Farmakokinetika

Shinta Rosalia Dewi

• Farmakokinetikamempelajari kinetikaxenobiotik di dalam tubuh organisme, mulaidari portal entri/imisi, absorpsi, distribusi, metabolisme, eksresi, dan efek/responstubuh terhadapnya.

• Efek biologis yang timbul tergantung faktor : dosis, absorpsi, distribusi, toleransi, nasib/perlakuan fate, ekskresi, sensitivitasdan kumulasi.

• Dosis : jumlah xenobiotik yang masuk kedalam tubuh

• Besar / kecilnya dosis akan menentukan efekatau respon

Paparan

Absorpsi

Distribusi

MetabolismeAkumulasi Pergantian Perbaikan

Ekskresi

Interaksi

Efek toksik

Farmakokinetik

• Portal entri : pintu masuknya xenobiotik kedalam tubuh organisme

• Portal entri :

Mulut / saluran pencernaan

Saluran pernapasan

Kulit

Parental atau disuntikkan ke dalam tubuh

Oral

• Sering dipakai xenobiotik tetapi tidakmencapai ke peredaran darah, karena :

• Di mulut bercampur dengan saliva ygmengandung enzim, sehingga dapat dicerna

Enzim : alfa amilase, ptialin

• Lambungmengandung asam lambung ygdapat menghancurkan xenbiotik

Enzim : pepsin

Oral (con’t)

• Usus halusmengandung enzim ygbersifat basa xenobiotik ternetralisir

Enzim :tripsin, khimotripsin, DNAse, RNAse, lipasi, fotfatase

• Usus besar terdapat makanan ygberfungsi sebagai pengenceran

• Gerak peristaltik xenobiotik akanterekskresikan

Inhalasi

• Terdiri dari 3 bagian :

Bagian nasofaring, yang teratas

Bagian trakeo-bronkial

Bagian alveoli

• Memudahkan masuk ke peredaran darahkarena tipisnya dinding paru (sel alveoli) yang berhadapan dengan dinding kapilerdarah

Inhalasi (con’t)

• Gas akan mudah masuk ke saluranpernapasan, karena :

Gas-tissue interface luas

Gas yg mudah larut dalam air cepatdiserap nasofaring

Gas yg mudah larut dalam lemak masukalveoli, darah, disimpan atau dihancurkan

gas yg teradsorpsi pada partikulat masukalveoli bersama partikulat

Inhalasi (con’t)

• Partikulat

Ukuran yg dapat masuk sal pernapasan : <10 µm

Yg terendapkan di alveoli : 2-5 mikron

Toksisitas partikulat dipengaruhi oleh ukuranpartikulat, laju dan dalamnya pernapasan, kemudahan masuk, diameter aerodinamis(ukuran, bentuk, densitas), luas permukaan, kelarutan, dan sifat higroskopis, danreaktivitas biokimiawi

Insang

• Untuk organisme akuatik

• Mempunyai luas permukaan terbesar dariseluruh tubuhnya

• Mempunyai enzim sitokrom P450 mendegradasi tetapi yg tidak terdegradasiakan terakumulasi

• Zat lipofilik lebih mudah diserap, sehinggakoefisien partisi air-oktanol (Kow) sebagaiukuran akumulasi

Dermal

• Xenobiotik yg masuk lewat dermal mudah keperedaran darah

• Xenobiotik kontak dengan dermal :

• Tidak terjadi apa apa barrier kulit efektif

• Beraksi xenobiotik sebagai irritan primer

• Menembus kulit dan berkonjugasi denganprotein jaringan

• Menembus kulit dan masuk peredaran darah

Parental

• Xenobiotik masuk lewat suntikan

• Dapat langsung masuk ke darah atau tidaklangsung lewat otot atau bawah kulit

Dosis vs konsentrasi

• Dosis letalis (LD) LD50 : dosis yang mematikan 50% populasi hewan uji

• Konsentrasi letal (LC) LC50 : konsentrasiyang mematikan 50% populasi hewan uji

• Dulu, LD dan LC sebagai parameter dosis amanmanusia

• Saat ini, diganti NOEL (no observed effect level), NOAEL (no observed adverse effect level), LOEL (low observed effect level), LOAEL (low observed adverse effect level)

Absorpsi

• Absorpsi : proses masuknya xenobiotik kedala tubuh organisme dan menimbulkanefek secara efektif

• Mekanisme transpor racun :

Difusi (pasif)

Difusi katalis

Transpor aktif

• Difusi : mekanisme transpor racun yang mengikuti aliran cairan dari daerah dengankonsentrasi tinggi ke daerah dengankonsentrasi rendah

• Difusi katalitis : aliran difusi dimana racun dapatberpindah akibat terikat pada permease(protein) atau ionofore (HC) pada dinding sel.

• Transpor aktif : kebalikan dari difusi dan difusikatalis, yaitu perpindahan zat melalui zatpengikat dan membutuhkan dari energi ATP kompetitif

Distribusi

• Adsorpsi racun ke dalam tubuh organismeberlanjut ke proses distribusi xenobiotik keorgan tubuh

• Tergantung dari afinitas xenobiotikmemasuki peredaran darah

Metabolisme

• Racun yang masuk akan mengalamimetabolisme nasib / fate xenobiotik

• Metabolisme : transformasi zat/xenobiotikakibat proses seluler

• Terjadi pada hati, kulit, ginjal, paru-paru, jaringan

• Metabolisme melakukan transformasi agar xenobiotik menjadi lebih polar sehinggalebih mudah diekskresikan

Metabolisme (con’t)

• Perlakuan yg didapat xenobiotik :

Detoksikasi

Hidrolisis

Reduksi

Oksidasi

Konyugasi

• Akibat metabolisme :

Disimpan / akumulasi

Diekskresikan

Mengalami perubahan kimia

Metabolisme : detoksikasi

• Detoksikasi : transformasi mikorsomal yg terjadi karenaada enzim mikrosom.

• Hasil detoksikasi seharusnya membuat racun menjadikurang toksik, tapi kadang menjadi lebih toksik

• Biotransformasi pada hakekatnya digolongkan dalam :

Reaksi fase I : penguraian, membuat zat menjadilebih reaktifmenjadi lebih polar

Reaksi fase II : konyugasi dengan grup yg membuathidrofilik (hasil reaksi fase I) agar mudahdiekskresikan

Reaksi kimiawi Lokasi intraseluler

Fase I Oksidasi RE, mitokondria, sitoplasma

Reduksi RE

Hidrolisis Sitoplasma

Fase II Konyugasi RE, sitoplasma

Proses metabolisme fase I dan II

+

Karboksil

Hidroksil

Halogen

Epoksida

Amino

Metabolism xenobiotik

FASE I Konyugan endogenus

FASE II

Sifat produk konyugasi :

-polaritas tinggi

-Lebih larut dalam air

-Lebih mudah dieliminasi

Grup fungsional Hasil fase I yg akan berkonyugasi

Detoksifikasi : oksidasi• Oksidasi dilakukan oleh enzim di dalam sel RE

(membran mikrosomal) dan enzim yg terikat kuatpada membran

• Enzim yg menggunakan satu atom O enzimmonooksigenase

• Tipe oksidase :

Alifatik / aromatik dioksidasi menjadi alkohol

N-dealkilasi gugus R-N-CH3 R-NH + HCHO

O-dealkilasi gugus R-O-CH3 R-OH _ HCHO

S-dealkilasi gugus R-P(R’)=S R-P(R’)=O

Oksidasi deaminasi gugus R-N-CH3 R-NH +HCHO

Detoksifikasi : reduksi

• Reduksi terjadi terhadap amina, azo, keton, aldehid yang tahan oksidasi

• Nitrobenzena (R-NO2) anilin (R-NH2)

Detoksifikasi : hidrolisis

• Pemecahan molekul karena pengambilansatu molekul air

• Ester alkohol +asam

R-CH2-COO-R’ R-CH2-COOH + HO-R’

• Amida amina +asam

R-CH2-CONH-R’ R-CH2-COOH + H2N-R’

Detoksifikasi : konyugasi

• Merupakan fase II

• Hasil biotransformasi fase I menyebabkanxenobiotik lebih mudah dikonyungasi

• Asam glukuronat mengkonyugasi alkohol, OH fenolik, karboksil, -NH2

• Glisin mengkonyugasi asam karboksilat

• Asam sulfat mengkonyugasi fenol ester

• Hasil : senyawa yg sangat hidrofil sehinggamudah dikeluarkan dengan urin

Toleransi/resistensi

• Turunnya toksisitasmenyebabkan toleransi/resistensi atau hipersensitivitas

• Toleransi : keadaan dimana seseorang menjadikurang peka thd zat atau menjadi tidak sensitif

• Resistensi : keadaan dimana organisme terpaprtidak dapat lagi terpengaruh oleh xenobiotik

• Hipersensitivitas : keadaan dimana seseorangmenjadi lebih peka daripad biasanya terhadapxenobiotik tertentu

Akumulasi

• Akumulasi : penumpukan zat dalam tubuhjumlah yg diserap > yg dieksresikan

• Ex : DDT di dalam lemak

F, Pb di dalam tulang

As di dalam rambut

Ekskresi

• Ekskresi : mengeluarkan zat (metabolit) ygtidak terpakai oleh tubuh atau racun ygmemasuki tubuh

• Ginjal urin

• Paru-paru gas

• Kelenjar keringat, ludah, empedu cairan khas

• Usus padatan (feses)

• Rambut logam