L i m i t a r e a a n t i b i o t e r a p i e i e m p i r i c e l a c o p i i i c u

f e b r ă f ă r ă l o c a l i z a r e

autor: Cristian-Gabriel Olariu medic rezident pediatrie, Insitutul Clinic Fundeni

r e z u m a tObiectiv: Ţelul acestei lucrări este analiza indicaţiilor actuale de tratament antibiotic

empiric la copiii cu febră acută fără localizare, în absenţa bolilor cronice şi demonstrarea ipotezei că acest tratament face parte din procedurile medicale aflate în curs de limitare a indicaţiilor.

Metode: Am analizat principalele ghiduri implementate la nivel internaţional care reglementează conduita terapeutică în febra fără localizare la copil şi am căutat în baza de date PubMed articolele relevante din 2008 până în prezent pentru a pune în discuţie cele mai recente tendinţe de abordare.

Rezultate: Conduita diagnostică şi terapeutică a unui copil febril este diferenţiată în funcţie de vârsta acestuia. În ceea ce priveşte antibioterapia, recomandările principalelor foruri pediatrice sunt:

• nou-născutul febril are indicaţie de tratament antibiotic (consens internaţional)• sugarul mic (până la 3 luni) nu va primi antibiotic dacă îndeplineşte anumite criterii

clinice şi paraclinice validate statistic (aceste criterii diferă de la stat la stat)• după vârsta de 3 luni, copiii cu febră fără localizare vaccinaţi anti-Haemophilus

influenzae tip B şi anti-Streptococcus pneumoniae pot să fie scutiţi de antibiotice doar pe baza unor criterii clinice, pe când cei nevaccinaţi pe baza unor criterii clinice şi paraclinice (aceste recomandări sunt încă dezbătute)

• nu există indicaţie pentru administrarea de antibiotice pe cale orală copiilor de orice vârstă cu febră acută fără nici o sursă identificată

Concluzii: Antibioterapia empirică la copiii cu febră fără localizare este astăzi limitată la câteva categorii bine definite. Se estimează că ~30% dintre sugarii între 1 şi 3 luni pot fi scutiţi de antibiotice şi majoritatea celor > 3 luni, cel puţin până la aflarea rezultatelor culturilor microbiologice. Limitarea antibioterapiei nu mai este o problemă ştiinţifică – ea a fost deja rezolvată. Rămâne însă o problemă de practică medicală, deoarece recomandările internaţionale sunt aplicate defectuos sau deloc.

1

Cuprinsrezumat........................................................................................................1

Abrevieri.......................................................................................................3

Definiţii........................................................................................................3

Argument......................................................................................................4

Precizări.......................................................................................................4

Scurt istoric...................................................................................................4

Metode.........................................................................................................5

Rezultate ......................................................................................................5

Nou-născuţii................................................................................................7

Sugarii mici.................................................................................................7

Copiii cu vârsta >3 luni.................................................................................12

Antibiotice administrate per os.......................................................................13

Starea generală..........................................................................................14

Tendinţe noi .................................................................................................15

Concluzii şi discuţii.........................................................................................15

Bibliografie...................................................................................................16

ANEXE – Algoritmi de management a febrei fără localizare la copil................................18

2

A b r e v i e r i

anti-HiB vaccin anti-Haemophilus influenzae tip B

anti-Pn vaccin anti-Streptococcus pneumoniae

FR Frecvenţă respiratorie

hpf „high power field” - câmp microscopic mare

IBS Infecţie bacteriană severă („SBI – Serious Bacterial Infection” în literatura engleză)

ITU Infecţie de tract urinar

LCR Lichid cefalorahidian; ne referim la LCR obţinut prin puncţie lombară

LE Leucocite, în speţă numărătoare de leucocite din sângele periferic

NE Neutrofile, în speţă numărătoare de neutrofile din sângele periferic

NICE National Institute for Health and Clinical Excellence, UK

TRC Timpul de reumplere capilară

D e f i n i ţ i i

Febră Temperatură • rectală ≥ 380 C• axilară ≥ 37,40 C• orală ≥ 37,60 C• timpanică ≥ 37,60 C [6 ]

Febră fără localizare Boală febrilă acută (< 1 săptămână) a cărei etiologie nu poate fi identificată după anamneză şi examen clinic. [1 ,5 , 6 ]

Febră de origine necunoscută (FON)

Febră fără localizare cu durata ≥ 1 săptămână.

Uneori acestei definiţii i se mai adaugă şi lipsa de elucidare a cauzei după efectuarea primelor investigaţii intra-spitaliceşti (febră fără localizare cu durata ≥ 1 săptămână, timp în care analizele efectuate în spital nu au putut preciza etiologia febrei). [6 ]

Febră periodică Episoade de febră care reapar la intervale de timp regulate sau neregulate. Fiecare episod este urmat de o perioadă afebrilă. [5 , 6 ]

Infecţie bacteriană severă

Boală gravă, potenţial letală. Exemplele cele mai întâlnite: sepsis, meningită, pneumonie, ITU, enterită, osteomielită, artrită septică.

Nou-născut Copilul cu vârsta între 0 şi 28 de zile.

Sugar mic Copilul cu vârsta între 29 şi 90 de zile.

Sugar Copilul cu vârsta < 1 an.

Copil Pacientul cu vârsta între 1 an şi 5 ani.

Sisteme de suport al deciziei clinice (SSDC)

Clinical Decision Support Systems (CDSS) în engleză. Diverse sisteme informatice (computerizate) care oferă medicului în mod automat recomandări adaptate unei situaţii clinice.

3

A r g u m e n tFebra este una dintre cele mai frecvente probleme de sănătate ale copiilor, părinţilor

şi medicilor. Se află pe primul loc ca şi motiv de solicitare a consultului la medicul de familie şi pe locul doi ca şi motiv de prezentare la camera de gardă, după statisticile britanice [1 ]. Etiologia este variată, dar la copii, cea mai frecventă etiologie a febrei este cea infecţioasă, aceasta fiind şi cea mai importantă din punct de vedere al intervenţiei de urgenţă. Dintre infecţii, cele mai frecvent incriminate în etiologia febrei sunt cele virale [1 , 6 ]. Infecţiile bacteriene sunt incriminate în maxim 20% dintre copiii febrili şi doar jumătate dintre aceştia vor face o infecţie bacterienă severă (IBS 7-13%), cum ar fi infecţia de tract urinar (~3,4%; procentele din paranteze – conform [22 ]), pneumonia (~3,4%) bacteriemia (~0,4%; vezi figura 1) sau meningita. Întrucât aceste IBS sunt mai frecvente la sugarul mic, cel puţin la această categorie se aplica în trecut strategia de „a trage cu tunul” („shotgun protocol” [2 ]), adică internarea şi antibioterapia parenterală a tuturor pacienţilor. O astfel de atitudine nu mai este justificată astăzi, când se cunoaşte faptul că marea majoritate a copiilor cu febră fără localizare nu au vreo infecţie bacteriană şi avem la dispoziţie diverse instrumente de selecţie a celor cu risc crescut [8 ]. De asemenea, suntem mult mai conştienţi astăzi de urmările administrării inadecvate a antibioticelor. Organizaţia Mondială a Sănătăţii a lansat pe 7 aprilie 2011, Ziua Mondială a Sănătăţii un nou program de combatere a rezistenţei la antibiotice, o seriosă ameninţare la adresa sănătăţii publice din toate statele. Prin urmare, eforturile cercetării medicale au fost îndreptate spre cât mai buna identificare a copiilor cu febră fără localizare aflaţi la risc de IBS, pentru a limita prescrierea de antibiotice.

P r e c i z ă r iLucrarea de faţă investighează tratamentul antibiotic empiric al unui copil cu febră

fără localizare şi fără comorbidităţi. Subliniem spectrul îngust al cercetării noastre: febra acută, < 1 săptămână, fără vreo altă manifestare clinică, la un copil sănătos în prealabil, de etiologie eminamente infecţioasă. Acest capitol a fost investigat in extenso din punct de vedere al epidemiologiei, evaluării clinice, paraclinice şi tratamentului, însă noi ne-am centrat asupra indicaţiilor şi non-indicaţiilor antibioterapiei empirice (în absenţa certitudinii unei infecţii bacteriene). În momentul în care sursa (localizarea) febrei devine evidentă ca fiind o infecţie bacteriană, tratamentul antibiotic are indicaţie certă.

Teme la fel de interesante sunt: febra de origine necunoscută (vezi Definiţ i i ), sindroamele genetice de febră periodică (bolile autoinflamatorii) şi tratamentul febrei la copiii cu boli cronice (neoplazii, HIV, fibroză chistică, cardiopatii congenitale). Acestea depăşesc spectrul lucrării noastre, dar sperăm să le dedicăm lucrări viitoare.

S c u r t i s t o r i cPrima încercare de limitare a strategiei „shotgun” amintite mai devreme a fost în

1982 când s-a publicat Scala de observaţie Yale [10 ] (tabelul 2 ). Aceasta clasifică pe copiii febrili după valoarea a 6 parametri clinici, însă nu are nici sensibilitatea, nici specificitatea necesară. În anul 1985 un grup de cercetători din Rochester, condus de Ron Dagan, a definit 5 criterii clinice şi paraclinice pentru încadrarea sugarilor mici cu febră fără localizare în

4

Febră fără localizare

Bacteriemie ocultă

> 50 %

< 5 %

Figura 1 < 5 % dintre cazurile de febră fără localizare au ca etiologie bacteriemia ocultă, însă > 50 % dintre cazurile de bacteriemie ocultă se prezintă iniţial ca şi febră fără localizare. (McMillan JA et al. Oski's Pediatrics: Principles &

Practice, 4th ed. LWW 2006. Ch 132 Fever Without Source)

categoria de risc mic pentru IBS şi, eventual, scutirea lor de efectele nedorite ale spitalizării şi antibioticelor [11 ] (vezi şi tabelul 4 ). Aceste criterii, rămase în istorie sub numele de Criteriile Rochester au fost iniţial confirmate prin studii statistice, însă ulterior s-a demonstrat că există cazuri oculte de bacteriemie, ITU şi meningită care nu sunt identificate corect [2 ]. A urmat un proces de rafinare a criteriilor, adăugându-se unele investigaţii paraclinice cum ar fi puncţia lombară, rezultând o paletă destul de largă de instrumente de selecţie (tabelul 5 ).

După evaluarea riguroasă a acestor criterii, a fost posibilă conceperea unor ghiduri naţionale pentru abordarea diagnostică şi terapeutică a febrei fără localizare la copil. Astfel, în 1993 se publică în revista Academiei Americane de Pediatrie ghidul elaborat de Larry Baraff pe baza metaanalizei a 85 de studii [12 ]. Recomandarea de atunci era în favoarea antibioterapiei empirice a copiilor cu febră şi risc crescut de IBS. Ulterior derulării programului de vaccinare anti-HiB şi anti-Pn, aceste recomandări au fost revizuite în anii 2000 [8 ] şi 2008 [2 ], formulându-se indicaţii restrictive pentru antibioterapia empirică. În anul 2007 apare ghidul oficial din Marea Britanie elaborat de National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), probabil cel mai amplu din acest domeniu [1 ]. Acestea au fost urmate de diverse alte iniţiative naţionale [4 , 18 ]. În momentul de faţă avem la dispoziţie un bogat material ştiinţific şi recomandări clare de practică medicală. Cu toate acestea, chiar şi în ţările care deţin pionieratul în domeniu, implementarea ghidurilor lasă de dorit [8 ], efectele negative resimţindu-se atât prin sub- cât şi prin supradiagnosticarea IBS.

M e t o d eAm efectuat o analiză amănunţită a ghidurilor de practică medicală din Marea

Britanie [1 ] şi din SUA [2 , 8 , 12 ], acordând o atenţie deosebită criteriilor pe baza cărora se stabileşte indicaţia de antibioterapie. Considerăm recomadările din aceste două ţări ca fiind concluzii ştiinţifice „primare”. Am comparat apoi aceste recomandări cu cele implementate în alte state, de exemplu Olanda [18 ] şi Brazilia [4 ], pe care le-am considerat derivate din cele „primare”, întrucât le succed temporal şi le citează în bibliografie. O parte dintre recomandările internaţionale studiate sunt anexate la sfârşitul lucrării sub formă de algoritmi. De asemenea, am cercetat dacă aceste recomandări practice au fost incluse în manualele consacrate de pediatrie [5 ], precum şi în cărţile de specialitate dedicate febrei în particular [6 ]. Am parcurs şi baza de date PubMed, selecţionând articolele relevante recente (începând cu anul 2008), pentru a găsi noi dovezi ştiinţifice în favoarea sau în defavoarea recomandărilor „primare” şi pentru a trece în revistă ultimele tendinţe de cercetare. Din multitudinea de articole şi studii ne-am oprit cu precădere asupra unor recapitulări („review”) ample publicate în anul 2010 în revistele prestigioase Journal of Pediatrics [7 ] şi The Lancet [14 ], ale căror concluzii le-am considerat extrem de valoroase.

R e z u l t a t e În tabelul 1 sunt sintetizate indicaţiile şi non-indicaţiile actuale pentru

antibioterapia copiilor cu febră fără localizare.

5

Figura 2

Tabelul 1. Indicaţii şi non-indicaţii actuale ale antibioterapiei la copiii cu febră fără localizare

Indicaţii actuale Non-indicaţii actuale Bibliografie selectivă

Vârsta 0 – 28 zile [1 ] Feverish illness in children - assessment and initial management in children younger than 5 years. NICE 2007. [2 ] Larry J Baraff, Management of Infants and Young Children with Fever without Source. Pediatric Annals, 2008.[3 ] Paul Ishimine, Fever without Source in Children 0 to 36 Months of Age. Pediatr Clin N Am, 2006.[4 ] Sociedade Brasileira de Pediatria. Fever without Source: Evaluation of a Guideline. Jornal de Pediatria (Rio J), 2009; 85(5): 426-432.[5 ] Nelson's Textbook of Pediatrics, 18th ed.

Toţi nou-născuţii cu febră vor primi antibiotice parenteral cel puţin până la aflarea rezultatelor investigaţiilor paraclinice.

Nu există indicaţie pentru antibiotice administrate per os.

Vârsta 29 – 90 zile

Trebuie să primească antibiotice parenteral dacă au febră şi

• stare generală proastă

• nu îndeplinesc restul criteriilor clinice şi paraclinice pentru risc mic de IBS.

Nu vor primi antibiotice dacă au febră şi îndeplinesc toate criteriile clinice şi paraclinice pentru risc mic de IBS.

Nu există indicaţie pentru antibiotice administrate per os la copilul cu febră fără localizare*.

Vârsta 3 luni – 3 – 5** ani

Trebuie să primească antibiotice parenteral dacă au febră şi:

• stare generală proastă ***

• febră > 390 C + LE > 15.000/μl + absenţa vaccinării anti-Pn****

Se va lua în considerare administrarea de antibiotice parenteral la copiii cu febră şi:

• nivel scăzut de conştienţă

Nu vor primi antibiotice dacă au febră, nu au nici un alt semn de infecţie severă şi sunt vaccinaţi anti- HiB şi anti-Pn.

Nu există indicaţie pentru antibiotice administrate per os la copilul cu febră fără localizare*.

* În ghidul american de abordare a febrei acute fără localizare [2 ] se precizează că antibioterapia orală este o opţiune pentru copiii cu febră, stare generală bună şi suspiciune de ITU (esteraza leucocitară sau nitriţi prezenţi, leucociturie >10 LE/hpf sau bacteriurie observate microscopic). Dar în acest caz nu mai vorbim de febră fără localizare, ci de o febră cu focar urinar.

** Ghidul american [2 ] face referire la copiii până la vârsta de 3 ani, iar cel britanic [1 ] extinde recomandările până la 5 ani.

*** În Ghidul britanic, în loc de „starea generală proastă” din Ghidul american, se folosesc oricare dintre următoarele: stare de şoc, imposibilitatea trezirii, semne de infecţie meningococică prezente.

**** Recomandare prezentă doar în SUA şi controversată în Marea Britanie (vezi mai jos ).

6

N o u - n ă s c u ţ i iExistă un consens în literatură în ceea ce priveşte nou-născuţii febrili [1 , 2 , 3 , 4 , 5 ]. La

această vârstă tratamentul antibiotic parenteral se impune, dată fiind susceptibilitatea mai mare de a face IBS (~12% este riscul unui nou-născut febril de a avea IBS [3 ] ), pe fondul imaturităţii sistemului imun şi a posibilului contact cu germeni intraspitaliceşti la naştere. Totuşi, riscul unui nou-născut cu febră şi stare generală bună de a avea o IBS este de ~7%. De aceea, există sugestia ca nou-născuţii cu febră, stare generală bună şi rezultate normale la investigaţiile paraclinice iniţiale să fie urmăriţi ambulator, fără a li se prescrie antibiotice [2 ]. Această sugestie aşteaptă studii clince prospective pentru aprobare.

S u g a r i i m i c iLa sugarii între 1 şi 3 luni, incidenţa IBS scade uşor (~10%). Pentru departajarea lor în

categorii de risc s-au elaborat diverse criterii. Primele astfel de criterii au fost strict clinice şi alcătuiesc Scala de observaţie Yale [10 ] (tabelul 2 ). Într-un studiu publicat în 1990 [13 ], 22% dintre sugarii cu punctaj ≤ 10 au avut IBS, iar dintre cei cu punctaj >16, doar 45% au avut IBS. Un studiu din The Lancet 2010, confirmă ineficienţa Scalei Yale [14 ]. Tabelul 2. Scala de observaţie în bolile acute ale copilului mic (Yale Observation Scale) [10 ]

Parametru clinic Normal Moderat alterat Sever alterat

1.PlânsPuternic sau absent Scâncet sau suspin Slab, ascuţit sau geamăt

2.Reacţia la stimularea părinţilor (efectul asupra plânsului când sunt ţinuţi în braţe, legănaţi ş.a.)

Se opreşte imediat sau în scurt timp din plâns

Plânge intermitent Plânge continuu

3.Tranziţiile stării de conştienţă (cum adoarme sau cum se trezeşte)

Dacă este treaz, rămâne treaz. Dacă doarme se trezeşte repede la stimulare.

Închide ochii pentru a adormi, dar se trezeşte repede. Dacă doarme se scoală doar după stimulare îndelungată.

Nu se trezeşte sau se trezeşte puţin şi adoarme repede la loc.

4.Culoarea Roz Paloarea extremităţilor sau acrocianoză

Paloare, cianoză, marmorare, sau tegumente teroase

5.Hidratarea Conjunctive, tegumente şi mucoase hidratate

Mucoasa bucală uşor uscată, ochii şi tegumentele normale

Mucoase uscate, ochi înfundaţi şi uscaţi, pliu cutanat persistent

6.Socializare (reacţia la gesturile de alint ale părinţilor)

Alert, zâmbeşte Alert pentru scurt timp, zâmbeşte puţin

Nu zâmbeşte, facies anxios sau monoton (inexpresiv), nu devine alert

Evaluarea parametrului clinic Punctaj

Normal 1

Moderat alterat 3

Sever alterat 5

Scala Yale ca atare nu are utilitate clinică, însă a fost încorporată de Sistemul de clasificare „semaforizat” NICE (tabelul 3 ), pe baza faptului că sensibilitatea şi puterea de predicţie negativă cresc de la 86% la 89-93% şi respectiv de la 85-97% la 96-98%, atunci când Scala Yale este combinată cu anamneza şi examenul clinic efectuat de un medic experimentat [1 ]. Sistemul de clasificare „semaforizat” NICE este de fapt o înregistrare structurată a datelor de istoric şi de examen clinic al pacientului. El îndrumă investigaţiile paraclinice ulterioare.

7

Scor total• minim = 6 x 1 = 6• maxim = 6 x 5 = 30• ≤ 10 risc de → IBS ~ 1-2 %• > 10 risc de IBS > 10 %→

Tabelul 3. Sistemul de clasificare „semaforizat” NICE, 2007 [1 ]

Risc mic Risc intermediar Risc înalt

Culoarea • Culoare normală a pielii, buzelor şi limbii

• Paloare raportată de părinte/aparţinător

• Paloare, cianoză, marmorare, sau tegumente teroase

Comporta-mentul

• Răspuns social adecvat

• Poate manifesta bucuria / zâmbeşte

• Rămâne treaz sau se trezeşte repede

• Plâns normal, viguros sau absent

• Răspuns social inadecvat

• Se trezeşte doar după stimulare prelungită

• Activitate diminuată

• Nu zâmbeşte

• Nici un răspuns social

• Suferind (în evaluarea unui cadru medical)

• Nu se trezeşte sau nu poate rămâne treaz

• Plâns slab, de tonalitate înaltă sau continuu

Respiraţia • Bătăi ale aripioarelor nazale

• Tahipnee (FR > 50 la sugar şi > 40 la copil)

• Sat O2 < 95 % în aer

• Raluri crepitante

• Respiraţie stertoroasă

• Tahipnee cu FR > 60

• Tiraj moderat-sever

Hidratarea • Conjunctive, tegumente şi mucoase hidratate

• Mucoase uscate

• Alimentaţie dificilă la sugari

• TRC ≥ 3 sec

• Oligurie

• Pliu cutanat persistent

Altele • Nici unul dintre semnele listate la categoriile de risc intermediar sau mare

• Febra cu durata ≥ 5 zile • Vârsta 0-3 luni şi febră ≥ 380 C

• Vârsta 3-6 luni şi febra ≥ 390 C

• Edemul unui membru sau al unei articulaţii

• Impotenţa funcţională a unui membru

• Erupţie purpurică

• Fontanela bombată

• Redoarea cefei

• Status epilepticus

• Semne neurologice de focar

• Convulsii localizate

• O tumoră nou-apărută > 2 cm

• Vărsături bilioase

8

Ulterior Scalei Yale, au fost încorporate şi criterii paraclinice pentru mai buna identificare a sugarilor mici fără risc de IBS. Primul asemenea set de criterii clinice şi paraclinice este Rochester (tabelul 4 ), care însă nu a trecut proba timpului, însă a stat la baza construirii altor seturi de criterii, mai utile (tabelul 5 ). Toate au ca numitor comun absenţa vreunei patologii asociate, atât anamnestic, cât şi clinic, recoltarea hemogramei şi a unor probe de urină. Multe dintre ele presupun evaluarea sindromului inflamator biologic şi efectuarea unei puncţii lombare, iar unele includ şi radiografia toracică (Philadelphia şi Boston).

Tabelul 5. Variante ale Criteriilor Rochester [2 , 7 ]

Setul de criterii Diferenţe faţă de Criteriile Rochester originale

Rochester 2 • Dacă este prezentă diareea, atunci ≤ 5–10 LE /hpf

Rochester modificat

• CRP sau VSH normal

Milwaukee • LCR: < 10 LE/μl• LE din sângele periferic < 15.000 /μl (fără condiţii pentru NE)• Sediment urinar: ≤ 5–10 LE /hpf; fără bacteriurie• „Dipstick” urinar: esteraza leucocitară şi nitriţii negative

Philadelphia • Scor de observaţie a sugarului (similar Scalei Yale): < 10• LCR: < 8 LE/μl, fără bacterii, aspect transparent, nesanguinolent• LE din sângele periferic < 15.000 /μl (fără condiţii pentru NE)• Sediment urinar: ≤ 5–10 LE/hpf; bacteriurie absentă sau în cantitate

minimă• Radiografie toracică normală

Philadelphia 2 • LE din sângele periferic < 15.000 /μl• NE tinere / NE mature < 0,2• LCR: < 8 LE / μl, fără bacterii, aspect transparent, nesanguinolent• Radiografie toracică normală

Boston • LE din sângele periferic < 20.000 /μl (fără condiţii pentru NE)• LCR: < 10 LE/μl• Sediment urinar: < 10 LE/hpf• „Dipstick” urinar: esteraza leucocitară negativă• Radiografie toracică normală

Pittsburgh • Sediment urinar: ≤ 9 LE/hpf; fără bacterii în coloraţie Gram• LCR: ≤ 5 LE/hpf; fără bacterii în coloraţie Gram dacă sugarul < 6 săpt.

9

Tabelul 4. Criteriile Rochester pentru sugarii cu risc mic

de infecţie bacteriană severă [11 ]

1. Sugar sănătos până acum, născut la termen, fără complicaţii perinatale şi fără tratament antibiotic în antecedente

2. Examen clinic normal (inclusiv absenţa semnelor de otită medie)3. Leucocitele din sângele periferic între 5.000 şi 15.000 /μl4. Neutrofile tinere („band cell”) < 1.500 /μl5. Sediment urinar obţinut prin cateterism vezical sau

puncţie suprapubiană: < 10 LE /hpf

Pentru ca medicii să se sprijine pe astfel de instrumente decizionale, ei trebuie să fie convinşi că nu pun în pericol viaţa pacienţilor. Predictabilitatea criteriilor de risc mic pentru o IBS va fi socotită bună atunci când copiii etichetaţi cu risc mic, fie nu au o IBS, fie au o IBS dar rămân echilibraţi până când ea este recunoscută. Cea mai amplă analiză a criteriilor clinice propuse de-a lungul timpului se găseşte într-un articol din Journal of Pediatrics 2010 [7 ]. Autorii au observat că în studiile prospective în cursul cărora nu s-au administrat antibiotice la sugarii cu risc mic, 6 astfel de pacienţi din 870 au avut o IBS neidentificată. Doi dintre ei au avut bacteriemie şi ceilalţi patru ITU. Odată cu aflarea rezultatelor culturilor bacteriene, aceştia au fost trataţi cu antibioticele potrivite şi s-au vindecat fără complicaţii. Aceeaşi autori remarcă un fapt extrem de interesant ilustrat în tabelele 6 şi 7 . Au fost analizate pe de o parte studii prospective în cursul cărora nu s-au administrat antibiotice la sugarii cu risc mic şi pe de altă parte studii prospective şi retrospective în cursul cărora s-au administrat antibiotice empiric la sugarii cu risc mic. Paradoxal, rata IBS la cei la care s-a practicat antibioterapie empirică este semnificativ mai mare decât rata IBS la cei care nu au primit antibiotice (2,71 vs 0,67). Nu s-a formulat vreo explicaţie a acestui fapt, dar s-a concluzionat că reţinerea de la antibioterapie în cazul sugarilor cu risc mic este strategia optimă.

Tabelul 6. Studii prospective ale eficienţei Criteriilor de risc mic pentru IBS la sugari, studii în care antibioticele nu au fost prescrise celor încadraţi la risc mic [7 ]

An Criterii Vârsta (zile) Nr. pac. Nr. pac. cu risc mare

Nr. IBS la pac. cu risc mare

% Nr. pac. cu risc mic

Nr. IBS la pac. cu risc mic

%

1988 Rochester 2 0 – 56 236 88 21 23,9 148 0 0,0

1993 Philadelphia 29 – 56 747 460 64 13,9 287 1 0,35

1994 Rochester 2 0 – 60 203 203 4 1,97

1997 Rochester modificat

4 – 28 250 119 40 33,6 131 1 0,76

1999 Philadelphia 2 29 – 60 422 321 43 13,4 101 0 0,0

Total 1858 988 168 20,6 870 6 0,67

Tabelul 7. Analiza comparativă a eficienţei Criteriilor de risc mic pentru sugarii cu IBS după tipul studiilor [7 ]

Tipul studiilor Nr. total de pac.

Nr. pac. cu IBS

Nr. pac. cu risc mare

Rata de IBS la pac. cu risc mare %

Nr. pac. cu risc mic

Rata de IBS la pac. cu risc mic%

Risc relativ de IBS, pac. Cu risc mare vs risc mic

Prospectiv, fără Ab

1858 174 988 20,6 870 0,67 30,56

Prospectiv şi retrospectiv, cu Ab

6682 757 3568 22,3 3114 2,71 7,74

10

Larry Baraff, autorul primului Ghid american pentru copilul cu febră fără localizare [12 ], recomanda în 2008 următoarele criterii pentru evaluarea riscului de IBS la sugarul mic:

Dacă toate criteriile de risc mic sunt îndeplinite, atunci sugarul este urmărit ambulator fără antibioterapie. Dacă apar semne de ITU, se pot prescrie antibiotice per os şi sugarul să fie urmărit ambulator. Dacă criteriile de risc mic nu sunt îndeplinite şi nu sunt semne de ITU, atunci pacientul se internează, se recoltează LCR şi se administrează antibiotice parenteral. Totuşi, autorul citează faptul că în practică se foloseşte şi o abordare conservativă, în care sugarii mici cu febră fără localizare şi stare generală bună sunt pur şi simplu urmăriţi ambulator, fără investigaţii paraclinice sau antibiotice empirice. Această strategie va rata 7% dintre sugarii cu stare bună care au o IBS. Marea majoritate a acestor IBS sunt ITU, care ar putea fi excluse prin urocultură. Riscul de meningită bacteriană ocultă este între 1:500–1:1000 [2 ]. Aşadar, se preconizează eliminarea antibioterapiei empirice la această vârstă.

Ghidul NICE [1] scurtcircuitează o bună parte din traseul diagnostic în ceea ce priveşte indicaţia de tratament antibiotic şi recomandă antibiotice parenteral pentru toţi sugarii mici cu febră şi:

• stare generală proastă (vezi mai jos subcapitolul despre starea generală)• stare generală bună, dar LE < 5.000 /μl sau > 15.000 /μl

Non-indicaţia este puţin mai laborioasă: • stare generală bună• hemogramă normală• proteina C reactivă (CRP) în limite „acceptabile” (nu s-au putut formula recomandări

privind un prag de risc înalt pentru CRP)• probe urinare fără semne de ITU• hemoculturi negative • dacă există semne respiratorii, radiografie toracică normală • dacă are diaree coproculturi negative

11

Criterii propuse de Larry Baraff în 2008 pentru sugarii cu risc mic

de infecţie bacteriană severă [2 ]

1. Sugar sănătos până acum, născut la termen, fără complicaţii perinatale şi fără tratament antibiotic în antecedente

2. Stare generală non-toxică

3. Absenţa vreunui focar de infecţie la examenul clinic (cu excepţia otitei medii)

4. LE din sângele periferic între 5.000 şi 15.000 /μl

5. NE tinere („band cell”) < 1.500 /μl sau NE tinere/mature < 0,2

6. Esteraza leucocitară şi nitriţii negativi la analiza „Dipstick” urinar sau < 10 LE/hpf din sedimentul urinar obţinut prin cateterism vezical sau puncţie suprapubiană.

7. Dacă are diaree: absenţa sângelui din scaun şi < 5 LE/hpf

Criterii opţionale de risc foarte mic (opţiunea părinţilor sau a medicului)

• LCR: < 8 LE/μl şi fără bacterii în coloraţie Gram

• Rg toracică: fără infiltrate

C o p i i i c u v â r s t a > 3 l u n i

După vârsta de 3 luni riscul unei IBS scade. Dacă până acum am întâlnit doar tendinţe de restrângere a antibioterapiei empirice, de acum abordările conservative se justifică deplin. Recomandările timpurii stratificau pacienţii la risc în funcţie de valoarea febrei şi nurmărul de leucocite. Astfel, în 1993 [12 ] pediatrii americani recomandau administrarea de antibiotice la copiii cu febră >390 C, fără localizare şi leucocitoză (LE > 15.000 /μl). Aceasta deoarece riscul de bacteriemie pneumococică la aceştia era >3%. Introducerea vaccinării obligatorii anti-Pn şi anti-HiB a însemnat o adevărată revoluţie: incidenţa IBS a scăzut dramatic de la ~10% la <1% [19 ], iar etiologia bacteriemiei s-a modificat radical, după cum se poate observa în figura 3.

Figura 3. Incidenţa bacteriemie funcţie de microorganism la copii sănătoşi în prealabil, cu vârsta între 3 luni şi 3 ani, care s-au prezentat la camera de gardă a unui spital din California între 1998-2003. (Herz AM, Greenhow TL, Alcantara J, et al: Changing epidemiology of outpatient bacteremia in 3- to 36-month-old children after the introduction of the heptavalent-conjugated pneumococcal vaccine. Pediatr Infect Dis J 2006;25(4):293–300.)

Într-un studiu publicat în 2002 [20 ], din 9241 de copii febrili cu vârsta între 2 şi 36 de luni vaccinaţi anti-HiB şi anti-Pn, care nu au fost trataţi cu antibiotice în absenţa culturilor microbiene pozitive, doar 2 au avut o IBS. Aceştia au fost trataţi ulterior recunoaşterii IBS şi s-au vindecat.

Astfel încât astăzi, în SUA [2 ] s-a renunţat la investigarea paraclinică şi antibioterapia empirică a copiilor >3 luni cu stare generală bună vaccinaţi contra microorganismelor amintite. S-au păstrat doar unele recomandări de urocultură pentru:

• fetiţe• băieţi <6 luni• băieţi necircumscrişi între 6 luni şi 1 an

La copiii cu stare generală bună dar febră înaltă (>400 C) şi LE > 20.000 /μl riscul de pneumonie bacteriană ocultă este mai ridicat, astfel încât se indică radiografia toracică şi pulsoximetria.

La cei cu stare generală proastă şi febră înaltă (>400 C), dacă investigaţiile urinare sunt neconcludente se indică recoltarea unei hemograme, efectuarea unei radiografii toracice, hemocultură şi antibioterapie empirică.

12

Opinia britanicilor este puţin diferită [1 ]. Şi ei recomandă administrarea antibioticelor la copiii cu stare generală proastă şi febră fără localizare. Această „stare generală proastă” este definită ca oricare dintre:

• stare de şoc• imposibilitatea trezirii• semne de infecţie meningococică

Însă despre copiii cu stare generală bună afirmă următoarele:

„Copiii cu stare generală bună şi febră pot avea bacteriemie, adesea pneumococică. Majoritatea acestor copii vor elimina bacteriile din sânge fără vreun tratament antibiotic, pe când doar o minoritate vor dezvolta sechele semnificative ca bacteriemie persistentă sau meningită. Cele mai multe date despre aceasta le avem din SUA şi Australia şi prea puţine din Marea Britanie. În SUA infecţiile meningococice sunt mult mai rare decât în Marea Britanie. Leucocitoza este folosită în SUA pentru identificarea copiilor cu risc crescut de bacteriemie ocultă, dar aceasta nu este utilă pentru cazurile de meningococemie, fiindcă doar o treime dintre acestea au leucocite crescute la prezentare.” (NICE 2007 [1 ])

Astfel încât copiii care nu se încadrează în cele 3 categorii enumerate mai sus, vor fi triaţi după Sistemul de clasificare „semaforizat” NICE 2007 (tabelul 3 ). Cei din categoriile de risc intermediar şi mare au nevoie de investigaţii paraclinice suplimentare şi, în funcţie de rezultatul acestora, de tratament antibiotic ţintit, iar cei din categoria de risc mic vor fi doar monitorizaţi ambulator.

A n t i b i o t i c e a d m i n i s t r a t e p e r o sDupă cum am văzut, copiii cu febră şi stare generală proastă au indicaţie de

antibioterapie parenterală. Iar cei cu stare generală bună vor primi uneori antibiotice parenteral în funcţie de anumite criterii. Dar nu ar scăpa medicii de frica IBS recomandând antibiotice per os copiilor cu febră şi stare generală bună pe care hotărăsc să-i urmărească ambulator? În această privinţă recomandările sunt foarte clare:

„Vasta majoritate a copiilor cu febră şi stare generală bună nu au bacteriemie ocultă şi nu vor avea beneficii după antibioterapia orală. Pentru a evita un caz de meningită bacteriană, ar trebui trataţi 1000 de copii la risc de bacteriemie ocultă pneumococică. Pe de altă parte se ştie că reducerea prescrierilor de antibiotice per os scade gradul de rezistenţă al microorganismelor.” (NICE 2007 [1 ])

În ghidul american de abordare a febrei acute fără localizare [2 ] se precizează că antibioterapia orală este o opţiune pentru copiii cu febră, stare generală bună şi suspiciune de ITU (esteraza leucocitară sau nitriţi prezenţi, leucociturie >10 LE/hpf sau bacteriurie observate microscopic). Dar în acest caz nu mai vorbim de febră fără localizare, ci de o febră cu focar urinar.

13

S t a r e a g e n e ra l ă

Observăm în literatura de specialitate consensul că un copil cu febră şi stare generală proastă are nevoie de spitalizare şi antibioterapie parenterală indiferent de vârsta sa [1 , 2 , 4 , 5 , 6 ]. Ghidul Societăţii Braziliene de Pediatrie stratifică pacienţii pornind chiar de la starea generală şi nu de la vârstă [4 ]. Starea generală însă este un parametru clinic subiectiv.

„Starea generală este în mod deosebit prost definită. Ea comportă judecarea (aprecierea) în ansamblu a stării bolnavului, atât fizică, cât şi psihică, şi serveşte în a sugera gravitatea unei boli. Nu există criterii clare de demarcare între starea generală bună, mediocră sau alterată (...).” (Bruckner I. Ion (red.). Semiologie medicală. Ed. Medicală, Bucureşti 2002.)

„Starea generală proastă sau starea suferindă (ill appearance) este impresia generală a medicului despre copil. Această impresie nu derivă doar din măsurători obiective, ci şi din sentimentele pe care medicul le are despre felul în care arată şi reacţionează copilul. Dacă instinctul subiectiv al medicului înclină să descrie copilul ca fiind suferind, atunci copilul are, foarte probabil, un risc înalt de boală severă. Medicii ar trebui să aibă încredere în impresia lor generală asupra stării de bine a copiilor.” (NICE 2007 [1 ])

Aşadar, cum poate fi încadrat un parametru subiectiv în recomandările ghidurilor medicale, care au intenţia tocmai de a aduce la un numitor comun practicile individuale? Şi mai mult, acest parametru subiectiv este chiar un nod decisiv în arborele decizional privitor la spitalizarea şi tratamentul antibiotic al copiilor febrili [1 , 14 ].

Există unele încercări de clarificare a conceptului de stare generală proastă. Putem considera parametrii 1, 2, 3 şi 6 din Scala Yale [10 ] (tabelul 2 ) ca subelemente ale stării generale. În alte referinţe [6 ] se foloseşte conceptul de stare generală toxică, definit astfel:

Stare generală toxică = semne clinice de letargie, hipoperfuzie, cianoză şi hipo-/hiperventilaţie.

iar letargie = contact vizual slab sau absent, absenţa interacţiunii cu examinatorul sau părinţii şi a interesului pentru mediul înconjurător.

Societatea Braziliană de Pediatrie numeşte toxemie starea generală proastă sugestivă de IBS şi o defineşte puţin mai ambiguu [4 ]:

Toxemie = un grad de inabilitate în interacţiunea cu aparţinătorii, iritabilitate, modificări ale stării de conştienţă, hipoactivitate, hipotonie, letargie, hipo-/hiper-ventilaţie, hipotensiune, tahicardie, cianoză sau hipoperfuzie periferică.

Ghidul britanic [1 ] mai introduce încă un parametru subiectiv, care ţine de părinţi, recomandând că anxietatea şi instinctul parental (bazate pe cunoaşterea propriului copil) trebuiesc luate în considerare când se decide internarea copilului. Instinctul medical şi parental au fost confirmate de studii clinice [14 ].

Considerăm că aceste elemente subiective, care ţin de un mod de cunoaştere intuitiv şi nu deductiv al persoanei umane (instinctul medicului şi instinctul parental) nu sunt puncte slabe ale ghidurilor medicale, ci dimpotrivă, completează nişte recomandări care ar fi altfel prea limitate pentru realitatea noastră. Această limitare s-ar datora naturii algoritmice a ghidurilor clinice în general. Din punctul de vedere al logicii, matematicii şi informaticii Kurt Gödel a demonstrat încă din 1931 [24 ] că astfel de procese algoritmice sunt limitate şi vor exista mereu cazuri pe care algoritmii nu le-ar putea cuprinde. Ulterior matematicianul şi fizicianul contemporan Roger Penrose extinde Teorema lui Gödel la toate domeniile cunoaşterii umane şi pledează pentru necesitatea intuiţiei [2 5 ].

14

T e n d i n ţ e n o i Am văzut din cele expuse anterior că indicaţiile antibioterapiei empirice sunt în curs

de limitare. Criteriile de risc sunt într-un continuu proces de rafinare. Există unele încercări de restrângere a criteriilor de risc mic. De exemplu într-un studiu corean din 2009 [16 ] se afirmă că în absenţa semnelor de ITU, febra <38,9 0C plus CRP <1,87 mg/dl au o specificitate şi putere predictivă negativă de 94% respectiv 95% pentru IBS. Totuşi, în Acta Paediatrica 2010, se demonstrează importanţa hemogramei în evaluarea IBS, alături de CRP şi procalcitonină [17 ].

Alte demersuri sunt îndreptate spre implementarea concluziilor ştiinţifice, dat fiind că există o variabilitate mare interindividuală în practica de zi cu zi a pediatrilor [2 , 21 ]. Pentru aceasta sunt valoroase sistemele de suport al deciziei clinice (SSDC). O încercare foarte amplă în această direcţie a fost pusă la punct în Australia şi publicată în BMJ 2010 [22 ]. Au fost identificate 26 de parametrii clinici semnificativi pentru riscul de IBS. Prin analiza probabilistică a acestora de către un sistem informatic s-a putut formula o încadrare mai precisă a copiilor febrili în grupe de risc decât prin judecata personală a medicilor. Încercări mai vechi au eşuat datorită recomandărilor excesive de investigaţii şi monitorizare în departamentul de urgenţă [23 ].

Şi în România există un proiect de Ghid pentru febra fără localizare la copil, care aderă la recomandările internaţionale de limitare a antibioterapiei empirice (comunicare personală a prof. dr. Constantin Arion).

C o n c l u z i i ş i d i s c u ţ i iIndicaţia actuală certă de antibioterapie empirică la copilul cu febră acută fără

localizare este vârsta de nou-născut şi starea generală proastă sau toxică. Pentru restul pacienţilor indicaţia este în curs de limitare. Dacă iniţial toţi primeau antibiotice, după anul 1985, odată cu Criteriile Rochester, au început să fie selecţionaţii copiii la risc de IBS. A urmat o rafinare continuă a criteriilor de selecţie, reducându-se tot mai mult numărul de tratamente antibiotice empirice. Următoarea schimbare radicală s-a petrecut după introducerea vaccinării obligatorii anti-HiB şi anti-Pn, când incidenţa IBS a scăzut dramatic. Astfel încât se tinde în prezent ca orice copil febril care a depăşit vârsta neonatală şi are stare generală bună să fie urmărit fără antibioterapie empirică cel puţin până la aflarea rezultatelor unor investigaţii paraclinice sau până la apariţia unor noi elemente clinice.

Practica pediatrilor este foarte variabilă chiar şi în statele unde ghidurile clinice au intrat de mult în vigoare. În România considerăm că există un exces de prescrieri antibiotice şi o lipsă de raportare la standardele de practică internaţionale. Această situaţie sperăm să fie îndreptată prin eforturile actuale de elaborare a unor ghiduri clinice. De asemenea socotim că ar fi utilă construirea unor fişe medicale standardizate şi eventual computerizate de evaluare a copiilor cu febră fără localizare. Acestea ar trebui să conţină o combinaţie de parametrii clinici şi paraclinici, în funcţie de vârsta copilului, pe care medicul să fie dator să-i înregistreze. A se vedea tabelul 2 , care conţine câţiva parametrii clinici, pe care medicul îi poate marca ( ). O astfel de strategie ar conduce la o mai bună practică medicală şi la posibilitatea efectuării unor studii statistice.

La final enumerăm câteva proceduri care au legătură cu febra la copil şi care se află în etapa de limitare a indicaţiilor, putând deveni subiectul unor viitoare lucrări pe această temă:

• administrarea antifebrilelor• măsurarea temperaturii orale, rectale şi timpanice• utilizarea valorii sau a duratei febrei ca indicatori independenţi de gravitate • radiografia toracică şi analizele de rutină la copilul febril

15

B i b l i o g r a f i e1. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health Commissioned by the

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Feverish illness in children - assessment and initial management in children younger than 5 years. RCOG Press, London 2007. Free web access at http://guidance.nice.org.uk/CG47

2. Baraff LJ. Management of Infants and Young Children with Fever without Source. Pediatric Annals, October 2008; 37(10):673-679.

3. Ishimine P. Fever without Source in Children 0 to 36 Months of Age. Pediatr Clin N Am 53 (2006):167–194.

4. Machado BM, Cardoso DM, de Paulis M, Escobar AM, Gilio AE. Fever without Source: Evaluation of a Guideline. Jornal de Pediatria (Rio J), 2009;85(5):426-432. (Sociedade Brasileira de Pediatria)

5. Kliegman RM et all. Nelson's Textbook of Pediatrics, 18th ed. Saunders Elsevier, Philadelphia 2007.

6. Sahib El-Radhi A, Carroll J, Klein N (Eds.). Clinical Manual of Fever in Children. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2009.

7. Huppler et al. Performance of Low-Risk Criteria in the Evaluation of Young Infants With Fever: Review of the Literature. Pediatrics 2010;125;228-233. online version at: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/125/2/228

8. Baraff LJ. Management of Fever without Source in Infants and Children. Ann Emerg Med. December 2000;36:602-614.

9. Pusic MV. Clinical Management of Fever in Children Younger than Three Years of Age. Paediatr Child Health 2007;12(6):469-472.

10.McCarthy PL, Sharpe MR, Spiesel SZ, et al. Observation scales to identify serious illness in febrile children. Pediatrics 1982;70:802.

11.Dagan R, Powell KR, Hall CB, Menegus MA. Identifi cation of infants unlikely to have serious bacterial infection although hospitalized for suspected sepsis. Pediatrics. 1985;107(6):855-860.

12.Baraff LJ, Bass JW, Fleisher GR, Klein JO, Mc-Cracken GH Jr, Powell KR, Schriger DL. Practice guideline for the management of infants and children 0 to 36 months of age with fever without source. Agency for Health Care Policy and Research. Ann Emerg Med. 1993;22(7):1198-1210.

13.Backer et al. Failure of Infant Observation Scales in Detecting Serious Illness in Febrile, 4-to 8-Week-Old Infants. Pediatrics. 1990;85(6):1040-1043.

14.Van den Bruel A. Diagnostic value of clinical features at presentation to identify serious infection in children in developed countries: a systematic review. The Lancet 2010, 375(9717):834–845.

15.Sur DK, Bukont EL. Evaluating Fever of Unidentifiable Source in Young Children. Am Fam Physician 2007;75:1805-11.

16.Han Shin S. Risk Factors for Serious Bacterial Infection in Febrile Young Infants in a Community Referral Hospital. J Korean Med Sci 2009; 24: 844-8.

17.Bilavsky E, Yarden-Bilavsky H, Amir J, Ashkenazi S. Should complete blood count be part of the evaluation of febrile infants aged ≤2 months? Acta Paediatr. 2010 Sep;99(9):1380-4.

18.Oteman N, Berger MY, Boomsma LJ, Wiersma TJ, Goudswaard AN; Nederlands Huisartsen

16

Genootschap. [Summary of the practice guideline 'Children with fever' (Second Revision) from the Dutch College of General Practitioners]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 Dec 20;152(51-52):2781-6. Dutch.

19.Chancey RJ, Jhaveri R. Fever without localizing signs in children: a review in the post-Hib and postpneumococcal era. Minerva Pediatr. 2009 Oct;61(5):489-501.

20.Bandyopadhyay S et al. Risk of Serious Bacterial Infection in Children With Fever Without a Source in the Post–Haemophilus influenzae Era When Antibiotics Are Reserved for Culture-Proven Bacteremia. Arch Pediatr Adolesc Med.2002;156:512-517.

21.Goldman RD et al.Practice variations in the treatment of febrile infants among pediatric emergency physicians. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):439-45. Epub 2009 Jul 20. Fever in Infants Group Research, Pediatric Emergency Research of Canada.

22.Jonathan CC.The accuracy of clinical symptoms and signs for the diagnosis of serious bacterial infection in young febrile children: prospective cohort study of 15 781 febrile illnesses.BMJ 2010;340:c15.

23.Jolt R et al. Randomized Trial of a Clinical Decision Support System: Impact on the Management of Children with Fever without Apparent Source. J Am Med Inform Assoc. 2008;15:107–113.

24.Gödel K. Über formal unentscheidbare Sätze der Principia Mathematica und verwandter Systeme, Monatshefte für Mathematik und Physik 38(1931):173-98.

25.Penrose R. Mintea noastră ...cea de toate zilele. Despre gâdire, fizică şi calculatoare. ed. Tehnică, Bucureşti, 2006.

17

A N E X E – A l g o r i t m i d e m a n a g e m e n t a f e b r e i f ă r ă l o c a l i z a r e l a c o p i l

Conform Academiei Americane de Pediatrie, în anul 2000 [8 ] :

18

19

Conform NICE (vezi şi tabelul 3 ) [1 ] :

20

Conform Societăţii Braziliene de Pediatrie [4 ] :

21

Conform Academiei Americane a Medicilor de Familie [15 ]

22