FIZIOPATOLOGIA SNGELUI ROU Procesele eritropoiezei:

fiziologice patologice

1. Diferenierea seriei eritriode Dediferenierea eritrocitoza primar, leucemia eritromieloid

2. Proliferarea seriei eritroide Hipoproliferarea anemiile aplastice Hiperproliferarea eritrocitozele secundare absolute Anemie megaloblastic

3. Maturaia eritrocitelor Anemii fierodeficitare

4. Hemoliza fiziologic Hemoliza patologic - anemii hemolitice

1. DIFERENIEREA SERIEI ERITROIDE

Celula stem hematopoietic

Progenitorul comun mieloid Progenitorul comun limfoid

eritrocite; monocite; NK; granulocite (N,B,E); monocite; celulele dendritice

Celula eritroid unipotent (sensibil la eritropoietine) T- limF. B-Limf.

Proeritroblast (pronormoblastul)

Eritroblastuil (normoblastul) bazofil

Eritroblastuil (normoblastul) policromatofil

Eritroblastuil (normoblastul) eozinofil

Reticulocitul

eritrocitul - (extramedular)

1. DEREGLAREA DIFERENIERII SERIEI ERITROBLASTICE

REGLAREA DIFERENIERII:Factori de difereneire : progenitorul comun mieloid: IL-1,3,6, factorul stimulator de colonii GM-CSF progenitorul comun limfoid: IL-2,7,12

DEDIFERENIEREA1. Leucoza eritromieloid eritremie; eritrocitoza absolut primar

2.DEREGLAREA PROLIFERRII3. DEREGLAREA MATURAIEI Factori de proliferare i maturizare: eritropoietine - mitoza celulelor, utilizarea fierului ciancobalamina mitoza celulelor; fierul - sinteza hemoglobinei

Hipoxia sensorul hipoxic (celulele tubilor renali) factorul inducbil al hipoxiei - sinteza EP fixarea pe eritrocitele circulante + EP liber (invers proporional cu numrul de eritrocite); EP liber stimularea eritropoiezei

Dereglarea proliferrii seriei eritroide ANEMIA APLASTIC1. Cauzele: a) exogene: razele ionizante medicamente (antibiotice, antiinflamatoare, citostatice, imunosupresori), virui (hepatite, HIV) b) factori endogeni lipsa factorilor de cretere (EP)2. Patogenia: afeciunea celulelor-stem, progenitorilor comuni (mieloid i limfoid), celulelor stem unipotente (eritrocitare) 3. Manifestri: Sindroamele hematologice (pancitopenia): anemie, agranulocitoz, trombocitopenie

DEREGLAREA MATURIZRII ERITROCITELOR

CARENA FIERULUI

CARACTERISTICA GENERAL A FIERULUI

Fierul oligoelement: coninutul total 100% - 4 g

Hemoglobina - 70% - 2,8 g

Mioglobina, enzimele - 10 % - 0,4 g

Sistemul macrofagal - 20% - 0,8 g

Rolul biologic: transportul oxigenului metabolismul energetic (metaloenzimele)

.

Toxicitatea fierului Fierul exist n 2 forme: fierul trivalent Fe3+ - insolubil, biologic inert, fr potenial redox, netoxic

b) fierul bivalent Fe2+ - solubil, biologic activ, potenial redox mare, toxic

Toxicitatea firului (Reacia Fenton):

Fe2+ Fe3+ + electron (e);

2. (2e) + H2O2 OH- + OH- - specii reactive de oxigen (radicali liberi)3. Radicalii liberi stresul oxidativ: peroxidarea lipidelor oxidarea proteinelor oxidarea ADN

Fierul bivalent exist doar n celule; fierul trivalent doar extracelular

HOMEOSTAZIA FIERULUIHomeoastazia fierului este meninut prin reglarea absorbiei fierului alimentar Nu exist mecanisme homeostatice de reglare a excreiei fierului Dishomeostazia fierului n organism:

a) Insuficiena fierului: - anemia - disenergogeneza - hipoactivitate enzimatic

b) Excesul de fier: hemocromatoz - stres oxidativ DIRIJORUL NETABOLISMULUI FIERULUI ESTE HEPCIDINA: (absorbia fierului din TGI i eliberarea din depozite)

METABOLISMUL FIREULUI FIERUL ALIMENTAR (hemul) (fier nonhemic) ENTEROCITUL (feritina) SNGELE (transferina) (feritina) MACROFAGUL ERITROBLAST HEPATOCITUL (feritina) (hemoglobina) (feritina)

HEPCIDINA. GENA RESPONSABIL DE HEMOCROMATOZA EREDITAR

BILANUL FIERULUI N ORGANISM Necesitatea zilnic 30 mg / zi:a) fierul reutilizat din hemoliza fiziologic - 28 mg / ziabsorbia intestinal - 2 mg / zi

Pirderile fiziologice: epiteliul descuamat 2 mg / zi

Homeostazia fierului poate fi meninut prin: a) modularea absorbiei b) modularea stocrii / mobilizrii fierului

ABSORBIA FIERULUI EXOGEN

Dieta fizologic 15 mg Fe / zi =

10 mg fier hemic (carne, pete, ou) + 5 mg fier non-hemiic (vegetale)

Absorbia intestinal 2 mg / zi

1. INTERIORIZAREA Fe N ENTEROCITEFIERUL HEMIC (Hb, Mb):1. Stomac - HCl, pepsina - degradarea n globin + hem2. n duoden endocitoza hemului n enterocit3. n enterocit hemoxigenaza elibereaz Fe2+ (Hemul este metabolizat n bilirubuin neconjugat i eliminat n snge)

FIERUL NONHEMIC: 1. Stomac: HCl ionizarea i solubilizarea Fe3+2. Duoden: citocromul B duodenal (fieroreductaza) Fe3+ - Fe2 3. DMT1 (transportorul metalelor bivalente) din membrana enterocitului interiorizarea Fe2+ n enterocit

Rezultatul - Fe2+ n enterocit

Absorbia Fe

2. Transportul intracelular al Fe:

a) mobilferina - protein analoag cu DMT-1 - asigur transportul fierului intracelular de la locul absorbiei (polul apical) la locul eliminrii n snge (partea bazolateral a membranei enterocitului) - este o fieroreductaz: Fe3+ Fe2+;

3. Eliminarea Fe din enterocit

Hefestina protein enzimatic de pe membrana bazolateral a enterocitului - fieroxidaza Fe2+ Fe3+

Fieroportina canal transmembranar specific pentru Fe - efectueaz efluxul Fe3+ n snge

FIEROPORTINA

4. Transportul Fe n sngeCeruloplasmina protein plasmatic, - oxidaz plasmatic; - oxideaz Fe bivalent din snge Fe2+ Fe3+

Apotransferina: unicul transportor de fier seric -secretat de ficat n form de apotransferin (nu conine Fe) - preia Fe din enterocite, hepatocite, macrofagi, ceruloplasmin

- saturaia cu fier este de 30%; 70% - capacitatea fieropectic

- este ligand pentru receptorii de transferin (TfR1) de pe celule

Feritina indicatorul rezervelor de feritin n organe

5. Captarea Fe de ctre celulele consumatoare

Transferina - ligand;Celulele consumatoare de Fe - receptori specifici captarea transferinei

interiorizeaz transferinei

clivarea Fe

exzteriorizarea apotransferinei

6. DEPOZITAREA SURPLUSULUI DE FIER FERITINA - apoferitin (fr fier) sintetizat de ficat i depozitat n celule: fixeaz fierul : n enterocite din excesul fierului absorbit n macrofagi din excesul fierului din hemoliz n hepatocite excesul de fier neutilizat

apoferitina + Fe = feritina;

feritina n snge este funcie logaritmic a coninutului de fieritin n celule - indice a rezervelor de fier n organism;

.

7. REGLAREA ABSORBIEI INTESTINALE I ELIBERRII Fe DIN DEPOZITE HEPCIDINA - dirijorul metabolismului Fe (proteina fazei acute, peptid antibacterial) sintetizat n ficat i secretat n snge

ELIBERAREA FIERULUI DIN STOCURI Semnalele: Hipofieremia Anemia transferina hemoglobina feritina oxemia inhibiia secreia hepcidinei enterocite; macrofagi; hepatocite; stimularea absorbiei i eliminrii Fe din enterocite degradarea feritinei (eliberarea Fe2+) activarea DMT1 (transportul Fe2+) activarea hefestinei (Fe2+ Fe3+) activarea fieroportinei (ieirea Fe3+ din celul) activarea transferinei (accept Fe3+) expresia receptorilor (cedarea Fe3+ celulelor)

BLOCAREA FIERULUI N DEPOZITE Semnalele: hiperfieremia transferina hemoglobina feritina Stimularea secreiei hepcidinei enterocite; macrofagi; hepatocite; blocul absorbiei blocul eliberrii

INFLAMAIAlipopolizaharide microbiene,Interleukina IL-6

Stimularea sintezei Hepsidinei

Blocul absobiei intestinale a Fe Blocul eliberrii Fe din macrofagi i hepatocite

ANEMIA

SUCCESIVITATEA EPUIZRII FIERULUI N ORGANISM:

Feritina este prima rezerv epuizabil de fier; micorarea feritinei n snge - insuficiena prelatent de fier;

Dup epuizarea feritinei urmeaz eppuizarea transferinei insuficien latent de fier;

Dup epuizarea transferinei urmeaz micorarea hemoglobinei sngelui anemie, insuficien manifest de fier

ANEMIILE FIERODEFICITARE Cauzele:

Deficit alimentar de fierNecesitile crescute de fierHemoragii croniceDereglarea absorbiei fieruluiDereglarea includerii fierului n hemoglobin

Tabloul hematologic:Eritrocitopenie - sub 4,5x1012Micorarea cantitii de Hb n snge sub 100 g/LMicrocitoz diametrul eritrocitului sub 7,5 mcm volumul mediu al eritrocitului sub 90 fLHipocromia eritrocitelor: cantitatea medie de Hb n eritrocit sub 29 pg concentraia medie a Hb n eritrocit sub 33% indicile cromatic sub 0,9 anulocitoz, anizocitoz, poikilocitoz

Fenomenele patologice (dishomeostaziile): Hipoxia hemic (anemic)

Reaciile compensatorii: reaciile n xipoxie:RespiratoriiCirculatoriiTisulare Hemice: crete 2,3-DPG scade afinitatea Hb pentru oxigen secreia EP proliferarea eritrocitelor- reticulocitoz

SINDROMUL HIPERHEMOLITIC

HEMOLIZA FIZIOLOGIC - 1. Eliminarea din circuit a eritrocitelor btrne:a. Longevitatea eritrocitelor cca 120 zile: a. epuizarea potenialului enzimatic diminuarea activitii pompelor ionice - creterea Na intraceluar edemul i sferizarea eritrocitelor reinerea eritrocitelor n SRE (splin, ficat, mduva roie) fagocitozab. demascarea antigenelor btrneii interaciunea cu receptorii naturali de pe macrofage fagocitoza

2. Degradarea eritrocitului n interiorul macrofagului a. degradarea Hb n globin i hem;

b. degradarea globinei n aminoacizi

c. hemoxigenaza intracelular detaarea i reducerea Fe3+ - Fe2+ d. Eliminarea Fe n snge conform necesitilor organismului e. Surplusul de Fe este depozitat n feritin

e. Hemul lipsit de Fe protoporfirina biliverdina bilurubina micromolecular; liposolubil (insolubil n ap) toxicf. Eliberarea bilirubinei din macrofag asocierea cu albumina plasmatic bilirubina neconjugat, liber, indirect: macromolecular (nu se filtreaz prin capilarele glomerulare) hidrosolubil (stabil n snge) netoxic ligand pentru receptorii specifici de pe hepatocit

3. Metabolismul bilirubinei n hepatocit:a. Captarea complexului bilirubina + albumina de hapatocit b. detaarea bilirubinei de la albumin c. Transportul bilirubinei n REP ligandina i glutationtransferazad. Conjugarea cu acidul glucuronic - UDP- glucuroniltransferaza monoglucuronid de bilirubin (MGB) bilirubina conjugat (direct): secretat n capilarele biliare (nu se rentoarce n snge) micromolecular se filtreaz transcapilar (inclusiv glomerular) hidrosolubil toxicitate diminuate. Efluxul bilirubinei conjugate n bilf. Evacuarea cu bila n duoden

4. Circulaia enterohepatic a bilirubinei conjugate:Bilirubina conjugat - detaarea acidului glucuronic sub aciunea enzimelor bacteriene Bilirubina + 2H2 = urobilinogen (mezobilinogen )c. Urobilinogenul absorbit n sngele mezenterial captarea de ctre ficat resecreia n bil d. Urobilinogenul absorbit n sngele v. cava ocolete ficatul -- urobilinuriae. Urobilinogenul + 2H2 = stercobilinogen eliminarea cu fecaliile

HEMOLIZA PATOLOGIC A. HEMOLIZA PATOLOGIC INTRACELULARHemoliza intens - anemii hemolitice endoeritrocitare, anemiile hemolitice autoimune, hipersplenismul i a.

2. Fagocitoza i degradarea eritrocitelor de ctre macrofagi

3. Eliberarea n exces a fierului stresul oxidativ

Sinteza excesiv de bilirubin hiperbilirubinemie neconjugat 5. Exces de bilirubin conjugat n bil colelitiaz

6. Exces de bilirubin conjugat n intestine exces de urobilin hiperurobilinemia urobilinuria excesiv

B. HEMOLIZA PATOLOGIC INTRAVASCULARFactori hemolitici intravasculari: mecanici, fizici, chimici2. Eliminarea Hb n snge hemoglobinemia

3. Scindarea Hb n 2 dimeri

4. Asocerea specific la haptoglobin: ligand pentru receptorii macrofagali5. Degradarea n macrofagi - formarea bilirubinei neconjugate6. Hiperbilirubinemie neconjugat

7. n hemoliza sever - hemoglobinemia depete capacitatea pectic a haptoglobinei - Hb liber se filtreazn rinichi hemoglobinuria

8. Hemoglobina n urina primar: a) endocitoza n epiteliocite degradarea Hb sinteza de bilirubin neconjuigat formarea bilirubinei conjugate secreia n urin bilirubinuria

b) hemoglobina (mioglobina) n urina acid distal sedimentarea obstrucia tubilor renali insuficien renal

DEFICIENA VITAMINEI B12

ROLUL BIOLOGIC I METABOLISMUL VITAMINEI B12 I. Absorbia B12 n tractul digestiv:a) sursele alimentare de B12 carne, ficatb) n stomac: B12 este asociat cu transcobalamina I - protejeaz de acidul clorhidric gastric; d) n duoden: proteazele pancreatice degradeaz transcobalamina I i elibereaz B12;B12 eliberat se asociaz la factorul antianemic intrinsec secretat de celulele parietale gastrice - protejeaz B12 i asigur absorbia intestinale) n ileon: complexul B12+Factorul intrinsec se fixez de receptorii specifici de pe enterocite cubilina endocitoza n enterocite - transferul B12 n snge f) n snge: B12 se leag de transcobalamina II ligand pentru receptorii specifici din ficat i celulele hematopoieticeg) n celule: complexul B12+transcobalamina II este depistat i incorporat n celule

II. Efectele biologice ale vitaminei B12Vitamina B12 catalizeaz reacia: metiltetrahidrofolat + cobalamina = tetrahidrofolat + metilcobalamina; metilcobalamina + homocisteina = cobalamina + metionina metionina - sinteza timidinei; timidina - sinteza ADN

Deficitul vitaminei B12 (metilcobalamina): a)surplus de homocistein efect ioxic b)deficit de metionin i succesiv ADN dereglarea multiplicrii celulelor:

2. Vitamina B12 catalizeaz reacia: Acidul metilmalonic - SuccinilCoA - aciziii grai; mielin

DEFICIENA DE VITAMINA B12 Cauzele;Aportul alimentar redusNecesitile crescute ale organismului: sarcinaPierderi exagerate (diverticuloza i flora intestinal)Dereglarea absorbiei intestinale: a) dereglarea secreiei factorului antianemic intrinsec: gastrita atrofic i a celulelor parietale autoanticorpi contra celulelor parietale autoantocorpi contra factorului intrinsec b)cancer gastric, gastrectomia c)rezecia ileonului, ileit 5. Formele ereditare: deficitul ereditar de factor intrinsec deficitul ereditar de transcobalamin II deficitul ereditar de receptori pe enterocite

MANIFESTRILE DEFICIENEI DE VITAMINEI B12 A. Sindromul hematologic: 1. Anemia: micorarea cantitii de hemoglobin eritrocitopenie sub 4x1012 /L hemodiluie hematocritul sub 35% reticulocitopenie eliptocitoz macrocitoz volumul mediu al hematiilor peste 100 fL prezena corpusculilor Jolli Fe seric crescut peste 170 mcg% megalocitoz diametrul peste 10 mcm; volumul mediu peste 120 fL hipercromie coninutul mediu de Hb n hematii peste 35 pg concentraia medie a Hb n hematii norma 33% indicele de culoare peste 1,1 2. Leucocitopenie, neutrofile polisegmentate 3. Trombocitopenie 4. Sindromul icteric: hiperbilirubinemie cu bilirubin neconjugat

B. Sindromul gastroenterologicHiporexieAtrofia mucoasei: limbei, esofagului, stomacului, intestinuluiHiposecreia gastric (pn la achilie) (rezistent la histamin)GlositHepatomegalieSplenomegalie C. Sindromul neuropsihicMieloza funicular demielinizarea tractelor medulareDemielinizarea tractului piramidalDereglri senzoriale i motoriiPsihoze, demenie