS, szepszis,súlyos szepszis és szeptikus shock koraidiagnózisában és differenciál-diagnoszti-kájában

(Int.Care Med., 26, S148-S152, 2000)

Jelen tanulmány célja a procalcitonin (PCT) értékénekmeghatározása volt SIRS-ban, szepszisben, súlyos szep-szisben és szeptikus shockban szenvedõ betegek korai-, ésdifferenciál-diagnózisában összehasonlítva a C-reaktívprotein (CRP), a fehérvérsejt- és thrombocitaszám vala-mint az APACHE II-score-ral (AP-II). A prospektív vizs-gálatokat minden az Intenzív Osztályra kerülõ betegnélelvégezték a fertõzés diagnózisának gyanújától kezdveegy 7 hónapos perióduson keresztül. A tanulmányban 185beteg vett részt, átlag éltekoruk 59,8 ±15,3 év, (14–86) évvolt, közülük 17 SIRS-ben, 61 szepszisben, 68 súlyos szep-szisben, 39 pedig szeptikus sokkban szenvedett. (A mor-talitás az 1. csoportban 23,5%, a másodikban 13,1%, a har-madikban 22,1%, a negyedikben pedig 65% volt, a teljesmortalitási szám 28,1%, 52 beteg.) 102 beteg esetén a mik-robiológiai teszt pozitív volt, ennek 47%-a bakteriémiás.A kórokozók nagy része Gram pozitív volt, fõleg staphylo-coccusok és pneumococcusok.A CRP-t, a sejtszámokat, az AP-II-t és a PCT-t az inflam-matórikus tünetek megjelenésének napjától figyelték. APCT értékek szeptikus sokkban lévõ betegeknél voltak

a legmagasabbak (12,89 + 4,39 ng/ml, p<0,05) össsze-hasonlítva súlyos szepszises betegekével. A súlyos szep-szisben szenvedõk PCT értékei szignifikánsan magasab-bak voltak, mint azokéi, akik szepszisben vagy SIRS-ben szenvedtek (6,91 + 3,87 ng/ml vs. 0,53 + 2,9 ng/ml,p<0,001 és 0,41+ 3,04 ng/ml, p<0,001). Az AP-II érté-kek nem különböztek szignifikánsan szepszis, súlyosszepszis és SIRS esetén (19,26 + 1,62, illetve 16,09 + 2,06valamint 17,42 + 1,72 pont). Szeptikus sokk esetén vi-szont a szignifikáns különbség (29,27 + 1,35, p<0,01 sú-lyos szepszises betegekhez viszonyítva) megfigyelhetõvolt. Sem a CRP, sem a sejtszámok, sem a láz foka nemmutatott szignifikáns különbséget szepszis és súlyosszepszis esetén, míg a fehérvérsejtszám és a thromboci-taszám szignifikánsan különbözött súlyos szepszis ésszeptikus sokk állapotában. A tapasztaltak alapján el-mondható, hogy a PCT az AP-II-vel ellentétben jól hasz-nálható marker szepszis és súlyos szepszis elkülöníté-sében. Mindemellett további vizsgálatok szükségesek aPCT szepszisben való diagnosztikai szerepének megha-tározásához, valamint a lehetséges terápiás, mint pl. akorán megkezdett intenziv antibiotikus és immunaddi-tív kezelési stratégiák kialakításához

Dr. Karabélyos Csaba

Goldman J. M.

Tirozin-kináz gátlás krónikus myeloidleukémia kezelésében

(Lancet, 335, 1031–1032, 2000)

Ismeretes, hogy krónikus myeloid leukémiában (CML) at(9,22) következtében BCR-ABL fúziós gén jön létre. Efúziós gén tirozin-kináz aktivitása nagy mértékben meg-nõ, melynek a CML keletkezésében tulajdonítanak jelen-tõséget. „CGP57–148” jelzésû antisense oligonukleotiddala fúziós gén által kódolt kináz aktivitás blokkolható. Aklinikai vizsgálatok 1998-ban indultak meg az AmerikaiEgyesült Államokban, s a kezdeti eredményeket 1999 de-cemberében ismertették. 31 krónikus fázisban levõ CML-es beteg közül azok, akik 300 mg/nap vagy ennél maga-sabb adagban kapták e szert (STJ 571) mindannyian he-matológiai remisszióba jutottak. Azon 20 beteg közül, akik5 hónapja vagy régebben részesültek e kezelésben 9 (45%)mutatott citogenetikai javulást, mely 3 esetben komplettvolt. A kezelés myeloid transzformációs fázisban afehérvérsejtszámot normalizálta, s a blaszt túlsúlyt meg-szüntette, lymphoid transzformációban szintén volt re-akció, de a betegek egy része e szer szedése ellenére reci-divált. Ezek egyelõre elõzetes eredmények, mivel 18 hó-napnál hosszabb kezelés még nem történt, s így a javulástartóssága és hosszú távú toxicitása nem ismert. Ennekellenére ez az új terápiás megközelítés fontos elõrelépés-nek tûnik a malignus betegségek kezelésében.

Prof. Schuler Dezsõ


48


Vogt M., Lang T., Klinger C. és mtsai.:

A Hepatitis C prevalenciája és klinikai kö-vetkezménye azokon a gyermekeken,akiknél szívsebészeti beavatkozás történta donorvér szûrés bevezetése elõtt

(Engl. J. Med., 341, 866-870, 1999)

Jonas M.M.:

Gyermekek Hepatitis C infekciója

(Engl. J. Med., 341, 912-913, 1999)

A Hepatitis C vírus (HCV) okozta krónikus fertõzés nemritka megbetegedés és az Egyesült Államokban amájtranszplantáció leggyakoribb indikációja. A HCV fer-tõzés után 20 éven belül alakul ki az esetek egy részé-ben krónikus hepatitis vagy cirrhosis. A fertõzés követ-kezményei azonban felnõtt, és gyermekkorban eltérõ-ek. A gyermekek vértranszfúzióval vagy perinatálisanfertõzõdnek.Így azok a gyermekek, akik még a donor-vér HCV szû-rése elõtt kaptak transzfúziót, veszélyeztetettek. Vogt ésmtsai kontrollált tanulmányban 458 szívmûtét miatttranszfúziót kapott gyermeket (átlagos életkor 2,8 év)vizsgáltak, s 67 esetben, azaz 14,6%-ban (kontroll 0,7%)találtak HCV elleni antitestet. Természetesen azoknál,akik rendszeresen szorulnak transzfúzióra (pld.thalassaemia, hemofília) vagy akik hemodialízisben ré-szesülnek, még nagyobb számban fordul elõ HCV fer-tõzés. 20 évvel késõbb a szerzõk által vizsgált 67 HCVantitest pozitív gyermekbõl 37-ben, azaz 55%-ában le-hetett perzisztáló infekcióra utaló HCV-RNS-t kimutat-ni, ami ritkább elõfordulás, mint felnõtteknél. Ezzelszemben Hepatitis B esetében a gyermekkori fertõzõ-dés után 80-90% a valószínûsége a krónikus hepatitis-nek, míg felnõtteknél mindössze 5%. További érdekesmegfigyelés, hogy a HCV infekció gyermekeknél ked-vezõbb lefolyású, mint felnõtteknél. A 37 HCV-RNSpozitív gyermek közül mindössze egynek volt emelke-dett amino-transzferáz értéke.17 személynél történt májbiopszia, mely csupán 3-nálmutatott progresszív elváltozást, s ezek közül is kettõ-nek kardiális dekompenzációja is volt.

A donorvérek HCV irányában történõ szûrésének be-vezetése óta a gyermekkori infekciók elsõsorbanperinatálisan következnek be. Anyai HCV-RNS poziti-vitás esetében 5-10% a valószínûsége a transzplacentárisfertõzésnek. Ennek ellenére nem vezették be a terhesekHCV szûrését, mivel nincs mód a placentáris transz-misszió csökkentésére. Amennyiben a terhes anya HCVfertõzése ismert, gyermekének szûrése 12-15 hónaposkorban indokolt, amikor az anyai ellenanyagok a cse-csemõ vérében már nem kimutathatók. A jelenleg ren-delkezésre álló ismeretek arra utalnak, hogy a kisgyer-mekkorban transzfúzióval átvitt HCV infekciók több-nyire kezelés nélkül is meggyógyulnak, perzisztáló in-fekció esetén is lassú a progresszió és a fertõzést követõ

20 évben enyhe lefolyású a folyamat. Ennek ellenéregyermekeknél is kimutatható kis fokú fokozatosanprogrediáló fibrózis. Egyelõre nyitott kérdés, hogy 30-40 évvel az infekció után nem válik-e a lefolyás súlyo-sabbá. Lényeges tehát a HCV fertõzéssel veszélyezte-tettek szûrése és követése.

Prof.Schuler Dezsõ

J. L. Dienstag, E. R. Schiff, T. L. Wright és mtsai.:

A krónikus Hepatitis B elsõdlegesterápiája lamivudine-al az EgyesültÁllamokban

(Engl. J. Med., 341, 1256-1263, 1999)

A szerzõk a nukleozid analóg lamivudine kezelés hatá-sát tanulmányozták Hepatitis B vírus (HBV) által oko-zott, antivirális terápiában még nem részesült, krónikushepatitisben szenvedõ betegekben prospektív, randomi-zált, placebo-kontrollált kettõs vak vizsgálattal. A bete-gek olyan 18 évnél idõsebb személyek voltak, akiknél aszérum Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) és az “e”antigén (HBsAg), pozitív volt, a szérumból a HBV DNS-t ki lehetett mutatni, s az aminotranszferáz a normálérték 1,3-10-szerese volt, valamint a májbiopszia króni-kus hepatitis képét mutatta.A kezelés (100 mg lamivudine/nap) 52 hétig tartott és avizsgálatokat további 16 hétig folytatták.66 beteg részesült lamivudine kezelésben, 71-en kaptakplacebot. A 137 betegbõl 104-nél történt biopszia a keze-lés elõtt és végén. A HBV DNS átlagosan 4 hét alatt akimutathatóság szintje alá csökkent a kezelt esetek 98%-ában (a placebo csoportban 33%), s a kezelés végén aHBeAg 32%-ban eltûnt (a kontrollban 11%), a szérumalanin aminotraszferáz 41%-ban vált normálissá (kont-roll 7%), s 52%-ban mutatott a szövettani kép javulást(kontroll 23%). Szérumkonverzió, tehát a HBeAg és aHBV DNS kimutathatóságának eltûnése és antitestekmegjelenése a HBeAg ellen gyakoribb volt a kezelt, minta placebo csoportban (17 vs. 6%).A HBeAg eltûnésének és a szérumkonverziónak gya-korisága 16 hét múlva is gyakorlatilag változatlan volta kezelt csoportban (29 vs. 15% és 17 vs. 9%), de a szé-rum alanin aminotranszferáz szint jobban emelkedett,mint a placebo csoportban. A lamivudine és a placebocsoport nem mutatott különbséget a mellékhatások gya-korisága szempontjából, mely leginkább néhány eset-ben elõforduló rossz közérzet, nausea, hányás volt.Mindezek alapján a lamivudine kezelés elõnyösebbnektûnik az interferon kezelésnél a mellékhatások ritkábbés enyhébb elõfordulása, az egyszerûbb adagolási módés a szövettani kép javulása miatt. Kérdés az, hogy a kétszer (lamivudine és interferon) együttes adagolásávaljobb eredményt lehetne-e elérni, mint csak az egyikgyógyszerrel. Az eddigi irodalmi adatok alapján ez nemvalószínû.

Prof.Schuler Dezsõ


Documents

Focus Medicinae FOCUS MEDICINAE Tartalomjegyzék