Fibrinolisis y Fármacos Trombolíticos

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Ponente: Dr. Alan Espndola Cruz RMC.

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Las publicaciones sobre terapia tromboltica van en aumento, ya que las enfermedades tromboemblicas son una de las causas principales de morbimortalidad

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Objetivo del tratamiento fibrinoltico. Potenciar la trombolisis, restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Est dirigido al tratamiento del trombo ms que a la causa de la trombosis.

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Los frmacos fibrinolticos son proteasas que actan como activadores directos o indirectos del plasmingeno, dando lugar a la plasmina, que a su vez cataliza la degradacin de fibrina o fibringeno y la disolucin del cogulo.

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Pueden subdividirse en: Activadores fibrinespecficos. Activadores No fibrinespecficos.

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Activadores No Fibrinespecficos: Estreptoquinasa (SK). Uroquinasa (UK). Anistreplasa (APSAC).Convierten en Plasmina plasmingeno circulante y unido al cogulo. cogulo. al al

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Dan lugar a: Lisis de la fibrina en el cogulo. Fibrinogenolisis sistmica. Fibrinogenemia. Elevacin de los productos circulantes de la degradacin de la fibrina (PDF).

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Dada la relativa selectividad por el complejo plasmingeno-fibrina, los activadores fibrinespecficos (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar a la lisis de fibrina en la superficie del cogulo sin afectar al fibringeno circulante.

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Clasificacin de los Trombolticos.1 Generacin Estreptocinasa (UK) 2 Generacin Activador Tisular de Plasmingeno (t-PA) Complejo Activador SKPlasmingeno (APSAC). Prouroquinasa (scu-PA). 3 Generacin Reteplasa (r-PA).

Uroquinasa (SK)

TNK

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Estreptoquinasa (SK). Identificada en 1933 por Tillet y Garner. Utilizada en un ensayo teraputico para disolver un derrame pleural en 1948. Administrada IV por primera vez en 1955.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 14

Estreptoquinasa (SK). Estructura qumica. Protena extracelular no enzimtica constituida por una cadena polipeptdica compuesta por 415 aminocidos sin puentes disulfuro y un Pm de 47,400 daltons. Se obtiene de cultivos de streptococos beta-hemolticos del grupo C.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 15

Estreptoquinasa (SK). Mecanismo de accin. Carece de actividad proteoltica. Precisa de su unin con Plasmingeno (1:1) para formar el Complejo Activador. El plasmingeno que se une a la SK mantiene su estructura funcional responsable de su afinidad por la fibrina.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 16

Estreptoquinasa (SK). Mecanismo de accin. Dado que la SK es un Fibrinoltico No Especfico, activa tanto al Plasmingeno unido a fibrina como al Plasmtico, induciendo Hiperplasminemia.

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Estreptoquinasa (SK). Mecanismo de accin. Tambin provoca: Deplecin del fibringeno circulante y de los factores V y VIII de la Coagulacin. de los productos de degradacin del fibringeno plasmtico. de Antitrombina III, Antiplasmina y E1macroglobulina.

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Estreptoquinasa (SK). Mecanismo de accin. Con la dosis usual (1,500,000 UI): El fibringeno un 20%. de los productos de degradacin del fibringeno. Misma incidencia de complicaciones hemorrgicas que con otros agentes trombolticos.

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Estreptoquinasa (SK). Mecanismo de accin. La Plasmina estimula la conversin de Calicreingeno en Calicrena. La infusin de SK produce liberacin de quininas Efecto hipotensor.

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Estreptoquinasa (SK). Farmacocintica. La cintica del frmaco no es bien conocida. La CP y Vm dependen de su afinidad por el sustrato y de las CPs de Acs antiSK.CP Concentracin Plasmtica. Vm Vida media. Acs Anticuerpos.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 21

Estreptoquinasa (SK). Farmacocintica. El efecto fibrinoltico de la SK no es proporcional a la dosis administrada y vara de un paciente a otro.

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Estreptoquinasa (SK). Farmacocintica. Tras la administracin IV, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifsica:a) Inactivacin parcial de la SK por anticuerpos especficos (fase ms rpida). Pequeas cantidades de SK son eliminadas con una vida media de 4 minutos.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 23

Estreptoquinasa (SK). Farmacocintica.b) Tras la saturacin de los anticuerpos circulantes anti-SK, la SK libre se une con plasmingeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminacin en esta segunda fase se produce con una vida media de 30 minutos.

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Estreptoquinasa (SK). Farmacocintica. La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el rin en forma de pptidos y aminocidos. Debe evitarse su administracin durante las primeras 18 semanas de gestacin.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 25

Estreptoquinasa (SK). Efectos Secundarios. Hemorragia Relacionada con la dosis y la duracin de la infusin IV. Dada por 2 factores: 1. Lisis de la fibrina del trombo en los lugares de dao vascular.

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Estreptoquinasa (SK). Efectos Secundarios. Dada por 2 factores: 2. Estado ltico sistmico que se crea por la formacin sistmica de plasmina que produce:

Fibrinogenlisis. Destruccin de Facts. V y VIII. Deplecin de Fibringeno. Generacin de productos de degradacin de fibringeno.Dr. Alan Espndola C. RMCTI 27

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Estreptoquinasa (SK). Efectos Secundarios. Reacciones Alrgicas por su origen bacteriano. Shock anafilctico Muy raro. Hipotensin ms frecuente. Vmitos, diarrea, flebitis, delirio, depresin, GMN por inmunocomplejos.

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Activador endgeno y No pecfico del plasmingeno.

Fibrinoes-

Aislada en la Orina humana. Puede obtenerse de: Endotelio, clulas renales, varios tumores. Utilizado por 1 vez para el tratamiento de IAM en los 60s.

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Actividad tromboltica similar a la SK. Aplicacin clnica limitada por alto costo. Compuesta de 2 cadenas polipeptdicas de 20,000 y 34,000 Daltons.

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Mecanismo de Accin. La UK activa al Glu-plasmingeno por rotura de un enlace peptdico Arg561Val562 y produciendo los cambios estructurales necesarios para la formacin de Glu-plasmina. Provoca un estado ltico sistmico.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 32

Mecanismo de Accin. Efecto similar al de la SK. No existe agente tromboltico con la capacidad para lisar el cogulo sin producir efectos secundarios.

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Farmacocintica. Contrario a la SK, existe relacin directa entre la dosis de UK administrada y efecto inducido.

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Efectos Secundarios. Hemorragia Principal efecto sec. Carece de propiedades antignicas. El tratamiento puede repetirse en cortos periodos de tiempo. Puede provocar un estado de hipercoagulabilidad transitorio.

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Caracterstica fundamental: Lograr Trombolisis selectiva.

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Descubierta por Astrup y Permin. Se localiza en las clulas endoteliales vasculares. En 1980 se identific en las clulas del melanoma.

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Estructura Qumica. El t-PA es una enzima de manera natural por las clulas endoteliales vasculares. Se considera el mediador endgeno clave en la activacin de plasmingeno intravascular. Glicoprotena de 68,000 D, constituida de 530 AA.

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Mecanismo de Accin. La fibrinolisis fisiolgica es regulada por interacciones moleculares entre: t-PA. Plasmingeno. PAI-1. alfa2-antiplasmina. Fibrina.08.08.11 Dr. Alan Espndola C. RMCTI 41

Mecanismo de Accin. El t-PA tiene una gran especificidad por la fibrina. El t-PA y el plasmingeno se unen a los dominios "kringle de la fibrina (5). La alta afinidad del t-PA por el plasmingeno en presencia de fibrina permite la activacin eficaz de la fibrina del cogulo.

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Farmacocintica. Se ha demostrado que el t-PA es eliminado por el hgado. La Vm inicial del t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 minutos, siendo la Vm final de aprox. 64 minutos.

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Efectos secundarios. Hemorragia. Menor riesgo (fibrinoespecfico). Menor incidencia de sangrado en tratamiento de IAM vs Trombosis venosa (> tiempo de tratamiento).

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Efectos secundarios. Incidencia de Sangrados. Hemorragia cerebral (100 mg de t-PA) 0.4%. t-PA)0.4%. HTD..5%. Hemorragia Genitourinaria..4%. Equimosis..1%. Hemorragia retroperitoneal.. 6 hrs de evolucin. Edad avanzada. Shock Cardiognico.

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Contraindicaciones.ABSOLUTAS Ictus en los 2 meses previos. Neoplasia o aneurisma deSNC. Ciruga cerebral de