Fiebre Amarilla26 de febrero del 2008

Fiebre Amarilla

Dr. Héctor Castro

Febrero del 2008

Áreas en América donde la fiebre Áreas en América donde la fiebre amarilla es endémica (2005)amarilla es endémica (2005)

Centers for Disease Control and Prevention 2007 CDC

AREAS ENDEMICAS

INMUNIZACION ACTIVAINMUNIZACION ACTIVAVACUNAVACUNA

Dos cepas de virus vivos y atenuadosDos cepas de virus vivos y atenuados La cepa Francesa, Neurotrópica.La cepa Francesa, Neurotrópica.

Obtenida de un paciente con fiebre Obtenida de un paciente con fiebre amarilla en 1927amarilla en 1927

La cepa 17DLa cepa 17DDesarrollada a partir de una cepa salvaje Desarrollada a partir de una cepa salvaje de fiebre amarilla obtenida de un paciente de fiebre amarilla obtenida de un paciente llamado Asibi, también en 1927llamado Asibi, también en 1927

CEPA 17D - OBTENCIÓNCEPA 17D - OBTENCIÓN 53 pasajes en el mono rhesus con periodos 53 pasajes en el mono rhesus con periodos

intermitentes en el mosquito A. aegyptiintermitentes en el mosquito A. aegypti 18 pasajes a cultivo tisular embrionario de 18 pasajes a cultivo tisular embrionario de

ratón con 10% de suero de mono en ratón con 10% de suero de mono en solución de Tyrodesolución de Tyrode

58 pasajes en un medio con tejido 58 pasajes en un medio con tejido embrionario de pollo trituradoembrionario de pollo triturado

Posteriormente, este medio se modificó Posteriormente, este medio se modificó extrayéndose el tejido nervioso antes de extrayéndose el tejido nervioso antes de ser desmenuzado y en este medio se ser desmenuzado y en este medio se efectuaron 160 pasajesefectuaron 160 pasajes

VACUNA - CEPA 17DVACUNA - CEPA 17D

Todas las vacunas actuales contra la fiebre amarilla Todas las vacunas actuales contra la fiebre amarilla tienen como base lotes de semillas derivados de la tienen como base lotes de semillas derivados de la cepa original atenuada 17D, desarrollada a fines del cepa original atenuada 17D, desarrollada a fines del decenio de 1930 e inicio de los años cuarenta por decenio de 1930 e inicio de los años cuarenta por Max Theiler y sus colaboradores, en los laboratorios Max Theiler y sus colaboradores, en los laboratorios de la Fundación Rockefeller, en Nueva York y Rio de de la Fundación Rockefeller, en Nueva York y Rio de Janeiro.Janeiro.

AméricaAméricaBrasil: Instituto Osvaldo Cruz – Río de JaneiroBrasil: Instituto Osvaldo Cruz – Río de JaneiroColombia: Instituto Nacional de Salud – BogotáColombia: Instituto Nacional de Salud – BogotáEEUU: Lab. Connaught de Swiftwater - PensilvaniaEEUU: Lab. Connaught de Swiftwater - Pensilvania

Live attenuated YF vaccine

• Single 17D strain with 2 sub-strains;

17DD (Brazil),

17D- 204 (all other manufacturers)

Major suppliers for Aventis Pasteur (France)global market Biomanguinhos (Brazil)

Institute Pasteur (Senegal)

Travel market Aventis Pasteur (US) – US market + travel

Evans Vaccines (UK)

Local consumption Central Research Institute (India)

Instituto Nacional de Salud (Colombia)

Inst. of Polio and Viral Encephalitides (Russia)

Future production? Berna (Switzerland) - vaccine technology acquired

from Robert Koch Inst.

OBS: WHO pre-qualified

CEPA 17DCEPA 17D

Vacuna liofilizada y Vacuna liofilizada y termoestabilizadatermoestabilizada

Cada dosis(0,5ml) debe contener Cada dosis(0,5ml) debe contener como mínimo como mínimo 1 000 DL50 (dosis 1 000 DL50 (dosis letal 50%) en ratones, o su letal 50%) en ratones, o su equivalente en UFP.equivalente en UFP.

CONSERVACIÓNCONSERVACIÓNLa VacunaLa Vacuna Debe ser conservada en su envase original entre 2 y 8 Debe ser conservada en su envase original entre 2 y 8

grados de temperaturagrados de temperatura Protegido de la LuzProtegido de la Luz

El Diluyente:El Diluyente: Conservar a temperatura ambienteConservar a temperatura ambiente Necesario refrigerarlo 1 hora antes de la reconstituciónNecesario refrigerarlo 1 hora antes de la reconstitución Usar el diluyente suministrado por el fabricante de la Usar el diluyente suministrado por el fabricante de la

vacunavacuna El volumen del diluyente empleado para reconstituir la El volumen del diluyente empleado para reconstituir la

vacuna dependerá del número de dosis de la vacuna dependerá del número de dosis de la presentaciónpresentación

PRECAUCIONESPRECAUCIONES

Después de la reconstitución, la vacuna debe mantenerse Después de la reconstitución, la vacuna debe mantenerse refrigerada y protegida de la luz directa.refrigerada y protegida de la luz directa.

La vacuna reconstituida se debe usar, como máximo, hasta el final La vacuna reconstituida se debe usar, como máximo, hasta el final de la jornada de trabajo, siempre que esta no sea superior a 6 de la jornada de trabajo, siempre que esta no sea superior a 6 horas.horas.

La vacuna reconstituida no se debe congelar.La vacuna reconstituida no se debe congelar.

El uso de un diluyente incorrecto puede dañar la vacuna, causar El uso de un diluyente incorrecto puede dañar la vacuna, causar

reacciones graves, o ambas cosasreacciones graves, o ambas cosas..

No debe aplicarse la vacuna por vía intravenosa.No debe aplicarse la vacuna por vía intravenosa.

ADMINISTRACIÓNADMINISTRACIÓN

Esquema: una sola dosis de 0,5 mL (niños y adultos)Esquema: una sola dosis de 0,5 mL (niños y adultos)

Vía: Intramuscular o subcutáneaVía: Intramuscular o subcutánea

Lugar: Lugar: Parte superior del brazo (músculo deltoides)Parte superior del brazo (músculo deltoides)

Región anterolateral del musloRegión anterolateral del muslo

Puede ser administrada simultáneamente con cualquier Puede ser administrada simultáneamente con cualquier otra vacuna, pero en sitios diferentes. otra vacuna, pero en sitios diferentes.

Revacunación: por reglamento sanitario internacional, cada Revacunación: por reglamento sanitario internacional, cada 10 años en caso de riesgo.10 años en caso de riesgo.

RESPUESTA SEROLÓGICARESPUESTA SEROLÓGICA

Inmunización induce Ac.NeutralizantesInmunización induce Ac.NeutralizantesAparecen después de los 5 díasAparecen después de los 5 días50% a los 7 días50% a los 7 días90% a los 10 días90% a los 10 días99% a los 30 días99% a los 30 días

InmunoglobulinasInmunoglobulinasIgM IgM

8 a 10 días pos-vacuna8 a 10 días pos-vacunaTítulos más altos 2 a 4 semanasTítulos más altos 2 a 4 semanasTítulos menores, 3 a 4 mesesTítulos menores, 3 a 4 meses

IgGIgGAparece luego del día 17.Aparece luego del día 17.Persiste por largo tiempo.Persiste por largo tiempo.

Respuesta SerológicaRespuesta Serológica

INDICACIONES - OPSINDICACIONES - OPS

Personal de laboratorio que manipula materiales infectados.Personal de laboratorio que manipula materiales infectados.

Todas las personas mayores de 9 meses de edad que Todas las personas mayores de 9 meses de edad que residen en zonas urbanas, rurales o selváticas consideradas residen en zonas urbanas, rurales o selváticas consideradas enzoóticas, así como las residentes en zonas donde se enzoóticas, así como las residentes en zonas donde se originan migraciones hacia áreas enzoóticas deben ser originan migraciones hacia áreas enzoóticas deben ser inmunizadas contra la fiebre amarilla, con una cobertura inmunizadas contra la fiebre amarilla, con una cobertura mínima de 95%.mínima de 95%.

La vacuna está indicada para todas las personas que viajan La vacuna está indicada para todas las personas que viajan a áreas enzoóticas. El a áreas enzoóticas. El Reglamento Sanitario Internacional Reglamento Sanitario Internacional recomienda la revacunación de viajeros cada 10 años. Esta recomienda la revacunación de viajeros cada 10 años. Esta recomendación se aplica a todos los países.recomendación se aplica a todos los países.

CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES

Niños menores de 6 mesesNiños menores de 6 meses Documentada Hipersensibilidad a huevos, Documentada Hipersensibilidad a huevos,

pollo, gelatina, neomicina, polimixina o a pollo, gelatina, neomicina, polimixina o a una vacuna anterior contra la Fiebre una vacuna anterior contra la Fiebre Amarilla.Amarilla.

Pacientes inmunodeprimidos ( por drogas, Pacientes inmunodeprimidos ( por drogas, enfermedad inmunológica, neoplasias)enfermedad inmunológica, neoplasias)

Desórdenes a nivel del TIMODesórdenes a nivel del TIMO

PRECAUCIONESPRECAUCIONES

Enfermedad Aguda.Enfermedad Aguda. Personas con más de 60 añosPersonas con más de 60 años**.. EmbarazoEmbarazo**.. LactanciaLactancia**.. Infección por VIHInfección por VIH**..* * Obs:Obs: Se analiza en forma individualizadaSe analiza en forma individualizada

WHO Policy: Indications and contraindications

Vaccination in HIV+ve individuals

• Vaccination of symptomatic HIV+ve individuals, andseverely immunocompromised persons, not recommended.

• YF Position Paper (Oct 2003):

For international travellers,where laboratory and other resources are available, YFvaccination may be offered to asymptomatic HIV-infectedpersons with CD4+ counts above 200 cells/mm3 whorequire vaccination for unavoidable travel.

Efectos adversos relacionados Efectos adversos relacionados con la vacuna antiamarílicacon la vacuna antiamarílica

Reacciones locales (0%-8%)Reacciones locales (0%-8%) Eritema Eritema Dolor localDolor local

Reacciones sistémicasReacciones sistémicas Fiebre (5%)Fiebre (5%) Mialgias (10%)Mialgias (10%) Cefalea (14%)Cefalea (14%)

Common mild/moderate adverse eventsCommon mild/moderate adverse events

• • Historically considered to have a good safety profileHistorically considered to have a good safety profile• • No placebo controlled trialsNo placebo controlled trials• • 12 clinical trials 1953 to 200212 clinical trials 1953 to 2002– – Variable rates og mild/moderate AEFI depending on sample sizeVariable rates og mild/moderate AEFI depending on sample sizeand follow up methodsand follow up methods– – Any AEFI (headache, fever, malaise, local reactions etc.) from 0% toAny AEFI (headache, fever, malaise, local reactions etc.) from 0% to42% of vaccinees42% of vaccinees– – Headache, fever and local reactions most commonHeadache, fever and local reactions most common• • Clinical trial of YF-Vax and Arilvax (n = 1400) reportedClinical trial of YF-Vax and Arilvax (n = 1400) reported71.9% and 65.3% with at least 1 AE71.9% and 65.3% with at least 1 AE• • Hypersensitivity reactions; estimated 1 per millionHypersensitivity reactions; estimated 1 per million– – mainly in persons with known egg sensitivitymainly in persons with known egg sensitivity

T Monath, Vaccines 2003T Monath, Vaccines 2003

Efectos adversos graves Efectos adversos graves relacionados con la vacuna relacionados con la vacuna

antiamarílicaantiamarílica Reacciones de hipersensibilidad Reacciones de hipersensibilidad

gravesgraves AnafilaxiaAnafilaxia

Enfermedad viscerotrópica agudaEnfermedad viscerotrópica aguda

Enfermedad neurotrópica agudaEnfermedad neurotrópica aguda

Reacciones de hipersensibilidad Reacciones de hipersensibilidad graves relacionados con la vacuna graves relacionados con la vacuna

antiamarílicaantiamarílica La vacuna es preparada en La vacuna es preparada en

embriones de polloembriones de pollo Los que tienen alergia grave al huevo Los que tienen alergia grave al huevo

no deben recibir la vacunano deben recibir la vacuna La anafilaxia ha sido reportado en 1 La anafilaxia ha sido reportado en 1

caso por 58,000 a 131,000 personascaso por 58,000 a 131,000 personas

Clin Infect Dis 2007; 44:850

Rare and severe AEFIRare and severe AEFIViscerotropic diseaseViscerotropic diseaseYF-like illness following vaccinationYF-like illness following vaccination18 (19?) confirmed or probable cases and 11 deaths (61%) reported18 (19?) confirmed or probable cases and 11 deaths (61%) reportedsince 2001 (onset from 1996 to date)since 2001 (onset from 1996 to date)Risk not fully quantifiedRisk not fully quantified• • 1 per ~10 million doses (Brazil)1 per ~10 million doses (Brazil)• • 1 per 200,000-300,000 doses (1 per 40,000 - 50,000 doses >60 y 1 per 200,000-300,000 doses (1 per 40,000 - 50,000 doses >60 y

(US)(US) differences in surveillance systems and age of vaccineesdifferences in surveillance systems and age of vaccinees• • Neurotropic diseaseNeurotropic diseaseSince 1945, 26 cases of encephalitisSince 1945, 26 cases of encephalitis• • 16 cases < 7 months (13 <4 m pre 1960, no age restriction)16 cases < 7 months (13 <4 m pre 1960, no age restriction)2 reported fatalities; 3-yr old + 53 yr old with unrecognised HIV and2 reported fatalities; 3-yr old + 53 yr old with unrecognised HIV andCD4 count 108 mm3CD4 count 108 mm3RiskRisk• • Highest in infants for encephalitis: 0.5 to 4 per 1000 in infants < 4 Highest in infants for encephalitis: 0.5 to 4 per 1000 in infants < 4

monthsmonths

Enfermedad neurotrópica agudaEnfermedad neurotrópica aguda asociada a la vacuna antiamarílicaasociada a la vacuna antiamarílica

Incidencia de encefalitis: 4-6 casos por Incidencia de encefalitis: 4-6 casos por 1,000,0001,000,000

NN° de casos reportados (hasta 2002): 23° de casos reportados (hasta 2002): 23 16/26 casos (68%) en menores de 9 meses 16/26 casos (68%) en menores de 9 meses En >60 años, 14 casos por En >60 años, 14 casos por 1,000,0001,000,000 Fiebre, cefalea, signos neurológicos focalesFiebre, cefalea, signos neurológicos focales Pleocitosis mononuclearPleocitosis mononuclear Mortalidad de la encefalitis Mortalidad de la encefalitis ~6%~6%

Enfermedad viscerotrópica aguda Enfermedad viscerotrópica aguda asociada a la vacuna anti-fiebre asociada a la vacuna anti-fiebre

amarillaamarilla Efecto adverso raro reconocido en el Efecto adverso raro reconocido en el

20012001 37 casos sospechosos o confirmados37 casos sospechosos o confirmados Asociados tanto con las cepas Asociados tanto con las cepas

vacunales 17D y 17DDvacunales 17D y 17DD El cuadro clínico es similar al de la El cuadro clínico es similar al de la

fiebre amarilla (yellow fever-like)fiebre amarilla (yellow fever-like) Los síntomas se inician habitualmente Los síntomas se inician habitualmente

entre 2-5 días pos-aplicación de la entre 2-5 días pos-aplicación de la vacunavacuna

Enfermedad viscerotrópica aguda Enfermedad viscerotrópica aguda asociada a la vacuna anti-fiebre asociada a la vacuna anti-fiebre

amarillaamarilla La incidencia reportada es de 0.1 to 0.3 por La incidencia reportada es de 0.1 to 0.3 por

100,000 personas vacunadas100,000 personas vacunadas En el Perú la incidencia fue de 10 por 100.000En el Perú la incidencia fue de 10 por 100.000 Factores genéticos: genes envueltos en la Factores genéticos: genes envueltos en la

respuesta del interferonrespuesta del interferon El riesgo es mayor en personas de mas de 60 El riesgo es mayor en personas de mas de 60

años y en pacientes timectomizadosaños y en pacientes timectomizados Corticoides a dosis de estrés puede ser util Corticoides a dosis de estrés puede ser util

(mortalidad 1/4 vs 5/7) (mortalidad 1/4 vs 5/7) (Am J Trop Med Hyg 2006; (Am J Trop Med Hyg 2006; 75:333)75:333)

La mortalidad es del 60%La mortalidad es del 60%

El 23El 23/09/07 en Perú (Región Ica) se inició una /09/07 en Perú (Región Ica) se inició una campaña de vacunación antiamarílicacampaña de vacunación antiamarílica

Vacuna utilizada: sub-cepa DD, Bio-Manguinhos, Lote Vacuna utilizada: sub-cepa DD, Bio-Manguinhos, Lote 050VFA121Z050VFA121Z

42.742 personas vacunadas42.742 personas vacunadas Cuatro casos fatales de efectos adversosCuatro casos fatales de efectos adversos Inicio entre menos de 24 hs a 1 semanaInicio entre menos de 24 hs a 1 semana Cuadro de fiebre, cefalea, malestar y diarrea que Cuadro de fiebre, cefalea, malestar y diarrea que

progresó rápidamente al choque y falla orgánica progresó rápidamente al choque y falla orgánica multisistémicamultisistémica

Diagnóstico: Enfermedad viscerotrópica aguda Diagnóstico: Enfermedad viscerotrópica aguda asociada a la vacuna anti-fiebre amarillaasociada a la vacuna anti-fiebre amarilla

La utlización de la vacuna fue interrumpida el 6La utlización de la vacuna fue interrumpida el 6/10/07/10/07

Enfermedad viscerotrópica aguda Enfermedad viscerotrópica aguda asociada a la vacuna anti-fiebre asociada a la vacuna anti-fiebre

amarillaamarilla Puede relacionarse a la cepa vacunal Puede relacionarse a la cepa vacunal como a factores del huespedcomo a factores del huesped

El caso peruano es el primer reporte de El caso peruano es el primer reporte de brote de AVD asociado a un lote vacunalbrote de AVD asociado a un lote vacunal

La OPS/OMS decidió la suspensión de los La OPS/OMS decidió la suspensión de los siguientes lotes vacunales producidos siguientes lotes vacunales producidos por el FIOCRUZ:por el FIOCRUZ: 05OVFA118Z 05OVFA119Z05OVFA118Z 05OVFA119Z 05OVFA120Z 05OVFA122Z05OVFA120Z 05OVFA122Z 05OVFA123Z 05OVFA124Z05OVFA123Z 05OVFA124Z 05OVFA125Z 05OVFA126Z05OVFA125Z 05OVFA126Z

Los demás lotes pueden utilizarseLos demás lotes pueden utilizarse

Vacuna antiamarílica y Vacuna antiamarílica y embarazoembarazo

312 embarazadas vacunadas en 312 embarazadas vacunadas en forma desapercibidaforma desapercibida

No se observó mayor frecuencia de No se observó mayor frecuencia de malformaciones mayores malformaciones mayores

Se observó mayor frecuencia de Se observó mayor frecuencia de malformaciones menores cutáneasmalformaciones menores cutáneas

Trop Med &Int Health 2007; 12:883

Muchas gracias!!Muchas gracias!!