1

Farmakologi Anti Psikotik & Sedatif-Hipnotikdr. Melviana

DEPARTEMEN FARMAKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA

2

FARMAKOLOGI ANTI PSIKOTIK

dr. Melviana

DEPARTEMEN FARMAKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA

3

Learning TopicMenjelaskan neurotransmiterMenjelaskan proses neurotransmisi

dopaminergik ◦ Sintesis, penyimpanan, pelepasan dopamin◦ Jaras dopamin sentral◦ Reseptor dopamin

Patofisiologi psikosis◦ Dopamin◦ Serotonin◦ Glutamat

Farmakologi Antipsikotik◦ Antipsikotik tipikal ◦ Antipsikotik atipikal

4

Apa itu neurotransmitter?

Substansi kimia endogen yang dilepaskan pada ujung saraf oleh adanya impuls, berdifusi melewati sinaps ke serat saraf,

serat otot atau struktur lain dan menyebabkan transfer signal/impuls

5

Jenis Neurotransmitter SSP

Golongan Contoh

Asam amino Glutamat, aspartat, D-serine, GABA (γ aminobutyric acid), glycine

Mono amin Dopamin, norepinefrin (noradrenalin), epinefrin, histamin, serotonin (5 hidroksitriptamin, 5 –HT)

Peptida Somatostatin, substance P, peptida opioid,

Lain Adenosin, asetilkolin, NO

6

Neurotransmisi Dopaminergik: Sintesis

Tyrosin dari makanan atau sintesis hati dari prekursor fenilalanin. Tyrosin- L DOPA-Dopamin- NE- Epinefrin

7

Reseptor -Neurotransmitter

Reseptor hanya berikatan dengan ligand yang sesuai

Reseptor umumnya dinamakan sesuai ligand

Regio anatomi tertentu memiliki distribusi reseptor tertentu◦Reseptor dopamin◦Reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartat) /

reseptor glutamat

8

Neurotransmisi Dopaminergik

Dopamin (DA) hanya mampu disintesis oleh neuron dopaminergik

Apabila ada stimulus, Ca 2+ pelepasan DA ke celah sinaps

Sebagian akan berikatan ke reseptor DA di neuron post sinaps, sebagian akan berikatan ke autoreseptor DA di presinaps

DA+ reseptor di post sinaps respons

9

Neurotransmisi DopaminergikTerminasi efek

Reuptake oleh DAT (dopamine transporter)

Didegradasi oleh MAO (monoamin oksidase) dan

COMT (carboksi o metil transferase)

10

Jaras Dopaminergik

11

Jaras Dopaminergik

Satu area otak memiliki beberapa jaras neurotransmitter

Jaras utama dopaminergik◦Hipothalamus – eminens media inhibisi

sekresi prolaktin◦Substantia nigra – striatum pergerakan◦Ventral tegmental area (VTA) – limbik &

prefrontal regulasi mood & prilaku

12

Jaras Dopaminergik

13

Reseptor Dopamin

14

PsikosisPsikosis: penilaian realitas terganggu

◦Waham, halusinasi, gangguan proses pikir, dsb

Psikosis primer o.k penyakit psikiatri◦Psikosis pada skizofrenia◦Psikosis pada bipolar◦Psikosis pada depresi berat◦dll

Psikosis sekunder: kondisi medis, intoksikasi zat/ putus obat, lesi fokal otak

15

Patogenesis SkizofreniaSkizofrenia gangguan tumbuh kembang

sistem syaraf◦Genetika

Hipotesis dopamin◦Hiperaktifitas jaras dopaminergik psikosis◦Peran dopamin sangat nyata untuk gejala

(+)Hipotesis serotoninHipotesis reseptor glutamatGejala positifGejala negatif

16

Hiperaktifitas Jaras Mesolimbik

17

Hipoaktifitas Jaras Mesokortikal

18

Hipoaktifitas Jaras Mesokortikal

19

Pembagian Obat Anti PsikotikTipikal

Obat lama yang bekerja di resepor D2

Prototipe: chlorpromazineTerdiri dari:

◦ Derivat phenotiazine Chlorpromazine Thioridazine Fluphenazine

◦ Derivat thioxantene Thiotixene

◦ Gol. Butyrophenone Haloperidol

AtipikalObat baru

◦ Risperidone◦ Clozapine◦ Olanzapine◦ Quetiapine◦ Ziprasidone◦ Aripripazole

Gejala negatif lebih efektif diobati gol. atipikal

ES ekstrapiramidal <<

20

Pembagian Obat Anti Psikotik

21

Perbandingan Potensi & ES

22

FarmakodinamikAfinitas terhadap reseptor berbeda-beda:

◦Chlorpromazine: α1 = 5-HT2A > D2 >D1

◦Haloperidol: D2 > α1 > D4 > 5-HT2A > D1 > H1

◦Clozapine: D4 = α1 > 5-HT2A > D2 = D1

◦Olanzapine: 5-HT2A > H1 > D4 > D2 > α1 > D1

◦Aripripazole: D2 = 5-HT2A > D4> α1 = H1 >>

D1

◦Quetiapine: H1 > α1 > M1,3 > D2 > 5-HT2A

23

Efek SampingTipe Manifestasi Mekanisme

SSO Hilangnya akomodasi mata, Mulut kering,Susah BAK dan BAB

Blokade reseptor kolin muskarinik

Hipotensi ortostatikImpotensiKegagalan ejakulasi

Blokade reseptor alfa adrenergik

SSP ParkinsonismeAkathisiaDistonia

Blokade reseptor dopamin

Tardive diskinesia Supersensitifitas reseptor dopamin

Toxic confusional state Blokade muskarinik

Sistem Endokrin

AmenorheaGalactorheaInfertilitas & Impotensi

Blokade reseptor dopamin hiperprolaktinemia

Lain lain Pertambahan BB Kemungkinan oleh blokade 5-HT2 dan 5-HT1

24

Farmakokinetik

Obat Sediaan/ Nama Dagang

Chlorpromazine Tablet 10mg, 25mg, 50mg & 100mg, syrup, injeksi Meprosetil

Fluphenazine

Thiotixene

Haloperidol 0,5 mg, 1,5 mg, dan 5 mg, injeksi Haldol

Clozapine Sizoril

Risperidone Risperdal

Olanzapine

Quetiapine

Ziprasidone

Aripripazole

25

Kelebihan & Kekurangan

Obat Kelebihan Kekurangan

Chlorpromazine Tersedia generik, murah Banyak ES t.u ES otonom

Thioridazine Generik, ES ekstrapiramid << Dosis max 800 mg/hari cardiotoksisitas

Fluphenazine BSO Depot, enantat decanoate

Peningkatan tardiv diskinesia

Thiotixene Parenteral, ---

Haloperidol Parenteral, generik ES ekstrapiramidal >>>

Clozapine Ps resistan thd obat lain Ada ES agranulositosisAmbang kejang menurun

Risperidone ES ekstrapiramidal <<< Pada dosis tinggi ES hipotensi & ekstrapiramidal

Olanzapine Efektif untuk gejala (+) & (-) Penambahan BBAmbang kejang menurun

Quetiapine Sda, penambahan BB <<< Dosis 2x/hari, t1/2 pendek

Ziprasidone Sda, parenteral Prolongasi QT

Aripripazole t1/2 panjang ---

26

PemicuSeorang laki-laki, usia 20 tahun datang dibawa

keluarganya karena marah-marah. Pada pemeriksaan didapati waham (+), halusinasi auditorik (+). Oleh dokter didiagnosis skizofrenia dan diberi terapi haloperidol injeksi.

Bagaimana mekanisme kerja Haloperidol?Apa yang dimaksud efek ekstrapiramidal?Mengapa muncul efek ekstrapiramidal?ES lain yang mungkin timbul & mekanismenya?

27

SimpulanObat antipsikotik terdiri dari

golongan tipikal & atipikalPatogenesis dan patofisiologi

skizofrenia & kondisi psikosis lainnya belum sepenuhnya diketahui

Mekanisme kerja antipsikotik◦Modulasi sistem dopaminergik ?◦Modulasi serotonergik ?◦NMDA ?

28

FARMAKOLOGI SEDATIF-HIPNOTIK

dr. Melviana

DEPARTEMEN FARMAKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA

29

Learning TopicDefinisi Hipnosis SedatifGolongan utama obat hipnosis

sedatif ◦Barbiturat◦Benzodiazepine◦Lain lain: Ethanol, Cloralhidrate

Neurotransmisi GABA-ergikFarmakokinetik &

farmakodinamikAntagonis Benzodiazepine

30

Definisi Sedatif & hipnotik sama –sama mendepresi SSP

Sedatif: menekan aktifitas mental, menurunkan respons terhadap rangsangan emosi penenang (anxiolitik)

Hipnotik: menyebabkan kantuk, mempermudah tidur & mempertahankan kondisi tidur

Sedasi juga bisa merupakan ES obat golongan lainBeberapa obat sedatif-hipnotik pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas, induksi anestesi

Kelompok utama:Barbiturat

BenzodiazepineObat non resep:

ethanol, kloralhidrat, dll

31

Neurotransmitter inhibitorik Neurotransmitter asam amino utama dalam

SSP◦ Inhibitorik: GABA (γ amino butyric acid), glycin◦Eksitatorik: glutamat

Mekanisme kerja neurotransmitter: mempengaruhi konduktansi kanal ion (1 atau beberapa)

Inhibitorik mempermudah hiperpolarisasi membran sel saraf ◦Membuka kanal K+ (kalium) agar mudah efflux

atau◦Membuka kanal Cl- (chlorida) agar mudah influx

32

Sintesis Degradasi GABA

+ B6

33

GABA & Reseptor GABAHampir seluruh neuron SSP memiliki

reseptor GABAObat yang memodulasi GABA memiliki efek:

◦Keawasan (arousal) dan perhatian, ◦Pembentukan memori◦Tidur dan kecemasan◦Tonus otot◦Hiperaktifitas fokal bangkitan impuls epilepsi

Reseptor GABA◦A dan C : ionotropik◦B: metabotropik

34

Barbiturat & Benzodiazepine

Katzung, 2012

Katzung, 2012

37

BenzodiazepineBenzodiazepin

ePenggunaan Klinis Lama kerja

Clorazepate Gangguan cemas, kejang Pendek (3-8 jam)

Midazolam Preanestesi, general anestesi Pendek (3-8 jam)

Alprazolam Gangguan cemas, phobia Sedang (11 -20 jam)

Lorazepam Gangguan cemas, status epileptikus, general anestesi

Sedang (11 -20 jam)

Chlordiazepoxide

Gangguan cemas, sakau alkohol Panjang (1-3 hari)

Clonazepam Kejang Panjang (1-3 hari)

Diazepam Gangguan cemas, status epileptikus, general anestesi, pelemas otot, sakau alkohol

Panjang (1-3 hari)

Triazolam Insomnia Pendek (3-8 jam)

Estazolam Insomnia Sedang (11 -20 jam)

Temazepam Insomnia Sedang (11 -20 jam)

Flurazepam Insomnia Panjang (1-3 hari)

Quazepam Insomnia Panjang (1-3 hari)

Golan, 2012

40

Barbiturat

Barbiturat Penggunaan Klinis Lama kerja

Methohexital Induksi anestesi & rumatan anestesi jangka pendek

Kerja sangat cepat (5-15 menit)

Thiopental Induksi anestesi & rumatan anestesi jangka pendek, kejang emergensi

Kerja sangat cepat (5-15 menit)

Amobarbital Insomnia, sedasi pre operasi, kejang emergensi

Kerja cepat (3-8 jam)

Pentobarbital Insomnia, sedasi pre operasi, kejang emergensi

Kerja cepat (3-8 jam)

Secobarbital Insomnia, sedasi pre operasi, kejang emergensi

Kerja cepat (3-8 jam)

Phenobarbital

Terapi kejang, status epilepticus

Kerja panjang (hari)

41

Dosis Penggunaan Sedasi Hipnotik

42

Efek Samping

SSP

Respirasi

Kardiovaskuler

REM Rebound

Efek depresi SSP akan bertambah Bila penggunaan bersamaan dengan anti kejang, alkohol, opioid, AH, anti psikotik & anti depresan

Terjadi pada penghentian mendadak obat kerja singkat (mis. Triazolam)

Pada ps dgn gangguan paru gangguan pernafasan meski pada dosis Th/

Penekanan sistem KV terutama pada hipovolemia & gagal jantung

45

Bila digunakan lebih dari 1-2 minggu toleransi pada efek pola tidur

Pada umumnya obat sedatif-hipnotik ketergantungan fisiologis bila digunakan kronik

Penghentian tiba-tiba gejala putus obat

Terdapat hubungan antara t1/2 dan putus obat

Toleransi & Ketergantungan

46

Penggunaan pada kondisi khusus

Semua obat hipnotik sedatif menembus sawar plasenta bila diberi sebelum proses persalinan depresi fungsi vital neonatus

Bila dikonsumsi ibu menyusui efek depresan pada bayi

Orangtua lebih sensitif terhadap efek obat hipnotik-sedatif

Perlu pertimbangan , bila digunakan pada ps dengan penyakit paru, kardiovaskular dan gangguan hati

47

Penanganan Overdosis

Antagonis benzodiazepine

Tidak mengantagonis obat lainnya (ethanol, opioid, dsb)

Waktu paruh ~1 jam perlu pemberian ulang lebih sering

48

Obat Non GABAergic Buspirone:

◦ Memiliki efek anxiolitik selektif , tidak memiliki efek hipnotik, antikejang dan pelemas otot

◦ Efek yang ditimbulkan baru muncul > 1 minggu tidak untuk kecemasan akut, penggunaan untuk GAD

◦ Tidak menimbulkan efek sedasi◦ Bekerja agonis parsial pada reseptor 5-HT1A, dan

mungkin pada reseptor D2 ◦ Tidak mempotensiasi efek depresi bila

digunakan bersamaan dengan ethanol & anti depresan

◦ Orang tua tidak lebih sensitif

49

Obat Non GABA-ergicRamelteon:

◦Diresepkan untuk sulit jatuh tidur

◦Agonis reseptor melatonin MT1 dan MT2

◦Tidak ada efek langsung pada neurotransmisi GABA

◦Tidak menimbulkan rebound insomnia maupun gejala putus obat

50

SimpulanObat hipnotik-sedatif terutama

bekerja dengan modulasi jaras GABA-ergik

BZ dan BB bukan merupakan analog GABA

ES BZ & BB perlu diperhatikan dalam penanganan

Gunakan BZ secara intermiten untuk mencegah terjadinya toleransi & ES yang tidak diinginkan

51

TERIMA KASIH