FARMAKOLOGI :DARAH & PERDARAHAN ( 2 )

GANGGUAN KOAGULASI

SULANTO SALEH-DANU R.,dr.,SpFK.DEPT. FARMAKOLOGI & TERAPIFAKULTAS KEDOKTERAN UGM

2

CARDIOVASCULAR

HEART

VESSELS

BLOOD

-DISTRIBUTION : OXYGEN, NUTRIENT, WATER, ELEKTROLIT, VITAMIN, HORMON, MEDICINES etc, etc. to the organ and tissues.

-CARRYING and -TRANSPORTING : Carbon dioxyde; metabolism production, metabolism residual- CONTRIBUTOR : immune sys - TERMOREGULATION

PUMPING : OXYGEN and NUTRIEN to whole organ and tissues

‘ROAD’ / pipe for distribution Oxygen and Nutrient

CARRYING MATERIAL & “GARBAGES” from the body to out side .

BLOOD CARRYING MATERIAL & “GARBAGES” from the body to out side .

HAEMATOPOIETIC SYSTEM

DRUGs USEDIN THE DISORDERS of COAGULATION

VESSELS

‘ROAD’ / pipe for distribution Oxygen and Nutrient

VESSELS‘ROAD’ / pipe for distribution

Oxygen and Nutrient

PERMASALAHAN :

PECAHNYA PEMBULUH DARAH;PERTAHANAN TUBUH UNTUK PENGHENTIAN PERDARAHAN dan FAKTOR-2 YANG MEMPENGARUHINYA .

PERDARAHAN & HEMOSTASISKAUSA PERDARAHAN : TRAUMA : Luka terbuka ( internal – external ); Fraktura (tulang/cranium/panggul); Gigitan Hewan (piaraan; liar; dll); corpus alienum ( mata/telinga )GASTROINTESTINAL : hemorrhoid; rupture varices- oesophagei; ulcus pepticum; colitis ulcera- tiva; intussusception / invaginasi usus; dll.PADA WANITA : gangguan menstruasi; aborsi; DUB (dysfunctional uterine bleeding).INFEKSI : dengue fever; ebola virus disease; yellow fever; dllMALIGNANCY : carcinoma lanjut; myltiple myeloma;

DISSECTION OF THE AORTA ( darah masuk tunica media dan interna aorta )DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION ( DIC )THROMBOCYTOPENIAACQUIRED PLATELET FUNCTION DISORDERS: penyakit kronis; medikasi/obat-2an; makanan.GENETIK / DEFFISIENSI FAKTOR INTERNAL: hemophillia; Christmas Disease ( Factor IX hemophilia); deffisiensi faktor : VII; X (Stuart- Prower fact deff.); V; II; peny. Von Willibrand;

DRUGs USEDIN THE DISORDERS of

COAGULATION

How blood clots are formed

VASA RUPTURE

PEMBENTUKAN PLUG PLATELET

Diagram of the hemostatic Blood Clotting process, including the points where chemical-surface interactions initiate the cycle. Yellow denotes components present in the blood and Green denotes components which have become activated for clotting.

CONTACTFACTORs

XIaTISSUE

FACTORsIXa

Xa

VIIIa

Va

II IIa

FIBRINOGEN FIBRIN Clot

EXTRINSICpathway

( PT )

INTRINSICpathway( PTT )

CLOTTING in the LAB

WOUND

TF / VIIa

Xa

Va

THROMBIN

IXa

XIa VIIIa

FIBRIN

CLOTTING in the VIVO

Natural Anticoagulant Systems

= Antithrombin / Heparin

= Protein C/ Protein S

= Tissue factor pathway inhibitor

BLOOD CLOTTING FACTORs & DRUG AFFECT THEM *)

COMPONENT /FACTOR

SYNONYM(nama lain )

I FIBRINOGENII PROTHROMBIN III TISSUE THROMBOPLASTINIV CalciumV PROACCELERINVII PROCONVERTINVIII ANTIHEMOPHILIC FACTOR ( AHF )IX CHRISTMAS FACTOR, Plssma Thromboplastin Component ( PTC )X STUART-POWER FACTORXI PLASMATHROMBOPLASTIN ANTECEDENT ( PTA )XII HAGEMAN FACTORXIII FIBRIN-STABILIZING FACTORProtein C & SPlasminogen

*) lihat slide sebelumnya.

HAEMOSTASIS :

3 LANGKAH UTAMA :

1. VASOKONSTRIKSI 2. BLOKADE temporer karena PLUG PLATELETs 3. COAGULASI Pem- bentukan CLOT menutup lubang sampai terjadinya perbaikan.

HAEMOSTASIS : penghentian perdarahan spontan karena kerusakan vasa.

PROSES : interaksi yang kompleks antara dinding vasa yang rusak platelets faktor penjendalan darah

KERUSAKAN VASA VASOKONSTRIKSI

PERLENGKETAN PLATELET DITEMPAT KERUSAKAN PLUG

PENGHENTIAN PERDARAHAN

FARMAKA YANG DIGUNAKAN PADA : DISORDERS OF COAGULATION

PROCOAGULANSIA : - Adrrenalin -Thrombin -Fibrin -Gelatin foam -Adstringents -Vitamin K

ANTICOAGULANSIA :-Heparin-LMWH : enoxaparin; dalteparinORAL ANTICOAGULANSIA :-Warfarin-Nicoumalone-Phenindione

OBAT-2 ANTIPLATELET :AdrenalineDipyridamoleTiclopidineClopidogrelAbciximabEptifibatideEpoprostenol ANTIFIBRINOLYTICEACA (Epsilon Amino Caproic Acid)Tranexaemide acidAprotinin

FIBRINOLYTIC (THROMBOLYTICs): Streptokinase Urokinase Alteplase Anistrepplase Reteplase

COAGULANSIA : obat-obatan promosi coagulasi (procoagulants) dan mengontrol perdarahan HAEMOSTATICs.

Penghentian perdarahan LOKAL STYPTICS; Penekanan tempat perdarahan; Tourniquet Kompres Es

Cara STYPTICS lain : 1. Kapas + adrenalin (1:10.000) 2. Thrombin (serbuk ) 3. Fibrin (dari human plasma) berupa sheet. 4. Gelatin foam, spnoge (+thrombin) 5. Thromboplastin powder. 6. Astringents (asam tannat) perdarahan gum.

KOAGULANSIA PENGGUNAAN SISTEMIK :

VITAMIN KFIBRINOGEN

AHF ( Anti Hemophillic Factor )DESMOPRESSINETHAMSYLATE

VITAMIN K.Golongan vitamin yang larut dalam LEMAKKomponen esensial biosintesis : clotting factor.Ada 3 macam vitamin K : 1. vit K yang ada disumber tanaman 2. vit K yang diproduksi bakteri usus 3. vit K yang disintesa yang digunakan untuk Terapetik.

PERAN VIT. K BIOSINTESIS ( di Hepar ) FAKTOR : prothrombin faktor VII; IX; dan X.

DEFISIENSI VIT. K : - MALABSORBSI - PENY. HEPAR - PEMAKAIAN ANTIBIOTIKA LONG TERM.

KLINIS : KECENDERUNGAN TERJADI PERDARAHAN.

VITAMIN K.PENGGUNAAN: 1. Defisiensi vit. K : dapat terjadi karena penyakit lain, jarang defisiensi karena diet. Dapat terjadi : pemakaian Antibiotika oral lama nutrisi parenteral yang lama obstructive jaundice penyakit hepar 2. Bayi baru lahir : ( flora usus yg tdk adequate & prothrombin rendah. 3. Keracunan antikoagulan oral.

4. DOSIS PENGGUNAAN : Defisiensi Vit K : 5 – 10 mg / hari (p oral/parenteral) Bayi baru lahir : 1 mg / im

PENGENDALIAN PERDARAHAN PENDERITA HEMOPHILLIA;DEFISIENSI ANTIHEMOPHILLIC GLOBULIN ( AHG )KEADAAN : ACUTE AFIBRINOGENEMIC

FIBRINOGEN

ANTIHEMOPHILLIC FACTOR ( AHF )DEFISIENSI ANTIHEMOPHILLIC GLOBULIN ( AHG )

DESMOPRESSIN ANALOG DENGAN VASOPRESSINMENINGKATKAN FACTOR VIII dan von Willebrand 3-5 x lipatHemophillia ringan – sedang dan von Williebrand diseases.

ETHAMSYLATEMENGURANGI PERDARAHAN KAPILER. DENGAN MENINGKATKAN STABILITAS DINDING KAPILER ( aktifitas anti-hyaluronidase )MEMPROMOTE AGREGASI PLATELET DENGAN MENGHAMBAT SINTESA PGI2DIGUNAKAN PADA MENORHAGIA; EPISTAXIS; POST EXTRACTSI GIGI ( IDENTIK DENGAN INDIKASI : ASAM TRANEXAMAT ) TIDAK MENSTABILKAN FIBRIN (TIDAK ADA EFEK ANTIFIBRINOLYTIC). PEMBERIAN : ORAL ataupun I.V.

SCLEROSING AGENTS

BUKAN SEBAGAI COAGULANSIA, TETAPI SEBAGAI SUBSTANSI YANG IRRITASI VASADENGAN MENIMBULKAN INFLAMASI DAN OBSTRUKSI PEMBULUH DARAH VENA.Misal : pada vena yang varicosis varises oesophagus. PENGGUNAAN INJEKSI LOKAL DITEMPAT/VENA YANG VARISES.PREPARAT : sodium tetradecyl sulfate 3%; phenol 5%; ethanolamineolate 5%; polydocanol 3%; sodium lenoleate 2-5 ml.

ANTICOAGULANSIA

OBAT-2AN YANG MENGHAMBAT / MENGURANGI

PROSES PENJENDALAN DARAH( BLOOD CLOTTING ).

ANTICOAGULANSIAKLASSIFIKASI :

1. ANTICOAGULANSIA DIGUNAKAN IN VIVO : 1.1. AKSI CEPAT (FAST ACTING) : - Heparin - LMWH (Low Molecule Weight Heparin) Enoxaparin; dalteparin; reviparin; nadreparin; dll - DERIVATE SINTETIK HEPARIN : Fondaparinux - HEPARINOIDs : Heparin sulfate; Dextran sulfate; Danaparoid. - DIRECT THROMBIN INHIBITORs : PARENTERAL : Hirudin; lepirudin; bevalirudin; argatroban. ORAL : ximalagatran; melagatran; Dabigatran. - FACTOR Xa INHIBITOR : Rivaraxiban 1.2. AKSI LAMBAT (SLOW ACTING) : disebut juga : ANTIKOAGULANTs ORAL. - DERIVAT COUMARINE : Bishydroxycoumarine; sodium warfarin; nicoumarine. - DERIVAT INDANDIONE : Phenindione; diphenadione

2. ANTICOAGULANTs DIGUNAKAN IN VITRO. Heparin – citrate; - oxalates Sodium edetate

HEPARIN DITEMUKAN OLEH McLEAN (1916) HASIL EKSTRAKSI dari HEPAR: polisacharida pada sel Mast Hepar, Paru dan mukosa intestinal.MERUPAKAN ASAM KUAT DITUBUH KITASebagai GLYCOSAMINOGLYCAN.ANTIKOAGULANT YANG KUAT, IN VIVO maupun IN VITRO.MEKANISME : 1. mengaktifkan ANTI THROMBIN III. MENGHAMBAT AKTIFASI THROMBIN dan FAKTOR KOAGULASI Xa dan Ixa. HEPARIN mengaselerasi 1000 kali lebih cepat waktu clotting diperlama. 2. mengaktifkan LIPOPROTEIN LIPASE, yang menghidrolisa triglyserida diplasma dan berakibat tidak aadanya lipid diplasma.FARMAKOKINETIK : pemberian secara IV; per oral tidak efektif. Pemberian IM hematom. Waktu puncak: 5-10 mnt; dan kembali normal 2-4 jam . Kendali : cek aPTT atau Wkatu Penjendalan Darah. Metabolisme : heparinase di Hepar.DOSIS: Bolus 5.000 Unit IV infus, selanjutnya 1.000-1.500 U/jam Kendali aPTT dan clotting time

HEPARIN ADVERSE DRUG REACTIONs.

PERDARAHAN, sering terjadi karenanya penggunaan Heparin harus dilakukan kontrol aPTT & Clotting time. REAKSI HIPERSENSITIFITAS, Heparin merupakan produk biologis ( dari bovine lung / porcine intestine ) risiko terjadi alergi besar. HEPARIN INDUCED THROMBOCYTOPENIA ( HIT ). Thrombosit dapat turun sampai 50% dibawah awal sebelum diberikan Heparin (5-10 hari setelah pemberian Heparin ). ALOPECIA (reversile) OSTEOPOROSIS HYPERALDOSTERONISM ; Heparin menghambat sintesa aldosteron dan dapat menimbulkan hperkalemia.

HEPARIN

HEPARIN KONTRA INDIKASI

GANGGUAN PERDARAHANHIT (Heparin Induced Thrombocytopenia)THROMBOCYTOPENIC PURPURAINFECTIVE ENDOCARDITISABORTIONHAEMOPHILIASEVERE HYPERTENSIONINTRACRANIAL HAEMORRHAGECIRRHOSISULCER in the GUTRENAL FAILURENEUROSURGERY

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN

( LMWH )EnoxaparinDalteparinReviparinArdeparinNadroparinTinzaparin

LMWH : - rantai kimia lebih pendek; - BM lebih rendah dibanding UFH ( UnFractionated Heparin ); - hanya menghambat faktor Xa; - terhadap thrombin efek lemah - aPTT dan Clotting Time tidak diperpanjang.HAL YANG MENGUNTUNGKAN : Bioavailability lebih baik (pd inj SC) Efek Panjang ( diberikan sekali sehari) Predictable, PK dan level plasma Risiko perdarahan rendah osteoporosis Insiden Trombositopeni rendah

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN

( LMWH )PENGGUNAAN / INDIKASI : - TROMBOSIS VENA (preventif & kuratif ) - EMBOLI PARU (preventif & kuratif) - UNSTABLE ANGINA - PATENCY TUBE pada Pasien Hemodialisa

SEDIAAN : ENOXAPARIN : 20 mg/0.2 ml, prefilled syringe Dosis : kuratif : 1 mg/kg inj SC sekali/dua kali / hari profilaksis : 40 mg sekali sehari.

HEPARIN ANTAGONIST

OVER DOSIS HEPARIN : RINGAN : STOP PEMBERIAN ! BERAT : PROTAMINE SULPHATE. I.V. 1 MG untuk 100 Unit HEPARIN.

Derivat Sintetik HEPARIN FONDAPARINUX : - penghamabat faktor Xa - pemberian SC 2.5 mg / hari - t ½ 17 – 21 jam; ekresi renal - INDIKASI : DVT & EMBOLI PARU. - KONTRA INDIKASI : DISFUNGSI RENAL !!IDRAPARINUX : - efek lebih panjang dari Fondaparinux - t ½ : 5 – 6 hari .

DIRECT THROMBIN INHIBITOR ( DTI )

HIRUDIN, zat pada liur/saliva LINTAH / LEECH yang disintesa dengan teknologi rekombinan DNA pemakaian klinis ( Lepirudin; Bivalirudin Hirudin analog ).LEPIRUDIN : digunakan pada pasien HITBIVALIRUDIN : digunakan pada pasien yang menjalani Angioplasti Koroner.

DTI Oral : Ximelagatron – prodrug melagatron ditarik dari peredaran ( DISFUNGSI HEPAR) DABIGATRAN : preparat Oral untuk cegah DVT pada operasi ortopedi besar. RIVAROXABAN: menghambat faktor Xa aksi mirip LMWH.

Anticoagulansia oralWARFARINNICOUMALONEPHENINDIONE

Warfarin (dan derivat) sebagaiAnticoagulant HANYA in VIVO:kerja menghambat clottingbersama sintesa Vit.K dihepar.Memblok gama-carboxylasi residu glutamate pd protrombin, faktor VII; IX; X.Onset lambat

PK (Pharmacokinetik) :-P oral absorbsi komplit; 99% terikat plasma-protein Metabolisme : konjugasi glucuronida; dan enzym mikrosomal CYP2C9 Ekskresi melalui renal.PREPARAT :DICUMAROL (bishydroxycoumarin): mengakibatkan gangguan GIT; absorpsi lambat & sulit diprediksi.NICOUMALONE: menimbulkan ulserasi dimulut ( gangguan GIT ).PHENINDIONE dan ETHYLBISCOUMACETATE sbg: Rodenticida..

Anticoagulansia oral

ADVERSE EFFECTS :

PERDARAHAN : - perdarahan GIT, cerebral, gingiva, epistaxis. MANAJEMEN : HENTIKAN R/ ANTICOAGUNASIA. TRANSFUSI DARAH SEGAR ( bila perlu) ANTIDOTUM : vitamin K (resonse lambat) ALERGI / HYPERSENSITIVE GANGGUAN GIT TERATOGENIK.

Anticoagulansia oralINTERAKSI OBAT : WARFARIN + ANTI PLATELET perdarahan + ASPIRIN perdarahan WARFARIN + cimetidin + chloramphenicol perdarahan + metronidazole (gol. penghambat metabolisme obat di hepar ) WARFARIN + oral contraceptive increase of the synthesis clotting factor. Efek anticoagulan turun. WARFARIN + barbiturat + rifampisin metabolisme Warfarin naik + griseofulvin efek anticoagulant turun.

Anticoagulansia oralINDIKASI : 1. TROMBOSIS VENA (DVT) dan EMBOLI PARU 2. POSTOPERATIVE; pasien-2 :POST-STROKE; BED-RIDDEN. 3. RHEUMATIC VALVULAR DISEASES 4. UNSTABLE ANGINA 5. VASCULAR SURGERY; ARTIFICIAL HEART VALVES 6. Pasien menjalani HAEMODIALYSIS

KONTRA INDIKASI TERAPI ANTIKOAGULAN : TENDENSI PERDARAHAN; TROMBOCYTOPENI SEVERE HYPERTENSION MALIGNANCIES BACTERIAL ENDOCARDITIS penyakit -2 : HEPAR dan GINJAL

FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTICMELARUTKAN ( LYSIS ) JENDALAN DARAH ( CLOT ) / THROMBUS DENGAN MENGGUNAKAN AKSI SISTEM FIBRINOLYTIK NATURAL.PLASMINOGEN IKUT SIRKULASI DENGAN PLASMA BEBERAPA TERIKAT PADA FIBRIN.TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR ( TPA ) MENGAKTIFKAN PLASMINOGEN DENGAN MENGUBAH PLASMIN.PLASMIN MENDEGRADASI FIBRIN JENDALAN LARUT.

Plasminogen Plasmin FIBRIN

menghasilkan : DEGRADASI FIBRIN.

FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTICOBAT-OBAT FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC : GENERASI PERTAMA : Streptokinase ; Urokinase GENERASI KEDUA : Ateleptase; Duteplase; Tenecteplase; Reteplase; Anistreplase

INDIKASI FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC : ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION ( AMI ) DEEP VEIN THROMBOSIS ( DVT ) berat EMBOLI PARU ( yang LUAS ) PENY. PERI VASCULAR ( INTRA ARTERIAL THROMBOSIS )

KONTRA INDIKASI FIBRINOLYTIC / THROMBOLYTIC : HYPERTENSI BERAT BLEEDING DISORDERS PASKA OPERASI BESAR; TRAUMA LUAS; GIT BLEEDING STROKE

ANTIFIBRINOLYTIC EACA ( Epsilon AminoCoproic Acid ) TRANEXAEMIC ACID ( TA ) APROTININ

TRANEXAEMIC ACID ( TA ) Indikasi : over dosage fibrinolytic MENORRHAGIA ; PRDRH POST PARTUM POST OPERASI JANTUNG / BY PASS CARDIO PULMONARY PERDARAHAN PEPTIC ULCER OPERASI DENTAL / ORAL OPERASI PROSTATE; TONSILLECTOMY EPISTAXIS ADRVERSE EFFECTS : nausea; diare; headache; hypertension

ANTI-PLATELETOBAT-OBAT GOLONGAN ANTIPLATELET : 1. PG synthesis inhibitor : aspirin 2. Phosphodiesterase inhibitor : dipyridamole 3. ADP antagonist : - ticlopidine - clopidogrel - prasugrel 4. GLYCOPROTEIN IIb /IIIa reseptor antagonist : - abciximab - eptifibatide - tirofiban 5. GOL LAINNYA : - PGI2 - Cilostazol - Rodigrel

ANTI-PLATELET

INDIKASI : 1. ISCHAEMIC HEART DISEASES : myocardial infarct unstable angina (stable)angina pectoris 2. PROSEDURE TINDAKAN KARDIOLOGI : angioplasty; stenting; grafting ; aspirin utk prevensi trombosis. 3. ATRIALFIBRILASI 4. PROSTHETIC HEART VALVE 5. CEREBROVASCULAR DISEASES 6 VASCULAR GRAFTs 7. PERPHERALMVASCULAR DISEASES 8. PULMONARY HYPERTENSION 9. HAEMODIALYSIS

SEKIAN dan

WASSALAMU’ALAIKUM WrWb