MOLEKULSKA MEHANIKA in MOLEKULSKO MODELIRANJE

MOLEKULSKAMOLEKULSKA MEHANIKA MEHANIKA inin MOLEKULSKOMOLEKULSKO MODELIRANJEMODELIRANJE

Š. L. 2009/2010ŠŠ. L. 2009/2010. L. 2009/2010

12. 1. 201012. 1. 201012. 1. 2010FK3FK3

Prezentacija

molekul 1

Prostorski modeliCPK modeli

“Krogljice

in palčke”

Palčke

ASPIRIN

COOH

O

O

Površina molekuleaspirina dostopnavodi

Prezentacija

molekul 2

CPK Elektrostatski

potencial

Molekulske orbitale

Faze razvoja učinkovine

Spojina vodnica

Sinteza

Biološko

testiranje

Načrtovanje

vodnica

Optimizacija vodnice

Sinteza

Biološko

testiranje

Načrtovanje

Temeljni principi molekulske mehanike •

Jedro in elektroni v atomu so toga struktura

•

Atomi so sferične strukture z efektivnim nabojem•

Interakcije popisujemo s prožnostjo in klasičnimi potenciali

•

Za izračune uporabljamo klasične fizikalne zakonitosti (Newtonova mehanika)

•

Želimo izračunati potencialno energijo molekule.

Povezava med makroskopskim in mikroskopskim svetom preko teorije statistične mehanike

Molekularno

modeliranje

je model realnega

sveta.Proučujemo in študiramo model

ne pa realnosti!

Model

velja,

če reproducira

realnost

sveta.

Računske metode

MOLECULAR MECHANICSSEMI-EMPIRICAL QUANTUM MECHANICSab initio QUANTUM MECHANICSCORRELATED QUANTUM MECHANICSCORRELATED, RELATIVISTIC QUANTUM MECHANICS

1,000's atoms100's atomsup to 100 atomsup to 40 atomsup to 10 atoms

COMPUATIONAL METHOD MOLECULE SIZE

IncreasingAccuracy

DecreasingTime

Velikost molekuleRačunska metoda

Naraščajočanatančnost

Skrajševanjeračunanja

Nekatere lastnosti molekule

Energije•

Prosta

energ.

(G)

•

Entalpija

(H)•

Entropija

(S)

•

Sterična

e. (G)

Molekularna

Spektroskopija•

NMR

•

IR •

UV

•

MW

Kinetika•

Mehanizmi

reakcij

•

Hitrostne

konstante

Elektronske

lastnosti•

Molekularne

orbitale

•

Distribucija

nabojev•

Dipolni

momenti

3D Struktura•

Razdalje

•

Koti•

Torzija

Minimalni predpogoji za molekulsko modeliranje

Topološke

lastnosti:

Opis kovalentnih

povezav v molekuli: struktura

Strukturne

lastnosti:

Začetna

konformacija

molekule,

dobljena izkristalne strukture, NMR strukture ali

teoretičnega

modela.

Molekulsko polje sil /Molecular

force

field/

Celotna energija molekule = Energije kovalentnih interakcij +Energije nekovalentnih

interakcij

E. kov. interakcij = ΣE(raztegovanje vezi) + ΣE(napenjanje kota)ΣE(torzije) + ΣE(nihanje izven ravnine)

E. nekov. interakcij = ΣE(VdW) + ΣE(ionske inter.) + ΣE(H-vezi)

SploSploššnana

oblikaoblika

enaenaččbe polja silbe polja sil

pairs ,ticelectrosta

pairs , der Waalsvan

612Hbonds

1012

dihedralsangles

2

0bonds

2

0total cos1

ji ij

ji

ji ij

ij

ij

ij

ij

ij

ij

ij

b

rqq

rB

rA

rD

rC

nKKrrKV

Elektrostatska interakcija

H-vez Van der

Waals

Raztegovanje vezi

TorzijaDeformacija kota

r

O H

rr r

Časovno

najbolj

potraten del

Φθ

nonbondedji ij

ji

nonbondedji ij

ij

ij

ijij

torsionsall

anglesall

bondsallb

rqq

rR

rR

nK

K

bbKU

, 0

,

612

20

20

4

2

cos1

21

21

Poenostavljena enačba polja sil

Raztegovanje vezi 1

rEs

= 1/2 ks

(r-r0

)2

… + C3

(r-r0

)3 + C4

(r-r0

)4

r

E-

Realno stanje

.. model

(r-r0

)2

r0

A B

Raztegovanje vezi

Potencialna

energija

kot funkcija

dolžine kemijske vezi

Podobna odvisnost

velja za velenčne

kote:

Vbonds 12

Kbbonds b b0 2

Vangles 12

Kangles 0 2

Raztegovanje kemijske vezi 2

C C

C

C

Tip

vezi r0

(Å) ks

(kcal/mol.A2)

C(sp3)-C(sp3) 1.53 700C(sp3)-C(sp2) 1.43 700C(sp2)-C(sp2) 1.33 1400C(sp3)-H 1.09 700

Es

= 1/2 ks

(r-r0

)2

kS

=700: E=3 kcal ~ r=0.09ÅE

Deformacija valenčnega kota 1

Eb

= 1/2 kb

(θ-θ0

)2

θ

θ

E

θ0

Deformacija valenčnega kota 2

C O

H

Tip

kota 0

(°) kb

(kcal/mol.rad2)

X--C(sp3)--X 109.471 100X--O(sp3)--X 104.510 100

E=3 kcal ~ =14°E

Definicija torzijskega kota Φ

Φ

V smeri urnegakazalca

V naspretnismeri urnegakazalca

Torzijski kot +60 Torzijski kot -60

12

Ravnina: 1, 2, 3

Ravnina: 2, 3, 4

Torzijski kot

1

2 3

4

Vdihedral Kdihedrals 1 cos n

Potencialna

energija in torzijski kot 1

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

MM2/MM3 torsional potential

V1V2V3

Torzijski

kot

Etor

= V1

[1 -

cos

(-01

) ]V2

[1 -

cos

2(-02

)]V3

[1 -

cos

3(-03

)]

E

0 60 120 180

C C

V3

Potencialna

energija

in torzijski kot

Butan

0.0

4.0

8.0

12.0

16.0

20.0

Ene

rgy

0.0 90.0 180.0 270.0 360.0C-C-C-C HH

HH

CH3

CH3

antiC-C-C-C = 180

HH

CH3CH3

H

H

eclipsed 1C-C-C-C = 0

HH

CH3H

CH3

H

gauche+C-C-C-C = +60

eclipsed 2 C-C-C-C = +120

HH

CH3H

CH3

H

CH3

CH2 CH2

CH3

Torzijski koti pri peptidih

Φ“fi”

Ψ“psi”

Ωomega

-180 -135 -90 -45 0 45 90 135 18017.0

9452.0

18887.0

28322.0

Conformational Energy

C(4)-C(5)-O(7)-C(8)(degrees)

Ener

gy (k

cal/m

ol)

-180 -135 -90 -45 0 45 90 135 180

-6.0-6.0

-5.0

-4.0

Conformational Energy

C(4)-C(5)-C(7)-C(8)(degrees)

Ener

gy (k

cal/m

ol)

-180 -135 -90 -45 0 45 90 135 180

-4.0

-3.0

-2.0-2.0

Conformational Energy

C(4)-C(5)-C(7)-C(8)(degrees)

Ener

gy (k

cal/m

ol)

F

N

N N

NH

-180 -135 -90 -45 0 45 90 135 180

11.0

15.0

20.0

25.0

Conformational Energy

C(4)-C(5)-C(7)-C(8)(degrees)

Ener

gy (k

cal/m

ol)

-180 -135 -90 -45 0 45 90 135 18020.0

6066.0

12113.0

18160.0

Conformational Energy

O(11)-C(9)-C(10)-C(12)(degrees)

Ener

gy (k

cal/m

ol)

- 1 8 0 - 1 3 5 - 9 0 - 4 5 0 4 5 9 0 1 3 5 1 8 05 0 . 0

6 0 . 0

6 9 . 0

7 8 . 0

C o n f o r m a t i o n a l E n e r g y

C ( 9 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 2 ) - S ( 1 3 ) ( d e g r e e s )

Ener

gy (k

cal/m

ol)

-180 -90 0 90 180-180

-90

0

90

1802213.75

25.70

kcal/mol

Conformational Energy

O(11)-C(9)-N(2)-C(1)(degrees)

O(1

1)-C

(9)-

C(1

0)-C

(12)

(deg

rees

)

dovoljeno

alfa

beta

nedovoljeno dovoljeno Pogojno dovoljeno

Polje sil CHARMM

VdW

in ionske interakcije

Elektrostatska

interakcija

Nevezne

interakcije: Van der

Waalsove

interakcije

E=D0 [(r0 /r)12-2(r0 /r)6](Lennard-Jones)

E=D0 exp[a(r0 /r)]-b(r0 /r)6(Buckingham; “exp-6”)

odboj: ~r-10

privlak: ~r-6

Rezultat

Nevezne

elektrostatske

interakcij

--

atomski parcialni naboji:

Eij =(qi xqj )/(rij )

atomski/molekulski dipoli:

E=i xj /Dr3

+

++

+

Potencialna energja

Šibek lokalniminimum

Lokalniminimumi

Globalniminimum

MoleMolekkululskaska

didinaminamikaka• Algoritem

–

Za

atom i, veljajo

Newton-ove

enačbe gibanja

ri in mi sta pozicija

in masa

atom i in Fi (t) je

sila

na

atom i v času

t. Fi (t) lahko izrazimo kot gradient potencialne

energije

V je

potencialna

energija.

2

2

dd

ii i

tt m

t

rFi i iF m a

i iV F 2

2

dd

ii i

tV m

t

r

(1) (2)

(4)(3)