Farmacologa mdica enesquemas Michael J.Neal Profesor Emrito de Farmacologa KingsCollege, Londres Ex Director de Farmacologa UnitedMedical and DentalSchoolsof Guy's and S1.Thomas's Hospital Londres Quinta edicin Servicios BibliogrficosS.A.C.1111 Neal,MichaelJ. Farmacologamdicaenesquemas- Sa.ed.- BuenosAires: CTMServiciosBibliogrficos,2007. 104p.;28x22 cm Traducidopor:JulioC.Corts ISBN978-950-655-038-7 1.FarmacologaMdica.!.Corts,Julioc., trad.Il,Ttulo CDD615.1 Traduccin:Prof.Graciela Sormani(3" edicin) Revisin:Dr.LuisM. Zieher ProfesorRegularTitulardeFarmacologa FacultaddeMedicina Universidad deBuenosAires,Argentina Actualizacin:JulioC.Corts(5"edicin) TraducidodelaobrainglesadeM.J.Neal MEDICALPHARMACOLOGY ATAGLANCE Fifthedition- 2005 1987,1992,1997,2002,2005byBlackweIlScience Ltd. aBlackweIlPublishingCompany 9600Garsington Road,OxfordOX42DQ,UK PublicadoporacuerdodeBlackwellScienceLimited,Oxford NOTA. En este librose ha procurado confirmar la exactitudde la informacin recogida;no obstante. el autory demsparticipantes; editor,traductor y revisor,no se responsabilizan porlos erroresu omisiones, ni tampocopor las consecuencias que pudieran derivarse de la aplicacin de la informacin contenida en estelibro. Elautoryla editorial se han esforzado por controlar quelas iudicaciones ylas dosisde los frmacos citadosen la obra se correspondan conlas recomendaciones y la prcticamdicavigentes.Sin embargo,considerando los avancescontinuosde la investigacin, y el flujocontinuode informacin sobre farmacoterapia y reaccionesa medicamentos, se instaal lectora que verifiqueel prospecto de cadamedicamento por si se hubieramodificado la indicacin o la posologa o hubieranaparecido nuevasadvertencias y precauciones. Esta peticin adquieremayorimportancia cuandose tratade frmacos nuevos o de uso poco frecuente. 2007CTM ServiciosBibliogrficosS.A. Junn925.1113BuenosAires(Argentina) Tel.4961-5684IFax4961-3164 e-mail:ctm@elsitio.net Hechoeldepsitoquemarcalaley11.723 Prohibidasureproduccintotaloparcial Impreso enlaArgentina- PrintedinArgentina ISBN978-950-655-038-7- Edicincastellana Todoslosderechosreservados.Estapublicacinnopuede reproducirse,totaloparcialmente,porningnmediogrfico, electrnicoomecnico,incluidoslossistemasdefotocopia, registromagnetofnicoodealimentacindedatos,sinla autorizacinexpresadelpropietariodelcopyright. ----Contenido Prefacio7 Cmousar estelibro7 Lecturascomplementarias7 Introduccin:principiosdeaccinde los frmacos8 2Interaccionesfrmaco-receptor10 3Absorcin,distribucin y excrecin de los frmacos12 4Metabolismo de los frmacos14 5Anestsicoslocales16 6Frmacosqueactanenla uninneuromuscular18 7Sistemanerviosoautnomo20 8Frmacosautonmicos queactanen las sinapsis colinrgicas22 9Frmacosqueactansobreel sistemasimptico24 10Farmacologa ocular26 11Asma,fiebredel heno yanafilaxia28 12Frmacosqueactansobreel tractogastrointestinal: 1. lcerapptica30 13Frmacosqueactansobre el tractogastrointestinal: II. Motilidad ysecreciones32 14Frmacosque actansobreel rin:diurticos34 15Frmacosutilizadosenla hipertensin36 16Frmacosutilizadosen la angina depecho38 17Frmacosantiarrtmicos40 18Frmacos utilizadosenla insuficiencia cardaca42 19Frmacosutilizadosparamodificarla coagulacin sangunea44 20Frmacosque reducenlos lpidos46 21Agentesutilizadosenlas anemias48 22Neurotransmisores centrales50 23Anestsicos generales52 24Ansiolticos e hipnticos54 25Frmacos antiepilpticos56 26Frmacos utilizadosenla enfermedad de Parkinson58 27Frmacos antipsicticos (neurolpticos)60 28Frmacos utilizadosen lostrastornosafectivos: antidepresivos62 29Analgsicos opioides64 30Frmacos utilizadosen las nuseasy el vrtigo(antiemticos)66 31Abusode frmacosy dependencia de drogas68 32Antiinfiamatorios no estero ideos(AINE)70 33Corticosteroides72 34Hormonas sexualesy frmacosrelacionados74 35Tiroidesy frmacosantitiroideos76 36Agentesantidiabticos78 37Frmacosantibacterianos queinhibenla sntesisdecidos nuc1eicos: sulfonamidas, trimetoprima,quinolonasy nitroimidazoles80 38. Frmacosantibacterianos queinhibenla sntesis dela pared celular:penicilinas,cefalosporinas yvancomicina82 39Frmacos antibacterianos que inhibenla sntesis proteica: aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos y c1oranfenicol84 40Frmacos antimicticos yantivirales86 41Frmacosqueactansobrelos parsitos:1. Helmintos (gusanos)88 42Frmacos queactansobrelos parsitos:II. Protozoos90 43Frmacosusados en el cncer92 44Intoxicacin94 45Reacciones adversasa los frmacos96 ndicealfabtico98 5 Prefacio Estelibroestdestinado primordialmente a losestudiantes demedicina,perotambin puede resultar de utilidad a estudiantes y graduadosdeotrasdisciplinascientficasquedeseenunaintroduccinelementaly concisa a la farmacologa. Se ha reducido el textoal mnimo parafacilitarla comprensin de las figuras.Sinembargo, heintentado explicar en cadacaptulo cmo producensus efectos losfrmacosy researsus usos. Enestaquintaedicinseactualizarontodosloscaptulos.Para la mayoradelosfrmacosseutilizanlasdenominacionescomuneso nombresgenricos internacionales (Recommended International Nonproprietary Names[rINNJ).Noobstante, a vecesdecid emplear adrenalinaynoradrenalinaademsdelasdenominacionesoficialesepinefrinay norepinefrina*. * Segn aclara F. A. Navarro en su DiccionarioCrtico de DudasIngls-Espaol de Medicina(2a ed., McGraw-Hill,2005), solo la sustancia endgena deberallamarseadrenalina,tal comolo recomiendala Unin InternacionaldeQumicaPurayAplicada(IOPAC).Ladenominacin comn internacional aconsejada por la Organizacin Mundial de la Salud es epinefrina,que estambinelnombreoficialenlosEstadosUnidos, aunque en numerosospases, comoInglaterray la Argentina,el nombre oficialdelfrmacoesadrenalina.Idnticasconsideracionescabehacer con respectoa noradrenalinay norepinefrina.(N. del E.) usar Cadaunodeloscaptulos(cuyolistadoapareceenlapgina5) representa un tema en particular, que corresponde aproximadamente a unaclasede60minutos.Losprincipiantesenfarmacologadebern comenzar por el captulo 1 y leerprimero el textode la pgina izquierdadevarioscaptulos (quea vecescontina a la derecha,porencima dela rayacorrespondiente), utilizandolas figurassolocomogua. Una vez quese ha aprehendido la ideageneral,es probable quesea mejorconcentrarse enlas figurasdea unaporvez.Algunassonbastantecomplejas y seguramente no pueden entenderse "deunvistazo". Debe estudiarsecadaunaconatencinytrabajar juntamenteconel textodela pgina derecha.Comomuchosfrmacosaparecenenvarios captulos, hay muchasreferencias cruzadas. A medida que se avance en la lectura dellibro,estasreferencias permitirn unvaliosorepaso y ayudarn a comprender mejor la accin delos frmacos.Cuando se hayaentendido la informacin,solosernecesario echarun rpido vistazoa la figurapararefrescar losconocimientos. Lasfigurassonmuyesquemticas y noestnrealizadasa escala. Britisb National Formulary.British Medical Association and TheRoyalPharmaceuticalSocietyofGreatBritain,London(aprox.800 pgs.).ElBNF se actualiza dosvecesporao. Rang,H. P., Dale,M. M., Ritter,J. M. &Moore,P. (2003)Phannacology,5thed.Churchill Livingstone, Edinburgh (816pgs.). .-- ~r1 7 1.Introduccin:Principios de accin de los frmacos Sustancias__ ; L:::::: :: .:', transmtsoras-:": ' Acetilcolina Norepinetrina Dopamina Serotonina cidoy-aminobutrico (GABA) Glutamato Pocosfrmacos bloqueanlainactivacin deltransmisor BLOQUEADORES. 2K+,' ,' . Dihi.d Retroaccinnegativa, (fasesfoliculary ltea) ,,;,' ,' "/ " /",,/

.:',:-:',;:JI' folculoFaseltea\': .. A::BCDE

:' en!.'I oIr1.. '{(rI J,produce el picode positiva\;/.\,Ia LHqLieinduce .. _ 28 licos(derecha,abajo)poseenuna actividad andrognica relativamente escasay se utilizanpara procurar e incrementar la sntesisde protenas despusde una intervencin quirrgica mayory enenfermedades debilitantescrnicas.Losprincipalesefectosadversosdelosandrgenos y, en menormedida,de los esteroides anablicos son la masculinizacinenlasmujeresyenlosniosprepberesylasupresin dela FSB y la LB. Enelovario,laFSB(ylaLB)estimulaneldesarrollofolicular (centro,izquierda,A-B)y la sntesisde estradiol porlas clulas dela granulosa delfolculo.Enla etapafolicular temprana,el bajonivelde estradiolensangre(grficosuperior)ejerceunefectoderetroaccin negativasobrelaFSB,locualaseguraquesolomadureelfolculo dominante.Enla mitaddelciclo,losnivelesdeestradiolsonaltosy estotieneun efectoderetroaccin positiva sobrelasecrecin deLB, 10cualllevaal "pico" de LB(grficoinferior)queproducela ovulacin. Estosefectosretroalimentadores del estradiol se ejercen sobreel hipotlamo (cambiando la cantidad deGnRHsecretada) y la glndula hipfisis(alterandosurespuestaalaGnRH).Elfolculoroto(D)se convierteencuerpolteo(E),quesecretaestrgenoyprogesterona 74 (grficosuperior) hastaque finalizael ciclo.Durante la fasefolicular(TRH)en el hipogonadismo primario y en las mujeresposmenopusidel ciclo, el estrgeno estimula la proliferacin endornetrial. En la fasecasparaprevenir lossofocos,lavaginitisatrficaylaosteoporosis. ltea,la mayor liberacin de progesterona estimula la maduracin y elTambin se utilizanenvariostrastornos menstruales (p. ej.,dismenodesarrolloglandular delendornetrio,quemstardesedesprende du rreaespasmdica)y,encombinacin conprogestgenos,comoantiranteelproceso dela menstruacin.conceptivos.Losprogestgenos(izquierda,arriba)seemplean prinLos estrgenos (izquierda. medio)tienenmuchosefectos(izquier cipalmente paralaanticoncepcin hormonal.Lashormonassexuales da, abajo,sombreado). Seusanparala terapia de reposicin hormonaly sus antagonistas se usan paratratar ciertostiposde cncer (cap. 43). La GnRH (gonadorrelina) es un decapptido que estimula la liberacindeFSHyLHporlahipfisisanterior.Seempleaninfusiones pulstiles deGnRHparatratarelhipogonadismo hipotalmico. LaLH ylaFSH sonhormonasglicoproteicasproducidasporla hipfisisanterior.Regulan lafuncingonadal. Enlasmujeresanovulatorias puedesuperarse lainfertilidad siemprequeel ovario sea capazdeproducir vulosmadurosy los esteroidesapropiados. El clomifeno y el tamoxifeno son antiestrgenos. Actan inhibiendola retroaccininhibitoria queejercen los estrgenossobreelhipotlamoy de estemodoaumentan laliberacin de FSHy LH. Lasgonadotrofinas se utilizan enlas mujeresque carecen de funcinhipofisaria adecuada o queno responden a la terapiacon clomifeno. Eltratamientocomienza coninyecciones diariasdemenotrofina (LHy FSHencantidadesiguales)ourofolitropina(FSH),seguidas deunaodosgrandesdosisdegonadotrofinacorinica(principalmenteLH) parainducir la ovulacin. Se producen nacimientos mltiplesen el 20a 30%delosembarazos despusdeltratamiento.Enlos varonescon hipogonadismo hipogonadotrfico se administran a veces ambasgonadotrofinas paraestimular la espermatognesis ylaliberacindeandrgenos. El andrgeno ms importante en los seres humanoses la testosterona. Aproximadamente el2%dela testosterona plasmtica se encuentra librey se convierte en dihidrotestosterona en la piel,la prstata, las vesculasseminales y elepiddimo. Ladeficiencia deandrgenospor lo general se trata con inyecciones intramusculares de depsito de propionato detestosterona. Efectos.Enlapubertad,losandrgenospromueveneldesarrollo de los caracteres sexuales secundarios en el varn.En el varnadulto, las dosisaltas suprimen la liberacin de gonadotrofinas y generan ciertaatrofiadeltejidointersticialydelostbulostesticulares.Enlas mujeres,losandrgenos producen cambios, muchosde loscualesson similares a losquese observan en el varnprepber. El estradiol es el principal estrgeno liberadoporel ovario humano. Los estrgenos sintticos sonmseficacescuando se losadministraporva oral. Efectosadversos(vaseAnticonceptivosorales).Laadministracin continua de estrgenos duranteun tiempoprolongado puede producirhiperplasia endometrial anormale irregularidades menstruales y seasociaconaumentodelaincidenciadecarcinomaendometrial. Cuandoseadministraunprogestgeno junto conelestrgenoseregistra unamenorincidencia de cncer de ovarioo de endometrio. Por tanto,las mujeresa las quese prescribe TRHdebenrecibir adems un progestgeno amenosqueseles hayapracticadounahisterectoma. Losprogestgenos seutilizan comoanticonceptivos hormonalesy para producir supresin ovrica a largoplazocon otros fines(p. ej., en la dismenorrea,la endometriosis, el hirsutismo y lostrastornosmenstruales)cuando los estrgenosestncontraindicados. Laspldoras combinadas contienen unestrgeno,porlogeneral etinilestradiol,yunprogestgeno.Setomandurante20-21dasyse suspenden los6-7dassiguientesparadarlugara la menstruacin. Laspldorasdeprogestgenosolocontienenunabajadosisde progestgeno(p.ej.,noretisterona)ysetomanenformacontinua. Losfrmacosinductoresdeenzimas, comoel fenobarbital,lacarbamazepina, la fenitona y especialmente la rifampicina, pueden hacer quelaanticoncepcin fracase. Mecanismo deaccin. Laspldoras combinadas actanporretroaccininhibitoriasobreelhipotlamoparasuprimirlasecrecinde GnRHy, porconsiguiente, degonadotrofinasplasmticas y bloquear asla ovulacin.Estosfrmacostambinhacenqueelendomctriose vuelvarefractarioa laimplantacin,alteranla motilidad delas trompasdeFalopioymodificanlacomposicindelmococervical.Estos ltimosefectostambin sonproducidosporlas pldorasdeprogestgenosoloyparecenserlabasedesusaccionesanticonceptivas,ya quenicamentebloqueanlaovulacinenalrededordel25%delas mujeres.Amenudo,lamenstruacincesaconlosprogestgenosal principio, perosuele reanudarse conla administracin prolongada. Sin embargo,la duracin y laextensin delsangrado sonmuyvariables. Efectos adversos. Sepresentan efectosadversosqueno ponenen riesgo la vidatantocon las pldoras combinadas comocon los progestgenossolos,consistentesensangradossbitos,aumentodepeso, cambiosdelalibido,dolorimientomamario,dolordecabezaynuseas.Laspldorascombinadastambinpuedenprovocar hirsutismo, infeccionesvaginalesporhongoslevaduriformesydepresin.Cerca del20-30%delasmujeresexperimentan algunodeestosefectosy el 10-15% dejande tomarla pldora a causade ellos. La incidencia generaldeefectosadversosesmsbajaconlaspldorasdeprogestgeno solo,perolos principales problemas deestosfrmacossonelsangradosbitoprofusoy lasmenstruacionesirregulares. Los efectos colaterales seriosson raros. Estriban en ictericiacolestsica y unaincidencia levemente mayorde enfermedad tromboernblica, atribuible aparentemente a los estrgenos.Laspldoras combinadasquecontienengestodenoydesogestrelseasocianconunaincidencia algomayorde tromboernbolismo. Sin embargo, el riesgoabsolutodetromboembolismoesmuypequeo(alrededor de25incidentescada10.000mujeresporao).Elantecedentedetromboembolia, tabaquismo,hipertensinydiabetesaumentaelriesgotrornboemblico delos anticonceptivos orales. Anticoncepcindeurgencia.Puedelograrselaanticoncepcin hasta3dasdespusdeunarelacinsexualsinproteccintomando unanicadosiselevada delevonorgestrel. Interrupcin teraputica delembarazo. Laprogesterona sustentalanidacinendometrialdelvulofertilizado,raznporlacualel antagonista dela progesterona mifepristona esmuyeficazparainterrumpir elembarazoenetapainicial(hastalos63dasdegestacin) cuando se lo utiliza junto conunagentede maduracin cervicalprostaglandnico (p. ej., vulos degemeprost). Losprincipales efectosadversosconsisten endolory sangrado. r 75 35.Tiroides yfrmacos antitiroideos Frmacosantitiroideos Hipotlamo TIONAMIDAS Carbimazol Metimazol(EEUU) Propiltiouracilo YODUROY YODO SolucindeLugol (Solucin5%12 "'" + 10% KI) " "

Yodo radiactivo (1311) " " Cirugia " " .. "" ,","" " " " Membranaplasmtica Laglndulatiroidessecretadoshormonasyodadasdenominadas triyodotironina (T3) Ytiroxina (levotiroxina, tetrayodotironina, T4)' responsables del ptimo crecimiento,desarrollo,funcionamienoy conservacinde los tejidosdel organismo.Otra hormona,la calcitonina, esproducidaporlasclulasparafolicularesyparticipaenlaregulacindelmetabolismo delcalcio. La sntesisde T3 y T4 requiereyodo,normalmente ingerido(como yoduro)conla dieta.Unabombaactiva,dependiente de la tirotrofina (Q), concentra el yoduro (I-) en las clulasfoliculares(centrode la figura),donderpidamenteesoxidadoporlaperoxidasaenlazona apicalayodo(I"),msreactivo.Elyodoreaccionaconlosresiduos tirosina presentesen la tiroglobulina (0) (procesode organificacin) y se formanunidadesde T3(O) YT4 (.). La tiroglobulina que contiene estasyodotironinasesalmacenadaen los folculoscomocoloide. Laliberacinde T3 y T4 es controlada porunsistemade retroaccinnegativa(partesuperiordela figura).CuandolosnivelescirculantesdeT3Y T4caen,seliberatirotrofina(T8H)delaglndula hipfisisanterior,que estimula el transporte de coloide(por endocitosis) al interiorde las clulasfoliculares.A continuacin, las gotitasde coloidesefusionanconlisosomasylas enzimasproteolticasdegradan la tiroglobulina y liberan T3 (O) y T4 (+) a la circulacin.Ambas Hipotiroidismo Levotiroxina(T4) Liotironina(T3) /,;>-"/ .,, , ",,/.' ,;" /\ ! deT:/T4l t UtilizacindeoxgenoI t Produccindecalor t Metabolismobasal t Captacindeamino ! cidosyglucosaI t Tamao y nmerodelasmitocondrias t ActividadmitocondrialI t ActividaddelaRNA , polimerasaI t mRNAI t Actividadenzimtica t Sntesisdeprotenas (incluidoslos adrenorreceptores) t Efectossimpticos hormonastiroideasactan sobre receptores (R) en la membrana plasmticaysobrereceptoresintracelulares(parteinferior delafigura) para producirunavariedaddeacciones(derecha). Cercadel2%delapoblacinpadece dehiperfuncinohipofuncintiroideaque,juntoconladiabetesmellitus(2-3%delapoblacin),son las enfermedades endocrinas ms comunes.En la enfermedaddeGraves,elhipertiroidismoesproducidoporunanticuerpo IgG que generauna prolongada activacinde los receptores de TSHy causaunaexcesivasecrecinde T3 y T4Laactividadtiroideapuede reducirseconfrmacosque disminuyen la sntesishormonal (izquierda) o mediantela destruccinde la glndulacon radiacin (empleando 1311) ociruga.Elhipertiroidismoamenudoproduceunaumento de los efectossimpticos,que puedenbloquearse con antagonistas de losadrenorreceptores (p.ej.,propranolol). Laenfermedad deGraves confrecuencia se asociaconoftalmopata,a vecesdifcilde controlar,la que puedeser una enfermedad autoinmune organoespecfica diferenciada. El hipotiroidismo primario(mixedema) quizsea consecuencia en la mayorade los casosdeuna respuesta inmunemediadapor clulas dirigidacontralas clulasfolicularestiroideas.Lalevotiroxina esel frmacode eleccin parala terapiade reposicin (derecha,arriba). 76 Lahormonaliberadoradetirotrofina(TRH)esuntripptido sintetizado en el hipotlamo y transportado porlos capilares delsistema venosoportal hipofisario a la glndula hipfisis, donde estimula la sntesisylaliberacin deTSH. Latirotrofina (TSH)esunahormona glicoproteicaliberada porla glndulahipfisis(adenohipfisis).Activareceptoresenlasclulas foliculareseincrementa el adenosinmonofosfato cclico (cAMP),que estimula la sntesis yliberacin dehormonasdelaglndula tiroides. En el hipotiroidismo o, raravez, en casosde deficiencia de yodo,niveles anormalmente altosde TSH producen un aumento del tamao de la glndula tiroides(bocio). T3 YT4Latriyodotironina yla tiroxina (tetrayodotironina)ingresanenlacirculacin,dondesontransportadas engran parteunidasa protenas plasmticas (99,5%y 99,95%, respectivamente). Latiroides solamente contribuye concerca del20%dela T3 quecircula libre;el restoesproducidoporlaconversinperifricadeT4enT3 La T4 tambin puedeserdesyodadaa T3reversa (rT3)inactiva,deacuerdo conlasnecesidadesdelostejidos.LaT4 pareceserprincipalmente unaprohormona de T3' Acciones. Nose posee unacomprensin cabaldelosmecanismos de accin delashormonas tiroideas,perose creequeen ellosparticipansitiosdeunin(receptores) de altaafinidad queestn localizados en la membrana plasmtica, lasmitocondrias y el ncleo.Estasinteraccioneshormona-receptorproducenvariosefectosqueincluyenun aumentodela sntesis deprotenas ydelmetabolismo energtico. La mayora delosreceptores sonintracelulares.Losreceptoresnucleares de T3(as comolos de esteroides y los de vitamina D) son codificadosporunasuperfamilia de genesvinculadosconloscis-oncogenes. La T3rr4libreingresa en la clulaporun mecanismo queinvolucra un transportador ylamayorpartedela T4 seconvierteenT3 (orT3) ,la cualse fijaal extremo C terminal delreceptor einduce uncambiode conformacin en su sitiode uninal DNA.Estole permite al receptor activado interactuar conunelemento regulador derespuesta a la hormonatiroideaenlasmolculasdeDNAefectoras.Enconsecuencia, se estimulan o se reprimen la transcripcin gnica y la sntesis de protenas. Estaumentada la tasadel metabolismo basal,lo que produce intolerancia al calor,arritmiasyaumentodelapetito.Lapielse toma calientey hmeda. Seobserva unmayornerviosismo e hipercinesia. La hiperactividad simptica provoca taquicardia, sudacin y temblor. Puedenpresentarseanginadepechoeinsuficienciacardacaporgasto elevado.Losprpadossuperiores se retraen,loqueotorga unaspecto de ojossaltones. Tradicionalmente,lospacientesjveneserantratadosconfrmacosantitiroideosysilaafeccin recurraserealizabaunatiroidectomasubtotal.Alospacientesmayoresde40aosselesadministraba terapiaconyodoradiactivo.Hoyda,alospacientesjvenesselos puede tratarcon 1311 ycarbimazol porlargoplazo. Lastionamidasposeenungrupotiocarbamida(S=C-N)quees esencialparasuactividad.Impidenlasntesisdehormonastiroideas al inhibir demanera competitiva las reaccionescatalizadas porla peroxidasa necesarias para la organificacin del yodo.Tambin bloquean el acoplamiento dela yodotirosina, especialmente la formacin de diyodotironina.Lastionamidaspuedenserinmunosupresoras,aunque este puntoes motivode controversia. Todos los frmacos antitiroideos seadministranporvaoralyseacumulan enla glndulatiroides.El iniciode su accin se demora hastaque se agotan las hormonas preformadas,un proceso quepuede tardar 3 a 4semanas. ElcarbimazoI seconvierterpidamente enmetimazolinvivo.El objetivo esvolver al paciente eutiroideo y darleentonces una dosisde mantenimientoreducida.Avecesesposiblecesareltratamientoal cabodeunoo dosaos.Losefectoscolaterales consisten en erupciones y, rarasveces,agranulocitosis (se debeadvertir a los pacientes que deben informar cualquier dolor degarganta). El propiltiouracilo porlo general se reserva parapacientes que no toleran el carbimazol. Seasociaconunamayorincidencia deagranulocitosis(0,4%)que el carbimazol (0,1%). Adems deinhibirla sntesishormonal,elpropiltiouraciloinhibeladesyodacinperifricade T4Yquiztengaunaaccininmunosupresora. Losyoduros ejercenvariasaccionessobrelatiroidesnodeltodo biencomprendidas.Inhiben laorganificacin ylaliberacin dehormona.Adems,elyoduro reduce el tamao y la vascularizacin dela glndula hiperplsica, efectos tiles en la preparacin del paciente para unatiroidectoma.Endosis"farmacolgicas",elprincipalefectode losyodurosestriba en inhibir la liberacin dehormona (posiblemente alinhibirlaprotelisisdelatiroglobulina)y,comosereducenlos sntomas tirotxicos conrelativa rapidez (2-7 das),el yodoesvalioso paraeltratamiento dela crisis tirotxica ("tormenta tiroidea",una exacerbacin agudadetodoslossntomasdetirotoxicosisquepuede conduciralamuerte).Elyodonopuedeutilizarseentratamientosa largoplazodelhipertiroidismodebidoaquesuaccinantitiroidea tiende a disminuir. El propranolol o el atenolol pueden reducir la frecuencia cardaca yotrasmanifestacionessimpticasdelhipertiroidismoyproporcionanunalivioparcial delossntomashastalograr un control totalcon el carbimazol.Sontilesenla preparacin preoperatoria depacientes que han de ser tiroidectomizados. El propranolol tambin es til administrado junto conhidro cortisona,yodoy carbimazol enla"tormenta tiroidea". El cansancio y el letargoson los sntomas ms comunes. Otros efectos estriban en depresin de la tasa de metabolismo basal,del apetitoy del gastocardaco. Puede haberinsuficiencia cardaca congastobajo. Lapielsetornaseca.Lafaltadehormonatiroideaa edad temprana produce retardo mentalirreversible y enanismo (cretinismo); paraprevenirla,se debecontrolar a todoslos recin nacidosy administrar tratamiento dereposicin desdeelnacimiento. La levotiroxina administrada porva oral es el tratamiento de eleccin. La T4 sinttica es la sal sdica de la levotiroxina (i.-troxina).Sus efectosse demoran hastaque estnocupados los sitiosdeuninen las protenas plasmticas y en los tejidos.El tratamiento se puedeevaluar monitorizandolosnivelesplasmticosdeTSH,quesenormalizan cuandose alcanza ladosisptima. La liotironina es la sal sdica de la T3 y, debidoa que se fijamenos alasprotenas,acta conmayorrapidezquela T4Seusaprincipalmenteenelcomahipotiroideo,enelqueseadministra(juntocon hidrocortisona)medianteinyeccinintravenosa. 77 36.Agentes antidiabticos Transportador Glu-2 ...... ? ' .',.,.,'::.:.:- e,," ... , : Membrana celular Aumentan los efectosdela alainsulina

w

'Actividad tirosina-cinasat .....---I Deficienciadeinsulina 1-----,. HiperglucemiaLiplisist Frmacos antidiabticosorales Repaglinida , SULFONILUREAS Glibenclamida Tolbutamida Glipizida Glicazida BIGUANIDAS Metformina

INHIBIDORESDELA GLUCOSIDASA Acarbosa GLlTAZONAS Rosiglitazona Pioglitazona ... cidos grasos libres t +Cetonemia" ... Acidosis ' ..... Cetonuria ., Comaymuerte tipo1 oinsulinodependienteseasociaconantgenosleucocitarios humanos y conla destruccin inmunolgica selectiva delas clulas Enestospacientes es comn la cetosis y se requiere laadministracin de insulina. Se utilizan varios preparados de insulina (izquierda, arriba)condiferentesregmenes. Haypruebas dequeel control metablico temprano dela enfermedad puede prevenir o demorar la aparicin delascomplicacionesdiabticas(izquierda,abajo,sombreado).La etiologa deladiabetestipo 11 onoinsulinodependiente seignora, perohayun fuerte componente gentico. Sedesarrolla resistencia a la insulina circulante,lacual,sinembargo,protege alpaciente dela cetosis.HayreduccindelnmerodereceptoresinsuInicosyestoa vecesseasocia conobesidad. Laprdida depeso (condieta yejercicio) reduce la "resistencia" a la insulina y controla aproximadamente a unterciodelospacientescondiabetestipon. Otroterciodeestos diabticos soncontrolados condieta y frmacos antidiabticos orales(derecha,arriba).Lassulfonilureas (.) ylarepaglinida cierran loscanalesKATP (centro,arriba)yproducendespolarizacindelas clulaslocualaumentalaliberacin deinsulina.Laacarbosa demora laabsorcin delaglucosa despusdelascomidas. Lasglitazo-Preparadosde insulina DE ACCiN CORTA Insulina soluble Insulina lispro Insulina aspart DE ACCiNINTERMEDIA Insulina cinc, suspensinde (semilenta =amorfa) Insulina isofnica Insulina cinc, suspensinde (lenta = amorfa y cristales) DE ACCiNPROLONGADA Insulina cinc, suspensincristalina de (ultra/enta =cristales) Insulina glargina Catarata Retinopata Neuropata Nefropata

1 AteromasprematurosGlucosuria Poliuria

... I,! enla sangre) ... Sedy polidipsia Lainsulina es unahormona secretada porlasclulas delosislotesdeLangerhansdelpncreas(arriba).Diversosestmulosliberan insulina (e) desde los grnulos de almacenamiento (.) enlas clulas pero el mspotente deelloseselincremento dela glucosa plasmtica(hiperglucemia).Lainsulinaseuneareceptoresespecficosen lasmembranascelulares(centrodelafigura),loquedainicioauna seriedeacciones(derecha,abajo,sombreado)quecomprendenaumentodelacaptacindeglucosaporlosmsculos,elhgadoyel tejidoadiposo. Enla diabetes mellitus hayausencia relativa o totalde insulina,lo queproduce una menor captacin deglucosa porlostejidossensibles alahormona yacarrea seriasconsecuencias(centro,abajo).Laliplisisy la protelisis muscular determinan prdida de pesoy debilidad. Seelevan los niveles sanguneos decidosgrasos libresy deglicerol. Elexceso deacetil-CoA producido en elhgado se convierte encido acetoactico, que se reduce a cido[3-hidroxibutrico o se descarboxilaaacetona.Estos"cuerposcetnicos"seacumulanenlasangrey provocan acidosis (cetoacidosis).Cerca del25%delos pacientes diabticossufrenunaacentuadadeficienciadeinsulina.Estadiabetes 78 nas mejoran la sensibilidad a la insulina. Losdiabticos tipoII queno soncontroladoscon la dietayconlosfrmacosantidiabticosorales La insulina es un polipptido de 51 aminocidos dispuestos en dos cadenas (A y B) ligadasporpuentesdisulfuro. Unprecursor, denominadoproinsulina,eshidrolizadoenlosgrnulosdealmacenamiento paraformar insulina y un pptido C residual. Losgrnulos almacenan insulina en formadecristalesquecontienen cinceinsulina. Liberacin deinsulina. El estmulo ms potente parala liberacin de insulina por las clulas~ de los isloteses la glucosa. Hayunasecrecinbasalcontinua que aumenta en los momentos de la alimentacin. Las clulas~ poseen canales de K+ que son regulados porel adenosintrifosfato(ATP)intracelular (canalesKATP) .Cuandolosnivelessanguneosdeglucosa aumentan,ingresa msglucosa enlasclulas~ y su metabolismo produce un aumento delATP intracelular, lo cualcierraloscanalesKATp.Ladespolarizacinresultantedelasclulas~iniciaun ingresode ionesCa2+ a travsde canales de Ca2+ sensibles al voltaje yestodesencadena laliberacin deinsulina. Receptores deinsulina. Losreceptoresdeinsulina songlicoprotenasqueatraviesan la membrana queconstan dedossubunidades a y dos~ ligadasde modocovalente porunionesdisulfuro. Despus que la insulina se fijaa la subunidad a, el complejo insulina-receptor entra en las clulas,dondela insulina es destruida porenzimas lisosmicas. La intemalizacin del complejo insulina-receptor subyace a la regulacin en menosde los receptoresque es producida porlos altosniveles deinsulina (p.ej.,enpersonasobesas).Launindelainsulinaalos receptores activa la tirosina-cinasa de la subunidad ~ e iniciauna complejacadenade reaccionesqueconducen alos efectosdela hormona. mayora delosdiabticosdelReinoUnidosetratanahoracon insulina humana.Lainsulina seadministra porinyeccinsubcutnea ysuvelocidad deabsorcinpuede prolongarse aumentando eltamaodelaspartculas(loscristalessonmslentosquelaspartculas amorfas)o formandocomplejos deinsulinaconcinco protamina. Insulinasdeaccincorta.Lainsulinasolubleesunasolucin simplede insulina (iniciodela accin:30minutos,picodeactividad: 2-4 horas,duracin:hasta8 horas).Puede administrarse por vaintravenosaencrisishiperglucmicas,perosusefectosduransolo30minutosporestava.La insulina Iispro yla insulina aspart sonanlogos de la insulina conuna accin de comienzo ms rpido y ms corta queladelainsulinasoluble.Ellosedebeaque,adiferenciadela insulina regular,no se asocian consigo mismas paraformar dmeros. Insulinasdeaccinintermediayprolongada.Estasinsulinas poseenuna accinqueduraentre16 y35horas.Lasemilenta esuna suspensin deinsulina cincamorfa.Lalenta esunamezcla de insulina cincamorfa (30%)y cristales de insulina cinc(70%);estosltimos prolongan la duracindelapreparacin. La insulina isofnica (NPH)esuncomplejo deprotamina einsulina. La mezcla es tal queno quedan sitiosdeuninlibresenla protamina.Despusdelainyeccin,lasenzimas proteo lticasdegradanla protamina,yla insulina se absorbe.Laduracindela NPHessimilar a la dela insulina lenta(unas20horas). Las mezclas fijas bifsicas contienen variasproporciones de insulina soluble e isofnica (p. ej.,30%solubley 70%isofnica). Elcomponente solubleproporciona unrpidocomienzo deaccin yla insulinaisofnica prolonga la duracin. Laultralenta esunasuspensin decristales deinsulina cincpoco solubles y tieneunaaccinque durahasta35 horas.La larga duracin de la ultra lenta puedellevara la acumulacin de insulinay a una hipoglucemia peligrosa. Lainsulina glargina essolubleapHcido,peroprecipitaalpH tisularms neutro.Tiene una prolongada actividad "sin picos" (11-12 horas)y se administraunavezporda. Efectosadversos Lahipoglucemia porsobredosis deinsulina o poringestacalrica inadecuada es la complicacin ms seriay ms comndel tratamiento necesitaninyeccionesdeinsulina.Estostiendenaserlospacientes ms delgados que carecen de la primera fase de la respuesta insulnica. insulnico.Cuandoesgrave,sobrevienencoma ylamuertesielpacientenoestratadoconglucosa(porvaintravenosasiestinconsciente). Anticuerpos antiinsulnicos.Todaslasinsulinas soninmungenas enciertogrado(lamsnmungena eslabovina),perola resistencia inmunolgica a lainsulina es rara. Escomnlalipohipertrofiacontodoslospreparadosdeinsulina, perolasreaccionesalrgicaslocalesenelsitiodeinyeccin sonmuy pocofrecuentesenlaactualidad. Regmenes deinsulina Lamayora delospacientesdiabticostipo1 adoptanun rgimen queinvolucra unainsulina deaccin cortamezclada conunainsulina deaccin intermedia inyectadas por vasubcutnea dosvecespor da, antesdel desayuno ydela cena.Regmenesdecontrol intensivo ms exigentes,ideadosparaproducirestadoscercanosalanormoglucemia,reducenlascomplicacionesdeladiabetes(izquierda,sombreado).Unodeestosregmenes consiste enunainyeccin deinsulina de accin intermedia,paraproveerunnivelbasaldeinsulina,einsulina soluble tresvecesal daantesdelas comidas. Las sulfonilureas estn indicadasen pacientes(especialmente aquellosquetienenun pesocercanoalideal)enlosquenosepuede controlarlahiperglucemia conladieta,aunqueenun30%deloscasos tampoco se consigue su controlcon estosfrmacos.Estosagentesestimulanlaliberacin deinsulinaporlosislotespancreticos,porlo cualelpacientedebetenerclulasf3parcialmente funcionalespara poder utilizarlos. La glipizida y la glicazida tienenvidasmediasrelativamente cortasy suelenensayarse primero. La glibenclamida posee unaaccindeduracinmslarga ypuedeadministrarseuna vezpor da.Sinembargo,entraa msprobabilidad dehipoglucemia ydeberaevitarse enpacientes con riesgode hipoglucemia (p. ej.,ancianos), los quepueden tratarse de manera mssegura contolbutamda, cuya accin esla de msbreveduracin. Efectosadversos Sepresentantrastornosgastrointestinalesyerupcionescutneas, aunque enpocasocasiones.Losfrmacosdeaccinprolongada puedeninducirhipoglucemiaycomahipoglucmico,especialmenteen losancianos.Lassulfonilureasestncontraindicadasenlahiperglucemia grave(sobretodoen la que provoca cetoacidosis), en la cirugayenlasafeccionesimportantes,enlasquedebera administrarse insulina. Larepaglinida esunderivadobenzamdicoquetieneunaaccin de rpido comienzo y breve duracin. Se administra al principio de las comidas paraproveer unpicodeliberacin deinsulina durantela digestin conescasoriesgodehipoglucemiainterprandial. Biguanidas.Lametforminaactaanivelperifricoparaincrementarla captacin de glucosa porun mecanismo desconocido. Como noaumenta laliberacin deinsulina,raravezproduce hipoglucemia. Los efectos adversos incluyen nuseas,vmitos, diarrea y, muy de vez encuando,acidosislcticamortal. Laacarbosa inhibelasa-glicosidasasintestinalesyretardaladigestin delalmidny la sacarosa. Seingiere conlas comidas y reduce elaumentoposprandialdelaglucosasangunea.Suprincipalefecto adversoesla flatulencia. Glitazonas(tiazolidindionas).Estosnuevosfrmacosaumentan la sensibilidad a la insulina al unirseal receptor y nuclear activado por elproliferadordeperoxisomas(PPAR-y)y,pordesrepresin,incrementar la transcripcin de ciertosgenessensibles a la insulina.Se administransolasoencombinacin conmetformina osulfonilureasen pacientesquenopuedentolerarlascombinacionesdemetforminay sulfonilurea. Lasglitazonas no presentan ventajas comprobadas sobre las terapiasmsantiguasy suinocuidad a largoplazosedesconoce. f'r.. 79 37.Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos: sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas ynitroimidazoles COOH QNH2 .-. rEI cotrimoxazoles ,unacombinacin detrimetoprimay sulfametoxazol Trimetoprima ANHA Pteridina + cidop-aminobenzoico cidodihidropteroico V NH2 o

. 1 1 , ......-..-.."""".1 -AcidodihidroflicoN...... / /.'I INitroimidazoles 'A .: '. .O'h'dfI e ",:,:::,'::i:.IIrooato-//Metronidazol---"1 -reductasa 1i:'Tinidazolcidotetrahidroflico ONAgirasa "r ONAsuperenrollado Purinas Pirimidinas Lassulfonarnidas fueronlos primerosfrmacosque resultaron eficacesparael tratamientodelasinfecciones sistmicas.Sinembargo, hoy tienen pocaimportancia debidoal desarrollo deagentesms efectivosy menostxicos.Adems,muchosmicroorganismoshandesarrolladoresistencia a las sulfonarnidas. Su principaluso comofrmaconicoeseneltratamientodelasinfeccionesurinariasproducidas pormicroorganismosgrarnpositivoso gramnegativos sensibles. * Haymuchassulfonamidas,porloquesolosedaraquunparde ejemplos junto consu estructura general(arriba,derecha).Suestructura es anloga a la del cido p-aminobenzoico (arriba,izquierda), que es esencial parala sntesis delcidoflicoen las bacterias. La toxicidad selectiva de las sulfonamidas depende delhechode que las clulasdelosmamferosutilizanelfolatoprovistoporladieta,perolas bacteriassusceptibles carecendeestacapacidadydebensintetizarlo. Lassulfonamidasinhiben demaneracompetitivalaenzimadihidropteroato-sintetasa (iiif,Hj)e impiden la produccin del folatonecesario paralasntesisdeDNA.LassulfonamidassonagentesbacteriostticosoSusefectoscolateralesmsseriossonerupcionescutneas(comunes),insuficiencia renaly discrasiassanguneas. Latrimetoprima(izquierda,abajo)actasobrelasmismasvas metablicasquelassulfonamidas, peroesuninhibdor dela dihidrofolato-reductasa 0;1). Tiene una toxicidad selectiva debidoa que su afinidadpor la enzimabacteriana es 50.000vecesmayorque su afini* Las bacteriasse clasificansegnsu forma (los cocos son esfricos,los bacilos tienenformade bastn) y muchasde ellas segnpermanezcan teidas con violeta de metilodespusdel lavadocon acetona (grampositivas:teidas, gramnegativas,pierden la tincin).La retencindel violeta de metilorefleja importantesdiferenciasen la pared celular bacteriana.

! Sulfadiazina Sulfametoxazol Quinolonas cidonalidxico Norfloxacina Ciprofloxacina ONArelajado dad por la enzimahumana.La trimetoprima hallaampliouso en infeccionesdel tractourinario.Unacombinacin de trimetoprima consulfametoxazol(cotrimoxazol)(izquierda)puedeproducirunaaccin sinrgica y aumentar la actividad contra ciertas bacterias.El cotrimoxazol se utiliza principalmente en el tratamiento de las infecciones respiratorias. Lasquinolonas(derecha,medio)inhiben laDNA-girasa, enzima que comprime el DNA bacteriano para formar superhlices (q). Para acomodarel DNA de doblecadena comparativamente largoen la clula bacteriana,estese dispone en asas(DNArelajado;abajo,derecha) que se acortana continuacin por superenrollamiento. Lasquino lonas son bactericidas porqueinhiben el sellado de las cadenas de DNA abiertasenelprocesodesuperenrollamiento.Lasclulaseucariticasno contienen DNA-girasa. La ciprofloxacina es un agenteantibacteriano de amplioespectro. Importantes propiedades de las quinolonas son su buenapenetracin en los tejidosy las clulas(comprese con las penicilinas),su eficacia porvaoralysu relativamente bajatoxicidad. Los5-nitroimidazoles, comoporejemploel metronidazol (derecha,abajo),tienenunespectromuyamplioysonactivoscontra las bacteriasanaerobiasyalgunosprotozoos(cap.42).Elfrmacose difundedentrodelmicroorganismo, dondeel gruponitrose reduce.Durante este procesode reduccin se formanintermediarios qumicamentereactivosqueinhibenlasntesisdeDNAolodaanyalteransu funcin. La rifampicina impidela transcripcin del RNAen muchasbacteriasal inhibir la RNA-polimerasa dependiente de DNA(derecha,abajo).Sedesarrollaconrapidezresistenciaalarifampicina,peroeste frmaco,combinado con otrosagentes,es importante en el tratamiento dela tuberculosis(cap.39). 80 Eluso de sustanciasqumicasparaatacary erradicar los parsitos, lasbacterias,losvirusolasclulascancerosasdelcuerporecibeel nombredequimioterapia.Dependedelosfrmacoselhechodeque tengantoxicidadselectiva,es decir,que seantxicosparalasclulas delparsito,perono(demasiado)parael huspedhumano.Lasclulas bacterianas presentan muchasdiferencias bioqumicas con respectoa lasclulashumanas,y algunosfrmacosantibacterianosson llamativamente atxicos paralos seres humanos.Por el contrario, debido a que las clulascancerosas son muy parecidasa las normales,la mayoradelosfrmacosantineoplsicostienenpocatoxicidad selectiva y, en consecuencia,producen seriosefectosadversos(cap. 43). Losagentesbacteriostticosinhibenelcrecimientobacteriano, mientrasque los agentes bactericidas matanel microorganismo.Por lo general,la diferencia no revisteimportancia clnicaya que intervienenmecanismosdedefensadelhuspedquellevanalaeliminacin final de los patgenosbacterianos.Unaexcepcin es el tratamiento de las infeccionesen pacientesinmunocomprometidos (aquellosque padecensida oque recibencorticosteroides,antineoplsicosoinmunosupresores),enquienesdebeutilizarseunagentebactericida. La resistencia a los frmacosantimicrobianos se puedeadquiriro serinnata.Enelltimocaso,todaunaespeciebacterianapuedeser resistentealfrmacoantesdesulanzamientoalmercado.Porejemplo, Pseudomonas aeruginosa siemprefue resistentea la fluc1oxacilina.La resistencia adquirida es clnicamente ms seria; en este caso, bacteriasque algunavez fueronsensiblesal frmacose vuelvenresistentes a l. Los mecanismosresponsables de la resistencia a los frmacosantimicrobianos sonlos siguientes: 1.Enzimas inactivadoras quedestruyen el frmaco.Porejemplo,las~ - I a c t a m a s a s producidaspormuchosestafilococosinactivan la mayorade las penicilinas y muchascefalosporinas. 2.Menor acumulacin delfrmaco.La resistencia alas tetraciclinassepresentacuandolamembranacelularbacterianasevuelve impermeable al frmacoo cuandoaumenta su salidade la clula. 3.Alteracindelossitiosdeunin.Losaminoglucsidosyla eritromicina se fijana los ribosomas bacterianos einhibenla sntesis proteica.Enmicroorganismosresistentes,lossitiosdeunindelfrmacopuedenmodificarsede modoque pierdensu afinidadpor l. 4.Desarrollo devasmetablicas alternativas. Las bacteriasse pueden hacer resistentesa las sulfonamidas y a la trimetoprima al producir dihidropteroato-sintetasa y dihidrofolato-reductasa modificadas, respectivamente,que tienenpocao nulaafinidad porlos frmacos. Existenvariasmanerasdequeaparezcanpoblacionesbacterianas resistentesa los antibiticos: 1.Seleccin.Dentrodeunapoblacin hayalgunasbacteriascon resistenciaadquirida.Elfrmacoeliminaentonceslos microorganismossensiblesy proliferanlas formasresistentes. 2.Transferencia deresistencia. En este caso, el gen que codifica elmecanismoderesistenciaestransferidodeunmicroorganismoa otro.Losgenesde resistenciaal antibitico puedenser transportados enplsmidos,que sonpequeaspiezasextracromosmicas deDNA que se replicande maneraautnoma dentro de la bacteria. Los plsmidos(y por endela resistencia al antibitico)pueden transferirse de un microorganismoa otroporconjugacin(formacin deuntuboentre losmicroorganismos).Muchasbacteriasgramnegativasyalgunas grampositivaspueden conjugarse. En la transduccin, el DNA del plsmido es englobado por un virus bacteriano(bacterifago) que lo transfierea otromicroorganismo delamismaespecie.Esteesunmtodo relativamenteineficazdetransferencia,peroesclnicamenteimportante en la transferencia de genes de resistencia entre cepas de estafilococosy estreptococos. La sulfadiazina se absorbebien trasser administrada por va oral. Lassulfonamidasseutilizabanparatratarinfecciones"simples"del tractourinario,peromuchascepasde Escherichiacoli*sonresistentesa ellasyse disponeahorade frmacosmuchomenostxicos.La sulfadiazinacombinadaconpirimetaminaseusaeninfeccionespor Toxoplasma gondii. Efectosadversos Los efectos colaterales ms frecuentesconsisten en reaccionesalrgicas talescomoerupcionescutneas(morbiliformes o de tipourticariano),avecesconfiebre.Muchomenoscomunessonlas reacciones ms serias,como por ejemploel sndrome de Stevens-Johnson, que es unaformadeeritemamultiformequeentraaunelevadondicede mortalidad.En raroscasos puedenpresentarse diversas discrasiassanguneas,comoagranulocitosis,anemiaaplsicayanemiahemoltica (especialmente en pacientescon deficiencia de glucosa--fosfato-deshidrogenasa). Latrimetoprimaseabsorbebienporvaoralyeseficazenla mayoradelospacientesconinfeccionessimplesdeltractourinario inferior.A veces se la utilizapara tratarinfeccionesdel tracto respiratorio, pero su accin es relativamente pobre contra Streptococcus pneumoniaeyStreptococcus pyogenes. Cotrimoxazol(trimetoprimacombinadaconsulfametoxazol). Comolos efectoscolaterales del cotrimoxazol son en gran medidalos mismosquelosdelassulfonamidas,suusose hallaenlaactualidad mayormentelimitadoaltratamientodepacientesconneumonapor Pneumocystiscarinii,nocardiasis ytoxoplasmosis. El cido nalidxico fuela primera quinolonaque demostrposeer actividadantibacteriana, pero no alcanzanivelesantibacterianos sistmicosy hasidoutilizada solamenteparatratarinfeccionesdel tracto urinario.Laciprofloxacinatieneunsustituyente6-fluoradoquele confiereuna potencia antibacteriana muchomayorcontramicroorganismosgrampositivosyespecialmentegramnegativos,comoE.coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella y Campylobacter. Hastaahora, laresistenciaespococomn.Laciprofloxacinaseabsorbebienpor vaoralysepuedeadministrarporvaintravenosa.Seelimina,en gran medidasin alteraciones, por el rin.No son frecuenteslos efectos colaterales,queconsisten ennuseas,vmitos,erupciones,vrtigo,cefaleay,raravez,lesintendinosa.Puedenaparecerconvulsionesdebidoaquelasquinolonassonantagonistasdelcidoy-aminobutrico(GABA).Lanorfloxacinanotieneactividadsistmica.Se concentra en la orina y es un frmacode segunda eleccin en infeccionesdel tractourinario. El metronidazol se absorbebienporva oraly se puedeadministrarporvaintravenosa.Esactivocontralamayoradelasbacterias anaerobias,incluidaslas especiesdeBacteroides.Elmetronidazol es elfrmacodeeleccin enciertasinfeccionesporprotozoos,estoes, porEntamoebahistolytica,Giardialamblia,Trichomonasvaginalis (cap. 42).Losefectoscolaterales estriban entrastornosgastrointestinales. El tinidazol tiene acciones similares a las del metronidazol,pero poseeunaaccinmsduradera.Estilenla giardiasiscuandonose toleranlas altasdosisdemetronidazol. * Escherichiacoliesun bacilogramnegativoyes lacausamscomnde infeccionesdeltractourinario. 81 38.Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared celular: penicilinas, cefalosporinas yvancomicina Penicilinas Bencilpenicilina Fenoximelilpenicilina RESISTENTES A LA PENICILlNASA (Meticilina) Flucloxacilina DE AMPLIOESPECTRO Amoxicilina Ampicilina ANTIPSEUDOMONAS Piperacilina Ticarcilina Otros CARBAPENMICOS Meropenem MONOBACTMICOS Aztreonam Las estructurasdelas penicilinas(arriba,izquierda)y las cfalosporinas(arriba,derecha)compartenlamismacaracterstica:poseen un anillo(B) cuya integridad es esencial para su actividad antimicrobiana.La modificacin delos gruposRy Rz dio comoresultado muchosantibiticossemisintticos.algunos de los cualesson acidorresistentes(yactivosporvaoral),tienenunamplioespectro antimicrobiano o son resistentesa las bacterianas. Se han desarrolladootros que son resistentesa las Las penicilinas (izquierda)son los antibiticosms importantes;*las cefalosporinas(derecha)tienen unas cuantas indicacionesespecficas. Losantibiticossonbactericidas.Suaccinantimicrobianaestribaen impedirlos enlacescruzados entrelas cadenasde polmeroslinealesdepeptidoglicanoqueformanlaparedcelular.por ejemplo,medianteun puentepentaglicnico (e). Estaaccinse debe aque partedesuestructura (_) essemejanteala delao-alanil-nalaninade las cadenaspeptdicasde la pared celularbacteriana. * Los antibiticosson agentesquimioteraputicosproducidospor microorganismosvivosantesque por sntesisqumica. Cefalosporinas ACTIVASPOR VA ORAL Cefadroxilo AGENTES PARENTERALESDE PRIMERAGENERACiN Cefuroxima RECIENTES DE ESPECTROAMPLIADO Ceftazidima Ceftriaxona Muchasotras Vancomicina Teicoplanina La bencilpenicilina fue la primera penicilina y conservasu importancia, peroes destruidaen granmedidaporelcidogstricoydebe administrarse por inyeccin. La fenoximetilpenicilina tiene un espectro antimicrobianosimilar,pero es activapor va oral. Muchasbacterias (incluidala mayora de los estafilococos)son resistentesa la bencilpenicilina debidoaqueproducenenzimaspenicilinasa)queabrenelanilloElcontrolgenticodelas lactamasasa menudoreside en plsmidostransmisibles(cap. 37). Algunas penicilinas,porejemplo,la flucloxacilina,son eficacescontra los estafilococosque producen Lasbacteriasgramnegativas, pero no las grampositivas,poseenuna membranaexterior fosfolipdicaque les puedeconferirresistencia a las penicilinasal impedir elaccesodelfrmacoalaparedcelular.Laspenicilinasdeamplio espectro,comolaamoxicilinaylaampcilina,sonmshidrfilas quelabencilpenicilinaysonactivascontraalgunasbacteriasgramnegativasporquepuedenatravesarlos porosdela membranaexterior fosfolipdica.Los microorganismosque producen penicilinasa son resistentesalaamoxicilinayalaampicilina.Laspenicilinasantipseudomonas (izquierda,abajo) se utilizan principalmente para el tra82 tamientodeinfeccionesseriascausadasporPseudomonasaerugi producir encefalopata,quepuederesultar mortal.Lahipersensibilinosa. *dad eselefectocolateralmsimportantedelaspenicilinasypuede Laspenicilinastienenunatoxicidadmuybaja,peroenaltascon provocar erupciones y, raravez,reacciones anafilcticas quesonlecentraciones(insuficienciarenal,administracinintratecal)puedentalesenaproximadamente el10% delos casos. Labencilpenicilina siguesiendounantibiticotil,perotieneun "limitado espectro" de actividad, principalmente contra microorganismosgrampositivos.Labencilpenicilina eseficaz paratratarinfecciones por neumococos, estreptococos, meningococos y leptospiras. Tambines valiosa en la profilaxis de la gangrena gaseosa porclostridios. Lamayora delascepasdeStaphylococcus aureus**producen ahora penicilinasa. La bencilpenicilina es lbila los cidosy porlo tantono se absorbe bienporvaoral.Se suministra porinyeccin intramuscular,perolasgrandes dosissondolorosasyseadministran porvaintravenosa.Lapenicilinasedifundeampliamenteporlostejidosdel organismo,peroatraviesapocolabarrerahematoenceflica,salvo cuandolas meninges estn inflamadas.Despusde la inyeccin intramuscular,se alcanzan nivelesplasmticos pico al cabo de 15-30 minutosy el frmacose excreta rpidamente (en granmedida sin cambios) porlosriones.Lavidamediadeeliminacin (tl/2)porlogeneral es de30minutos,peroseprolonga hasta10 horasencasodeanuria.La secrecin tubular renaldela penicilina puedeser inhibida porloscidosorgnicoscomoelprobenecidyestoproduceconcentraciones plasmticas msaltasy prolongadas. Lafenoximetilpenicilinatieneelmismoespectroquelabencilpenicilina,pero es menosactiva.Esestableantelos cidosy se administraporva oral.Sinembargo, su absorcin es variable y soloes til contra microorganismosmuysensibles, enquenose requiere unaaccinrpida(tonsilitis estreptoccica). Lafenoximetilpenicilina es til enla profilaxis dela fiebrereumtica. Penicilinasresistentes alapenicilinasa: flucloxacilina Laflucloxacilina estindicada eninfecciones porestafilococos resistentesalapenicilina queproducenpenicilinasa.Esunapenicilina semisinttica resistente ala penicilinasa yaqueungrupoisoxazolilo enla posicin RI obstaculiza de modoestrico elaccesode la enzima al anilloLaflucloxacilina es menoseficazquela bencilpenicilina ysolodebeutilizarse eninfeccionescausadasporestafilococosproductores depenicilinasa (quecomprenden la mayora de las infecciones por estafilococos adquiridas en el hospital). La flucloxacilinase absorbe bienporvaoral,peroeninfecciones gravesdebeadministrarsenicamenteporinyeccinynodebeutilizarsesola.Las cepasepidmicas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA),alaflucloxacilinayaotrosantibiticossonunproblema creciente,especialmenteenloshospitales.Estasinfeccionespueden responder a la vancomicina o ala teicoplanina intravenosas. Penicilinas deamplioespectro Laampicilinaylaamoxicilinasonactivascontralasbacterias grampositivasquenoproducen y,dadoquesedifunden dentrode las bacterias gramnegativas conmayorfacilidadquela bencilpenicilina, tambin son activascontra muchascepasde Escherichia coli,Haemophilusinfluenzaey Salmonella.Laamoxicilina esel frmacodeeleccinparaadministracin oral,yaqueseabsorbemejor que la ampicilina,que debedarsepor va parenteral. Laamoxicilina y la ampicilina son inactivadas porlas bacterias productoras de penicilinasa.Losmicroorganismosresistentesalaamoxicilinacomprenden la mayora de las cepasde Staphylococcus aureus,el50%de las cepas * Pseudomonasaeruginosaesun bacilo gramnegativoresistente a muchos antibiticos.Puede producir serias infeccionesoportunistas,como neumona ysepticemia. ** Staphylococcusaureuses un coco grampositivo.Es una causa comn de furnculos,infeccionesde heridas, neumona,endocarditisysepticemia. deEscherichia coliy hastael15% de lasde Haemophilus influenzae. Muchasbacterianassoninhibidasporelcidoclavulnico,y la combinacin de este inhibidor con amoxicilina (coamoxiciav)hacequeelantibiticoseaeficazcontralosmicroorganismos queproducen penicilinasa. Elcoamoxiclav estindicado eninfeccionesdeltractorespiratorioydeltractourinarioconconfirmada resistenciaa laamoxicilina. Penicilinasantipseudomonas La piperacilina y la ticarcilina se administran mediante inyeccin paratratarinfeccionesseriasporbacteriasgramnegativas,especialmentePseudomonasaeruginosa.Puedencombinarseconamnoglucsidos parael tratamiento inicialde infecciones serias(p. ej., septicemia,endocarditis) cuandonose haidentificado elagentebacteriano. Losantibiticos cefalospornicos se utilizan en el tratamiento de la meningitis,laneumona ylasepticemia. Lascefalosporinas tienenel mismomecanismodeaccinquelaspenicilinasyunafarmacologa similar.Pueden producir reaccionesalrgicas y puedeaparecer hipersensibilidad cruzada con la penicilina. Se excretan principalmente por losrionesy susaccionespueden prolongarse conelprobenecid. Todas tienenunsimilaramplio espectro de actividad antibacteriana, aunquecadaunaposeediferente actividad contra ciertasbacterias. El cefadroxilo seadministra porva oraly se usaen infecciones del tracto urinariocuando losmicroorganismos son resistentes a otrosantibiticos. Lacefuroxima se administra mediante inyeccin, a menudo para la profilaxis en laciruga (porlo generaljunto conmetronidazol para proporcionar coberturacontralosanaerobios).Lacefuroxima esresistentea lainactivacin porbacterianasyseutiliza en infecciones seriascuando otros antibiticos resultan ineficaces.La ceftazidima tieneunmayorespectro deactividad contra bacterias grarnnegativas,entreellasPseudomonas aeruginosa, peroesmenosactiva quelacefuroxima contra losmicroorganismosgrampositivos(p.ej., Staphylococcus aurells).Llega al sistema nervioso central y se utiliza en el tratamiento de la meningitis causada por microorganismos grarnnegativos.Laceftriaxona tieneunavidamediamslargaqueotras cefalosporinas ysolonecesita darseunavez porda. El meropenem esuncarbapenmico (deestructura similar ala de la penicilina), peromuy resistente a las Posee un amplio espectro de actividad, aunque es inactivocontra algunascepas de PseudomonasycontraMRSA.Seadministra porinyeccin intravenosa. Lavancomicina es unantibitico bactericida que nose absorbe por vaoral.Inhibelaformacindelpeptidoglicano yesactiva contra la mayoradelosmicroorganismosgrampositivos.Lavancomicinaintravenosa esimportante paraeltratamientodepacientes consepticemiaoendocarditiscausadasporcepasdeStaphylococcusaureusresistentesa lameticilina.Esel frmaco deeleccin (porva oral)para tratarla colitisseudomembranosa asociada conantibiticos (unaseria complicacin de la terapia conantibiticos a razde lasuperinfeccin delintestinoporClostridiumdijficile,quegeneraunatoxinalesiva paralamucosacolnica).Raravez,lavancomicinapuede provocar insuficiencia renalo prdida dela audicin. Lateicoplanina es un glicopptido cuyasdiferencias de estructura qumica respectode la vancomicina le confieren unamayorliposolubilidad y, porende,mejorpenetracin en lostejidos.(N.delE.) -". 83 39.Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de protenas: aminoglucsidos, tetraciclinas,macrlidos ycloranfenicol 5'Bloqueanla unindeltRNA Llegada del aminoacil-tRNA Producenunalectura errneadelmRNA ::;: '_::-_: Cloranfenicol Eritromicina Claritromicina Azitromicina Quinupristina Dalfopristina --------JEstreptograminasI j SitioA vaco 3' ..Translocacin ----Transpeptidacin -Tetraciclinas Tetraciclina MinociclinaI Doxiciclina Sitio P r-------.--Aminoglucsidosi,> Gentamicina Netilmicina Tobramicina Amikacina Estreptomicina Neomicina Este grupo de antibiticosacta inhibiendo la sntesisde las protenasbacterianas.Poseen toxicidad selectivaenvirtuddequelos ribosomasbacterianos(lossitiosdondetienelugarlasntesisproteica) constan de una subunidad50Sy una30S,mientrasque los ribosomas delosmamferostienen subunidades 60Sy 40S. Lasprotenas seformana partir deaminocidos enlos ribosomas (O) qucsedesplazan alolargodecadenasdecido ribonucleico mensajero (rnRNA, [J),de modoque los codonessucesivos(L....LJ)atraviesanunaceptar(sitioaminoaciloositioA, paralasmolculasespecficasdeRNAdetransferencia(tRNA)que llevan el siguiente aminocido (arriba, derecha.js) necesario para elongar la cadena peptdica. Las tetraciclinas (izquierda,arriba) y los aminoglucsidos (izquierda, abajo)se unena lasubunidad 30S e inhiben la unin del aminoacil-tRNA. Adems,los aminoglucsidos producen unalecturaerrneadelrnRNA,loquehacequesesinteticenprotenas no funcionales.El paso siguiente en la sntesis peptdica es la transpeptidacin (2), en que la cadena peptdica creciente (-DO) unida al sitio P (peptidilo, Oes transferidaal aminocido (.) fijado al aminoacil-tRc'l"AenelsitioA.Elcloranfenicol (derecha,medio)inhibela actividadpeptidiltransferasadelasubunidadribosmica50S.Despusde la transpeptidacin,la cadenapeptdica es translocada delsitio Aal P(3) Yelsitio Aquedalisto paraaceptarelsiguiente arninoacil-tRNA.Los macrlidos y las estreptograminas (derecha,abajo)se fijana la subunidad 50Se inhibenla translocacin. Lasestreptograminasquinupristina ydalfopristinasonfrmacosnuevos,activos contramuchasbacteriasgrampositivas.Sereservan parainfecciones seriasresistentesa otrosagentes,comoporejemplolascausadaspor Staphylococcus aureusresistentesa la meticilina (MRSA). Losaminoglucsidos,comoporejemplolagentamicina,deben administrarse medianteinyeccin.Sonfrmacosvaliososparaeltratamientode infecciones graves,peroes probable que produzcan efectosnefrotxicosy ototxicos. Lastetraciclinas sonantibiticosactivosporvaoraly deamplioespectrodeaccin,aunquelacreciente resistencia bacteriana ha reducidosu utilidad.Losmacrlidos (p. ej., eritromicina) tienen un espectro antibacteriano similaral de la bencilpenicilina.Lasbacteriasgrampositivassonmssensiblesala eritromicinaquelasgramnegativasporqueacumulan alrededor de100vecesms frmaco.Elcloranfenicol eseficazcontraunaampliagama demicroorganismos,perosusseriosefectosadversos(p.ej.,anemia aplsica)limitansuuso. 84 Losaminoglucsidosnoseabsorbenporvaoralydebenadministrarse porinyeccin. Son bactericidas yactivoscontra muchos microorganismos gramnegativos y algunos grampositivos. Tienen un estrechondiceteraputicoysontodospotencialmentetxicos.Seexcretan porel riny el malfuncionamiento renalproduce su acumulacinymayorriesgodeefectoscolateralestxicos.Losprincipales efectos colaterales delosaminoglucsidos sonlalesin delVIIInervio craneal (oto toxicidad) y el daorenal. Estosefectos dependen de la dosis,porlo que deben realizarse anlisis desangreperidicos para controlar los niveles deaminoglucsidos enlos pacientes quelos reciben.Estosantibiticospueden producirtrastornosdelatransmisin neuromuscular, por lo que estn contraindicados en pacientes con miasteniagravis. Laresistenciaalosaminoglucsidosobedeceavariosmecanismos.Elmsimportanteesla produccin deenzimas(controlada por plsmidos)queinactivanelfrmacomedianteacetilacin,fosforilacin o adenilacin. Otrosmecanismos sonlas alteraciones de la envolturaparaimpedirelaccesodelfrmacoylaalteracindelsitiode uninenlasubunidad30Sdemodoqueelfrmaconopueda fijarse (soloenelcasodela estreptomicina). Lagentamicina eselaminoglucsidomsimportanteyseutiliza principalmente eneltratamiento"emprico" delasinfeccionesintrahospitalarias agudas potencialmente letales porgramnegativos (p. ej., Pseudomonas aeruginosa) hasta que se determine la sensibilidad a los antibiticos.Lagentamicinapuedetenerunaaccinantimicrobiana sinrgica conla penicilina y la vancomicina, y lascombinaciones con algunodeestosagentesseusaneneltratamientodelaendocarditis estreptoccica. Laamikacina resulta menos afectada porlasenzimas queinactivan alosaminoglucsidos yseutiliza eninfeccionesserias porgramnegativos resistentes a lagentamicina.Sealegaquelanetilmicina esmenostxica quelagentamicina. Laneomicina esdemasiadotxicaparaseradministradaporvaparenteral.Seusacomo tpico eninfecciones cutneas y porvaoral paraesterilizar elintestinoantesdeunaintervencin quirrgica. Laestreptomicina esactivacontra Mycobacteriumtuberculosis. Sinembargo,debidoa quecausaototoxicidad dependiente deladosis,sobre todoentratamientosprolongadosointensivos,hasidoreemplazada en granmedida por la rifampicina (cap.37).Larifampicinasoladalugar a un rpido desarrollo de resistencia;porello,parael tratamiento dela tuberculosis sela combina conisoniazida, etambutolypirazinamida durantelosprimerosdosmeses.Acontinuacin,eltratamientoprosigueotroscuatromeses,porlogeneralcon rifampicina e isoniazida. El etambutol, la isoniazida y la pirazinamida nicamentesonactivoscontraM.tuberculosis,perosedesconocen susmecanismos deaccin. Losmacrlidos* se administran porlo general por vaoral,perosi es necesario laeritromicina y lac1aritromicina pueden suministrarsepor vaintravenosa.Tienen unespectroantimicrobianosimilaral delabencilpenicilina (esdecir,estrecho,principalmente activos contramicroorganismos grampositivos) y pueden utilizarse comoagentes alternativosenpacientesconhipersensibilidad alapenicilina,enespecialen infecciones producidas por estreptococos, estafilococos, neumococos y clostridios. Sin embargo, resultan ineficaces paracombatir la meningitis dadoquenoposeen adecuada penetracin enelsistema nervioso central. Adiferencia de la penicilina, losmacrlidos son eficacescontra variosmicroorganismos atpicos y estn indicados especficamenteeninfeccionesporMycoplasmapneumoniaeyenlaenfermedad deloslegionarios.Puede desarrollarse resistencia a los macrlidos comoresultadodelaalteracin desureceptor -controlada * Macrlido:un anillolactonade variosmiembrosque tiene unidos uno o ms desoxiazcares. porplsmidos- en la subunidad 50Sde los ribosomas bacterianos (lo quereduce suunina l). Laeritromicina se metaboliza en el hgado y no es necesario reducirla dosisencasodeinsuficiencia renala menosque esta seaimportante.Losmacrlidos sonfrmacosbastante inocuos. Laeritromicina enaltasdosispuedeproducirnuseasyvmitos,peroestosefectos sonmenos comunes conla azitromicina y la claritromicina. Laazitromicina tieneunaprolongadsima vidamedia (40-60horas) yunasola dosisestaneficazparatratarlauretritisinespecficaporclamidias comounatetraciclina administrada durante 7 das.Losmacrlidos inhibenelcitocromo P-450 yproducen acumulacin dewarfarina. Lastetracic1inasseadministranporlogeneralporvaoral,pero tambinpuedensuministrarsemedianteinyeccin.Laabsorcinintestinal esvariable y esreducida porlosionescalcio(leche) y magnesio(p.ej.,anticidos),porlosalimentosyporlospreparados dehierro.Lastetraciclinassonantibiticosdeamplioespectro,perohay agentesmsapropiados parala mayora de lasinfecciones. Sin embargo, debido a que penetran bienenlos macrfagos, sonlos frmacos de eleccinparatrataralgunasinfeccionescausadaspormicroorganismosintracelulares,comoChlamydia(uretritisinespecfica,tracoma, psitacosis),rickettsias (fiebre Q)y Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme). Losmicroorganismos sensibles a las tetraciclinas acumulan elfrmacoenpartepordifusin pasiva y enparte portransporte activo.Losmicroorganismosresistentesgeneranunabomba expelente y noacumulan elantibitico. Laseleccin delas poblaciones microbianasulterioralusogeneralizadodetetraciclinasenelpasado produjo muchas cepasresistentes de estreptococos, estafilococos, neumococos y coliformes. Losgenes de resistencia a lastetraciclinas se transmiten por mediodeplsmidos y guardan estrecha relacin conlosdela resistencia a otrosfrmacosa loscualeselmicroorganismo tambin se volverresistente(p.ej.,sulfonamidas,aminoglucsidos,cloranfenicol).Lastetraciclinas se fijanal calcio enloshuesosy dientes en crecimiento, lo queorigina alteracin dela coloracin dental en los jvenes;porello,deben evitarse enniosmenores de8 aosyen mujeres embarazadas o enetapade lactancia.Lastetraciclinas pueden provocardiarreay nuseas.Uncrecimientoexcesivo deCandidaalbicans enlabocao elintestinoa veceslleva a laaparicin demuguet. Elcloranfenicolseadministraporvaoralomedianteinyeccin intravenosa. Es eficaz contra un amplio espectro de microorganismos. Por desgracia,su usose verestringido porsusseriosefectos colateralestalescomoaplasia delamdula sea(incidencia de1 en40.000, porlogeneralmortal),supresinreversibledelosglbulosrojosy blancos(dependiente deladosis),encefalopatayneuritisptica.El cloranfenicol estindicado enla fiebre tifoidea y enla meningitis por Haemophilusinfluenzae.Se metaboliza principalmente en el hgado y tieneunaamplia penetracin,inclusoenelcerebro.Elcloranfenicol inhibe elmetabolismo deotrosfrmacosy puede potenciar lasaccionesde la fcnitona,lassulfonilureas y la warfarina. Esnecesario efectuarrecuentosglobularesperidicos, especialmente cuando elfrmacoseadministra en altasdosis,durante unlargoperodo, en pacientes quesufreninsuficienciarenaloenrecinnacidos.Estosltimosno pueden metabolizar el frmacoconrapidez y la acumulacin produce el"sndromegris"delneonato,conpalidez,distensinabdominal, vmitosycolapso. Laquinupristina y ladalfopristina sonpptidos cclicosqueactande manera similar a la de losmacrlidos. Se administran en combinacin porque individualmente son menos eficaces. La combinacin de quinupristina/dalfopristina se da eninfusin intravenosa y es activa contra numerosos microorganismos grampositivos. Losefectos adversosconsisten ennuseas,vmitos,diarrea, mialgia yartralgia. 85 ---40.Frmacos antimicticos yantivirales DNA -11 Sntesisde protenasno estructurales 1 Sntesis de RNA o DNA l Sntesis de protenas estructurales Frmacosantivirales INHIBENLA PENETRACiN Amantadinai Inmunoglobulinas;1 LA SNTESIS NUCLEICOS Aciclovir Ganciclovir Lasinfeccionespor hongos(micosis)puedensersuperficialeso sistmicas; estasltimassepresentan ensumayor parte enpacientes con compromiso inmunolgico (pacientes con sidaoquereciben corticosteroides o antineoplsicos). No haymuchos frmacos antimicticoseficaces(izquierda),yelagentedeprimera eleccineneltratamientodelasmicosissistmicasgravesypotencialmenteletales,la anfotericina,presentaunaelevadatoxicidad.Laanfotericina esun antibitico polinico queinteracta (izquierda, _) conel ergosterol (E)enlamembrana celular delhongoyformaporosatravsdelos cuales se pierden componentes esenciales dela clula fngica (..._). Elfrmaco posee toxicidad selectiva debidoaqueel principal esterol delas clulas humanas esel colesterol envezdelergosterol. Lafluctosina (izquierda, medio)es mucho menos txica quelaanfotericina, perosu uso es limitado debido a su estrecho espectro de accin y a que puede desarrollarse resistencia con rapidez durante el tratamiento. La f1ucitosinaes convertida enlas clulas fngicas --pero no enlas clulashumanas- enf1uorouracilo(Q), queinhibela sntesis de DNA (cap.43).Losimidazoles (izquierda, I ,(m1),quetienen unextendido usoenadministracintpica,sonfrmacosantimicticosdeamplio espectroqueactaninhibiendolasntesis delergosterol.Lostriazoles(izquierda,1(::11[:1)sonfrmacosmsrecientesqueposeenunaestructura similar a la de losimidazoles, perocon unespectro de accin antifngica msamplio.Presentan menor incidencia deefectos adversosdadoquesoninhibidores mucho msespecficos dela lanosterola-desmetilasa (LD,centro,izquierda),lo cualdetermina la inhibicin delasntesisdeergosterol.Lagriseofulvinaseadministraporva oraly estilpara tratar algunasinfecciones pordermatfitos, enparticular la tiadelcuero cabelludo. Lasinfecciones dennatofticas confirmadasdelasuasodelapielsetratancon terbnafina,frmaco queinhibeelepxido deescualeno (SE)y determina laacumulacin denivelestxicosdeescualenoenlasclulasfngicas(centro,izquierda). 86 Losvirus sonparsitos intracelulares quecarecen demetabolismo independiente y quesolopueden replicarse dentrode clulas husped vivas.Como su ciclo dereplicacin est tanntimamente ligado alos procesos metablicos dela clula husped, hasidomuydifcil producirfrmacoscontoxicidad selectivapara losvirus.Por estarazn,el principalmtodoparacontrolarlasinfeccionesvirales(p.ej .. poliomielitis, rabia,fiebreamarilla,sarampin,paperas,rubola)hansido lasvacunas.Sehanproducidoalgunosfrmacosantiviraleseficaces (derecha)y,aunquehallanusolimitado,hantransformadoeltratamientodevariasenfermedades,enespeciallascausadas porherpesvirus.Lareplicacinviralimplicavariasetapas(partederechadela figura).Laamantadina y lasinmunoglobulinas (derecha, arriba)impidenqueelviruspenetreenlaclula r perolamayoradelos frmacosantivirales(derecha,medio) sonanlogos de losnuclesidosqueobstaculizan la sntesis de cidos nucleicos virales (y a menudohumanos).Frmacos msrecientes,enparticular elaciclovir,son antiviralesmsselectivosdebidoaquesemantieneninactivoshasta quesonfosforiladosporenzimassintetizadaspreferentemente porel virus.Losfrmacosantirretrovirales(derecha,medio,sombreado) seusanparasuprimir la replicacin delvirusde lainmunodeficiencia humana (HIV)enpacientes con sida.Sedesarrolla con rapidez resistencia a losagentesnicos, pero elusodecombinaciones farmacolgicas-p. ej.,dosinhibidores nucleosdicos delatranscriptasa inversa(INTI)juntoconuninhibidornonucleosdicodelatranscriptasa inversa (INNTI)ouninhibidor delaproteasa- haposibilitadouna espectacular disminucin de la morbimortalidad asociada alsida.Son comunes los efectos adversos desagradables, peroesvitalquelosfrmacoscontra elHIVseantomadosdemanera continua para evitar el desarrolloderesistencia.Elnterfern alfa esunaprotena antiviral normalmenteproducidaporlosleucocitos.Seadministrainterfern alfarecombinante porinyeccin para tratar la hepatitis B crnica persistente y,encombinacin con ribavirina, enla hepatitis Ccrnica. Haytresgrupos principales de hongos queproducen enfermedades enlosseres humanos: 1.Mohos(hongos filamentosos).Crecen comolargosfilamentos queseentrelazanpara formarunmicelio.Ejemplosdeellossonlos dermatfitos,asllamados porsu capacidad para digerir la queratina y queproduceninfeccionesdelapiel,lasuasy elcuerocabelludo,y Aspergillus [umigatus,quepuede causar aspergilosispulmonar odiseminada. 2.Levaduras verdaderas. Sonhongosunicelularesredondeados u ovalados, como, porejemplo,Cryptococcus neoformans, quepuede producir meningitis criptoccica oinfecciones pulmonares, por lo generalsoloenpacientes concompromisoinmunolgico. 3.Hongos similares alaslevaduras. Separecen alaslevaduras, pero tambin pueden formar filamentoslargossinramificaciones.Un ejemploimportanteesCandidaalbicans,queesunmicroorganismo comensal comn enelintestino,la boca y la vagina. Produce unaampliavariedad deenfermedadestalescomo candidiasisoral(muguet), vaginitis,endocarditis ysepticemia (amenudomortal). anfotericina es un frmaco antimictico de amplio espectro que seusapara tratar infecciones sistmicas potencialmente letales causadaspor Aspergillus, Candidao Cryptococcus.Nose absorbe bien por vaoralyseadministraeninfusinintravenosa,oporvaintratecal cuando haycompromiso delsistema nervioso central. Sonmuycomuneslosefectosadversos y lamayora delospacientes desarrollan fiebre,escalofros y nuseas. La terapia a largoplazo casiinevitablemente produce daorenal,quesolopuede revertirse si selo detecta ensus comienzos.Laanfotericinaformuladaenliposornasesalgomenos txica. Lanistatina es demasiado txica paraseradministrada porva parenteral.Selautiliza principalmente para tratarlasinfecciones por Candidaalbicansdela piel(cremas o ungentos) y delasmembranas mucosas (tabletasdedisolucin oral,vulosvaginales).Lacandidiasisorofarngea(muguet) esunadelasmanifestacionesmscomunes delsidayavecesesunasecueladelusodeantibiticosdeamplio espectro, frmacosantineoplsicos ocorticosteroides. La flucitosina se administra mediante infusin intravenosa y se utilizaprincipalmente paratratarla candidiasissistmica olasinfeccionescriptoccicas.Como amenudo sedesarrolla resistencia conrapidez,la flucitosina sueleadministrarse encombinacin conanfotericina. Losfrmacos actan en forma sinrgica y la combinacin es eficaz enlameningitiscriptoccica. Losimidazoles son frmacos antimicticos de amplio espectro que raravezgeneran resistencia.Conexcepcin delketoconazol,losimidazolesnoseabsorben bien porvaoral.Elclotrimazol, eleconazol yelmiconazol seusanampliamente enadministracintpica para el tratamientodeinfeccionespordermatfitosyporCandidaalbicans. Elketoconazol se absorbe bienporva oraly se lo hautilizado para el tratamiento de micosis locales y sistmicas. El entusiasmo por el ketoconazol hadeclinado debido a quepuede producir necrosis heptica y supresin suprarrenal. Elfluconazol puedeadministrarse porvaoralointravenosa yha sidoutilizado conxitoenunaamplia variedad demicosis superficialesy sistmicas (no por Aspergillus). A diferencia delketoconazol, no eshepatotxicoynoinhibelasntesissuprarrenaldeesteroides.El itraconazol se absorbe por va oraly, a diferencia delosimidazoles y del fluconazol,es activo contra Aspergillus. Elvoriconazol esun nuevoagente deamplio espectro queseusaeninfecciones queponen en riesgolavida. Lasequinocandinas son frmacos nuevos queinhiben la sntesis de componente esencialdelapared fngica.Lacaspofungina(intravenosa)seempleaenlaaspergilosisinvasivaqueno responde ala anfotericina oalitraconazol. Frmacosque impidenque el virusingrese en las clulas husped o salga de ellas Laamantadina interfiere enla replicacin delvirusdela influenzaAalinhibirlaprotenatransmembranalM2queesesencialpara quitar la envoltura delvirus.Tiene un estrecho espectro deaccin, por loqueamenudo espreferible lavacuna antigripal. Elzanamavir esunnuevo frmacoqueinhibe especficamente la neuraminidasatantodelvirusdelainfluenzaAcomodelB,enzima queesnecesaria para laliberacin delvirusdesdelasclulasinfectadas.El frmaco reduce la duracin delossntomas siseloadministra dentrodelas48horas delcomienzo deestos.Tambin eseficaz para prevenir lainfluenza enadultos sanos. Inmunoglobulinas,Lainmunoglobulinahumanacontieneanticuerpos especficos contra antgenos superficiales de losvirusy puede obstaculizar su ingreso enlasclulas husped. Seaplicaninyecciones deinmunoglobulina normalpara proporcionar proteccin temporaria contra lahepatitis A,elsarampin y la rubola. Frmacosquenhibenla sntesisde cidosnucleicos Aciclovir(acicloguanosina).Losherpesvirus,comoelvirusdel herpessimple(HSV)yelvirusdelavaricela-zoster (VZV),contienenunatimidina-cinasa queconvierte elaciclovir enun monofosfato. Elmonofosfato esfosforilado a continuacin porenzimas dela clula husped a acicloguanosintrifosfato, queinhibe la DNA-polimerasa viralylasntesisdelDNAviral.Elaciclovirtienetoxicidadselectiva porque latimidina-cinasa delasclulashusped noinfectadasactiva solounapequea parte delfrmacoylaDNA-polimerasa delosherpes virustienemuchomayor afinidad porelfrmacoactivadoquela DNA-polimerasa celular. Elaciclovir esactivo contra los herpesvirus, pero noloserradica.Eseficaz enadministracin tpica y porvaoral y parenteral; la ruta apropiada depende de lalocalizacin eintensidad delainfeccin.Elaciclovir halla usogeneralizado eneltratamiento delasinfecciones genitales porHSVy eseficaz enaltasdosisporva oralparatratarelherpeszoster,afeccindolorosaproducidaporla reactivacin deunainfeccin previa porelVZV(estoes,la varicela). Elganciclovir debeadministrarse porvaintravenosa y,debido a sutoxicidad (neutropenia),seloutiliza nicamente para tratar infeccionesgravesporcitomegalovirus(CMV)enpacientesconcompromisoinmunitario.ElCMV esresistentealaciclovir debidoaqueno codifica unatimidina-cinasa. Lazidovudina inhibelatranscriptasainversadelHIVyseadministra por vaoralpara tratar elsida.Elfrmacoesactivado portriple fosforilacinyseuneentoncesalatranscriptasa inversa,porlacual tiene100 vecesmsafinidadqueporlasDNA-polimerasas celulares. ElfrmacoseincorporaalacadenadeDNAy,comocarecedeun hidroxilo 3',nosepuede formar unaunin fosfodister 3'-5' conotro nucletido,demodoquelacadenadeDNA setermina.Algunospacientes no pueden tolerar sus potentes efectos colaterales (anemia, neutropenia,mialgia,nuseasy cefaleas). Otros INTIsonlaestavudina, la didanosina y lazalcitabina. Nuevos INNTI queactan desnaturalizandolatranscriptasa inversa sonlanevirapna y elefavirenz. lnhibidores delaproteasa EnelHIV,losmRNAsetraducen enpoliprotenasinertes.Estas son convertidas a continuacin en protenas maduras esenciales (como, p.ej ..latranscriptasainversa)porunaproteasaespecficadelvirus. Losinhibidores dela "proteasa delHIV", quese usanen combinacin conotrosfrmacos,incluyen el saqunavr y el ritonavir. Losefectos adversosconsisten ennuseas,vmitos, diabetesylipodistrofia. 87 41.Frmacos que actan sobre los parsitos:1.Helmintos (gusanos) Nematodos intestinales scaris Uncinarias Tricocfalos Oxiuros ",':::- -Mebendazol-" Tiabendazol -.... _- ....Levamisol........ "=.""-Piperazina ------.-. Nematodos tisulares Fi/arias Ivermectina1 Dietilcarbamazina 1 ACh Impidela polinerizacin t " " =::: ..-':::y .:=--::::_-.-----Platelmintos TREMA TODOS (duelas,distomas) Esquistosomas . "". Praziquantel CESTODOS (gusanosacintados) Praziquantel Niclosamida Receptor nicotnico Membrana muscular delgusano Canal de CI-El parasitismo es una relacin en la que una especiebiolgica vive a expensasde otra y en asociacin de dependencia con ella. A pesar de quemicroorganismoscomolasbacteriaspuedenestarcomprendidos en estadefinicin,el trminoparsito se usa porlo generalparareferirsesoloa losprotozoos yloshelmintos.Sontpicamente organismoseucariticosy tienenciclosvitalescomplejos.EnGranBretaa solosoncomunesunaspocasenfermedades parasitarias(p. ej.,oxiuriasis,giardiasis;cap. 42), pero en las reastropicales y subtropicales delmundo,dondeel aguaabundantey lasaltastemperaturas ofrecen un medioptimoparalas larvasy los huspedesvectoresintermediarios (p. ej., mosquitos),las enfermedades parasitarias son habituales y muy difundidas.Lasuperpoblacin,la malnutriciny la faltadeserviciossanitariosfacilitanla difusindelas enfermedades,y cercade 1.000millonesdepersonaspuedenresultarinfestadasporparsitos. Losfrmacosdesempeanunimportantepapeleneltratamientoy controldelasenfermedadesparasitarias,aunquetambin sonimportantesotrosmtodos,como por ejemploel control de losvectorescon insecticidasy elsaneamientode los terrenos. Loshelmintos son gusanoscilndricos (nematodos) (izquierda)o planos(platelmintos)(derecha).Losgusanosplanossedividenen tenias o gusanos acintados(cestodos, derecha, abajo) y distomas (trematodos, derecha,arriba).Elsistema nervioso deloshelmintospresenta importantes diferenciascon el de los vertebrados,las cuales constituyenla base de la toxicidad selectivade la mayorade los frmacos utilizados para tratar las infestacionespor parsitos (antihelmnticos). Los msculos de los nematodostienenunionesneuromusculares tanto inhibitoriascomo excitatorias; los transmisores son la acetilcolina (receptoresnicotnicosdetipoganglionar)yelcidoy-aminobutrico (GABA),respectivamente.Ellevamisol(izquierda,medio)estimula los receptoresnicotnicosenlauninneuromuscularyproduceuna parlisisespstica que permiteque losparsitosseanexpulsados.La ivermectina (izquierda,abajo),un frmacoms recienteeficaz contra lamayoradelosnematodos,puedeaumentarlainhibicinmediada por el GABAen la uninneuromuscular,mientrasque la piperazina (izquierda,medio) puede actuar como agonista del GABA. Ambos frmacosproducenunaparlisisflcidaenlosparsitos.Losfrmacos gabargicossonineficacescontralos trematodosy loscestodosdado que estos no poseennerviosgabargicos perifricos.El praziquantel (derecha),un agente muy eficaz,induce la contraccin muscular y una parlisisespstica en estosparsitosal aumentar los flujosdecalcio. Algunos antihelmnticos tienen accionesbioqumicasbastantebien caracterizadas.Enparticular,losderivadosdelbenzimidazol,comoel mebendazol (izquierda,medio),se fijana laen las clulas delnematodoconmuchomayorafinidadquelaqueposeenporla tubulinahumanay bloquean eltransporte delos grnulossecretorios y de otrosorgnulos.El mecanismo de accin de algunosantihelmnticosse ignora;porejemplo,el dela dietilcarbamazina, un frmaco utilizadoeneltratamientodela filariasislinftica.Esposiblequela dieti1carbamazinaproduzcaenelparsitounaalteracinquelohaga susceptiblealsistemainmunitario del husped. 88 Ascarislumbricoides(elgusanocilndricotpico)infestalaluz intestinal deaproximadamenteel25%delapoblacinmundial.Los gusanos,quetienenentre10Y 30cmdelargo,soncomunesenlas zonassubtropicales,especialmenteenreascondeficienciassanitarias.Lainfestacin se trataconmebendazol o levamisol porva oral. Lapiperazina tambin es eficaz,peropuede provocar vmitosy diarrea. La uncinariasis es la infestacin del intestinopor Ancylostoma duodenaleo Necatoramericanus.Estosgusanillos (dealrededor de1 cm de longitud) se aferrana la mucosay tomana diario una pequea porcindesangre delhusped.Lasuncinariassonunacausa comnde anemiapordeficiencia de hierro enlos pases tropicales y subtropicales.Elmebendazol es eficazparasutratamiento. La estrongiloidiasis (Strongyloides stercoralis) afecta el intestino, peromuchaspersonas infestadas conestosdiminutosgusanos(2mm delargo)sonasintomticas.SetratacontiabendazoI,albendazol o ivermectina. Oxiuros (gusanos filiformes). La infestacin por Enterobius vermicularis(deaproximadamente 1 cm de largo)es muy comn, especialmenteenlosnios.Elpruritoanaleselsntoma principal.Losgusanoshembradepositanloshuevosenlapielperianalyestoproduce irritacin. Laslarvasa menudosevuelven a ingeriral llevarse los dedosa la bocay estomantiene el ciclodeautoinfestacin.Porlo general,todala familia debesertratada conmebendazol. Trcocfalos. Trichuristrichiura produce infestacin delaluzintestinal,a menudojunto con Ascaris y uncinarias.Escomnla infestacinleveasintomtica.Resulta eficazelmebendazol. Infestaciones por filaras. En los sereshumanos se presentan tantolasformasadultascomolaslarvales(microfilarias).Setransmiten porlapicaduradeinsectosquechupansangre.Losgusanosadultos sonmuylongevosydesprendenmicrofilariasdurantemuchosaos. Lagravedad dela enfermedad depende dela carga deparsitosadultos presente en elhusped. La fllariasis linftica esunainfestacin, comnmente porWuchereria bancrofti,Brugiamalayio B.timori,causada porla picadura de mosquitos vectores. Los gusanos adultos,que vivenen los vasoslinfticos,generanalteracioneshistopatolgicasquepuedenllevaraun linfedemaobstructivo.Seencuentraninfestadasalrededorde90millonesde personas, dos tercios de las cuales vivenen China,la Indiae Indonesia.Laoncocerciasis eslainfestacinporOnchocerca volvulusysepresenta principalmenteenelfricatropicalyenAmrica Central. Es transmitida porun jejn delgneroSimulium.Lamayora de las infestaciones humanastienenlugar en las cercanas de rospues es alldondese desarrolla elvector.Lamuertedelas microfilarias en la pielgeneraprurito crnico, y enla crnea formaconeltiempouna cicatriz queproduce ceguera (ceguera dero). Paratratarlas infestaciones porfilariasse utilizan dietilcarbamazinaeivermectina.Durantemuchosaossetratlaoncocerciasiscon dietilcarbamazina, que mata las microfilarias (por un mecanismo desconocido),peronolosgusanosadultos.Pordesgracia,lamuertede lasmicrofilarias exacerba la enfermedad,a menudocongravesreacciones,comolaslesionesoculares.Laivermectinaproducemucha menosexacerbacin dela enfermedady es eltratamiento deeleccin enla actualidad. Latoxocariasis escausada porlainfestacinporformaslarvales deToxocaracanisoT.cati.Loshuevosdepositadosenlashecesde perrosygatossoningeridos(conmayorfrecuenciaporlosnios)y liberanlarvas,quesediseminanyafectannumerososrganos,entre elloslosojos.Losgusanosmuertosprovocan la formacindegranulomasy pueden producir ceguera. Para el tratamiento se emplea dietilcarbamazina, que mata los gusanosmigrantes, perono curalas lesionesfibrticasya existentes. Laesquistosomiasis(bilharziasis)eslainfestacinporparsitos del gnero Schistosoma;estostrematodosafectanla vejiga y eltracto urinario(S.haematobium)oelintestino(S.mansoni,S. japonicum). El hupedsecundario es un caracolacutico queliberalas cercarias en elagua.Losniosseinfestanaedadtempranaaljugarenelagua contaminada.Setrataconpraziquantel,queeseficazparatodaslas infestacionesportrematodos(aexcepcin deladuelaheptica,Fasciolahepatica). (g1JBanOS Lasinfestaciones porTaeniasaginata y T. soliumtienen lugartras la ingestadecarnevacuna o porcina contaminada mal cocida,respectivamente.Elesclexseevagina delcisticercoingerido(estadiolarval)yse fijaa la paredintestinal.Acontinuacin se desarrollan progltidesautofrtiles.Elgusano puedemedir de5 a10 metros,peroa menudo no provoca sntomas. Lainfestacin porla teniade lospeces (Diphyllobothriumlatum)seproduce alingerir pescado crudocontaminado.Estasinfestacionessetratanconpraziquantel. El mebendazol, el tiabendazoI y elalbendazoI son benzimidazolesqueseadministran porvaoral.Tienen unamplioespectro deaccin,especialmente contra losnematodosintestinales. El mebendazol yelalbendazolpresentanpocosefectoscolaterales,probablemente debidoa queposeen unabajabiodisponibilidad sistmica. El Ievamisol esmuy eficaz paraeltratamiento delasinfestaciones pornematodos.Seadministra porvaoraly paraliza losvermes,que sonexpulsados entonces conlasheces.Muyraravez causa nuseaso vmitos. La ivermectina seunea losreceptores gabargicos delosinvertebradosconuna afinidad100 vecesmayorque por los receptores de los vertebradosypuedeparalizar losparsitosalaumentarlainhibicin mediada porelGABA.Sinembargo, estudios msrecientessugieren quelaivermectina activa uncanaldeclorooperado porelglutamato quesolose encuentra enlosinvertebrados.Loscestodosy lostrematodoscarecen desitiosdeunindealta afinidad parala ivermectina y porconsecuencia elfrmaconoresultaefectivocontra estoshelmintos.Laivermectina esactivacontralasmicrofilariasdeO.volvulus, pero no contra el gusano adulto.Tambin es muy eficaz contrala aseariasis,la enterobiasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis. La invermectinaseadministraporvaoraly tienepocosefectoscolaterales.Una nicadosisdelfrmacocada 6a12 mesescontrola laoncocerciasis, aunque nolacura. El praziquanteI se administra porva oraly no tieneseriosefectos indeseables. Es muy eficazcontramuchos trematodos y cestodos (pero no contralos nematodos). Loshelmintos susceptibles captan el frmaco, queaumenta la permeabilidad de la membrana al calcio.Estoproduceuna parlisis espstica y el desprendimiento de los gusanos.Quiz ms importante sea que el praziquantellesiona el tegumento, lo que activa losmecanismos de defensa delhusped y llevaa la destruccin deloshelmintos. 89 ----------_____________________ 42.Frmacos que actan sobre los parsitos:11.Protozoos Hgado Estadiospreeritrocticos o tisulares La malariaopaludismoesla enfermedad porprotozoos msseria y,a pesardequenoesendmicaenEuropanienNorteamrica,los viajeros que se dirigena zonas donde lo es correnel riesgo de infectarse. Esteriesgopuedereducirseengranmedidamediantelaadministracinpreventivadefrmacos(profilaxis,arriba,derecha),perola resistenciade Plasmodiumfalcparum a diversosfrmacoses un problema cada vez mayor en muchas partes del mundoque ha obligadoal empleo de regmenes antipaldicosde combinacin.No hay tratamiento farmacolgico preventivo para otrasinfecciones por protozoos(derecha,abajo)y algunas,comola giardiasis,son bastantecomunes. El paludismoes producido porcuatroespeciesdeprotozoos(arriba,izquierda)que desarrollan partedesu ciclovitalenla hembradel mosquitoAnopheles.Cuandounmosquitopicaa unser humano,inyecta esporozotosen un capilar (arriba,izquierda)y estos son transportadosporlasangrehastaelhgado,dondesemultiplicany forman esquizontes tisulares.Este es el estadiopreeritroctico o tisular primariodela enfermedad (mitadizquierda dela figura).Despusde 5-16das,losesquizontesserompenyliberan(e:milesdemero5-16 das Meses-ao [f -I I I --1... Mosquito' \!)( Esquizontes tisulares '! " " " " Se previene con Recada Esquizonticida tisular Malaria (paludismo) Especiesdeplasmodios P. falciparum P. vivax P.malariae P. ovale(pocofrecuente) Primaquina (deficienciadeG6PD?)""""'__""T""""""""""""""",.,l e: [,DE ACCiNLENTA ,.,::.,.",Proguanil ..'Pirimetamina DEACCiNRPIDA Cloroquina.', Mefloquina.. ,'\ Atovaquona '- " Quinina .. ,-,'. : Artesunato;;.," I I ......... -,1Ir-"@ Trofozotos'\ Accesoclnico .,.r--------------,

Disenteraamebiana Metronidazol.\0'.l/J',',Diloxanida .:t,..) . Giardiasis Metronidazol . ...Tricomoniasis MetronidazolMerozotos Neumocistosis Cotrimoxazol Pentamidina Leishmaniasis Estibogluconato 5a Tripanosomiasis EstadiosSuramina _ zotos(e) queinfectanlos glbulosrojosdela sangre(O), lo que da comienzoal estadioeritrocticode la enfermedad (mitad derechade la figura).En el casode P. vivaxy P.ovale(perono en el de P. falcpamm),algunosdelosesquizontespermanecen enestadolatenteenel hgado(1:-:'.:::1)ypuedenrompersemesesoaosdespusyproducir una recadadela enfermedad (c:4. Lamayora delos frmacosantipaldicosson txicosparalos esquizonteseritrocticos (esquizonticidas sanguneos,derecha,arriba)y losdeaccinrpida(cloroquina,quinina,mefloquna,Malarone [atovaquona+proguanil]y Riamet[artemter+lumefantrina])seusan paratratarlosataquesclnicosde paludismo.Elproguanil tieneuna accin demasiadolenta para este fin y se empleapara la profilaxis.La mefloquina,Malaroneyla cloroquinaseutilizantantoparala profilaxis comoparael tratamiento.Sin embargo,la mayorade los P.falciparum son resistentesa la cloroquina en la actualidad.Laquininaes demasiado txicapara la profilaxis. La primaquina (izquierda) es un esquizonticida tisularusado para eliminarlos esquizontes en el hgado (cura radical)una vezquese hancontroladolosaccesosclnicos. 90 El proguanil y la pirimetamina son esquizonticidas eficaces, pero suaccinesdemasiadolentapara tratarlosaccesosagudos.Elproguanilseutiliza,porlogeneral concloroquina,paralaprofilaxisdel paludismo.Elproguanilcombinadoconatovaquona(Malarone)se empleaparatratarlasinfeccionesporP. falciparumresistentesyes usadocadavezmsporlosviajerosparala quimioprofilaxis.La pirimetaminaseadministraencombinacinconsulfadoxina(Fansidar) despus deutilizarquininapara tratar lainfeccin porP. falciparum. Avecesse emplea Maloprim,combinacin depirimetamina condapsona, junto concloroquinaparala profilaxis cuando hayalto riesgode infeccin porP. falciparum resistente a la cloroquina. Lasulfadoxina y la dapsona actan sobre la mismava metablica que la pirimetamina, peroenunpuntodiferente(cap.37). Mecanismodeaccin.Lapirimetamina y elmetabolitoactivodel proguanil (cicloguanil) son antagonistas del folato.Inhiben la dihidrofolato-reductasay,alimpedir laregeneracin detetrahidrofolato,inhiben lasntesisdelDNAyla divisin celular.Losfrmacosposeen toxicidad selectiva pues tienen 1.000 veces msafinidad por la enzima delplasmodioqueporlaenzimahuma