Farmakologie bolesti

Tomáš Doležal

Ústav farmakologie 3. LF UK

osnova

• spotřeba analgetik

• neopiodní analgetika

• opioidní analgetika

• léčiva k terapii neuropatické bolesti– adjuvancia

• kombinovaná analgetika

Vývoj spotřeby analgetik v DDD/1000 obyvatel/den v období 1989-1999

0

5

10

15

20

25

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

morfin

syntetické opioidy

tramadol

salicyláty

pyrazolidony

anilidy

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ÈR Švédsko Norsko Finsko Austrálie SRN

poèet

DD

D/1

000 o

byvate

l/den anilidy

pyrazolidonysalicylátyopioidy

Porovnání spotřeby analgetik a podíl jednotlivých skupin analgetik v roce 1997

Spotřeba opioidních analgetik (N02A) v ČR v r. 1999

8%

19%

4%3%

4%

59%

morfin

kodein

pethidin

fentanyl

piritramid

pentazocin

buprenorfin

butorfanol

nalbufin

tilidin

tramadol

0

5

10

15

20

25

30

ČR Švédsko Norsko Finsko Austrálie SRN

poče

t D

DD

/1000 o

byv

ate

l/den

Porovnání spotřeby opioidů (a tramadolu) v některých zemích v roce 1997

BOLEST

NOCICEPTIVNÍ

zánětlivá

traumatická

ischemická

NEUROPATICKÁ

NÁDOROVÁ

COX-inhibitory

analgetika-antipyretika

opioidy

antidepresiva

antiepileptika

antiarytmika

opioidy

lokální anestetika

kapsaicin

Bolest - komplexní reakceorganismu

Transcutaneous electro-nerve stimulation

tkáňové poškození

tkáňové poškození (periferie)

Nejvýznamnější mediátory stimulující periferní nocisenzory

mediátor receptor

bradykinin B1, B2

prostanoidy EP1-3, IP

histamin H1

serotonin 5-HT3

nervový růstový faktor (NGF) TrkA

tachykininy NK1, NK2

protony ???

Neuromediátory zadních rohů míšních

Neurotransmitery v zadních rozích míšníchBesson 1999, Yaksh 1999

• Primární přenos– excitační AMK (glutamát) - NMDA..ketamin , AMPA rec.– neuropeptidy (substance P, CGRP, VIP, galanin, …) - NK1

rec• Modulace

– opioidní - , , -rec…….opioidy– GABAergní - GABAA, GABAB rec….midazolam, baclofen– serotoninový - 5-HT1B, 5-HT2, 5-HT3…TCA (amitryptilin)– adrenergní - 2-rec…clonidin, dexmedetomidin– adenosinový - A1

– cholinergní - M1

• Postreceptorové mechanismy– Ca2+ PKC; COX-2 (PG)…NSA, paracetamol; NOS (NO)

role COX v zadních rozích míšních

http://pharmtox.annualreviews.org/content/vol42/issue1/images/large/pa42_0553_1.jpeg

Bolest - mechanismus účinku NSAID

• Inhibice produkce PG v místě tkáňového poškození (COX-2)

• Inhibice přenosu bolesti na míšní úrovni (COX-1 + COX-2)…intratékální aplikace

• inhibice NF-B• ? Antagonizace NMDA receptorů • antibradykininové, antileukotrienové působení

(zánětlivá bolest)

Centrální mechanismus účinku inhibitorů COX

• Malmberg, Yaksh 1992• formalinový test• i.t. aplikace NSA (indomethacin, flurbiprofen,

ibuprofen, ASA, paracetamol) …..…..inhibice fáze 2

Prostaglandiny a bolest• Periferně

– PGE2…………………….. hyperalgesie

– anti PGE2-Ab ruší tento úč. na periferii

• Centrálně– postsynaptický mechanismus

• zvýšené vyplavování NMDA, SP• inhibice glycinergní transmise

• SENZITIZACE: periferní x centrální– ….hyperalgesie, alodynie

COX v míše (DH)

• COX-1 + COX-2 konstitutivně

• COX-2 inducibilně

• fce COX-2 převažuje

• iCOX-2 se indukuje za 2-4 h po stimulu

• účinek COX inhibitorů (neselektivní, COX-2 selekt.) při i.t. aplikaci– okamžitě v modelech i.t. NMDA, sP– za 30 min po perif. stimulaci (caragenin)

31

Mechanismus účinku NSAIDMechanismus účinku NSAID

Protizánětlivý účinekProtizánětlivý účinekAnalgetický účinekAnalgetický účinekGIT toxicitaGIT toxicitaNefrotoxicitaNefrotoxicita

Kyselina arachidonováKyselina arachidonová

CyklooxygenázaCyklooxygenáza

ProstaglandinyProstaglandiny

NSAID:NSAID:

X

Zánětlivá reakce a bolest

Podpora ledvinných a destičkových funkcí

Ochrana žaludeční sliznice

{

Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

Cyclooxygenáza při zánětu a bolesti

Schematické znázornění

Cyclooxygenáza při zánětu a bolesti

Schematické znázornění

COX-2COX-2 Zánět,bolestZánět,bolest

Pro

sta

gla

nd

iny

Pro

sta

gla

nd

iny

COX-1COX-1

ZánětZánětNormaNorma

Selektivita vůči COX-2• COX-2 / COX-1

• poměr IC50 COX-2 : IC50 COX-1

hodnota indexu = selektivita k COX-2• zcela vyvážený inhibitor - poměr = 1• více selektivnější ke COX-2 - poměr < 1

• příklad: celecoxib

• IC50 pro COX-2 = 4 x 10 -8 mol/l

• IC50 pro COX-1 = 1,5 x 10 -5 mol/l

• je 375 x selektivnější pro COX-2

Stanovení selektivity NSAID

• biochemická - in vitro (izolovaný, rekombinantní enzym)

– poměr IC50, vysoká variabilita v závislosti na metodice

– první krok ve stanovení selektivity

• farmakologická - ex vivo (plná krev-trombocyty, monocyty)

– standardní metoda stanovení selektivity - surrogate marker klinické selektivity

• klinická - (poměr benefit / risk)

– srovnatelná účinnost s klasickými NSAID, bez ovlivnění produkce PG v GIT

– incidence PUB - endoskopie na zač. th. a po 3 měsících

Klasifikace inhibitorů COX

• COX-1 specifické - nízké dávky ASA (? do 100 mg)

• COX nespecifické - minimální rozdíl v DRC inhibice rekombinantní COX-1 versus COX-2 in vitro, poměr kolem 1

• COX-2 preferenční - v nižších dávkách jen COX-2, ale při použití vyšších dávek inhibují také COX-1,

2-100x rozdíl v inhibičních koncentracích

• COX-2 specifické - v celém dávkovém rozmezí neovlivňují aktivitu COX-1, více než 100x rozdíl v inhibičních koncentracích

Klasifikace NSAID = inhibitorů COX

• COX-1 specifické– nízké dávky ASA

• COX-nespecifické (smíšené)– piroxicam– naproxen– indomethacin– ibuprofen

• COX-2 preferenční– ( 6-MNA )– ( etodolac )– meloxicam– nimesulid

• COX-2 specifické– celecoxib– rofecoxib

• COX-2/COX-1

• 0,3-12• 0,4-9,5• 0,5-13• 2-6,1

• 0,7-3,6• 0,1• 0,08-0,09• 0,08-0,2

• 0,007• 0,004

Existence COX-3 • Chandrasekharan, Simmons 2002• klonovány nové varianty COX-3 a pCOX-1 (pes)• vznikají sestřihem (splicing) COX-1 genu• ? mechanismus účinku paracetamolu a pyrazolonů ?

Selektivita neopioidních analgetik k cyklooxygenázám

Tab. IC50 values of selected analgesic-antipyretic drugs and NSAIDs

drug COX-1 COX-2 COX-3

paracetamol >1.000 >1.000 460

aspirin 10 >1.000 3,1

dipyrone 350 >1.000 52

ibuprofen 2,4 5,7 0,24

selektivita NSA k COX

COX-1 gen COX-2 gen

COX-1konstitutivní

COX-3konstitutivní

COX-2b ?inducibilní

COX-2konstitutivní

COX-2inducibilní

klasická NSA

paracetamolCOX-2 selektivní

GIT (PGE2, PGI2) - slizniční protekce

Průtok-ledviny (PGE2, PGI2) Elektrolyty-ledviny (PGE2)

Zánět(PGE2)

Kardiovaskulární systém (PGI2)

Trombocyty (TXA2) CNS (PGE2 - bolest, horečka)

FYZIOLOGIE PATOFYZIOLOGIE

Non-COX mechanismy účinku NSA

• paracetamol, pyrazolony, R(-) izomery– opioidní……..-receptory ???– NF- B…. indukce COX– serotonin– ? uvolnění substance P

• vztah s jinými systémy – (NO, iNOS, kanabinoidy)….souhra

COX….NO….endokanabinoidy

Kontroverzní otázky

• fyziologické (konstitutivní) funkce COX-2

– ledviny - macula densa, Henleova klička, cévní řečiště

– COX-2 v cévní stěně - produkce prostacyklinu– (v klinických studiích pozorována jen mírná retence natria)

– cyklická hormonální indukce COX-2 v myometriu

– proces angiogeneze

– remodelace kostní hmoty

– tolerance střevní sliznice vůči potravinovým antigenům – COX-2 knock-out: renální poruchy, poruchy reprodukce,

kostního metabolismu

Kontroverzní otázky - II• Reparace postižení GIT

– zánětlivé postižení GIT (ulcerosní kolitita, H. pylori)– hojení žaludečních vředů (adaptivní cytoprotekce)– klinické studie nepotvrdily experimentální obavy

• COX-1 v místě zánětu – COX-2 knock-out neztrácejí schopnost zánětlivé reakce

(modulační fce; COX-1 inhibitory nemají protizánětlivé úč.)

COX-1 a pooperační bolest(Zhu 2003)

• 1 cm plantární řez-model pooperační bolesti• intratékální aplikace COX inhibitorů• ketorolac, SC-560 (COX-1), NS-398 (COX-2)• max. COX-1 imunoreaktivita v DH 2. den• ketorolac, SC-560… práh bolesti, NS-398…bez

účinku

46

Koncepce COX-1 / COX-2Koncepce COX-1 / COX-2

GlukokortikoidyGlukokortikoidy(snížení exprese mRNA)(snížení exprese mRNA)

Kyselina arachidonováKyselina arachidonová

COX-1COX-1(Konstitutivní)(Konstitutivní)

COX-2COX-2(Indukovatelná)(Indukovatelná)

ŽaludekŽaludekStřevoStřevoLedvinyLedvinyTrombocytyTrombocyty

Místo zánětu:Místo zánětu: MakrofágyMakrofágy SynoviocytySynoviocyty Endotelie Endotelie

(–)(–)

(–)(–)

NSAIDNSAID

NSA vs. koxiby…akutní bolest

• účinnost srovnatelná• rychlejší nástup účinku !• ? parenterální lékové formy (parecoxib)• ? GIT snášenlivost ?-při krátkodobém podání

srovnatelná• ovlivnění hemokoagulace• KV nežádoucí účinky• alergické reakce-valde, pare (cele) • cena !!!....úhrada 3-4 Kč/DDD vs. 30 - rofecoxib

stereoselektivita (chiralita) NSA ze skupiny derivátů kys.

propionovédexketoprofen dexibuprofen

rychlost nástupu účinku………………….tmax

dexketoprofen trometamol 25 mg oral

dexketoprofen trometamol25 mg i.m.

tmax

Rychlost nástupu účinku• Lékové formy:

– efervescentní tablety, cyklodextrin piroxicam

• Stereoizomery– dexketoprofen, dexibuprofen

• Soli– dexketoprofen tromethamol, ibuprofen arginat,

ibuprofen lysinat, diclofenac K+

• Kombinace– + kofein (paracetamol, ibuprofen)– + bikarbonát (paracetamol)– + guaifenesin

účinná látka Tmax

diklofenak draselný 20-60

diklofenak draselný 20-60

diklofenak sodný 120-180

diklofenak sodný 120-180

diklofenak sodný 120-180

diklofenak sodný 120-180

diklofenak sodný 120-180

diklofenak sodný 120-180

diklofenak sodný 120-180

ibuprofen 45-180

ibuprofen 90

ibuprofen 60-120

ketoprofen 60-90

beta-cyklodextrin + piroxicam 30-60

tiaprofenová kyselina 60-120

nimesulid 70-165

nimesulid 70-165

celecoxib 120-180

rofekoxib 120

tramadol 120

tramadol retard 240-300

ibuprofen 60-120

dexketoprofen trometamol 15-45

srovnání t-max nesteroidních antirevmatik používaných k terapii akutní bolesti

dexketoprofen trometamol (DEXOKET)…………15-45 min

diclofenak draselný (VOLTAREN Rapid)…………20-60 min

beta-cyklodextrin piroxicam (FLAMEXIN)…………30-60 min

paracetamol bikarbonát (PANADOL Rapide)…….25-45 min

koxiby, tramadol……………………………………...120 min

NO-uvolňující NSA• nitroaspirin, nitroparacetamol,

nitroibuprofen…apod výskyt gastrotoxicity• ? vyšší účinnost..zatím neprokázána

preemptivní analgesie a NSA

Reuben 2000

Moiniche 2002

? renesance s příchodem specifických COX-2 inhibitorů (rofecoxib) ?

multimodální analgesie

• NSA + slabé opioidy …fixní komb.– (paracetamol + kodein, + tramadol, ibuprofen

+ oxycodon, …)

• NSA + silné opiody – „sparing effect“ – pooperační bolest

• NSA + NMDA antag. (ketamin, memantin)• NSA + gabapentin u pooperační bolesti

farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti

• rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost • nízký efekt prvního průchodu játry (first pass)

• rychlý nástup účinku (krátký tmax)

• dobrá distruibuce do periferních tkání a CNS• v případě NSA krátký biologický poločas…nízké riziko

kumulace a gastropatie• nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

MQ Quay 2000

Hodnoty NNT analgetik v terapii akutní bolesti

účinnostneopioidní vs. opioidní analgetika

koxib srovnávané analgetikum

indikace počet pacientů

výsledek citace

celecoxib 200 ibuprofen 400 extrakce 3. moláru 174 CEL<IBU (Doyle et al., 2002)

celecoxib 200 rofecoxib 50

ibuprofen 400 extrakce 3. moláru 272 ROF=IBU>CEL (Malmstrom et al., 1999)

celecoxib 200 ibuprofen 600 výron kotníku 445 CEL=IBU (Ekman et al., 2002)

celecoxib 200 paracetamol 1000 + hydrocodon 10

pooperační ortopedická bolest

418 CEL≥PAR+HYD (Gimbel et al., 2001)

rofecoxib 25, 50 naproxen 550 ortopedický výkon 218 ROF50=NAP>ROF25 (Reicin et al., 2001)

rofecoxib 25,50 naproxen 550 dysmenorhea 127 ROF=NAP (Morrison et al., 1999)

rofecoxib 50 paracetamol 600 + kodein 60

extrakce 3. moláru 393 ROF>PAR+KOD (Chang et al., 2001)

rofecoxib 50 diclofenac 50 extrakce 3. moláru 305 ROF>DIC (Chang et al., 2002)

parecoxib 20, 40 im ketorolac 60 im extrakce 3. moláru 304 PAR=KET (Daniels et al., 2001)

valdecoxib 40 rofecoxib 50 extrakce 3. moláru 203 VAL>ROF (Fricke et al., 2002)

valdecoxib 20, 40 naproxen 550 dysmenorhea ??? VAL=NAP (Daniels et al., 2002)

valdecoxib 20, 40 paracetamol 1000 + oxycodon 10

extrakce 3. moláru 406 VAL=PAR+OXY (Daniels et al. 2002)

etoricoxib 120 indomethacin 150 dnavý záchvat 150 ETO=IND (Schumacher, Jr. et al., 2002)

Snášenlivost NSA

• GIT: srovnání různých NSA - hodnocení

• - experimentální (COX-1/COX-2),

• - klinická – RCT (hodnocení PUB, gastroskopie),– farmakoepidemiologie (case-control, PMS, PEM, …)

Cyclooxygenáza: Zánět a BolestCyclooxygenáza: Zánět a Bolest

COX-2

Pro

sta

gla

nd

ins

Pro

sta

gla

nd

ins

COX-1COX-1

ZánětZánětNormalNormal NSANSA COX-2inhibitorCOX-2

inhibitor

COX-1

COX-1

COX-1COX-1

Zánět, bolestZánět, bolest

COX-1

COX-1

*Animal model

Smith et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:13313–13318.

*Animal model

Smith et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:13313–13318.

Hospitalisations due to complications associated

with NSAID use are a problem in elderly patients

In 1938 Douthwaite and Lintott provided the first

endoscopic evidence that aspirin caused gastric mucosal damage.

Images show gastric antrum before (left) and after (right) administration

of aspirin

(reproduced from Douthwaite AH, Lintott JAM. Lancet 1938;ii:1222-5)

NNT (terapie NSA > 2 měsíce = 1960 (909-2500)

69

GI komplikace u NSAGI komplikace u NSA

15,9

15,6

11,3

7

6,7

6,5

5,6

4,4

4,3

3,1

2

0 5 10 15 20

Piroxikam

Azapropazon

Flurbiprofen

Diklofenak

Naproxen

Ketoprofen

Kyselina meklofenamová

Indometacin

Ibuprofen

Nabumeton

Fenbufen

MacDonald et al. BMJ. 1997, 315,1333-1337MacDonald et al. BMJ. 1997, 315,1333-1337

Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok)Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok)

GIT - snášenlivost na 100 pacientoroků na 1 mil preskripcí

nabumeton 0etodolac 0sulindac 0,93 23,9diclofenac 0,93ibuprofen 0,94 6,6ketoprofen 0,96 33,2ASA 1,13naproxen 1,2 32,8tolmetin 1,23flurbiprofen 1,24 27,4piroxicam 1,39 58,7indomethacin 2,96 386,4meclofenamat 3,53

zdroj:SCRIP 2335, 2309; 1999 zdroj: BMJ 1986;292:1190

Relativní riziko GIT krvácení po NSA

• Bez NSA…………………..1• ibuprofen…………………2,1• diclofenac………………..2,7• ketoprofen……………….3,2• naproxen…………………4,3• indomethacin……………5,5• piroxicam………………..9,5• ketorolac………………..24,7

• [Rodriguez 1998]

Relatvní riziko GIT toxicity oproti ibuprofenu

• Ibuprofen…………….1,0 (platí jen pro dávky1200/d)• fenoprofen…………...1,6• ASA……………………1,6• diclofenac…………….1,8• naproxen………………2,2• indomethacin…………2,4• piroxicam……………..3,8• ketoprofen…………….4,2• azapropazon………….9,2

• [Henry 1996]

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

Leukemia AIDS NSAIDtoxicity

Multiplemyeloma

Asthma Cervicalcancer

Hodgkin´sdisease

Mortalita 7 vybraných chorob v r. 1997 - USA

M.M. WOLFE, 1999

nežádoucí účinky NSA

• dominuje NSA gastropatie• Užívání NSA - 10-20% trpí dyspepsií• 1 rok léčby….13/1000 (RA) a 7,3/1000 (OA)

pacientů min. jednu GI závažnou příhodu (PUB)• USA….každoročně hospitalizováno 100.000

pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře 16.500 osob

• Srovnatelný počet zemře v USA na AIDS !• V ČR (extrapolace)….5.000 hospitalizací a 800

úmrtí

diclofenak + omeprazol vs.

celecoxib• Chan, Dec 2002

• 287 pacientů se zhojeným vředem

• celecoxib 2 x 200 mg vs. diclofenak 2 x 75 mg XR + omeprazol 1 x 20 mg

• 6 měsíců

diclofenak + omeprazol vs.

celecoxib

• cena k 1.1.2003:

• průměrná cena neselektivních NSA………………….3-5 Kč/DDD

• generický omeprazol 10 Kč/DDD

• celecoxib………….41 Kč/DDD

• rofecoxib………….52 (102 Ceeox) Kč/DDD

Řešení NSA gastropatie

• použití paracetamolu nebo paracetamol + kodein, tramadolu

• COX-2 specifické léky (koxiby-!renální, kardiovaskulární účinky, rychlost nástupu úč., kožní reakce)

• klasické NSA + IPP (omeprazol)

• lokální aplikace NSA

Prognóza u 90 pacientů s krvácejícím vředem

• VyléčeníVyléčení Zemřelí Zemřelí

•NSA 48 (85,7%) 8 (14,3%)*

•bez NSA 33 (97,3%) 1 (2,7%)

•Celkem 81 (90%) 9 (10%)

•*p < 0,05

Lukáš a kol. 2000, IV.interní klinika VFN Praha

Algoritmus léčby běžných bolestí

• muskuloskeletální

• vertebtogenní

• hlavy

• zubů

• při lehčích úrazech

• při akutních infekčních onemocněních

• dysmenorhea

• I. stupeň…………mírná bolest– bez GI rizik: NSA v analgetické dávce– s GI rizikem: PAR 650-1000 mg, TRA 75-100

• II. stupeň……….střední až silná bolest– NSA (při KI vynechat)– paracetamol (650-1000) + kodein 60

par + tramadol 75– metamizol 500-1000– rofecoxib 50

• III. stupeň……….velmi silná bolest– silné opioidy: pethidin, morfin, oxycodon

Nejčastější omyly při použití analgetik - I

• kodein a tramadol jsou silná analgetika– jsou slabší než NSA a paracetamol v analgetické dávce

• morfin 2 mg iv je dostatečná dávka– bolusová dávka by měla být 0,05-0,1 mg/kg

• krátkodobé použití opioidů vede ke vzniku závislosti– Boston..11.882 pacientů…..jen 4 později závislost

• parenterální, příp. rektální aplikace NSA je méně gastrotoxická – ! především systémový účinek

• NSA jsou analgeticky účinnější než paracetamol– 4000 mg PAR = 1200 mg IBU

Nejčastější omyly při použití analgetik - II

• analgetický účinek NSA roste s dávkou– NSA mají stropový analgetický účinek………….protizánětlivé

• inhibitory COX-2 jsou analgeticky účinnější než neselektivní COX– jsou srovnatelné a mají pomalejší nástup účinku

hlavní zásady FT akutní bolesti

• individuální rozdílnost v účinnosti a bezpečnosti… anamnéza, brzká kontrola

• dostatečně silné analgetikum v dostatečné dávce

• přednost rychlému nástupu účinku• pozor na některé mýty … riziko závislosti na

opiátech při krátkodobé aplikaci, toxicita kombinací

• zásadní používání podle potřeby vs. chronické bolesti

KOMBINOVANÁ ANALGETIKA

Jsou analgetické kombinace racionální ?

ANO,

ale jen po důkladném experimentálním a klinickém důkazu.

VÝHODY:možnost použít nižší dávky nižší incidence NÚ

synergický účinek

ovlivnění bolesti na různých úrovních

CPMP: doporučení pro kombinované přípravky (1996)

• potenciální výhody– zlepšení poměru benefit/risk

• použití nižších dávek a nižší výskyt NÚ

– zjednodušení terapie (hyt, astma)

• srovnatelná farmakokinetika• dostatečný popis vzájemné interakce

– max. 2-3 složky

• dose-response analýza• účinnost a bezpečnost

– preklinická a klinická

klasifikace analg. kombinací

analgetikum + látka bez analgetického účinku- zesílení analgetického účinku (kys. acetylsalicylová +

kofein; paracetamol + guaifenesin- jiný účinek (např. spasmoanalgetika, "léky proti

nachlazení"-cold remedies)analgetikum + analgetikum

- aditivní (dolňkový) účinek (např. kys. acetylsalicylová +paracetamol)

- synergní (zesilující) účinek (paracetamol, kys.acetylsalicylová + kodein)

1 + 1 < 2 …subadice

1 + 1 = 2 … adice

1 + 1 > 2 … synergie

MINULOSThistorie analgetických kombinací

• 50.-60. léta…různé nebezpečné kombinace: phenacetin, aminophenazon, barbituráty, belladona alkaloids, sympatomimetika, …

nefrotoxicita, hepatotoxicita, riziko závislosti

• bez důkazu účinnosti a racionality

…diskreditace kombinovaných analgetik

MINULOST Jak pejsek a kočička vařili dort

spotřeby analgetik v ČRprvní polovina roku 2000

• ALNAGON……..4,3 mil DDD– ASA+kofein+kodein+fenobarbital

• DINYL…………..680 tis. DDD– fenacetin+aminofenazon+allobarbital

+butobarbital+kofein

• EUNALGIT………380 tis. DDD– aminofenazon+allobarbital

• pyrazolony (propyfenazon, metamizol)– riziko agranulocytózy přeceněno– VALETOL…paracetamol + propyfenazon ???

Transmission and modulation of pain impulses

SOUČASNOSTanesteziologie

• intratékální / epidurální aplikace– (minimalizace systémových NÚ)

• opioidy (fentanyl, sufentanil, remifentanil +2-agonisté (clonidin +

dexmedetomidin)• + BDZ (midazolam)• + ketamin• …. analgosedace

NSA + paracetamol

• aditivní (doplňkový) účinek• 360 mg ASA + 360 mg PAR = 720 ASA nebo PAR

• ? různé mechanismy účinku ?• ? NSA gastropatie … po ASA na dávce nezávislá !

• málo klinických důkazů

• ? ASA urychluje absorpci PAR(Gennaro 1981)

ASA + paracetamol

klinická studie s 33 pacienty s nádorovou bolestí

Wallenstein 1975

NSA, paracetamol + opioidy (kodein, hydrocodon, oxycodon)

• ? synergní analgetický efekt ?• NNT

– paracetamol 1000 mg……………………………………….5– kodein 60 mg..………………………………………………..18– paracetamol 1000 + kodein 60……...…………………..2

• 1. paracetamol• 2. ASA• 3. NSA (ibuprofen)

• (propoxyfen, hydromorfon)• paracetamol 325 + tramadol 37,5 (naproxen)

= paracetamol 300 + kodein 30

PAR 600 mg +kodein 60 mg

klinická studie s 80 pacienty s pooperační bolestí

Beaver 1980

ASA 600 mg + kodein 32 mg

klinická studie s 11 pacienty s nádorovou bolestí

Houde 1965

NSA, paracetamol + kofein

• metaanalýza 30 studií s > 10.000 pacienty

• pooperační bolest, bolesti hlavy, kofein - 65-135 mg

• …relat. účinnost kombinací = 1,41 (1,23 - 1,65)

• (Laska 1984)– ASA …800-1000 mg– paracetamol…1000 mg– ASA 500 + paracetamol 500 mg– ibuprofen 400 mg

• kofein - ? analgetický účinek ?…adenosinové rec. DH– kofein inhibuje syntézu PGE2 v mikroglii…(Fiebich 2000) !

• farmakokinetický efekt... absorpce kyselých látek

Ibuprofen + kofein

• McQuay 1996:• n=218; extrakce 3M• IBU 200 + KOF 100 (200) > IBU 200; IBU 400• KOF urychlil nástup účinku IBU !

Ibuprofen + kodein, kofein(Po, Zhang 1998; metaanalýza )

NSA, paracetamol + guaifenesin

• guaifenesin– expektorans, myorelaxans, mírné sedativum a anxiolytikum– ? mechanismus účinku…glycin, GABA ?– ASA, PAR + guaifenesin….analget účinku a toxicity

(Kršiak, Tomašíková 1979, 1980)

– PAR 325 + G 200 = GAUJANAL– PAR 325 + G 125 + Kof 70 = ATARALGIN

• > 9 mil. DDD / 1. Q 2000– G urychluje absorpci PAR o 50 %

(Perlík 1988)

BUDOUCNOST ?adrenergní systém…descendentní inhibiční

2-receptory v zadních rozích míšních…. 2A

• clonidin…..zánětlivá, neuropatická bolest (hyperalgesie, alodynie)

• presynaptická inhibice uvolňování GLU• clonidin + morfin…..synergie• ! NÚ……sedace, hypotenze

selektivnější (dexmedetomidin)

BUDOUCNOST ?

• morfin + nimodipin synergie – klinická studie; n=54; nádorová bolest………………Santillan 1998

• morfin + ketorolac synergie – neuropatická bolest u potkanů………………………….Lashbrook

1999

• morfin + gabapentin adice – klinická studie, chladový test, dobrovolnící…………Eckhardt 2000

• morfin + oxycodon synergie– tail-flick u potkanů…………………………………………..Ross 2000

• PAR, DIC, KETO + neostigmin synergie – writhing test……………………………………………………Miranda

2002

• fentanyl + dexketoprofen synergie – SMU záznam po mechanické stimulaci, potkani……Gaitan 2002

ZÁVĚRY• Minulost

– stále přetrvávají obsolentní kombinace

• Současnost– dostatečný klinický průkaz (+ metaanalýzy)– není znám mechanismus (kofein, guaifenesin)– nízká úroveň inovace

• Budoucnost– dokonalé poznání mechanismů bolesti– robustní farmakologický průkaz– GABA, adrenergní, NMDA, Ach……………..

tzv. ADJUVANCIA

klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti

• membrány – stabilizující léčiva– antiepileptika

• carbamazepin, fenytoin, valproát– antiarytmika

• lidocain, mexiletin inhibice v zadních rozích

– antiepileptika• clonazepam, gabapentin

– antidepresiva• amitriptylin, imipramin, fluoxetin

– GABA-B agonisté…..baclofen

léky v terapii neuropatické bolesti

• léky 1. volby– antidepresiva– antiepileptika– opioidy– lokální léčiva (lidokainové náplasti)

– Rowbotham 2000

TCA

• první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti

• vs. SSRI:– diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin– postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin– !? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění

NA + 5-HT

• + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ???• + sympatolytické účinky

TCA - NÚ

– anticholinergní NÚ: sucho v ústech, zácpa– kognitivní fce !, sedace, ortostatická

hypotenze– převodní poruchy – QT interval !– sexuální dysfunkce– ! suicidální chování - předávkování

AED, antiarytmika

• podobný mechanismus u neuropat. bolesti– blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin)– procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat.

bolesti

• carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti

• blokátory Na+ (CBZ, VLP, LTG) vs. non-blokátory Na+ (TPM, GBP)

Tab. 4. Nové farmakologické cíle pro analgetika (podle Brune 2002)

Molekulární cíl prototypová látka poznámka

periferní nervový systém

Agonisté periferních opioidních receptorů

látky povahy tetrapeptidů zatím nepřesvědčivé výsledky v klinických studiích

Blokátory vaniloidních receptorů capsazepin nejsou klinické studie

Blokátory tetrodotoxin rezistentních Na+ kanálů

nejsou klinické studie

periferní i centrální nervový systém

Antagonisté receptorů pro prostaglandiny (EP 1-3)

nejsou klinické studie

Agonisté kanabinoidních receptorů methanandamid slabé analgetické účinky

centrální nervový systém

Antagonisté nociceptinuAgonisté nocistatinu

peptidy zatím nejsou látky vhodné pro podání u člověka

Blokátory N-typu Ca2+ kanálů ziconotid nežádoucí účinky (jen intratekální aplikace)

Antagonisté 2-receptorů clonidindexmedetomidin

sedace, hypotenze

Antagonisté substance P neúspěch v klinických studiích

Inhibitory protein kinázy C

Blokátory NMDA receptorů

Analoga GABA pregabalin zatím nedostatek klinických studií