Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captación

638 © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captación, distribución, metabolismo y toxicidadSTUART A. FORMAN • YUMI ISHIZAWA

Agradecimientos. Los redactores y el editor desean agradecer al Dr. Edmond I. Eger II la aportación de un capítulo sobre el mismo tema en la edición previa de este tratado, que ha servido de base para el presente capítulo.

• La concentración alveolar (FA) o la presión parcial (Palv) de anestésico inhalado es importante por ser la fuerza impulsora que determina la captación del anestésico por la sangre y las zonas del sistema nervioso central a las que va destinado y puede ser controlada como una lectura de la dosis de anestésico. La Palv depende tanto de la administración como de la captación del gas anestésico.

• La administración del anestésico inhalatorio a los pacientes puede incrementarse mediante un aumento del flujo de gas, modificando los ajustes del vaporizador y aumentando la ventilación por minuto.

• La captación inicial del anestésico por la sangre se incrementa si aumenta el flujo sanguíneo pulmonar (gasto cardíaco) y si el gas anestésico posee una elevada solubilidad en sangre. El aumento de la captación (al igual que sucede con un fármaco muy soluble en sangre o con un gasto cardíaco alto) disminuye la velocidad de inducción de la anestesia al disminuir la velocidad de aumento de la Palv. A su vez, una baja solubilidad del anestésico en sangre se asocia con un inicio y final rápidos de la anestesia.

• La captación del anestésico por la sangre se reduce a medida que aumentan sus presiones parciales en la sangre y los tejidos, dando lugar a una mayor presión parcial de anestésico en la sangre venosa mixta.

• Cuanto mayor sea la concentración inspirada del anestésico, menos disminuye esta como consecuencia de su captación (efecto de concentración). A una concentración inspiratoria del 100% la captación no provoca cambios en la Palv. Los cambios en el volumen alveolar producen una rápida captación inicial de óxido nitroso (N2O), que mantiene o aumenta las concentraciones alveolares de otros gases (efecto del segundo gas).

• Los factores que repercuten sobre la captación del anestésico afectan de forma similar a la eliminación pulmonar de los anestésicos. La tasa de eliminación depende también de la situación, es decir, tras una exposición prolongada a anestésicos inhalatorios, se producen descensos equivalentes de las concentraciones alveolar y cerebral de anestésico de forma más lenta de lo que sucede tras una exposición breve de igual profundidad.

• Las toxicidades de los anestésicos inhalatorios están principalmente relacionadas con su biotransformación (metabolismo). Los efectos tóxicos importantes suelen aparecer en los tejidos donde tiene lugar su metabolismo, como el hígado y el riñón. Los modernos anestésicos inhalatorios sufren menos metabolismo que otros fármacos y tienen, por tanto, menor toxicidad.

• La hepatitis por halotano es un síndrome potencialmente letal de daño hepático fulminante tras la exposición a metabolitos reactivos producto de la oxidación de anestésicos volátiles. Estos metabolitos modifican de forma covalente las proteínas del hígado, creando neohaptenos que despiertan una respuesta inmunitaria contra los hepatocitos. La incidencia de este síndrome varía según los distintos anestésicos y refleja el grado de metabolismo del fármaco: halotano >> enflurano > isoflurano > desflurano.

• La desfluoración de los anestésicos inhalatorios tiene lugar tanto en el hígado como en el riñón. Los iones fluoruro libres en sangre pueden dañar los riñones y provocar un insuficiencia renal poliúrica. La toxicidad renal se asocia de forma casi exclusiva a la exposición prolongada al metoxiflurano. El metabolismo del sevoflurano también provoca elevados niveles de fluoruro en sangre, pero no daña los riñones. Entre los factores que potencian la toxicidad

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Capítulo 26: Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captación, distribución, metabolismo y toxicidad 639©

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relativa del metoxiflurano respecto al sevoflurano están su elevada solubilidad en los tejidos, su eliminación lenta y su elevado grado de metabolismo renal, que da lugar a niveles muy elevados de fluoruro dentro del riñón durante un período prolongado de tiempo.

• Los anestésicos reaccionan con las bases fuertes, sobre todo el hidróxido de potasio (KOH) en los absorbentes de dióxido de carbono (CO2), y dan lugar a varias sustancias potencialmente tóxicas. El sevoflurano se degrada para formar el compuesto A, que se asocia a daño renal en roedores, pero no en humanos. Esta distinta toxicidad está en relación con el diferente metabolismo renal de los roedores y los seres humanos. Los absorbentes secos del CO2 del respirador de anestesia (v. capítulo 29) reaccionan con los anestésicos inhalatorios liberando monóxido de carbono y calor. Los nuevos materiales absorbentes que carecen de bases fuertes evitan estas reacciones y el posible daño a los pacientes.

• El N2O es un anestésico singular por su capacidad de inhibir la oxidación de la metionina sintasa mediante un cofactor oxidante, la vitamina B12. En determinados pacientes susceptibles y en pacientes que reciben muchas anestesias con N2O, la inhibición de la metionina sintasa puede provocar una alteración de las funciones hematológica y neurológica. Tras una exposición prolongada al N2O, la inhibición de la metionina sintasa también incrementa los niveles de homocisteína en sangre, lo que puede incrementar la inflamación vascular y el riesgo de trombosis. No se dispone de ensayos clínicos definitivos que evalúen los efectos del N2O sobre la morbilidad en pacientes con vasculopatía.

• Los anestésicos inhalatorios, cuando son eliminados y se liberan a la atmósfera, contribuyen al calentamiento global y al agotamiento del ozono. Es posible disminuir el impacto medioambiental de los anestésicos reduciendo la producción de residuos mediante el empleo habitual de flujos bajos de gas fresco o con nuevas tecnologías que atrapen los gases anestésicos eliminados. El reprocesamiento y la reutilización de los gases anestésicos capturados disminuye aún más el impacto ambiental de la producción de fármacos.

• En modelos experimentales del cerebro en desarrollo, incluidos los primates no humanos, los anestésicos generales producen signos de neurotoxicidad que se asocian con posteriores deficiencias neurocognitivas. Los resultados de estudios clínicos de cohortes en niños tanto en EE. UU. como en Europa siguen sin ser concluyentes en cuanto a si existe o no asociación entre la exposición precoz a los anestésicos y el desarrollo posterior de problemas de aprendizaje o de conducta durante la vida (v. capítulo 93). En cuanto a los efectos a largo plazo de la anestesia y la cirugía sobre el cerebro adulto, véase el capítulo 99.

INTRODUCCIÓN

Los anestésicos inhalatorios actuales son herramientas far-macocinéticas importantes para alterar de forma reversible las funciones del sistema nervioso central de los pacientes. Como los anestésicos inhalatorios son tanto captados como eliminados mediante un intercambio alveolar entre gas y sangre, se puede controlar la dosis del fármaco en los gases alveolares espirados y no se precisa un metabolismo depen-diente del tejido para eliminar el fármaco. La administración sistémica satisfactoria de fármacos por vía inhalatoria requie-re un completo conocimiento de los factores que influyen en cómo los compuestos en fase gaseosa entran y salen de los distintos tejidos corporales y son metabolizados (farma-cocinética), de dónde se metabolizan y cómo estos fármacos y los productos de su metabolismo afectan a las funciones tisulares. Los efectos anestésicos reversibles sobre los sistemas nervioso, respiratorio y cardiovascular (farmacodinámica) se tratan en otras partes de este libro (v. capítulos 25, 27 y 28).

CAPTACIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

En la primera parte de este capítulo, se revisan algunos de los conceptos básicos de los equilibrios químicos y se emplean para ilustrar los principales factores que influyen en la cap-

tación y distribución de los anestésicos inhalatorios en los pacientes. Para esta revisión se emplea un modelo fisioló-gico que simula muy de cerca lo observado clínicamente. El modelo, una forma elaborada del que fuera presentado en 1973 por Mapleson1, se describe tanto cualitativa como cuantitativamente (empleando expresiones matemáticas) para trasladar conceptos importantes a lectores con diferen-tes estilos de aprendizaje.

PROPIEDADES BIOFÍSICAS DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS: PRESIÓN PARCIAL Y COEFICIENTES DE HIDROFOBICIDAD Y DE DISTRIBUCIÓNLos anestésicos inhalatorios se administran formando parte de una mezcla de gases. Las propiedades biofísicas de los anesté-sicos inhalatorios se recogen en la tabla 26-1. La presión parcial es la parte de la presión total que se debe a cada componente particular de una mezcla de gases, donde cada componen-te contribuye a la presión de forma directamente proporcional a su fracción molar. Por ejemplo, un 1,5% de isoflurano en el aire (21% de O2 y 79% de N2) a 1 atm (760 mmHg) es una mezcla de O2 a 157,2 mmHg, N2 a 591,4 mmHg e isoflurano a 11,4 mmHg. La presión parcial de un gas anestésico es una medida de la actividad termodinámica del gas y determina su efecto farmacológico. La presión parcial de un anestésico suele expresarse como el porcentaje (o fracción) de la mezcla

PARTE III: Farm

acología anestésica640

TABLA 26-1 ESTRUCTURAS QUÍMICAS Y PROPIEDADES DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS*

Anestésico Óxido nitroso Halotano Metoxiflurano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano

Año de introducción clínica

Entre 1840 y 1850 1956 1960 1966 1969 1990 1981

Estructura química

Peso molecular 44 197,4 165 184,5 184,5 168 200,1Punto de ebullición (°C) –88,5 50,2 104,8 56,5 48,5 22,8 58,6Densidad (g/ml) 1,84 × 10–3 1,86 1,42 1,52 1,5 1,45 1,5Presión de vapor (mmHg) 43,88 243 22,5 175 238 664 157Coeficiente de distribución

aceite/gas a 37 °C1,3 197 950 98,5 90,8 19 47-54

Coeficiente de distribución sangre/gas a 37 °C

0,47 2,5 12 1,9 1,4 0,45 0,65

CAM (% atm/mmHg)† 104/800 0,75/5,7 0,2/1,52 1,58/12 1,28/9,7 6/45,6 2,05/15,6CAM-despertar† 71/540 0,41/3,21 0,081/0,62 0,51/3,88 0,43/3,27 2,4/19 0,63/4,79

Los coeficientes de distribución proceden de las referencias 2-6 de la bibliografía.Los valores de la CAM y la CAM-despertar proceden de las referencias 2, 8-11 y 38 de la bibliografía.*Las propiedades se miden a la temperatura (20 °C) y a la presión (1 atm) de referencia, salvo que se indique lo contrario.†La CAM es la concentración alveolar mínima para sujetos de aproximadamente 40 años de edad.


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de gas administrada, donde la presión atmosférica tiene un valor próximo a 1 atm (760 mmHg). Es importante corregir estos valores a presión parcial absoluta en situaciones don-de la presión atmosférica local difiere de forma importante de la habitual, como en grandes altitudes, bajo el agua o en una cámara hiperbárica. La misma concentración inhalada de un gas anestésico da lugar a una disminución del efecto farmacológico en grandes altitudes, porque la presión parcial del anestésico es menor. Como la presión parcial es la fuerza termodinámica que mueve el gas dentro de un sistema, los anestésicos se desplazan desde las regiones de presión parcial elevada a las de presión parcial baja, no afectadas por los otros componentes de la mezcla de gases, y se alcanza el equilibrio cuando la presión parcial de un anestésico es igual en los diferentes compartimentos.

La presión parcial máxima de un compuesto volátil es su presión de vapor, es decir, la presión parcial de un anes-tésico volátil en el interior del reservorio de fármaco de un vaporizador. La presión de vapor es específica de cada anestésico y se incrementa al aumentar la temperatura. Los anestésicos volátiles se definen por una presión de vapor inferior a 1 atm a 20 °C y un punto de ebullición por encima de 20 °C (v. tabla 26-1). Los anestésicos gaseosos se definen por una presión de vapor mayor de 1 atm a 20 °C y un punto de ebullición inferior a 20 °C (v. tabla 26-1). Los anestésicos volátiles representan habitualmente una pequeña fracción de la mezcla de gas que se administra a los pacientes. Por el contrario, los anestésicos gaseosos, como el óxido nitroso (N2O) y el xenón, debido a su relativa falta de potencia, sue-len representar una gran parte de la mezcla de gas inhalada y esto tiene otros efectos (p. ej., efecto de concentración, efecto de segundo gas y expansión del espacio aéreo) que resultan despreciables con los anestésicos volátiles potentes.

La hidrofobicidad es una propiedad molecular de ciertas sustancias químicas, entre las que se encuentran la mayoría de los anestésicos generales, que no forman rápidamente enlaces de hidrógeno y muestran, por tanto, una baja solu-bilidad en agua. Los compuestos hidrófobos suelen ser tam-bién lipófilos y muestran una levada solubilidad en solventes de baja polaridad, como los aceites. La hidrofobicidad suele

medirse mediante coeficientes de distribución entre el agua y el aceite de oliva (que está constituido principalmente por ácido oleico, un ácido graso con 18 carbonos) o entre el agua y el n-octanol. El coeficiente de distribución, generalmente representado por la letra griega lambda (l), es el cociente de dos concentraciones de soluto en equilibrio (es decir, con igual presión parcial) en dos solventes o compartimentos separados pero adyacentes, de tal modo que el soluto se mueve libremente entre los compartimentos (fig. 26-1). Otra forma útil de conceptualizar el coeficiente de distribución es que este representa el volumen relativo de dos compar-timentos que contienen iguales concentraciones del soluto en estado de equilibrio (v. fig. 26-1).

Los coeficientes de distribución de anestésicos entre sangre y gas (ls/g) y entre tejido y sangre (lt/s) son factores importantes para la incorporación y distribución de los anes-tésicos inhalatorios cuando se desplazan desde el espacio aéreo del pulmón a la sangre pulmonar y después desde esta a los distintos tejidos (tabla 26-2). La solubilidad en sangre de los gases anestésicos (y de otros gases como O2, N2 y CO2) aumenta con la disminución de la temperatura16,17. Como la mayoría de los anestésicos son hidrófobos, tienden a mostrar una elevada solubilidad en los tejidos con gran contenido de lípidos (p. ej., grasa) y se unen a muchas proteínas con cavidades hidrófobas o anfífilas12. La distribución de un anestésico en sangre (solubilidad en sangre) aumenta tras la ingestión de comidas grasas18 y puede verse reducida en pacientes anémicos o malnutridos. El metoxiflurano (que ya no se utiliza clínicamente) y el halotano se caracterizan por su elevada solubilidad en sangre. El N2O, el sevoflurano y el desflurano tienen una solubilidad en sangre baja.

ADMINISTRACIÓN, CAPTACIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE ANESTÉSICOS: UN MODELO MULTICOMPARTIMENTALLa administración de un fármaco anestésico a los pacientes por vía inhalatoria es análoga a la administración intravenosa de fármacos, pero con dos diferencias principales obvias:

Figura 26-1. Distribución de los gases anestésicos entre las distintas biofases. Izquierda. Se muestra la distribución del isoflurano entre la fase gaseosa (azul), la sangre (rojo) y el cerebro (amarillo). El coeficiente de distribución sangre/gas (ls/g) del isoflurano es de 1,4. El coeficiente de distribución cerebro/sangre (lcerebro/sangre) es de 2,2 (v. tabla 26-2). En estado de equilibrio, definido por una presión parcial de isoflurano igual en todos los compartimentos, un volumen de sangre contiene 1,4 veces la cantidad de isoflurano que el mismo volumen de gas alveolar, mientras que un volumen de tejido cerebral contiene 2,2 veces la cantidad de isoflurano que contiene el mismo volumen de sangre. Derecha. Se muestran también los coeficientes de distribución como volúmenes efectivos (equivalentes) de otra biofase. Por ejemplo, un volumen de sangre contiene la misma cantidad de isoflurano que 1,4 volúmenes de gas alveolar, mientras que un volumen de tejido cerebral contiene la misma cantidad de isoflurano que 2,2 volúmenes de sangre o 3,1 volúmenes de gas.

TABLA 26-2 PARÁMETROS DEL MODELO DE CAPTACIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS*

Tejido Sangre Corazón Riñón Hígado SNC Músculo Grasa GRV

Flujo de sangre (l/min)

Volumen (l)


Volumen (l)


Volumen (l)


Volumen (l)


Volumen (l)


Volumen (l)


Volumen (l)


Volumen (l)

5 5 0,2 0,28 1,07 0,32 1,2 3,9 0,62 1,43 0,75 30 13 0,5 7 0,35

Agente anestésico Veff (l)

ltejido/

sangre Veff (l)τ (min)

ltejido/


ltejido/


ltejido/


ltejido/


ltejido/


ltejido/


Óxido nitroso 2,35 0,87 0,24 1,2 0,93 0,3 0,3 1,1 4,1 3,4 1,1 1,6 2,6 1,2 36 48 2,3 30 60 1,4 9,9 29Halotano 12,5 2,9 0,8 4 1,5 0,5 0,4 2,5 9,8 8 2,7 3,9 3,3 2,5 75 100 65 840 1.700 2,3 16 47Metoxiflurano 60 1,2 0,34 1,7 2,3 0,74 0,69 2,5 9,8 8 2 2,9 4,7 1,6 48 64 76 980 1.960 1,2 8,5 25Enflurano 9 1,3 0,36 1,8 2 0,64 0,6 2,1 8,2 6,7 1,4 2 3,3 1,7 51 68 36 464 930 2 14 41Isoflurano 7 1,3 0,36 1,8 2,3 0,74 0,69 2,4 9,4 7,6 1,5 2,1 3,5 2,9 87 116 45 580 1.160 2 14 41Desflurano 2,25 1,3 0,36 1,8 1 0,32 0,3 1,4 5,5 4,5 1,3 1,9 3 2 60 80 27 350 670 2 14 41Sevoflurano 3,25 1,3 0,36 1,8 2,3 0,74 0,69 2,4 9,4 7,7 1,7 2,4 4 3,1 93 120 48 620 1.240 2 14 41

*Para un paciente de 70 kg de peso en reposo. Los coeficientes de distribución en sangre y tejido proceden de las referencias 6 y 12-14 de la bibliografía. Los valores del volumen de tejido y del flujo sanguíneo son aproximados (Levitt12, y Kennedy et al.15). Los volúmenes efectivos se calculan como volumen de tejido × ltejido/sangre, y la constante de tiempo de intercambio (τ) para cada compartimento es Veff/flujo sanguíneo.

GRV, grupo ricamente vascularizado; SNC, sistema nervioso central.


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1) la entrada del fármaco en el organismo se produce median-te intercambio transalveolar desde gas a sangre, y 2) la eli-minación se produce principalmente por la misma vía. Por tanto, la administración de anestésicos por vía inhalatoria depende de la ventilación pulmonar, mientras que su cap-tación y eliminación dependen de la perfusión pulmonar.

Compartimentos superior e inferior y transferencia de anestésicos: flujo global y gradientes de presiónLa captación y distribución de un anestésico inhalatorio pue-den entenderse fácilmente como una serie de pasos de transfe-rencia desde compartimentos superiores con elevada presión parcial a compartimentos inferiores con baja presión parcial,

tal y como se representa en la figura 26-2. En primer lugar, el fármaco es transferido desde un dispositivo para administrar la anestesia, generalmente una máquina de anestesia dotada de un vaporizador diseñado para administrar concentraciones especificadas (en atm por ciento) de un anestésico volátil, dentro de una mezcla de gas que fluye por un circuito respira-torio. En segundo lugar, la ventilación transfiere los gases del circuito al espacio alveolar del pulmón. Tercer paso: el anes-tésico se desplaza por difusión transcapilar a la sangre venosa pulmonar. Cuarto: la sangre arterial distribuye el anestésico a diversos tejidos, incluido su objetivo principal, el sistema nervioso central (SNC). Quinto: el flujo venoso procedente de los tejidos converge en la arteria pulmonar, y sexto: la mezcla de sangre venosa atraviesa los capilares alveolares, donde se equilibra de nuevo con los gases alveolares.

Figura 26-2. Diagrama de flujo para la captación y distribución de los anestésicos inhalatorios. Se muestran los principales compartimentos para el flujo del anestésico, incluidos el circuito respiratorio, el espacio de gas alveolar y los tres principales compartimentos tisulares: el grupo ricamente vascularizado (GRV), el músculo y la grasa. Los volúmenes fisiológicos de los compartimentos tisulares tienen una proporción similar al tamaño de la cara rotulada del compartimento, mientras que los coeficientes de distribución sangre-tejido se representan como la profundidad del compartimento. Así, el volumen efectivo del GRV es mucho menor que el del músculo, que a su vez es mucho menor que el de la grasa. Los flujos de transporte y de intercambio en las distintas partes del modelo se representan mediante flechas. El flujo de gas fresco (FGF) desplaza el anestésico desde el vaporizador hacia el circuito. La ventilación controla el intercambio de anestésico entre el circuito y los alvéolos. El flujo sanguíneo pulmonar transfiere el anes-tésico desde los alvéolos a la circulación, que distribuye después el fármaco por los distintos compartimentos dependiendo del flujo sanguíneo de los distintos tejidos. El flujo sanguíneo relativo se representa de una forma aproximadamente proporcional a la anchura de las flechas de entrada y salida de los compartimentos tisulares, al igual que para las derivaciones. El diagrama representa una fase inicial de captación del anestésico en la que los órganos del GRV, incluido el cerebro, se aproximan al equilibrio con las presiones parciales alveolar y arterial del anestésico, mientras que las presiones parciales del anestésico en el músculo y la grasa continúan siendo relativamente bajas. El modelo cuantitativo de movimiento del gas anestésico de este sistema fue realizado mediante integración numérica de las ecuaciones que describen el flujo de entrada y salida de cada com-partimento (ecuaciones 5 y de 8 a 11). Las figuras 26-4 a 26-7, 26-9, 26-10 y 26-12 fueron generadas empleando este modelo. Los parámetros de referencia utilizados en este modelo se resumen en la tabla 26-2. Pcirc, presión parcial en el circuito; Pdel, presión parcial del anestésico administrado.

PARTE III: Farmacología anestésica644

El flujo de gas desde la máquina al interior del circuito respiratorio es unidireccional. La circulación de la sangre es también, en gran medida, unidireccional. En la transferencia desde la máquina (la salida de gas fresco) al circuito res-piratorio y después al espacio aéreo alveolar, el flujo del anes-tésico puede entenderse simplemente como un intercambio desde los compartimentos superiores a los inferiores de fase gaseosa. En pasos posteriores, como durante el intercam-bio entre los gases alveolares y la sangre de los capilares pulmonares, el flujo de moléculas de anestésico tiene lugar mediante difusión entre compartimentos adyacentes sepa-rados por una membrana permeable. Para simplificar, no hemos considerado la sangre en nuestro modelo como un compartimento separado. La distribución del anestésico hacia diversos tejidos y desde ellos implica una transferen-cia masiva por medio del flujo sanguíneo y del equilibrio por difusión a través de las membranas de los capilares. Obsérvese que cuando se produce la transferencia del anes-tésico entre gas y sangre o entre sangre y tejido, el volumen efectivo del compartimento inferior debe ser ajustado con el coeficiente de distribución apropiado (v. tabla 26-2).

Velocidad de entrada en el circuito: equilibrio entre vaporizador y circuitoEn el capítulo 29 se describen los equipos para la adminis-tración controlada de fármacos anestésicos inhalatorios. La entrada en el circuito respiratorio del ventilador es un ejemplo de intercambio por transferencia masiva, en el que el gas de los componentes del circuito es reemplazado por los gases fres-cos procedentes de la salida de gas de la máquina de anestesia.

AdministrAción del Anestésico desde el vAporizAdor. La administración de un anestésico volátil desde un vapori-zador es sencillamente el producto de la concentración administrada (fracción = Fdel, o presión parcial = Pdel) del gas anestésico y el flujo de gas fresco (FGF).

dV /dt P FGFdel del= × [1]

Por tanto, podemos calcular fácilmente el volumen administrado de anestésico en fase gaseosa integrando sim-plemente esta función a lo largo del tiempo. En el caso más sencillo, donde la Pdel y el FGF permanecen constantes:

V (t) P FGF tdel del= × × [2]

entrAdA de gAs fresco Al circuito respirAtorio. Los fac-tores que afectan a la velocidad con que la mezcla de gas administrada desde la máquina de anestesia reemplaza los gases del circuito respiratorio (entrada) son el FGF y el volu-men del circuito respiratorio (Vcirc). Considere una situación típica en la que el FGF inicial de un anestésico es de 6 l/min y el volumen de gas contenido en los componentes de un circuito respiratorio es de 6 l. Si se duplica el FGF a 12 l/min, la entrada se producirá con el doble de velocidad (en la mitad de tiempo). Por el contrario, si el Vcirc se duplica a 12 l, entonces la eliminación se producirá con una velocidad de la mitad (duplicando el tiempo).

El proceso de intercambio del gas es independiente de la concentración de anestésico en el circuito, porque el inter-cambio se produce simplemente mediante flujo masivo y mezclado. Sin embargo, la diferencia entre la concentración administrada y la que hay dentro del circuito determina la magnitud y dirección del flujo neto de gas anestésico. Cuando la presión parcial del anestésico administrado (Pdel) es superior a la que hay en el circuito (Pcirc), el flujo neto de

anestésico es hacia el interior del circuito (y, por tanto, al interior del paciente). Para eliminar el anestésico del circuito, Pdel debe ser menor que la Pcirc. Cuando no existe un gra-diente de concentración (es decir, las presiones parciales son iguales), el intercambio mediante flujo masivo puede reem-plazar todas las viejas moléculas de gas por otras nuevas, pero no existe un flujo neto y las concentraciones de anes-tésico en el circuito permanecen sin cambios.

Matemáticamente, podemos describir el proceso de inter-cambio en el circuito respiratorio como una ecuación dife-rencial que incorpora todos los factores antes mencionados:

dPdt

FGFV

(P P )circ

circdel circ= × −

[3]

Si la Pdel es constante, la integración de esta ecuación da lugar a una función exponencial sencilla que define la Pcirc en cualquier momento dado siguiendo un cambio de Pdel cuando t = 0:

P (t) P (0) (P P (0)) 1 ecirc circ del circt/[Vcirc/FGF]( )= + − × − −

[4]

La Pcirc se aproxima a la Pdel siguiendo una evolución temporal de tipo exponencial con una constante de tiempo τ = Vcirc/FGF. Por tanto, si Vcirc = 6 l y FGF = 6 l/min, la constan-te de tiempo exponencial será 1 min (fig. 26-3). Cada minuto hace que la proporción de gas viejo en el circuito respiratorio disminuya un 63,1%, y menos del 2% del gas viejo permanece en el circuito al cabo de 4 min. La vida media de este proceso (tiempo para reducir a la mitad la diferencia de concentración entre el vaporizador y el circuito) es de 0,693 × τ.

Los componentes del circuito respiratorio, como los adsorbentes de CO2 y el plástico o la goma de los tubos y conectores del circuito, influyen sobre la velocidad de equilibrado entre el vaporizador y el circuito, porque estos

dVdel/dt=Pdel×FGF

Vdel(t)=Pdel×FGF×t

dPcircdt=FGFVcirc×(Pdel−Pcirc)

Pcirc(t)=Pcirc(0)+(Pdel−Pcirc(0))×(1−e−t/[-Vcirc/FGF])

Figura 26-3. La entrada en el circuito respiratorio depende del flujo de gas fresco (FGF). Las curvas representan la velocidad de aumento de la concentración del anestésico (presión parcial) en un circuito respiratorio con un volumen de gas de 6 l, dependiendo del FGF. Un mayor FGF produce un intercambio más rápido de los gases del circuito con el gas fresco. La constante de tiempo exponencial para el proceso de entrada es el volumen del circuito en litros dividido por el flujo de gas fresco en litros por minuto (v. ecuación 4). Las marcas transversales sobre las curvas indican las constantes de tiempo para diferentes velocidades de flujo del gas. Cada constante de tiempo se corresponde con un intercambio del 63,1%.


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materiales pueden absorber los anestésicos volátiles, incre-mentando el volumen efectivo del circuito19. Los anestésicos volátiles más hidrófobos se absorben más dentro de los com-ponentes del circuito, mientras que el efecto de la absorción sobre la entrada y de la eliminación de los anestésicos de baja solubilidad resulta despreciable.

Es fácil de apreciar la relevancia clínica del proceso de entrada. Un ejemplo de la importancia del FGF es el «ceba-do» del circuito de anestesia para una técnica de inducción inhalatoria. El ajuste del FGF y el volumen del circuito influ-yen en la duración requerida de este cebado. De forma más general, siempre que se modifiquen los ajustes del vaporiza-dor, la velocidad con la que los nuevos ajustes influyen sobre la entrada o la eliminación en el circuito (y, por tanto, del paciente) depende del FGF. Los circuitos de respiración anes-tésica abiertos (sin reinhalación) están diseñados para tener bajos volúmenes de intercambio y ser empleados con flujos altos de gas fresco. Estas características permiten cambios rápidos en la concentración administrada de anestésico, a la vez que se reduce al mínimo la reinhalación de los gases exhalados. La elección de un sistema abierto frente al sistema de reinhalación influye sobre los efectos de otros factores que pueden afectar a la captación y distribución de los anes-tésicos inhalatorios en niveles inferiores desde el circuito respiratorio. Se muestran modelos de ambas situaciones en algunas de las figuras siguientes.

Equilibrio entre el circuito y el espacio aéreo pulmonarLa transferencia de gases anestésicos desde el circuito res-piratorio al espacio aéreo pulmonar es otro proceso de inter-cambio masivo similar al que tiene lugar desde el vapori-zador al circuito respiratorio. En este caso, el flujo de gas mediante ventilación es cíclico y bidireccional, y las fuerzas que determinan la velocidad del intercambio de anestésico son la ventilación por minuto (VM) y el volumen de espacio aéreo pulmonar total (Vpulm)20. Como la transferencia des-de el circuito a los pulmones representa el flujo con que el anestésico sale del circuito, modificamos la ecuación 3 para incluir los flujos tanto de entrada como de salida del circuito:

dPdt

FGFV

(P P )MVV

(P P )circ

circdel circ

pulmcirc pulm= × − − × −

[5]

donde Ppulm es una media ponderada de la presión parcial de anestésico en el espacio muerto y el espacio alveolar.

La ecuación 5 describe cómo la reinhalación afecta a la concentración de anestésico inhalado (circuito respirato-rio). La mayoría de los anestésicos inhalatorios se adminis-tran mediante un circuito de reinhalación con válvulas de flujo unidireccional y material adsorbente para eliminar químicamente el CO2 exhalado. La reinhalación depende fundamentalmente del equilibrio entre flujo de gas fresco y ventilación por minuto. El gas anestésico en el circuito respiratorio representa una mezcla de gas fresco y gases exhalados. El aumento del FGF disminuye la reinhalación, mientras que el aumento de la VM la incrementa.

Concentración alveolar de anestésicoLa concentración alveolar de anestésico (Palv o FA) es un factor de importancia fundamental para la captación y dis-tribución del anestésico, porque: 1) se encuentra en rápido equilibrio con la sangre circulante y los tejidos altamente perfundidos, incluidos los tejidos diana en el SNC, y 2) la Palv puede medirse en los gases exhalados al final de la espiración. Por tanto, excepto durante períodos de cambio

rápido, la Palv en el aire exhalado es una estimación útil de la concentración de anestésico en el SNC del paciente y en otros tejidos altamente perfundidos.

Dado que únicamente el gas alveolar tiene relevancia para el intercambio transpulmonar de anestésico de entrada y salida del organismo, la ventilación alveolar (V̇alv) es el flujo de gas adecuado para calcular el intercambio de anestésico en esta parte del espacio aéreo pulmonar.

�dPdt

VV

(P P )alv alv

alvcirc alv= × −

[6]

donde V̇alv es la VM corregida para la ventilación del espacio muerto.

Captación del anestésico por la sangre pulmonar en el alvéoloDurante la inducción con un anestésico inhalatorio, el fármaco fluye desde el gas alveolar a la sangre pulmonar atravesando la interfaz alveolocapilar que separa estos com-partimentos y está dirigida por el gradiente de presión parcial entre el gas alveolar (Palv) y la sangre venosa mixta (PVM) que entra en las arterias pulmonares. El flujo neto de anestésico se invierte durante la eliminación del anestésico cuando la Palv disminuye por debajo de la PVM. El paso del anestésico a la sangre depende también del flujo sanguíneo pulmonar (que típicamente se aproxima al gasto cardíaco, Q

· y la capacidad

de la sangre para disolver el anestésico desde su fase gaseosa (el coeficiente de distribución sangre/gas, ls/g):

Captación Q (P P )s/g alv VM� λ= × × − [7]

Corregiremos, por tanto, la ecuación 6 para reflejar tanto el flujo de entrada de anestésico al espacio aéreo alveolar como su paso a la sangre:

� �dPdt

VV

(P P )Q

V(P P )alv alv

alvcirc alv

s/g

alvalv VM

λ= × − −

×× −

[8]

Por ello, durante la inducción inhalatoria de la anestesia, la velocidad de incremento de la Palv respecto a la Pcirc está gobernada por: 1) la ventilación alveolar; 2) el gasto cardía-co, y 3) la solubilidad en sangre del anestésico. El aumento de la ventilación entrega más anestésico desde el circuito a los alvéolos e incrementa el cociente Palv/Pcirc (fig. 26-4). Sin embargo, el incremento de flujo sanguíneo pulmonar elimina más anestésico de los alvéolos, disminuyendo así la velocidad de incremento de la concentración alveolar de anestésico (Palv/Pcirc; fig. 26-5). De hecho, los descensos importantes del gasto cardíaco se producen probablemente cuando el CO2 al final de la espiración (ETCO2) disminuye y las concentraciones al final de la espiración del anestésico volátil aumentan21. Cuanto más soluble es un anestésico en sangre (es decir, cuanto mayor es su ls/g), más anestésico puede captar cada volumen de sangre desde los gases alveolares (es decir, mayor será el flujo de sangre efectivo). Por tanto, a medida que el ls/g aumenta, el cociente Palv/Pcirc aumenta más despacio (fig. 26-6).

Otros factores que afectan a la velocidad de aumento de la PalvOtros factores que afectan a la captación alveolar del anes-tésico son el equilibrio ventilación-perfusión y la concen-tración absoluta de anestésico en los gases alveolares.

espAcio muerto. El espacio muerto (es decir, las regiones del pulmón ventiladas pero no perfundidas) reduce la ventilación

dpcircdt=FGFVcirc×(Pdel−Pcirc)−MVVpulm×(Pcirc−Ppulm)

dpalvdt=V˙alvValv×(Pcirc−Palv)

Captación=Q˙×ls/g×(Palv−PVM)

dpalvdt=V˙alv-Valv×(Pcirc−Palv)−Q˙×ls/-

gValv×(Palv−PVM)


Figura 26-5. Efecto del gasto cardíaco sobre la elevación de la presión parcial alveolar del anestésico (Palv). Izquierda. Un modelo tradicional de circuito abierto con flujo muy elevado de gas fresco (FGF) y, por tanto, Pdel = Pcirc constante. Derecha. Una situación clínica habitual con entrega constante del vaporizador (Pdel) y reinhalación parcial con una velocidad de FGF de 6 l/min. El aumento del gasto cardíaco enlentece la elevación de la Palv al incrementar la captación del anestésico por la sangre (eliminando anestésico de los gases alveolares). Este efecto se observa tanto para anestésicos altamente solubles como para los relativamente insolubles (p. ej., isoflurano), pero el efecto relativo es mayor para los agentes solubles. El gasto cardíaco afecta también al aclaramiento de los anestésicos desde los pulmones, del mismo modo que afecta a su captación (es decir, el aumento del gasto cardíaco enlentece la velocidad de eliminación del anestésico). Pcirc, presión parcial en el circuito; Pdel, presión parcial del anestésico administrado.

Figura 26-4. Efecto de la ventilación sobre la elevación de la presión parcial alveolar del anestésico (Palv). Izquierda. Un modelo tradicional de circuito abierto con flujo de gas fresco (FGF) muy elevado y, por tanto, Pdel = Pcirc constante. Derecha. Una situación clínica más habitual con una entrega constante del vaporizador (Pdel) y reinhalación parcial con una velocidad de flujo de gas fresco de 6 l/min. El aumento de la ventilación por minuto acelera la elevación de la Palv al suministrar más anestésico a los pulmones. El efecto se aprecia tanto si el anestésico es altamente soluble en sangre (p. ej., halotano) como si es relativamente insoluble (p. ej., sevoflurano). Sin embargo, la magnitud relativa del efecto de la ventilación es superior para los agentes solubles. El aumento de la ventilación acelera también la eliminación de los agentes anestésicos cuando cesa su adminis-tración. Pcirc, presión parcial en el circuito; Pdel, presión parcial del anestésico administrado.


Els

evie

r. F

otoc

opia

r si

n a

uto

riza

ción

es

un

del

ito.

alveolar efectiva (v. ecuaciones 7 y 8) y disminuye, por tanto, la captación del anestésico. Este efecto es más potente en condiciones de circuito abierto (FGF elevado) y con anes-tésicos inhalatorios de baja solubilidad en sangre. En condi-ciones de administración limitada de anestésico y de elevada captación, como el caso de un FGF bajo y un anestésico alta-mente soluble en sangre, se reduce la ventilación alveolar y también, por tanto, su captación. La concentración de anes-tésico inspirado (Pcirc) y el gradiente de concentración para el intercambio alveolar cambian muy poco. Esto compensa, en parte, el efecto del espacio muerto sobre la ventilación alveolar y reduce su efecto global sobre la Palv.

derivAción pulmonAr (de derechA A izquierdA). Un corto-circuito pulmonar (de derecha a izquierda) puede ser fisio-lógico, patológico o yatrógeno, como sucede durante la ventilación con un solo pulmón. La derivación de derecha a izquierda produce una diferencia entre la Palv y la presión parcial de anestésico en sangre arterial (Part). Esto se debe a que la sangre arterial representa una mezcla de la sangre venosa mixta procedente de la derivación con la sangre que se equilibra con los gases alveolares (ecuación 9). Como estos cortocircuitos reducen también el intercambio transcapilar de gas en el pulmón y enlentecen la captación del anestésico (ecuaciones 7 y 8, tras corregir el flujo de sangre pulmonar para la derivación), esta derivación de derecha a izquierda mantiene la Pcirc, un efecto que resulta más pronunciado para los anestésicos altamente solubles frente a los insolubles. Así, el cortocircuito reduce más el cociente Part:Palv en el caso de los anestésicos insolubles, como el N2O22,23 (fig. 26-7).

P P q P (Q q )art VM derivación DI alv derivación DI� � �= × + × − [9]

efectos de concentrAción y de segundo gAs. La concen-tración absoluta de un anestésico inhalatorio influye en su captación. En la exposición y las ilustraciones previas,

Part=PVM×q˙deriva-ción DI+Palv×(Q˙−q˙deriva-

ción DI)

Figura 26-7. Efecto de una derivación pulmonar de derecha a izquierda sobre la presión parcial de anestésico en el gas alveolar y la sangre arterial. Las curvas representan las presiones parciales del anestésico en los gases alveolares (líneas discontinuas) y en la sangre arterial (líneas de trazos y puntos) en condiciones de derivación de derecha a izquierda de un 40% y en ausencia de derivación (líneas continuas). La derivación pulmonar de derecha a izquierda puentea la captación alveolar, de modo que se elimina menos anestésico de los gases pulmonares; esto acelera la elevación de la Palv. Además, la presión parcial del anestésico en sangre arterial (Part) es una mezcla de sangre venosa pulmonar a Palv y de sangre ve-nosa mixta derivada a PVM. Por tanto, la Part, que determina la velocidad de captación del anestésico por los tejidos, se eleva más despacio que la Palv cuando existe una derivación de derecha a izquierda. El efecto de la derivación sobre la Part frente a la Palv es mayor para los anestésicos insolubles (p. ej., N2O) que para los solubles (p. ej., halotano). Se fijaron otros parámetros del modelo para una administración en circuito abierto (Pcirc constante) con una VM de 6 l/min y un GC = 5 l/min. GC, gasto cardíaco; Palv, presión parcial alveolar del anestésico; PVM, presión parcial del anestésico en la sangre venosa mixta; VM, ventilación por minuto.

Figura 26-6. Efecto de la solubilidad en sangre sobre la elevación de la presión parcial alveolar del anestésico (Palv). Izquierda. Un modelo tradicional de circuito abierto con flujo de gas fresco (FGF) muy elevado y, por tanto, Pdel = Pcirc constante. Derecha. Una situación clínica más habitual con entrega constante del vaporizador (Pdel) y reinhalación parcial con una velocidad de FGF de 6 l/min. A medida que la solubilidad en sangre (ls/g) aumenta, la velocidad de aumento de la Palv disminuye, porque la captación en sangre es mayor para los agentes altamente solubles. El principal efecto de la solubilidad en sangre es la magnitud de la elevación inicial de la Palv, que representa un equilibrio entre la administración del anes-tésico y la captación por la sangre pulmonar. La solubilidad en sangre afecta de forma similar a la eliminación desde los alvéolos una vez que cesa la administración del anestésico (es decir, una mayor solubilidad en sangre da lugar a una eliminación del gas alveolar más lenta). Pcirc, presión parcial en el circuito; Pdel, presión parcial del anestésico administrado.


hemos asumido que un anestésico inhalatorio representa una pequeña fracción de la mezcla de gas que se inhala y que la captación transalveolar del anestésico produce un descenso de la Palv y cambios despreciables en el volumen de gas alveo-lar. Sin embargo, cuando el anestésico inhalatorio supone una gran proporción de mezcla de gas inhalada, su rápida captación conduce a una menor disminución relativa de la concentración alveolar de anestésico, porque el volumen de gas alveolar también disminuye. Esto es lo que se conoce como efecto de concentración24. En una situación imaginaria en la que un paciente estuviese respirando anestésico al 100%, la captación por la sangre pulmonar reduce el volumen de gas anestésico dentro de los alvéolos sin modificar su concen-tración o presión parcial (la atelectasia inducida por oxígeno se produce por un mecanismo similar). Una situación típica, ilustrada en la figura 26-8, es la administración de N2O al 66% con O2 al 33% e isoflurano al 1%. Si asumimos un gas-to cardíaco de 5 l/min, la velocidad inicial de captación de N2O se calcula de acuerdo con la ecuación 7 como 5.000 ml/min × 0,47 × 0,66 am = 1.550 ml/min de N2O, lo que indica que una gran proporción del N2O es captada inicialmente durante las primeras inhalaciones. Si aceptamos que la mitad del N2O y la mitad del isoflurano son rápidamente captadas tras la primera inhalación de esta mezcla de gases, entonces el volumen alveolar disminuye un 33,5% y el gas alveolar remanente contiene 33 partes de N2O, 33 partes de O2 y 0,5 partes de isoflurano (49,6% de N2O, 49,6% de O2 y 0,8% de isoflurano). A pesar de la captación del 50% del N2O, la importante reducción del volumen de gas alveolar da lugar a una concentración de N2O alveolar remanente que es tan solo un 24% menor que su valor inicial.

El efecto de segundo gas es también evidente en este ejem-plo: la rápida captación del N2O y la reducción del volumen de gas alveolar mantienen la Piso cerca de su valor inicial ins-pirado e incrementan la Po2, aumentando así la captación de estos gases25. Obsérvese también que la captación rápi-da de N2O en la sangre produce un incremento efectivo de la ventilación por minuto, porque pasa más gas del circuito de forma pasiva al interior de los alvéolos a medida que el gas alveolar es absorbido rápidamente. Estos efectos han sido demostrados en humanos26 y animales25, y teóricamente son de duración breve y únicamente afectan al período de transferencia inicial rápida del N2O desde los alvéolos a la

sangre. El efecto de segundo gas puede persistir tras la fase rápida inicial de captación del N2O27.

Distribución del anestésico en los tejidosLa sangre que abandona los capilares pulmonares entra en la vena pulmonar y el lado izquierdo del corazón. Los anestésicos inhalatorios son, después, distribuidos por la sangre arterial a diversos tejidos corporales. La velocidad de incremento de la presión parcial dentro de cada tejido viene determinada por el flujo de sangre arterial propio de cada tejido (q̇ ), el volumen efectivo (el producto del volumen anatómico y el coeficiente de distribución tejido/sangre, lt/s), y el gradiente de presión parcial del anestésico entre la sangre arterial y el tejido:

�dPdt

qV

(P P )i i

i t/sart iλ

=×

× −

[10]

donde i se refiere a un órgano o tipo concreto de tejido. Los valores empleados en los cálculos del modelo se resumen en la tabla 26-2. El tiempo requerido para equilibrar la presión parcial de anestésico entre la sangre arterial (Part = Palv) y un tejido determinado es menor si su flujo de sangre es elevado, y más prolongado si ese tejido tiene un volumen efectivo grande (fig. 26-9; v. fig. 26-2).

Tradicionalmente, la distribución del anestésico se ha descrito para cuatro grupos distintos de tejidos. El grupo de tejidos ricamente vascularizados (GRV) incluye el corazón, el cerebro, la médula espinal, el hígado y el riñón. En conjunto, estos órganos suponen aproximadamente el 10% de la masa corporal de un ser humano adulto. Sin embargo, reciben aproximadamente el 70% del gasto cardíaco en condiciones normales de reposo. Como consecuencia, las constantes de tiempo para alcanzar el equilibrio del anestésico entre la san-gre y estos órganos son típicamente de tan solo unos minutos (v. tabla 26-2). Tiene especial interés el tiempo de equilibrado para el SNC, donde se producen los efectos anestésicos. El músculo esquelético es el siguiente compartimento, tras los tejidos altamente perfundidos del GRV, en alcanzar el equili-brio con los anestésicos inhalatorios. El músculo supone aproximadamente el 40% de la masa corporal de un adulto sano, lo que lo convierte en el mayor compartimento en términos de peso. Además, la distribución de la mayoría de

dpidt=q˙ivi×lt/s×(Part−Pi)

Figura 26-8. Efectos de concentración y de segundo gas. La figura muestra los gases alveolares al comienzo de la anestesia. Tras una inhalación inicial, los alvéolos se llenan con la mezcla de gas del circuito (66% de N2O, 33% de O2 y 1% de isoflurano) a su volumen normal al final de la inspiración (izquierda). Una vez que la mitad del N2O y el isoflurano han sido absorbidos por la sangre pulmonar, el volumen de gas alveolar se ve disminuido un 33,5%. En este momento, el volumen de N2O se iguala con el de O2 y la mezcla de gas es del 49,6% de N2O, del 49,6% de O2 y del 0,8% de isoflurano. La entrada de más mezcla de gas inhalado devuelve el volumen alveolar a su valor inicial, lo que da lugar a una mezcla del 55,1% de N2O, del 44,1% de O2 y del 0,8% de isoflurano. La presión alveolar parcial de N2O disminuye mucho menos que la captación fraccionada (efecto de la concentración). Además, la presión parcial de O2 se incrementa en relación con el contenido de O2 del gas inhalado, y la presión parcial de isoflurano se mantiene próxima al valor inhalado, con lo que aumenta la velocidad de captación (efecto del segundo gas). Iso, isoflurano.


Els

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es

un

del

ito.

los anestésicos inhalatorios es mayor en el músculo que en el cerebro, lo que da lugar a que este compartimento tenga un mayor volumen efectivo para la captación del anestésico. En reposo, el músculo recibe entre el 10 y el 15% del gasto cardíaco (20 ml/kg/min), pero este valor puede aumentar espectacularmente durante el ejercicio, el estrés, la fiebre u otros estados asociados con un gasto cardíaco alto28. Glo-balmente, estos factores suelen hacer que el equilibrio entre el anestésico en sangre y en músculo se alcance lentamen-te, con valores de constantes de tiempo incluso de horas (v. tabla 26-2). El tercer grupo de tejidos es la grasa, que en un adulto normal supone el 25% de la masa corporal y recibe el 10% del gasto cardíaco29. Los anestésicos volátiles potentes se distribuyen con avidez en el tejido graso; por tanto, la grasa representa el mayor volumen efectivo para la captación de estos fármacos (v. fig. 26-2 y tabla 26-2). Este volumen efectivo extremadamente grande unido a un flujo sanguíneo relativamente bajo hace que el equilibrio de los anestésicos entre la sangre y la grasa sea muy lento, con unas constantes de tiempo de incluso días. El cuarto grupo, que incluye la piel, el hueso cortical y el tejido conjuntivo, se conoce como tejidos pobremente vascularizados. Estos tejidos suponen apro-ximadamente el 15% del peso corporal medio de un adulto, pero reciben menos del 5% del gasto cardíaco en reposo. La inducción de la anestesia general disminuye la función normal del sistema nervioso simpático, lo que da lugar a un aumento del flujo sanguíneo en la piel habitualmente fría de las extremidades30. La sangre representa aproximadamente

el 7% del peso corporal y puede considerarse otro comparti-mento de captación de anestésicos, aunque también trans-porta el fármaco a otros compartimentos tisulares.

Como ya se ha mencionado, el incremento del gasto car-díaco se traduce en un aumento de la captación del anestési-co y una menor velocidad de elevación de la Palv. Eliminando los factores de confusión, el incremento del gasto cardíaco enlentece la inducción de la anestesia general con anestésicos inhalatorios21,31. Puede que este resultado no parezca muy lógico cuando el aumento del gasto cardíaco aumenta la captación del anestésico por el cuerpo del paciente y acelera su entrega a los tejidos. Sin embargo, durante la inducción, la presión parcial del anestésico en la sangre y los compar-timentos tisulares subsiguientes no puede ser mayor que la existente en el compartimento alveolar previo. El aumento del gasto cardíaco reduce la velocidad de aumento de la Palv y reduce, por tanto, la velocidad con que aumenta la presión parcial en sangre del anestésico (Part), el SNC (PSNC) y otros tejidos altamente perfundidos. La captación suplementaria del anestésico se produce principalmente en el músculo, que es un compartimento tisular voluminoso, con elevada capa-cidad para el anestésico y por el que fluye gran parte del gasto cardíaco excesivo. Por ejemplo, un incremento del gasto car-díaco de un 50% puede aumentar en más del doble el flujo sanguíneo del músculo, desviando la mayor parte del anes-tésico hacia el músculo, reduciendo la Palv, y enlenteciendo de este modo la captación del anestésico por los tejidos en que esta se pretende, como el SNC. Si se pudiese manipular la administración del anestésico inhalatorio de forma que la Palv se mantuviese constante, lo que podría resultar factible con un control automatizado mediante retroalimentación de la entrega del vaporizador y del FGF32, entonces el incremen-to del gasto cardíaco podría tener un efecto diferente. Los modelos de simulación en los que la Palv se mantiene en un nivel constante demuestran que la captación por los tejidos del GRV, incluido el cerebro, aumenta más rápidamente a medida que se incrementa el gasto cardíaco33.

En pacientes pediátricos (v. capítulo 93), el equilibrio entre el gasto cardíaco y los distintos lechos tisulares es diferente al de los adultos. Por ello, aunque el gasto cardíaco por kilogramo de peso corporal es mayor en niños que en adultos, la inducción de la anestesia es más rápida en niños pequeños que en adultos, pues una parte desproporcionada de la perfusión se desplaza hacia los órganos muy vascula-rizados, como el cerebro34.

Los volúmenes de distribución de equilibrio son extrema-damente altos para la mayoría de los anestésicos inhalato-rios, y la grasa es, con mucho, el compartimento de mayor tamaño. No obstante, el equilibrio con el tejido graso se alcanza de una forma tan lenta que este compartimento suele jugar un papel relativamente menor en la farmacoci-nética de los anestésicos inhalatorios. Durante una anestesia general típica, con una duración entre 30 min y varias horas, los anestésicos inhalatorios se distribuyen principalmente en la grasa, los órganos del GRV y el músculo.

Aunque el modelo de la figura 26-2 ilustra únicamente la distribución del anestésico mediante el flujo sanguíneo arterial, se produce difusión entre tejidos adyacentes con una extensa superficie de contacto. En concreto, la difusión directa desde órganos con presiones parciales de anestésico altas hacia los tejidos vecinos con baja presión parcial y elevada capacidad de captación del anestésico puede con-tribuir a la distribución del fármaco. Entre los ejemplos de este proceso está la difusión del anestésico desde el corazón, el hígado y los riñones a la grasa circundante del pericardio y el abdomen35,36.

Figura 26-9. Velocidad de elevación de la presión parcial del anes-tésico en distintos compartimentos tisulares. Las curvas representan modelos de cálculo para una administración de sevoflurano a un flujo de gas fresco de 6 l/min, con una ventilación de 5 l/min y un gasto cardíaco de 5 l/min. La presión parcial del anestésico en el sistema nervioso central (SNC; línea morada), que forma parte del grupo ricamente vas-cularizado, se equilibra rápidamente con la Palv (línea azul), aunque es evidente un retraso de varios minutos cuando la Palv está subiendo o bajando rápidamente. Las presiones parciales de anestésico en el mús-culo (línea roja) y en la grasa (línea naranja) se elevan y descienden mucho más despacio, porque músculo y grasa son compartimentos con volúmenes efectivos muy superiores (v. fig. 26-2) y tienen menor flujo sanguíneo que el grupo ricamente vascularizado. Obsérvese que la presión parcial del anestésico en la grasa sigue aumentando tras detener la administración del anestésico, siempre y cuando la presión parcial en el gas alveolar (y en la sangre arterial) sea mayor que en el compartimento del tejido graso.


Presión parcial del anestésico en sangre venosa mixtaLa presión parcial del fármaco anestésico en la sangre venosa mixta que entra en la circulación pulmonar es una media ponderada de los flujos venosos de salida de todos los órga-nos y tejidos, que convergen en el ventrículo derecho:

��P

q

QPVM

ii

i 1

n

∑= ×=

[11]

A medida que la PVM aumenta, el gradiente que impulsa la captación de los anestésicos inhalatorios desde los alvéolos disminuye. La diferencia entre las concentración de anestési-co administrada (inhalada) y la alveolar (al final de la espira-ción) también se reduce, lo que enlentece la captación a través del pulmón (ecuación 7). La existencia de una derivación sistémica (de izquierda a derecha) hace que la PVM aumente más deprisa de lo que lo haría en ausencia de tales comunica-ciones. Cuando el flujo de sangre a otros tejidos se mantiene normal y el cortocircuito izquierda-derecha únicamente supone un gasto cardíaco excesivo, el incremento resultante de la captación del anestésico (ecuación 7) se contrarresta por el incremento de la PVM y provoca un leve aumento de la velocidad de administración o captación del anestésico en el cerebro, el músculo y otros tejidos. En los casos en que las derivaciones de izquierda a derecha provocan una reducción del flujo sanguíneo a otros tejidos, el equilibrio del anestésico se logrará en esos tejidos de una forma relativamente lenta.

RESUMEN DEL MODELO Y DE LA INDUCCIÓN ANESTÉSICA INHALATORIA: PK/PD

Hemos tratado sobre la velocidad con que se alcanza el equi-librio (farmacocinética) de los anestésicos inhalatorios entre los distintos compartimentos que participan en su adminis-tración a un paciente, el vaporizador, el circuito, el pulmón, la sangre y los diversos tejidos. Sin embargo, desde un punto de vista clínico, el objetivo del anestesiólogo es producir en el paciente de forma reversible determinados efectos deseados (amnesia, inconsciencia e inmovilidad) en un período razonable de tiempo. Para conseguir estos objetivos se debe combinar la farmacocinética con el conocimiento de los efectos producidos con diferentes presiones parciales del anestésico en los tejidos a los que su acción va dirigida (es decir, la relación dosis-respuesta o farmacodinámica). Las referencias farmacodinámicas más importantes son la concentración alveolar mínima (CAM)37, la concentración alveolar de anestésico que impide una respuesta motora en respuesta a un estímulo quirúrgico en el 50% de los pacien-tes, y la CAM-despertar7, o concentración alveolar de anes-tésico que impide un estado de consciencia con percepción en el 50% de los pacientes, ambas medidas en condiciones donde la Palv se encuentra en equilibrio con la presión parcial del anestésico en el sistema nervioso central (PSNC). La CAM-despertar para anestésicos volátiles potentes suele ser de 0,34 × CAM38, mientras que la CAM-despertar para el N2O es aproximadamente de 0,7 × CAM (v. tabla 26-1). Durante la inducción de la anestesia, el objetivo puede ser conseguir una elevada probabilidad de inmovilidad tras la incisión (PSNC ≈ 1,2 × CAM) en un tiempo de 15 min, evitando a la vez los efectos deletéreos de una anestesia excesivamente profunda. Al final de un procedimiento anestésico, es pro-bable que se produzca el retorno de la consciencia cuando la PSNC disminuye por debajo de la CAM-despertar. Los obje-

tivos empleados para este modelo ilustrativo de paciente son estimaciones. En la práctica clínica, los objetivos de profundidad anestésica varían ampliamente dependiendo de factores propios del paciente, de la presencia de estímulos nocivos y de la posible administración de otros fármacos.

Existen diversas estrategias para administrar anestésicos inhalatorios y conseguir los objetivos mencionados. La primera consideración importante es que la Pdel del vaporizador deber ser superior a la Palv o PSNC que se pretenden (sobrepresión). Cuanto mayor sea la sobrepresión empleada, más rápidamente será administrado el anestésico. Los flujos elevados de gas fres-co, los valores altos de ventilación por minuto y una baja solu-bilidad del fármaco aumentan también la velocidad de adminis-tración del anestésico y de elevación de la Palv y la PSNC. Estos factores, y en especial la sobrepresión, aumentan también el riesgo de suministrar una dosis excesiva del fármaco anestésico. Una estrategia habitual es comenzar la administración del anes-tésico inhalatorio con flujos de gas fresco moderados o altos (≥ 6 l/min) y una sobrepresión moderada (Pdel = 2 × CAM), y disminuir la Pdel una vez que la Palv alcanza o sobrepasa lige-ramente el nivel deseado (fig. 26-10, izquierda). La necesidad de mantener la sobrepresión y sobrepasar ligeramente la Palv se basa en el hecho de que la distribución del fármaco en el músculo mantiene unos elevados requerimientos de adminis-tración tras la fase inicial rápida de captación. Si la Pdel se reduce demasiado deprisa, la Palv puede descender por debajo del valor pretendido. La Pdel o el FGF se ajustan de forma lentamente des-cendente a medida que disminuye la diferencia de las presiones parciales (Pdel – Palv) del anestésico inhalado y exhalado.

CIRCUITO CERRADO O ADMINISTRACIÓN DE ANESTESIA CON FLUJO BAJOEl uso de flujos elevados o moderados de gas fresco, aunque permite emplear una menor sobrepresión, hace que se admi-nistre una mayor cantidad del fármaco anestésico de la que es captada por los tejidos. Obsérvese en la parte izquierda de la figura 26-10 que la cantidad de isoflurano administrada es 4,5 veces mayor que la que se incorpora, mientras que la cantidad de sevoflurano administrada es 7,2 veces mayor que el fármaco absorbido. Por tanto, más del 80% del anestésico volátil administrado se pierde empleando el método de FGF moderadamente alto que aparece en este ejemplo. Los circui-tos de reinhalación permiten utilizar flujos de gas fresco bas-tante por debajo de la ventilación por minuto, reduciendo así la descarga de anestésico en el interior del sistema de eliminación de residuos. Esta menor descarga de desecho supone reducir costes y un menor impacto medioambiental global de los gases anestésicos sobre la atmósfera, donde estos anestésicos contribuyen al cambio climático (esto se tratará más adelante). Otros beneficios del FGF bajo y la reinhalación son la retención del calor y del vapor de agua espirados en el gas que se reinhala, lo que mejora el estado del epitelio de las vías respiratorias y reduce la acumulación de secreciones desecadas en las vías respiratorias.

La anestesia en circuito cerrado representa el límite final del flujo bajo de gas, en el que se administran gases frescos tan solo en la cantidad suficiente como para reemplazar a la que se incorpora a los tejidos, se metaboliza (especialmente en el caso del O2) o se pierde hacia el ambiente, y la gran mayoría del gas del circuito respiratorio se reinhala39. La consecución de este objetivo requiere un circuito respiratorio libre de fugas, una completa eliminación del CO2 y una especial atención a los valores de oxígeno y gases anestésicos inhalados y exhala-dos, e incluso al aumento del nitrógeno espirado, que puede acumularse lentamente en el circuito respiratorio. Bajo estas

PVM=∑i=1nq˙iQ×Pi


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condiciones, el consumo de oxígeno en un paciente anes-tesiado puede ser menor de 3 ml/kg/min, lo que se traduce en un reemplazo de O2 de unos 200 ml/min en un paciente de 70 kg de peso. Existen varias limitaciones importantes para esta técnica. Como todo el CO2 exhalado debe ser eliminado por adsorbentes, la anestesia en circuito cerrado aumenta el riesgo de reinhalar CO2 a medida que la capacidad adsorbente disminuye. Los productos de degradación del anestésico, el monóxido de carbono (CO) y el nitrógeno que lentamente se desgasifica desde la sangre pueden acumularse en el cir-cuito respiratorio40. Los médicos deben tener en cuenta que el metabolismo del paciente puede consumir el oxígeno del

circuito respiratorio y dar lugar a la administración de una mezcla de gas hipóxica durante la anestesia en circuito cerrado. Cuando se utilizan valores muy bajos de FGF, las variaciones en la entrega del vaporizador (Pdel) se traducen en cambios extremadamente lentos de la Pcirc y de la consiguiente pro-fundidad de la anestesia. La administración de anestesia en circuito cerrado puede regularse mediante la regla de la «raíz cuadrada del tiempo», propuesta por Severinghaus41 y des-crita con detalle en artículos hoy considerados clásicos42. Esta regla establece que la velocidad de captación de un anestésico disminuye aproximadamente en la raíz cuadrada del tiem-po de administración. Podemos estimar una captación de

Figura 26-10. Efecto de la técnica de inducción sobre la captación y administración de los anestésicos inhalatorios. A. Presiones parciales del anestésico tanto en el circuito como en los alvéolos durante la inducción con flujos de gas fresco moderados (6 l/min) y una sobrepresión modesta (dos o tres veces superior) de sevoflurano (azul) e isoflurano (morado). La Palv alcanza 1,2 × CAM en aproximadamente 12 min y un descenso del 10% del valor ajustado en el vaporizador mantiene la Palv próxima a este nivel deseado. Podría ser necesario un descenso adicional de los valores ajustados en el vaporizador o en los flujos de gas fresco, o en ambos, para mantener el nivel de Palv. B. Presiones parciales del anestésico tanto en el circuito como en los alvéolos durante la inducción inhalatoria con flujos de gas fresco bajos (menores de 2 l/min) y sobrepresión máxima (cuatro veces más) para sevoflurano (azul) e isoflurano (morado). La Palv alcanza 1,2 × CAM en aproximadamente 12 min y un descenso del flujo de gas fresco mantiene la Palv próxima a este nivel deseado. C. Cantidad total de vapor anestésico administrada y captada por el paciente de A. Obsérvese que la administración excede la captación, más en el caso del anestésico de baja solubilidad (sevoflurano). D. Cantidad total de vapor anestésico administrada y captada por el paciente de B. Obsérvese que la captación es similar, mientras que la administración es mucho menor que cuando se emplea una técnica con FGF alto. La técnica con FGF bajo disminuye más los residuos para los anestésicos con baja solubilidad en sangre (p. ej., sevoflurano) que para los muy solubles (p. ej., isoflurano). CAM, concentración alveolar mínima; Palv, presión parcial alveolar de anestésico.


isoflurano de 1,2 CAM durante el primer minuto de la aneste-sia empleando la ecuación 7. Así, el gasto cardíaco × ls/g × 1,2 CAM = captación inicial de vapor de isoflurano (5.000 ml/min × 1,4 × 0,0128 atm = 90 ml/min). Empleando la regla de la raíz cuadrada del tiempo, la captación a los 4 min sería la mitad de la velocidad inicial (45 ml/min), y la captación a los 9 min sería un tercio de la velocidad inicial (30 ml/min). Adminis-trar 90 ml/min de vapor de isoflurano (0,54 ml de isoflurano líquido a 20 °C) con un ajuste máximo del vaporizador del 5% requiere 1.800 ml/min de flujo de gas fresco, muy superior al flujo pretendido para un sistema cerrado. Los anestesiólo-gos pueden vencer esta limitación inyectando directamente pequeños volúmenes del líquido anestésico dentro de la rama espiratoria del circuito respiratorio43; sin embargo, este plan-teamiento requiere prestar especial atención al reloj y a otros muchos factores. En manos inexpertas, el cálculo erróneo o la administración a destiempo de la inyección de anestésico suponen un riesgo de sobredosificación.

Debido a las exigencias de la administración en circuito cerrado, una práctica más habitual es emplear flujos de gas fres-co moderados o altos para conseguir cambios rápidos durante la inducción de la anestesia, reservando la anestesia en circuito cerrado para los períodos en los que la diferencia entre la Pcirc y la Palv es escasa. Incluso así, los cambios en el metabolismo del paciente por variaciones de temperatura, el grado de rela-jación muscular o el estímulo de la cirugía pueden provocar la necesidad de realizar frecuentes ajustes del flujo de oxígeno y la profundidad de la anestesia, haciendo relativamente difícil e inestable la administración de anestesia en un circuito cerrado.

La administración de anestésico a bajo flujo, habitualmente con flujos de gas fresco de 0,5 a 1 l/min durante la fase de mantenimiento, es un método de equilibrio entre la adminis-tración de anestesia en circuito cerrado y la utilización de flu-jos elevados de gas fresco. Se consigue evitar gran parte de los residuos y otros problemas derivados de la administración de flujos altos de gas fresco, a la vez que se modera también la inestabilidad inherente a una técnica de circuito cerrado estricta. Como se ha señalado previamente (v. «Equilibrio entre el circuito y el espacio aéreo pulmonar»), la concen-tración de anestésico inhalado (Pcirc) depende tanto de la Pdel como de la Ppulm cuando se produce la reinhalación. Por ello, a medida que el FGF disminuye se debe ajustar la Pdel, aumentándola para compensar esa administración disminui-da. Dado que en la mayoría de los vaporizadores el máximo valor al que puede ajustarse su entrega es de 4 × CAM, la administración del anestésico a 1 l/min y una Pdel máxima es todavía bastante menor que el ejemplo anterior de 6 l/min y Pdel = 2 × CAM de isoflurano. Se requiere un FGF más alto, un fármaco anestésico menos soluble o ambas cosas para conseguir el objetivo de PSNC en menos de 15 min, pero según va disminuyendo la captación el FGF puede ser reducido gradualmente (v. fig. 26-10, derecha). Con anestésicos solubles como el isoflurano, se requieren valores máximos de ajuste del vaporizador y un FGF cercano a 2 l/min para una induc-ción razonablemente rápida. El FGF puede reducirse de forma incremental a medida que la Palv alcanza el nivel deseado, y finalmente se reduce también la entrega del vaporizador. Con anestésicos poco solubles como el desflurano o el sevo-flurano, se pueden emplear valores iniciales de FGF cercanos a 1 l/min junto con valores máximos de ajuste del vapori-zador y una estrategia similar de reducción del FGF. Como consecuencia, la entrega del vaporizador se traduce en una inducción razonablemente rápida reduciendo al mínimo la pérdida de anestésico volátil. El FGF bajo se puede mantener hasta que se precisa de nuevo un FGF elevado para conseguir la salida en el momento del final de la anestesia.

Cuando se emplean valores altos de ajuste para la entrega del vaporizador debe tenerse cuidado para no administrar una dosis excesiva al paciente, reduciendo el FGF y el valor de ajuste del vaporizador de forma oportuna y meticulosa. Por ello no deberían aplicarse técnicas de FGF bajo com-binado con sobrepresión importante en situaciones que requieran la atención del anestesiólogo.

EFECTOS FARMACODINÁMICOS DE LOS ANESTÉSICOS SOBRE LA CAPTACIÓN Y LA DISTRIBUCIÓNLos efectos farmacodinámicos de la mayoría de los anestési-cos inhalatorios incluyen también cambios en las funciones ventilatoria y cardíaca, que de este modo producen cambios dinámicos en la farmacocinética del fármaco. La ventilación espontánea se reduce por la inhalación de anestésicos volátiles potentes de una forma dependiente de dosis44. Como conse-cuencia, la respiración espontánea de los pacientes se regulará automáticamente hasta cierto punto al reducir su captación de anestésico a medida que aumenta la profundidad de la anes-tesia. Esta autorregulación proporciona un grado de seguridad que no existe en los pacientes ventilados de forma manual o mecánica, que pueden recibir una administración excesiva de estos anestésicos si el vaporizador se ajusta de forma inadverti-da para administrar sobrepresión45. Los anestésico inhalatorios reducen también el gasto cardíaco, un efecto farmacodinámico que conduce a un incremento más rápido de la razón Palv/Pcirc y, en consecuencia, a un aumento más rápido de la presión parcial de anestésico en el corazón, el cerebro y otros tejidos altamente perfundidos46. El halotano es el anestésico que se asocia con el mayor descenso del gasto cardíaco. Si se continúa administrando anestésico con un gasto cardíaco decreciente, puede darse un bucle con retroalimentación positiva de depre-sión progresiva de la función cardíaca y un descenso rápido hacia el colapso hemodinámico. Para más detalles acerca de los efectos de los anestésicos inhalatorios sobre los sistemas respiratorio y circulatorio, véanse los capítulos 27 y 28.

EFECTO DEL ÓXIDO NITROSO SOBRE LOS ESPACIOS OCUPADOS POR GASComo el N2O suele emplearse con presión parcial elevada, difunde al interior de los espacios que contienen aire u otros gases inmóviles y se acumula en ellos, con consecuencias fisiológicas potencialmente dañinas. Son ejemplos clínica-mente relevantes la embolia gaseosa47, el neumotórax48, la presencia de aire en el oído interno49, las burbujas de gas intravítreas (v. capítulo 84)50, el neumocéfalo51 y la presen-cia de aire intratecal y en el tubo digestivo48. Los espacios llenos de aire contienen principalmente nitrógeno, un gas que constituye el 78% del aire, pero que es 30 veces menos soluble en sangre que el N2O (ls/g es de 0,015 para el N2). Por tanto, el N2O difunde por debajo de su gradiente de presión desde la sangre y los tejidos circundantes al interior de los espacios llenos de aire, mientras que la eliminación del N2 de estos espacios es mucho más lenta, incluso con una PN2 inha-lado de 0. A medida que el N2O entra y aumenta el número total de moléculas de gas en el interior del espacio aéreo, se expandirá en volumen, aumentará su presión o ambas cosas, dependiendo de la distensibilidad del espacio.

En espacios altamente distensibles llenos de aire, como burbujas intravasculares de aire o pequeños neumotórax, el acúmulo de N2O incrementa el volumen total de gas (fig. 26-11, A) con mínimos cambios de la presión. Los espa-cios aéreos se expanden según entra el N2O hasta que la PN2O


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dentro del espacio aéreo se iguala con la de la sangre circun-dante, lo que establece el equilibrio. La máxima expansión posible del volumen del gas en un espacio distensible es:

VV

11 Pinic N2O

=−

[12]

Por tanto, la administración de un 50% de N2O puede duplicar el volumen del espacio aéreo, mientras que un 67% puede, potencialmente, triplicarlo. El N2O puede empeorar de forma importante las consecuencias cardiovasculares o tisulares de los émbolos intravasculares de aire y puede con-vertir una embolia de aire venoso de volumen no letal en mortal47. La expansión del aire intracraneal o del volumen de gas gastrointestinal por el N2O puede conducir a una expansión intracraneal de este volumen de gas con riesgo vital o impedir el cierre del abordaje quirúrgico o de la pared abdominal. La distensibilidad del compartimento gas-espacio finalmente disminuye a medida que el volumen se expande, lo que provoca un aumento de la presión. Por ejemplo, el N2O puede expandir un pequeño neumotórax hasta tal punto que la presión intratorácica aumente y comprima el pulmón, des-place el mediastino y reduzca el retorno venoso (neumotórax

a tensión). El manguito del tubo endotraqueal lleno de aire también es susceptible a la expansión por N2O. La presión aumentada del manguito traqueal puede impedir la perfu-sión de la mucosa circundante52. Los manguitos para la vía respiratoria llenos de aire de las mascarillas laríngeas53 y el balón lleno de aire de un catéter de Swan-Ganz54 pueden expandirse igualmente durante la administración de N2O.

En espacios aéreos no distensibles llenos de gas, la presión del gas aumenta a medida que penetra el N2O, hasta que la PN2O dentro del espacio aéreo se equipara a la de la sangre. La presión máxima posible en el interior de dicho espacio, respec-to a la presión del entorno que lo rodea, es, por tanto, la PN2O. Así, en un paciente que inhala N2O al 50%, la presión en ese compartimento lleno de gas puede alcanzar los 380 mmHg, muy por encima de los valores habituales de presión de per-fusión arterial. Un ejemplo clínicamente importante son las burbujas intravítreas de hexafluoruro de azufre (SF6) o de perfluoropropano (C3F8), que se inyectan cuando se cierra la esclerótica al término de una cirugía intraocular o retiniana50 (fig. 26-11, B). Estos gases persisten incluso más que el propio N2 debido a su baja solubilidad en sangre. Si se administra N2O a estos pacientes en el momento de la inyección intraví-trea de la burbuja, su difusión al interior de la burbuja puede

VVinic=11−PN2O

Figura 26-11. Acumulación del óxido nitroso en los espacios llenos de gas. A. La expansión de un espacio distensible lleno de aire (un pequeño émbolo vascular de aire) tiene lugar a medida que la presión parcial de óxido nitroso aumenta en la sangre circundante. Cada dibujo representa la situación de equilibrio siendo la PN2O dentro de la burbuja igual a la de la sangre. Las notas al pie de cada dibujo resumen las presiones parciales de N2O y N2 en la burbuja, así como el volumen de la burbuja en relación con su valor inicial (Vinic). B. Incremento de la presión dentro de un compartimento no distensible lleno de gas (p. ej., un ojo tras la inyección de perfluoropropano [C3F8]) atravesado por vasos sanguíneos. A medida que se acumula el N2O aumenta la presión en el compartimento, lo que puede dar lugar a congestión (centro) o isquemia (derecha) en los tejidos perfundidos por los vasos de este compartimento (p. ej., retina).


aumentar rápidamente la presión intraocular por encima de la de las venas retinianas, provocando congestión retiniana. Si la presión en el ojo se eleva aún más por encima de la presión arterial sistólica, puede producirse una isquemia de la retina con la consiguiente ceguera (v. capítulo 84).

La velocidad de difusión del N2O al interior de los espa-cios llenos de gas del cuerpo depende del flujo sanguíneo local y de la relación superficie-volumen del espacio. De este modo, los pequeños émbolos de aire se expanden en segundos porque tienen una relación superficie/volumen alta y están rodeados por un aporte relativamente infinito de sangre que contiene N2O en disolución. Los émbolos de aire más grandes se expanden con mayor lentitud al tener una menor relación superficie/volumen (la relación superficie/volumen de una esfera es inversamente proporcional a su radio). Los pequeños neumotórax suelen poseer relaciones superficie/volumen elevadas y un elevado flujo sanguíneo. Se ha demostrado en experimentos con animales que la inhala-ción de N2O al 75% duplica el volumen de un neumotórax en aproximadamente 10 min y que la triplica en 30 min (fig. 26-12). En comparación con las bolsas del neumotórax, las bolsas de aire gastrointestinales presentan una menor relación superficie/volumen y un menor flujo sanguíneo. Por tanto, la expansión del gas en el tubo digestivo es mucho más lenta que en un neumotórax. En estudios animales (v. fig. 26-12), la inhalación de N2O al 70-80% duplicó el volu-men de gas intestinal en un plazo de aproximadamente 2 h48.

El N2O está contraindicado en pacientes con neumotó-rax, neumocéfalo, en los que se ha cerrado la duramadre o que presentan elevado riesgo de embolia aérea vascular. La expansión del espacio con aire puede impedir la cirugía si existe una cantidad importante de aire gastrointestinal y la exposición al N2O es prolongada o puede tener mínimas consecuencias cuando el volumen inicial de gas en el intes-tino es pequeño o la cirugía es breve.

RECUPERACIÓN TRAS LA ANESTESIA

Semejanzas y diferencias respecto a la inducciónLos anestésicos inhalatorios son eliminados de los tejidos diana (cerebro y médula espinal) empleando básicamente las mismas rutas que usa la inducción: los gases anestésicos fluyen desde el tejido al interior de la sangre venosa y de allí posteriormente a los pulmones. Si la Palv es menor que la PVM, entonces el flujo neto del anestésico será un flujo de salida desde la sangre hacia los alvéolos, donde posteriormente es exhalado. Para conseguir una eliminación lo más rápida posible, la Pcirc debe ser, por tan-to, lo más baja que se pueda, y esto se logra empleando flujos elevados de gases transportadores no anestésicos (oxígeno y aire) tras la interrupción de la administración del anestésico. Los mismos factores que influyen sobre el intercambio trans-alveolar del anestésico durante la inducción afectan también a la eliminación que se realiza por esta ruta. El aumento de la ventilación acelera la eliminación (v. fig. 26-4), mientras que el aumento del gasto cardíaco la enlentece al requerir mayores volúmenes de intercambio de gas para eliminar el anestésico de ese mayor flujo sanguíneo (v. fig. 26-5). Los anes-tésicos con elevada solubilidad en sangre, que incrementan el flujo sanguíneo efectivo, son eliminados más lentamente que los insolubles (v. fig. 26-6). El retorno de la consciencia, que suele producirse una vez que la PSNC cae por debajo de la CAM-despertar, es más rápido tras la anestesia con desflurano o sevoflurano que tras la anestesia con isoflurano. El N2O, que se caracteriza por una solubilidad en sangre similar a la del desflurano, proporciona un retorno incluso más rápido de la

consciencia debido a dos ventajas adicionales. En primer lugar, el efecto de la concentración opera de forma inversa durante la eliminación del N2O, aumentando la ventilación alveolar efectiva y manteniendo el gradiente de flujo desde la sangre pulmonar a los alvéolos. En segundo lugar, la CAM-despertar para el N2O (0,71 atm a los 40 años de edad) se aproxima a las concentraciones típicas que se inhalan durante la anestesia general. Por tanto, se produce el retorno de la consciencia con tan solo la eliminación de una pequeña parte de este fármaco. Esta es también la razón por la que la administración de N2O como único fármaco hipnótico se asocia a un riesgo elevado de despertar intraoperatorio, que puede evitarse utilizando una mezcla de gas equilibrada de N2O junto con concentraciones al final de la espiración de aproximadamente 1 × CAM-despertar de un segundo anestésico inhalatorio potente.

La composición corporal tiene un efecto creciente según aumenta la longitud de exposición al anestésico, especialmente en el caso de anestésicos muy solubles. En comparación con los modelos habituales, los pacientes con mayor masa muscular o de tejido adiposo poseen mayores volúmenes de distribución del fármaco anestésico a lo largo del tiempo, con menores velocidades de eliminación55. Una diferencia importante entre la captación y la eliminación del anestésico es que, aunque puede utilizarse la sobrepresión para acelerar la captación y la inducción de la anestesia, el vaporizador no puede ajustarse con valores por debajo de cero. Por tanto, los factores más fácilmente modificables que influyen sobre la velocidad de eliminación del anestésico son el flujo de gas fresco y la ventilación por minuto.

Recuperación tras la anestesia dependiente del contextoAunque el concepto de vida media dependiente del contexto, se aplica típicamente a los fármacos administrados mediante perfusión intravenosa continua que se distribuyen por múlti-ples compartimentos farmacocinéticos, se aplica también a los anestésicos inhalatorios56. Tras un breve período de inhalación y captación, el anestésico se elimina rápidamente de la sangre

Figura 26-12. Velocidad de expansión de un espacio aéreo durante la administración de óxido nitroso. Se representan la velocidad y la magnitud de la expansión de las bolsas de aire inyectadas dentro del espacio pleural (círculos rojos) o del tubo digestivo (cuadrados azules) de perros durante la inhalación de una mezcla de gas con un 25% de O2 y un 75% de N2O. Las bolsas de aire en el estómago, el intestino delgado y el colon se expanden más despacio que las de un neumotórax. (Los datos son aproximaciones tomadas de Eger EI II, Saidman LJ: Hazards of nitrous oxide anesthesia in bowel obstruction and pneumothorax, Anesthesiology 26:61-66, 1965.)


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por exhalación y por distribución al músculo y otros tejidos. Como consecuencia, la Palv disminuye rápidamente hasta un valor bajo tras interrumpir la administración del anestésico. Tras períodos prolongados de inhalación y captación, las pre-siones parciales del anestésico en el músculo y otros tejidos se elevan, aproximándose a la de la sangre y reduciendo así la contribución de la eliminación distributiva. En lugar de ello, la eliminación desde el compartimento sanguíneo central se ve enlentecida por el flujo inverso de anestésico desde los tejidos con elevada capacidad. Así, en comparación con un período breve de inhalación, la administración prolongada de anestesia se sigue de un menor descenso inicial de la Palv y una fase de eliminación lenta más marcada, con la consiguiente recuperación más lenta tras la anestesia (fig. 26-13). Al igual que sucede con otros factores, la sensibilidad al contexto se ve exagerada en el caso de los anestésicos muy solubles y tiene menos impacto con los anestésicos que presentan baja solubili-dad en sangre y tejidos57. La ventaja relativa de los anestésicos con baja solubilidad en sangre aumenta con la duración de la anestesia. Existe solo una pequeña diferencia (2,5 min) entre los tiempos previstos para el despertar tras una anestesia breve con isoflurano o con desflurano, pero se puede conseguir un despertar significativamente más rápido empleando el fármaco de baja solubilidad para los casos de larga duración.

Pérdidas de anestésicos a nivel percutáneo y visceralAdemás del intercambio pulmonar, parte del anestésico inhalado se pierde por difusión a través de otras grandes

superficies de contacto entre el cuerpo y el aire circundante. La superficie cutánea de un ser humano medio es de apro-ximadamente 2 m2, y el flujo sanguíneo a través de la piel durante una anestesia general puede ser importante debido a la inhibición de la vasoconstricción termorreguladora normal30. Sin embargo, es probable que la contribución a la eliminación de los anestésicos generales de sus pérdidas transcutáneas sea despreciable58,59. Durante una cirugía abierta abdominal o torácica, las superficies viscerales son también expuestas directamente al aire y, bajo estas circuns-tancias, las pérdidas de anestésico por transferencia directa y por los movimientos del aire son superiores a las que se producen a través de la piel, pero siguen representando una pequeña parte de la cantidad total eliminada60.

Efecto del circuito de anestesiaComo ya se ha mencionado anteriormente, los componentes del circuito, incluidos los conductos y conectores, el ambú y el material absorbente de CO2 absorben parte de los anes-tésicos inhalados, creando otro compartimento efectivo que se llena cuando fluye el anestésico y que debe ser vaciado durante su eliminación19. La reducida liberación de los gases anestésicos desde estos compartimentos puede prolongarse durante un tiempo considerable.

Eliminación de anestésicos por vía metabólicaEl metabolismo de los anestésicos inhalatorios en los tejidos, especialmente en el hígado, contribuye en grado variable a la eliminación del fármaco. Se estudia con detalle el metabolismo

Figura 26-13. La eliminación del anestésico inhalado y el tiempo necesario para el despertar depende de la duración de la anestesia. Los paneles muestran los modelos de cálculo de la Palv y la PSNC normalizados para la CAM durante una eliminación a 10 l/min de FGF tras una anestesia a aproximadamente 1,2 × CAM durante 30 min (líneas continuas) o 4 h (líneas discontinuas). Se muestra la CAM-despertar (aproximadamente 0,34 × CAM) para indicar el umbral por debajo del cual los pacientes suelen recuperar la consciencia perceptiva tras la anestesia general. Aunque la Palv disminuye antes que la PSNC, es posible predecir el resultado final clínicamente importante (el retorno de la consciencia) cuando la PSNC dis-minuye por debajo de la CAM-despertar. A. Eliminación que emplea un modelo farmacocinético para isoflurano (en naranja se representa la Palv, y en morado, la PSNC). La captación de isoflurano fue de 990 ml de vapor a los 30 min y de 3.420 ml de vapor a las 4 h. La anestesia prolongada con isoflurano aumenta espectacularmente el tiempo necesario para eliminar suficiente cantidad de fármaco como para conseguir el despertar. Tras una anestesia de 30 min, la PSNC desciende hasta la CAM-despertar en 9 min, mientras que se precisan más de 20 min de eliminación para alcanzar la misma PSNC tras una anestesia de 4 h. B. Eliminación con un modelo de desflurano (en azul se muestra la Palv, y en verde, la PSNC). La captación de desflurano a los 30 min fue de 1.530 ml de vapor y de 4.600 ml de vapor a las 4 h. Los tiempos previstos para el despertar (5,2 frente a 6,3 min) se encuentran mucho más próximos tras las distintas duraciones de la anestesia con desflurano debido a su baja solubilidad en sangre. Se ha demos-trado en estudios clínicos que la salida y la recuperación (tiempo hasta la extubación) tras la anestesia con isoflurano son aproximadamente dos veces mayores cuando la exposición pasa de 20 a 75 min, mientras que la extubación se consigue en menos de 10 min tras una anestesia con des-flurano durante 20 a 100 min. CAM, concentración alveolar mínima; FGF, flujo de gas fresco; GC, gasto cardíaco; VM, ventilación por minuto; Palv, presión parcial alveolar del anestésico; PSNC, presión parcial en el sistema nervioso central; PVM, presión parcial de anestésico en sangre venosa mixta.


de los anestésicos inhalatorios en la segunda parte de este capítulo (v. «Metabolismo y toxicidad de los anestésicos inha-latorios»). El metoxiflurano, un fármaco que ya no tiene utili-zación clínica, y el halotano, un fármaco que rara vez se emplea en EE. UU., son anestésicos inhalatorios con una metabo-lización elevada. El metoxiflurano es ampliamente meta-bolizado en el ser humano y se recupera tan solo el 19% de la dosis inhalada en los gases espirados61. Aproximadamente el 20-25% del halotano que se inhala se metaboliza mediante biotransformación en el hígado. Una elevada velocidad de metabolización reducirá la presión parcial de anestésico en los tejidos, provocando una PVM reducida y mayores veloci-dades de eliminación global del anestésico. La degradación dependiente del tejido contribuye en menor medida a la eliminación de los anestésicos inhalatorios más modernos.

Otras consideraciones y posibilidadesLos anestésicos inhalatorios actuales como el sevoflurano y el desflurano tienen baja solubilidad en sangre y aportan, por ello, una clara ventaja tanto para la inducción de la anestesia como para la recuperación tras ella. Sin embargo, no suponen ventaja alguna respecto a fármacos más antiguos como el isoflurano en cuanto al mantenimiento de la anestesia en los casos de larga duración. ¿Qué sucede si inducimos la anes-tesia con un fármaco, cambiamos a continuación a isoflurano durante el período de mantenimiento y retornamos después al fármaco más soluble como, por ejemplo, el desflurano durante la fase de salida? Esto podría permitir una inducción y un des-pertar rápidos. Aunque un despertar rápido puede conseguirse dando tiempo suficiente para que se elimine totalmente el isoflurano y sea reemplazado por desflurano, este cambio cruzado requiere un considerable tiempo de espera y elevados flujos de gas fresco. Como ejemplo ilustrativo, Neumann et al.62 compararon la anestesia administrando durante 2 h a 1,25 × CAM (2 l/min de FGF) únicamente isoflurano o des-flurano o bien isoflurano con un cambio cruzado a desflurano durante la última media hora. Aunque los pacientes se desper-taban más deprisa cuando únicamente recibían desflurano, la estrategia de cambio cruzado no consiguió acelerar el despertar en comparación con la administración única de isoflurano.

Hipoxia por difusiónLa hipoxia por difusión es una secuela añadida de la rápida eliminación de gases desde los tejidos en pacientes anes-tesiados con N2O. Durante los primeros 5 a 10 min tras la interrupción de la anestesia, el flujo de N2O al interior de los alvéolos puede ser de varios litros por minuto, lo que provocaría una dilución del oxígeno alveolar63. Otro efecto de la eliminación rápida de gases es la dilución de la Pco2 alveolar, que también puede reducir el impulso respiratorio64. Si el paciente no recibe oxígeno de forma suplementaria durante este período, entonces la combinación de los efectos de la depresión respiratoria provocada por la anestesia y de la reducción de la Pco2 y de la Po2 alveolares puede provocar una hipoventilación y una desaturación de la oxihemoglo-bina. Esta situación suele evitarse mediante el aporte suple-mentario de O2 durante los primeros 1 a 10 min de la fase de recuperación a la vez que se vigila atentamente la respiración.

METABOLISMO Y TOXICIDAD DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

Esta parte del capítulo se centra en los efectos adversos que pueden atribuirse a los anestésicos inhalatorios, exceptuando la mayoría de los efectos farmacodinámicos rápidamente

reversibles de estos anestésicos sobre diversos sistemas fisio-lógicos (v. capítulos 27 a 29).

Los anestésicos inhalatorios son un grupo singular de fármacos que pueden entrar y salir del organismo sin sufrir cambios a través de los pulmones. Por tanto, la transfor-mación química de los anestésicos inhalatorios no tiene rela-ción con sus efectos terapéuticos como amnesia, hipnosis e inmovilización. Sin embargo, los enlaces carbono-hidrógeno y de otros tipos de los éteres y alcanos volátiles pueden romperse bajo ciertas circunstancias: biotransformación por enzimas en diversos tejidos, reacciones con bases fuertes en los adsorbentes de CO2 y exposición a la radiación ultravio-leta ambiental. La degradación del anestésico secundaria a su descomposición en los tejidos o en el circuito respiratorio puede producir reactivos intermedios tóxicos, que en can-tidad suficiente pueden resultar dañinos para los pacientes de forma directa o indirecta. El gas N2O no sufre biotrans-formación, pero reacciona de forma selectiva con la vitamina B12, la inactiva y altera las rutas bioquímicas dependientes de la vitamina B12. La degradación en la atmósfera de productos anestésicos de desecho tiene también posibles consecuencias ambientales y sanitarias. Existen posibles efectos neurotó-xicos a largo plazo de la exposición a los anestésicos que no se asocian con su degradación química.

BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOSEl grado y la localización del metabolismo de los anestésicos inhalatorios dependen de multitud de factores químicos. Estos anestésicos sufren diversos grados de biotransformación (tabla 26-3) en varios tejidos. El metoxiflurano es, con mucho, el que sufre mayor metabolismo, con un valor estimado del 70%, y los experimentos muestran que solo una pequeña parte del fármaco captado por los tejidos es exhalado61. Dada la des-tacable lipofilicidad del metoxiflurano, la eliminación respira-toria de este fármaco a partir del músculo y la grasa requiere un período de varios días (v. tablas 26-1 y 26-2). El halotano es el siguiente fármaco más lipófilo y ostenta el segundo lugar en cuanto a eliminación metabólica (v. tabla 26-3). Por tanto, la permanencia prolongada en los tejidos corporales es un factor importante para la biotransformación de los anestésicos inhalatorios. La estabilidad química es otro factor relevante. El isoflurano es un isómero del enflurano y ambos fármacos son comparables en lo que a captación, distribución y eliminación respiratoria se refiere. Sin embargo, el isoflurano se metaboliza a lo sumo en una décima parte de lo que lo hace el enflurano. Aunque el sevoflurano y el desflurano representan otro par de anestésicos caracterizados por una captación respiratoria, una distribución y una eliminación respiratoria rápidas, el 5% del sevoflurano sufre biotransformación, en comparación con el 0,02% del desflurano.

Entre los principales órganos implicados en la biotrans-formación de los anestésicos, el hígado y los riñones están expuestos a las mayores concentraciones de metabolitos y son, por ello, más susceptibles de ser dañados por metabo-litos tóxicos. La hepatotoxicidad clínicamente relevante se asocia principalmente con la exposición al halotano, y la nefrotoxicidad, con el metoxiflurano90. Las investigaciones sobre los mecanismos de estas toxicidades han influido en el desarrollo de fármacos y proporcionado importante infor-mación sobre la toxicología humana91.

Biotransformación en el hígadoEl hígado es el principal lugar de metabolismo para la mayoría de los fármacos, especialmente los lipófilos, que típicamente


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sufren transformación a metabolitos hidrófilos que son excre-tados más rápidamente. El hígado es voluminoso y contiene elevadas concentraciones de muchas enzimas metabolizantes. Otros órganos que contribuyen al metabolismo y la elimina-ción de fármacos son el tubo digestivo, los riñones y los pul-mones92,93. Las reacciones de biotransformación de fármacos comprenden la oxidación, la hidrólisis y la conjugación. Un único fármaco puede ser transformado en varios metabolitos, dependiendo de las velocidades relativas de varias reacciones enzimáticas, de la concentración del fármaco en varios teji-dos que expresan enzimas importantes, la competición por los sitios enzimáticos con otros fármacos o sustancias endógenas y otros factores. La oxidación y la hidrólisis se conocen tam-bién como reacciones de fase 1, y dan lugar a la introducción o la exposición de un grupo polar en el fármaco. Las enzimas de fase 1 que metabolizan los anestésicos inhalatorios en el hígado son varias isoformas del citocromo P450 (CYP) situadas en el retículo endoplásmico de los hepatocitos. Estas enzimas catalizan reacciones de oxidación como deshaloge-nación, N-desalquilación y O-desalquilación, N-oxidación y S-oxidación y desaminación. Estas reacciones requieren la presencia de oxígeno y de la reductasa dependiente del citocromo P450 de la nicotinamida adenina dinucleótido fos-fato (NADPH) como cofactores. En condiciones de hipoxia, algunas enzimas P450 pueden también catalizar reacciones de reducción. Existen más de 50 isoformas de CYP activas en humanos, siendo CYP3A4 y CYP3A5 las más abundantes. Las conjugaciones se conocen también con el nombre de reaccio-nes de fase 2 y suelen añadir grupos altamente polares como ácido glucurónico, sulfato o glicina a los grupos polares de los metabolitos de fase 1. Los productos hidrófilos resultantes son rápidamente excretados por los riñones en la orina o por la bilis en el tubo digestivo. Las reacciones de N-acetilación son una excepción que da lugar a metabolitos menos solubles en agua que el fármaco del que derivan.

Muchos factores tienen influencia sobre el metabolismo hepático de fármacos, como la administración concomi-tante de otros medicamentos, las enfermedades, la edad y la genética57. La inducción y la inhibición de enzimas están asociadas a la exposición a ciertos fármacos u otras sustancias exógenas. La inducción de ciertas isoformas específicas del CYP es una respuesta mediada por genes a la

exposición crónica a los sustratos del enzima que da lugar a una producción acelerada o un recambio más lento de la enzima. Por ejemplo, el empleo de fenobarbital produce un aumento de la producción del CYP3A4 y de reductasa de NADPH dependiente del citocromo P450, con un metabolis-mo espectacularmente aumentado de todos los sustratos del CYP3A4. Este metabolismo potenciado puede reducir la eficacia del fármaco (y es por ello uno de los mecanismos de tolerancia a fármacos) o aumentarla en aquellos casos en que un profármaco se transforma en metabolitos activos. Si los metabolitos son tóxicos, como en el caso de los anestésicos volátiles, este mayor metabolismo puede incrementar su toxicidad. Por el contrario, la inhibición del CYP produce una mayor actividad de los fármacos originarios y disminuye los efectos de sus metabolitos. La inhibición de la enzima CYP se asocia a enfermedad hepática y a la exposición a ciertas sustancias. Un ejemplo destacado es la inhibición del CYP3A4 por el zumo de pomelo94. Por lo que respecta a los anestésicos volátiles, la principal enzima oxidativa CYP2E1 es inducida por el etanol y la isoniacida e inhibida por el disulfiram95. Enfermedades como la hepatitis, diversos tipos de cirrosis y el hepatocarcinoma pueden reducir también la actividad enzimática, como también puede hacerlo la insu-ficiencia cardíaca con disminución de la perfusión hepática.

Los neonatos poseen formas dominantes del CYP distintas a las de los adultos (v. capítulos 93 y 94). La alteración del metabolismo hepático es frecuente en bebés prematuros y a término, sobre todo en cuanto a la glucuronización de la bilirrubina, que da lugar a la hiperbilirrubinemia del recién nacido96,97. La farmacogenómica es un área creciente de la investigación farmacológica que ha puesto en relación las variaciones en el metabolismo de los fármacos con la variabilidad genética. Un ejemplo bien establecido en el campo de la anestesiología es la herencia homocigótica de la butirilcolinesterasa atípica, que ocasiona una hidrólisis lenta de la succinilcolina98. Las variaciones genéticas en el CYP2D6 han esclarecido las bases de las grandes variaciones de eficacia y toxicidad de la codeína, el metoprolol, la nortriptilina, el dextrometorfano y otros fármacos que sirven de sustrato99.

El CYP2E1 hepático es especialmente importante para el metabolismo oxidativo de los anestésicos inhalatorios halogenados (v. tabla 26-3). En condiciones de hipoxia o de

TABLA 26-3 METABOLISMO DE LOS ANESTÉSICOS VOLÁTILES HALOGENADOS

Anestésico Halotano Metoxiflurano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano

Grado de metabolismo tisular (%)

25 70 2,5 0,2 0,02 5

Enzimas oxidativas CYP2E1, CYP2A6 CYP2E1, CYP1A2, 2C9/10, 2D6

CYP2E1 CYP2E1 CYP2E1 CYP2E1

Metabolitos oxidativos F3C-COOH, HBr, HCl

H3C-O-CF2-COOH, HCl2C-COOH,

HOOC-COOH, HF, HCl

HF2C-O-CF2-COOH, HCl, HF

HF2C-O-CO-CF3, F3C-COOH,

CF2HOH, HCl

HF2C-O-CO-CF3, F3C-COOH, CF2HOH, HF

HO-CH(CF3)2, HF

Proteínas trifluoroacetiladas en los hepatocitos

+++++ n/i ++ + + Ninguna

Enzimas reductoras CYP2A6, CYP3A4 n/i n/i n/i n/i —Metabolitos reductores F–, Br– F2C = CHCl

F3C-CH2Cl— — — — —

Toxicidad en tejidos Hepático Renal, hepático Renal, hepático Hepático Hepático HepáticoIncidencia de hepatitis

fulminante1:20.000 Descrita, incidencia

desconocida1:300.000 Rara Rara Pocos casos

comunicadosReferencias 65-69 70-73 74-78 75, 79-81 82-85 71, 86-89

Tomado de Kharasch ED: Adverse drug reactions with halogenated anesthetics, Clin Pharmacol Ther 84:158-162, 2008.El signo + indica el grado relativo de modificación de proteínas.n/i, no se han identificado las enzimas específicas en estos casos.


reducción del flujo sanguíneo o en zonas del hígado con una Po2 baja, el CYP2A6 y el CYP3A4 catalizan la degradación de los anestésicos volátiles por medio de rutas reductoras. El metabolismo del halotano es principalmente oxidativo y, en condiciones normales, aproximadamente un 1% del halotano sufre metabolismo reductor. El metabolismo por oxidación del halotano da lugar a la liberación de iones cloruro y bro-muro y produce cloruro de trifluoroacetilo, que reacciona con el agua para formar ácido trifluoroacético (fig. 26-14). El metabolismo reductor del halotano produce inicialmente una pérdida de bromuro y el producto intermedio o bien reacciona con un donante de hidrógeno para formar 2-cloro- 1,1,1-trifluoroetano o captura un electrón, reduciendo aún más el enlace carbono-carbono para formar 2-cloro-1,1-difluoroetileno (v. fig. 26-14). El halotano disminuye el flujo sanguíneo hepático y puede provocar hipoxia hepatocelular en algunas regiones del hígado, lo que puede incrementar su metabolismo reductor90. Todos los anestésicos tipo éter sufren un metabolismo oxidativo similar catalizado por el CYP2E1 (fig. 26-15; v. tabla 26-3). El metabolismo oxidativo de estos fármacos da lugar a la liberación de iones fluoruro (F–) y cloruro (Cl–) y a la formación de reactantes intermedios que reaccionan con el agua para formar ácidos carboxílicos. Tanto el isoflurano como el desflurano producen ácido tri-fluoroacético, mientras que el enflurano forma ácido 2-difluo-rometoxi-2,2-difluoroacético. El metabolismo oxidativo del metoxiflurano puede seguir diversas rutas, liberando Cl– o F– de forma secuencial y produciendo ácido metoxi-difluo-roacético, ácido dicloroacético y ácido acético (v. tabla 26-3).

Hepatotoxicidad por halotanoEl primer anestésico halogenado volátil moderno, el halota-no, fue introducido en 1955. La exposición clínica al halo-tano se asocia a dos tipos diferentes de lesión hepática69,100,101. La hepatotoxicidad subclínica se produce en el 20% de los adultos que reciben halotano. Se caracteriza por leves ele-vaciones postoperatorias de la alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa, pero es reversible e inocua. Se cree que esta leve agresión hepática está mediada por la reducción anaeróbica del halotano al radical 2-cloro-1,1,1- trifluoroetilo por el CYP2A6 (v. fig. 26-14)65. La forma ful-minante de hepatotoxicidad, comúnmente conocida como hepatitis por halotano, se caracteriza por elevación de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransfe-rasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina, y una necrosis hepática masiva tras la administración de halotano. La hepatitis por halotano es rara (1 de cada 5.000 a 35.000 administraciones en adultos), pero es mortal en el 50 al 75% de estos casos. Debido a la posibilidad de hepatitis mortal, el halotano ya no se utiliza más en pacientes adultos en muchos países.

La hepatitis por halotano está causada por una reacción de hipersensibilidad asociada al metabolismo oxidativo del halotano. El metabolito altamente reactivo cloruro de tri-fluoroacetilo, producto de la oxidación del halotano, puede reaccionar con las proteínas vecinas del hígado (v. tabla 26-3). En la mayoría de los pacientes que desarrollan necrosis hepáti-ca tras la anestesia con halotano se han detectado anticuerpos contra proteínas modificadas por el trifluoroacetilo, lo que sugiere que el daño hepático está relacionado con una respues-ta inmunitaria contra la proteína modificada, la cual se com-porta como un neoantígeno (fig. 26-16). Como consecuencia, los pacientes que desarrollan hepatitis por halotano suelen tener antecedentes de exposición previa a halotano o a otros anestésicos volátiles junto con síntomas sugestivos de reacción inmunitaria como fiebre, exantema, artralgia y eosinofilia66. Una hipótesis actual es que los aductos de proteínas y tri-fluoroacetilo inducen una reacción de células T citotóxicas en individuos sensibilizados, que da lugar al daño hepático69. Sin embargo, es posible que las respuestas inmunes observadas en la hepatitis por halotano no intervengan en la lesión hepática.

Se han producido hepatotoxicidad y necrosis hepática masiva tras la anestesia con halotano en pacientes pediá-tricos (v. capítulo 93). Sin embargo, dos grandes estudios retrospectivos han demostrado que el síndrome clínico de hepatitis por halotano es incluso más raro en esta pobla-ción (1 de cada 80.000 a 200.000) que en adultos102-104. El halotano es metabolizado en un grado similar por adultos y niños. Los niños son inmunocompetentes desde su naci-miento. Los casos pediátricos de hepatitis por halotano se asocian también a múltiples exposiciones a anestésicos, lo que sugiere un mecanismo similar al de los adultos. Se des-conoce el porqué de la mayor incidencia de hepatitis por halotano en la población adulta.

Otros anestésicos volátiles como el enflurano, el isoflurano y el desflurano han sido asociados también con necrosis hepática fulminante82,105-109, pero en comparación con el halotano la incidencia de esta toxicidad potencialmente mortal es rara tras la administración de estos anestésicos volátiles más recientes. El mecanismo de la hepatitis grave tras la administración de enflurano, isoflurano y desflurano puede ser el mismo que para el halotano, pues todos estos fármacos sufren un metabolismo oxidativo a reactantes inter-medios que puede modificar de forma covalente las proteínas hepáticas (v. fig. 26-16). Al igual que con el halotano, las investigaciones de los casos suelen revelar que el paciente ha tenido exposición previa a anestésicos volátiles y se pueden

Figura 26-14. Metabolismo oxidativo y reductor del halotano. Se muestran los principales productos del CYP2E1 hepático que catalizan el metabolismo del halotano. En condiciones normales, el 24% del halotano sufre metabolismo oxidativo, y el 1%, metabolismo reductor.


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detectar anticuerpos contra proteínas hepáticas modifica-das. Es probable que la incidencia extremadamente rara de hepatitis grave por anestésicos volátiles modernos se deba su menor grado de metabolismo oxidativo y, por tanto, de sen-sibilización inmunitaria. De hecho, la hepatitis por halotano fue también pronto descrita tras la introducción del metoxi-flurano, otro fármaco anestésico con un elevado metabolismo que da lugar a productos acídicos intermedios altamente reactivos70,110. A diferencia de otros anestésicos volátiles, el sevoflurano se oxida a nivel del enlace fluorometoxi C-H y forma hexafluoroisopropanol y F– inorgánico (fig. 26-17; v. tabla 26-3)111,112. El hexafluoroisopropanol es relativamente estable y no se forman proteínas hepáticas modificadas tras la anestesia con sevoflurano. Se han descrito casos de hepatitis y muerte rápida tras anestesia con sevoflurano, pero no existen pruebas de un mecanismo de tipo inmunitario86.

Biotransformación en los riñonesLos riñones son órganos de gran tamaño que reciben un ele-vado flujo sanguíneo. Las actividades fisiológicas del riñón incluyen la filtración glomerular de metabolitos solubles en agua, la reabsorción de agua y metabolitos esenciales, le excreción urinaria de productos de desecho y la regulación de hormonas implicadas en el tono vascular (renina) y en el balance hídrico (aldosterona). Los riñones eliminan la

Figura 26-15. Vías metabólicas propuestas para la conversión de anestésico inhalatorio en reactantes intermedios. El CYP2E1 cataliza el meta-bolismo oxidativo del halotano, el enflurano, el isoflurano y el desflurano hacia diversos reactantes intermedios que pueden formar aductos con proteínas de los hepatocitos. Las proteínas trifluoroacetiladas son idénticas tras la administración de halotano, isoflurano y desflurano, mientras que los aductos formados tras la administración de enflurano son inmunológicamente similares.

Figura 26-16. Vías generadoras de la respuesta inmunitaria tras la expo-sición a anestésicos inhalatorios. El halotano se metaboliza a un reactante intermedio de trifluoroacetilo, que forma un enlace de tipo amida con las proteínas de los hepatocitos. La proteína alterada pone en marcha una respuesta inmunitaria, que en posteriores exposiciones al anestésico daña hepatocitos y da lugar a necrosis. Un proceso similar puede suceder tras la exposición a otros fármacos fluorados metabolizados a productos intermedios similares de tipo halo-acilo. (Modificado de Njoku D, Laster MJ, Gong DH, et al: Biotransformation of halothane, endflurane, isoflurane and desflurane to trifluoroacetylated liver proteins: association between protein acylation and liver injury, Anesth Analg 84:173-178, 1997.)


mayoría de los metabolitos hidrosolubles resultantes de la biotransformación de los anestésicos inhalatorios. Los riño-nes contienen también enzimas CYP, incluida el CYP2E1, que catalizan las reacciones tanto de fase 1 como de fase 2 y son por tanto otros lugares donde se produce el metabolis-mo de los anestésicos inhalatorios. Al igual que sucede en el hígado, varios CYP del parénquima renal pueden sufrir inducción o inhibición por sustancias exógenas113-116.

Nefrotoxicidad asociada al fluoruroEl primer anestésico de tipo éter halogenado moderno, el metoxiflurano, fue presentado en 1959. El metoxiflurano produce insuficiencia renal poliúrica y ya no se utiliza clínica-mente117. El efecto nefrotóxico del metoxiflurano se atribuye a los iones inorgánicos de fluoruro (F–) liberados durante su metabolismo. La investigación ha proporcionado importan-tes datos sobre los posibles mecanismos nefrotóxicos de los anestésicos volátiles fluorados y ha influido en el desarrollo de los subsiguientes agentes anestésicos halogenados.

El metoxiflurano absorbido sufre una amplia biotransfor-mación61, que incluye una oxidación catalizada por citocro-mos que libera iones de fluoruro (F–) inorgánicos al torrente sanguíneo. Estudios realizados en animales han aportado pruebas claras de que la nefrotoxicidad del metoxiflurano, con una estrecha relación entre la dosis de metoxiflurano y la lesión renal118, se incrementó con la inducción de las enzimas CYP119,120 y se redujo con la inhibición del meta-bolismo del metoxiflurano75,121. Los datos clínicos indican, además, que la gravedad y la mortalidad de la nefrotoxicidad se asocian a concentraciones elevadas de fluoruro en plasma tras la anestesia con metoxiflurano122,123. Los pacientes con niveles séricos de fluoruro inorgánico inferiores a 50 mM no presentaron datos de lesión renal, mientras que los pacien-tes con niveles de F– en suero superiores a 50 mM tras la administración de metoxiflurano tenían tasas más elevadas de disfunción renal y una mayor mortalidad72,124. Además, las concentraciones séricas de F– eran significativamente mayores tras la administración de metoxiflurano que con cualquiera de los otros anestésicos volátiles halogenados, que no se asocian con nefrotoxicidad (fig. 26-18). Es probable

que el fluoruro inorgánico liberado durante el metabolismo del metoxiflurano provoque la lesión renal y el umbral de nefrotoxicidad del F– en plasma es aproximadamente de 50 mM. Se observó variabilidad individual entre los pacientes en cuanto al grado de lesión renal aparente tras la exposición al metoxiflurano. La heterogeneidad genética, las interac-ciones farmacológicas y la enfermedad renal preexistente posiblemente son responsables de estas diferencias.

Desde la introducción del metoxiflurano, todos los fárma-cos anestésicos halogenados han sido ampliamente sometidos a pruebas tanto experimentales como clínicas sobre su grado de desfluoración y las concentraciones resultantes de F– en suero. Sin embargo, la experiencia con los fármacos más modernos, en especial con el sevoflurano, ha hecho que los investigadores reconsideren la hipótesis clásica de nefrotoxicidad inducida por fluoruro. El sevoflurano fue sintetizado por primera vez en los años setenta, pero su tasa relativamente elevada de des-fluoración (2-5%) retrasó su introducción clínica. Se utilizó ampliamente por vez primera en Japón en 1990. Posteriores estudios clínicos demostraron que no existía nefrotoxicidad clínicamente relevante tras la administración de sevoflurano, incluso cuando se confirmaron concentraciones máximas de F– por encima de 50 mM111. Las concentraciones máximas habituales de fluoruro tras 2 o 3 h de CAM en la anestesia con

Figura 26-18. La exposición al fluoruro inorgánico sérico (F–) antes y después de la anestesia con metoxiflurano es mucho mayor que con otros anestésicos. Los puntos representan las mediciones de F– en suero (media ± DE) de múltiples pacientes. Tras una anestesia con metoxi-flurano de 2-3 CAM-horas, el F– se eleva durante la administración del fármaco y tras el final de esta, con valores máximos por encima de 60 mmol/l en los días 2 y 3 tras la anestesia, y después desciende lenta-mente, permaneciendo elevada durante más de 1 semana. La anestesia con sevoflurano (3,7 CAM-horas) produce un pico precoz de concen-tración de F– con un valor medio de 31 mmol/l, que desciende a lo largo de 3 a 4 días. La anestesia con enflurano (2,7 CAM-horas) produce un pico precoz medio de 22 mmol/l que desciende en 3-4 días. El isoflurano y el desflurano producen elevaciones pequeñas y despreciables de las concentraciones de F– en suero. Únicamente el metoxiflurano se asocia a toxicidad renal por fluoruro. CAM, concentración alveolar mínima.

Figura 26-17. Oxidación metabólica del sevoflurano. El CYP2E1 cataliza la desfluoración de fase 1 del sevoflurano, con lo que forma hexafluoroisopropanol. La glucuronización de fase 2 es catalizada por la uridina 5’-difosfato glucuronosiltransferasa.


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sevoflurano son de 20 a 30 mM, y menos de 5 mM tras la admi-nistración de isoflurano y desflurano (v. fig. 26-18). El metabo-lismo del enflurano también suele dar lugar a concentraciones máximas de F– superiores a 20 mM. El isoflurano y el desflurano son mínimamente metabolizados y producen menores con-centraciones de fluoruro en plasma. Sin embargo, ninguno de estos anestésicos se asocia a toxicidad renal significativa, lo que sugiere que el metoxiflurano es singular en cuanto a su capacidad de lesionar los riñones. Una diferencia existente entre el metoxiflurano y los anestésicos volátiles actuales es su extrema lipofilicidad y su tiempo de permanencia en los tejidos extremadamente largo. Esto provoca concentracio-nes elevadas de F– en sangre durante un tiempo prolongado (v. fig. 26-18), lo que sugiere que la duración de la exposición al F– es un factor fundamental de riesgo. Sin embargo, se han producido incrementos moderados prolongados de los niveles de fluoruro en plasma (25-38 mM) durante varios días de anes-tesia con isoflurano sin efectos adversos renales125,126. Por tanto, ni las concentraciones máximas ni la duración de las concentraciones elevadas de fluoruro en plasma permiten explicar por completo los efectos nefrotóxicos de los anes-tésicos halogenados. No está claro si la concentración integral de F– multiplicada por el tiempo de exposición a él constituye el factor principal de riesgo; sin embargo, el metoxiflurano se metaboliza de forma significativa en el parénquima renal y da lugar a concentraciones elevadas de fluoruro inorgánico intrarrenales (posiblemente mucho mayores que las que se miden en sangre), que se han propuesto como causa de lesión renal71,73. Por tanto, es probable que, en comparación con el metoxiflurano, la ausencia de toxicidad renal de los actuales anestésicos volátiles se deba a una combinación de facto-res: 1) su baja solubilidad en tejidos, especialmente el riñón (v. tabla 26-2), con menor producción intrarrenal de fluoruro;

2) sus menores tasas de biotransformación, y 3) su eliminación corporal más rápida por vía respiratoria.

DEGRADACIÓN DE ANESTÉSICOS EN LOS ABSORBENTES DE DIÓXIDO DE CARBONO

Sevoflurano, compuesto A y toxicidad renalLos anestésicos halogenados pueden sufrir degradación quí-mica mientras interactúan con los absorbentes de CO2 que contengan bases fuertes, como hidróxido de sodio (NaOH) e hidróxido de potasio (KOH), presentes en la cal sodada y el Baralymetm127. Las bases fuertes extraen un protón del grupo isopropilo del sevoflurano y forman principalmente un haloalcano (fluorometil-2,2-difluoro-1-[trifluorometil] vinil éter), conocido como compuesto A (fig. 26-19). El compuesto A es volátil y puede absorberse mediante intercambio alveo-lar de gases. La exposición al compuesto A resulta nefrotó-xica en animales de laboratorio y provoca necrosis tubular proximal, y, si la exposición es suficiente, la muerte. En ratas, se observa lesión renal con una exposición acumulada al compuesto A superior a 150 partes por millón (ppm)-horas (p. ej., una inhalación de 50 ppm durante 3 h)128,129. Se encontró un daño histopatológico moderadamente grave pero reversible en ratas tras una exposición de 200 ppm-horas, asociado a un incremento de los niveles de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN), creatinina y otros parámetros de lesión renal. Una exposición al compuesto A superior a 1.000 ppm-horas es mortal en la mitad de las ratas que la reciben.

Los pacientes sometidos a anestesia con sevoflurano suelen estar expuestos al compuesto A en los circuitos de reinhala-ción, y la concentración inhalada depende de la velocidad de flujo de gas fresco y del tipo de absorbente de CO2 presente.

Figura 26-19. Ruta propuesta para los efectos nefrotóxicos mediados por el compuesto A en roedores. El sevoflurano se degrada a compuesto A en presencia de una base fuerte en algunos materiales que absorben CO2. El compuesto A no es en sí mismo nefrotóxico, pero sufre una S-conjugación con el glutatión en el hígado. En el riñón, otros pasos metabólicos adicionales producen un conjugado de compuesto A y S-cisteína que es metabolizado por la b-liasa a un reactante fluoruro tionoacilado que se cree que daña proteínas esenciales para la función renal. Los seres humanos poseen muy baja actividad b-liasa, lo que explica, supuestamente, que no se haya descrito nefrotoxicidad en pacientes. GSH, glutatión; HF, ácido hidrofluórico. (Adaptado de Martin JL, Kandel L, Laster MJ, et al: Studies of the mechanism of nephrotoxicity of comound A in rats, J Anesth 11:32-37, 1997.)


Flujos de gas fresco de 1 l/min dan lugar a concentraciones máximas del compuesto A de aproximadamente 20 ppm con la cal sodada y de 30 ppm con el Baralymetm130. Velocidades superiores de FGF producen una menor acumulación de com-puesto A en el circuito respiratorio. Sn embargo, la exposición al compuesto A no se asocia a nefrotoxicidad clínicamente importante en humanos. No se conoce ningún umbral de exposición que provoque algo más que un daño renal subclí-nico. Numerosos estudios en los que personas o pacientes eran expuestos a más de 200 ppm-horas de compuesto A han des-crito que los valores de las medidas clínicas de función renal (BUN, creatinina, proteínas o glucosa en orina y capacidad de concentrar la orina) y de las pruebas de laboratorio para detectar daño renal leve (N-acetil-b-glucosaminidasa, alanina aminopeptidasa, g-GTP y b2-microglobulina) permanecían inalterados74,131-134. Kharasch et al.135 compararon los efectos de la anestesia con flujo bajo de sevoflurano y de isoflurano en pacientes con insuficiencia renal estable y no encontraron diferencias significativas en las pruebas de función renal post-operatorias. Otros estudios han descrito valores normales de BUN y creatinina, pero con alteraciones transitorias reversibles de los valores de otras pruebas de función renal tras la anes-tesia prolongada con sevoflurano con bajo FGF (> 330 ppm/h de compuesto A expuesto en un estudio)136-139.

Los datos de nefrotoxicidad en ratas comparados con los resultados notablemente benignos en humanos sugieren que los mecanismos del metabolismo y la toxicidad del sevoflurano difieren según las especies. La diferencia en cuanto a los efectos nefrotóxicos del compuesto A entre humanos y ratas puede atribuirse a las dosis de compuesto A, a diferencias entre especies en cuanto a toxicidad metabólica y a la sensibilidad de las células del túbulo proximal a la citotoxicidad por el compuesto A90. Estudios minuciosos en ratas han demostrado que el compuesto A sufre una S-conjugación a cisteína y que el conjugado de cisteína resultante se metaboliza por la b-liasa del riñón para for-mar un reactante intermedio de fluoruro de tionoacilo que acila las proteínas y ha sido propuesto como mediador del efecto nefrotóxico127,140 (v. fig. 26-19). Los riñones humanos poseen una actividad b-liasa bastante inferior a la de los riñones de ratas, lo que explica la diferente toxicidad del compuesto A en ambas especies. La inhibición de la b-liasa con ácido aminooxiacético (AAOA) protege a las ratas de la nefrotoxicidad por compuesto A141, aunque otros autores no han encontrado efecto protector del AAOA o de otros inhibidores en la forma propuesta142. Se han presentado

mecanismos alternativos para la toxicidad subyacente del compuesto A, incluida la formación de reactantes sulfóxido catalizada por isozimas CYP3A143, que son también más activas en los riñones de las ratas que en los humanos.

Aunque los mecanismos que subyacen en la toxicidad por compuesto A en animales de experimentación siguen siendo inciertos, los datos clínicos reafirman la ausencia de nefrotoxicidad importante por sevoflurano en humanos. La exposición al compuesto A se puede limitar mediante la cui-dadosa selección de los flujos de gas fresco, de la entrega del vaporizador y de los materiales absorbentes de CO2. El uso de flujos de gas fresco a 2 l/min asegura en la gran mayoría de los pacientes que la exposición al compuesto A estará por debajo del umbral de nefrotoxicidad más conservador. Aunque los estudios clínicos indican que el sevoflurano es posiblemente seguro incluso en pacientes con disfunción renal previa, el fármaco debería ser administrado de acuerdo con las direc-trices aprobadas que aparecen en el etiquetado del envase.

Como el sevoflurano, el halotano se degrada en presencia de absorbentes de CO2 para formar un reactivo intermedio, el bromoclorodifluoroetileno (BCDFE)127, que ha sido tam-bién investigado como posible nefrotoxina. Eger et al.144 encontraron que, en comparación con el compuesto A, el BCDFE se acumula de 20 a 40 veces menos en los circuitos de respiración y es cuatro veces menos reactivo144. Por tanto, el riesgo de nefrotoxicidad por BCDFE es despreciable.

Monóxido de carbono y calorEn presencia de bases fuertes en los absorbentes secos de CO2 (contenido en agua < 5%), algunos anestésicos volátiles halo-genados sufren degradación, con la formación resultante de CO, trifluorometano (CF3H) y fluoruro de hidrógeno (FH)127. Los factores que determinan la cantidad de CO producida son la composición química del adsorbente –KOH > NaOH >> Ba(OH)2, Ca(OH)2–, la sequedad del material adsorbente, la concentración del agente volátil y su estructura química145. El Baralymetm contiene un 4,6% de KOH, mientras la cal sodada contiene un 2,5% de KOH y un 1,5% de NaOH y reacciona de forma menos vigorosa con los anestésicos halogenados. Las bases relativamente débiles Ba(OH)2 y Ca(OH)2 son otros cons-tituyentes principales de los absorbentes de CO2 y no catalizan la formación de CO (tabla 26-4). Los anestésicos que contienen un grupo difluorometilo (difluorometil-etil-éteres) son más susceptibles a esta degradación, y en este grupo la producción de CO se corresponde con la concentración de anestésico en el circuito respiratorio (desflurano > enflurano > isoflurano)146

TABLA 26-4 COMPOSICIÓN DE BASES QUÍMICAS Y CONTENIDO EN AGUA DE LOS ABSORBENTES DE DIÓXIDO DE CARBONO*

Absorbente de CO2 Ca(OH)2 (%) Ba(OH)2 (%) KOH (%) NaOH (%) LiOH (%) H2O (%)

Baralymetm† 70 10 4,6 — — 14Cal sodada I 80 — 2,6 1,3 — 15Sodasorb® 90 — 0,0005 3,8 — 16Drägersorb® 800 plus 82 — 0,003 2 — 16Cal sodada II, Medisorb® 81 — 0,003 2,6 — 16Spherasorbtm 84,5 — 0,003 1,5 — 14Amsorb® 83,2 — — — — 14,4LofloSorb® 84 — — — — 16Superia® 79,5 — — — — 17,5Hidróxido de litio — — — — 99 1

*Varios absorbentes contienen también otros compuestos como polivinilpirrolidona, cloruro cálcico, sulfato de calcio, cloruro magnésico y silicato de aluminio.†Baralymetm fue retirado del mercado en 2004.

Datos tomados de Keijzer C, Perez RSGM, De Lange JJ: Compound A and carbon monoxide production from sevoflurane and seven different types of carbon dioxide absorbent in a patient model, Acta Anaesthesiol Scand 51:31-37, 2007; y Kharasch ED, Powers KM, Artru AA: Comparison of Amsorb, sodalime, and Baralyme degradation of volatile anesthetics and formation of carbon monoxide and compound a in swine in vivo, Anesthesiology 96:173-182, 2002.


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(fig. 26-20). El sevoflurano, el metoxiflurano y el halotano se degradan también en presencia de bases fuertes, pero no producen CO. La producción de CO parece precisar una dese-cación casi completa (es decir, eliminación de la humedad) del absorbente de CO2 y se produce típicamente tras el lavado con alto flujo del circuito respiratorio durante 1 o 2 días. La cal sodada contiene un 15% de agua en peso, y el Baralymetm, un 13% (v. tabla 26-4). Se observa producción de CO cuando el contenido de agua de la cal sodada o el Baralymetm des-ciende por debajo del 1,4 y el 5%, respectivamente147. Las temperaturas ambientales altas también aceleran la desecación de los materiales que absorben el CO2 y pueden aumentar la velocidad de las reacciones que producen CO. Al igual que con el compuesto A, la acumulación de CO en el circuito respiratorio está en relación inversa con el flujo de gas fresco.

La degradación del anestésico en el circuito respiratorio ha provocado casos de envenenamiento por CO durante la anestesia148,149. El CO posee una afinidad 250 veces superior por la hemoglobina que el O2; por tanto, la formación de car-boxihemoglobina disminuye la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre y de proporcionar oxígeno a los tejidos y resulta difícil de revertir. Los efectos negativos y los signos de la toxicidad por CO son bien conocidos. Sin embargo, bajo una anestesia general, los signos de exposición del paciente al CO quedan enmascarados y puede ser difícil detectar la hipoxia, pues algunos equipos de pulsioximetría no son capaces de distinguir entre carboxi- y oxihemoglobina.

La degradación de los anestésicos volátiles por bases en los absorbentes de CO2 es una reacción exotérmica que produce calor. El sevoflurano es el que más calor produce cuando se emplea con un absorbente desecado de CO2. El recipiente del absorbente y el circuito de anestesia pueden alcanzar temperaturas extremadamente elevadas, que pueden pro-vocar explosión, incendio o ambos (v. capítulo 109)150,151.

Las recomendaciones actuales para reducir al mínimo la degradación a CO del anestésico y la producción de calor incluyen medidas de mantenimiento de la maquinaria para evitar la desecación del absorbente de CO2 y el uso de absor-bentes que contengan menos KOH y NaOH. Los nuevos absorbentes de CO2 (v. tabla 26-4) contienen pocas o ninguna base fuerte y no degradan los anestésicos volátiles, cualquiera que sea su estado de hidratación130,152-153. La utilización de los nuevos absorbentes de CO2 reduce también la producción de compuesto A durante la anestesia con sevoflurano154-156.

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA B12 Y HOMOCISTEÍNAEl N2O es un anestésico singular porque inhibe de forma irreversible las cobalaminas (vitamina B12) al oxidar el ligando de Co (I). Las cobalaminas se ingieren o son producidas por bacterias en el intestino y son cofactores fundamentales junto con el 5-metiltetrahidrofolato en la actividad de la metionina sintasa (fig. 26-21). La metionina sintasa cataliza la metila-ción de la homocisteína a metionina, y también desmetila el 5-metiltetrahidrofolato para producir tetrahidrofolato. La metionina, convertida en S-adenosilmetionina, es el principal sustrato para la metilación en las vías metabólicas implicadas en la síntesis de ADN, ARN, mielina y catecolaminas157. La deficiencia crónica en vitamina B12 (como sucede en la anemia perniciosa) produce disfunción hematológica y neurológica. La exposición prolongada al N2O, típicamente en personas que lo inhalan habitualmente como droga de uso recreativo, puede producir también anemia megaloblástica, mielopatía, neuropatía y encefalopatía, que se presentarán a veces como psicosis79,158,159. Son factores de riesgo que aumentan la sus-ceptibilidad a la toxicidad por N2O la anemia perniciosa u otros síndromes de malabsorción gastrointestinal, las edades extremas de la vida, el alcoholismo, la malnutrición, la dieta vegetariana estricta y las deficiencias congénitas del metabo-lismo de la cobalamina o el tetrahidrofolato79. Los inhibidores del metabolismo del folato, como el metotrexato, pueden también potenciar la sensibilidad a la toxicidad por N2O160.

En pacientes quirúrgicos sanos, los cambios megaloblás-ticos de la médula ósea son raros y se describen únicamente tras una exposición prolongada (> 12 h) al N2O. Sin embar-go, en pacientes gravemente enfermos o con los factores de riesgo antes mencionados, períodos más breves o repetidos de exposición al N2O pueden provocar patología subagu-da de importancia. Se pueden inducir cambios megaloblás-ticos de la médula ósea tras una exposición breve (2-6 h) al

Figura 26-20. Degradación del anestésico inhalado y producción de monóxido de carbono. Los puntos representan la media ± DE de tres mediciones con dosis equivalentes de anestésico (1,5 × CAM) en pre-sencia de absorbentes secos de CO2 con idénticos flujos de gas fresco. A. Degradación y producción de CO con el Baralymetm. B. Degradación y producción de CO con la cal sodada. Se observó degradación y pro-ducción de CO con anestésicos que contienen grupos difluorometoxi (desflurano, enflurano e isoflurano), pero no con el halotano (hal) o los que contienen grupos monofluorometoxi como el sevoflurano (sevo) y el metoxiflurano (mtyfo). CAM, concentración alveolar mínima. (Adaptado de Baxter PJ, Garton K, Kharasch ED: Mechanistic aspects of carbon monoxide formation from volatile anesthetics, Anesthesiology 89:929-941, 1998.)


N2O161. La deficiencia de vitamina B12 o la reducción de la actividad de la metionina sintasa pueden también ocasionar mielinopatía y neuropatía subagudas162-165. Selzer et al.166 presentaron un caso que destaca la posible importancia del metabolismo innato. En este caso, un niño de 4 meses de edad desarrolló un cuadro patológico de convulsiones irreversible y finalmente mortal varias semanas después de recibir una anestesia con N2O. La autopsia mostró una atro-fia y desmielinización cerebral difusa y las investigaciones bioquímicas revelaron una actividad reducida de la metilte-trahidrofolato reductasa (MTHFR), finalmente debidas a varias mutaciones en el gen que codifica la MTHFR.

Otra consecuencia de la menor actividad de la metioni-na sintasa es la acumulación de su sustrato, la homocisteína (v. fig. 26-21). La homocistinuria causada por la deficiencia congénita de actividad de la metionina sintasa se asocia con niveles extraordinariamente elevados de homocisteína en sangre, afectación ateroesclerótica precoz de las arterias coro-narias y cerebrales y muerte prematura167. Estas observaciones condujeron a la «hipótesis de la homocisteína», que propone que la homocisteína estimula la inflamación y la ateroesclerosis y es un factor clave modificable de morbilidad y mortalidad cerebrovascular168,169 pero la asociación entre niveles de homo-cisteína y enfermedad aterotrombótica es débil170. Además, los estudios en que se emplearon la dieta y suplementos vitamíni-cos para reducir los niveles de homocisteína mostraron mejoría de algunos marcadores de riesgo vascular, pero no redujeron la tasa de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular ateroesclerótico170,171. Por tanto, las elevaciones moderadas crónicas de la homocisteína son de escasa importancia en cuanto a los resultados cardiovasculares o puede que lo sean únicamente para ciertas poblaciones de pacientes.

¿Tiene influencia el incremento rápido de los niveles de homocisteína durante la anestesia con N2O sobre el riesgo de morbilidad cardiovascular y neurovascular tras la cirugía y la anestesia? Badner et al.172 describieron que la adminis-tración de N2O aumentaba de forma significativa los niveles de homocisteína y un mayor riesgo miocárdico en pacientes con endoarterectomía carotídea. El ensayo clínico Evaluation of Nitrous Oxide in a Gas Mixture for Anaesthesia (ENIGMA) sobre más de 2.000 pacientes demostró que evitar el N2O a la vez que la utilización de una mayor concentración de oxígeno inspirado durante la anestesia redujo la incidencia de diversas complicaciones tras cirugía mayor, pero no encontró reduc-ción en cuanto a mortalidad, infarto de miocardio, accidente

cerebrovascular o duración de la estancia hospitalaria173. Un estudio de seguimiento sobre los pacientes del ensayo ENIGMA describió que aquellos expuestos al N2O durante más de 2 h tenían un mayor riesgo (odds ratio: 1,6; intervalo de confianza al 95%: 1,01-2,5) de infarto de miocardio hasta 5,7 años tras su inclusión (ENIGMA-II)174. No se encontró diferencia en cuanto a las tasas de mortalidad o de accidente cerebrovas-cular. Por desgracia, el diagnóstico de infarto de miocardio en ENIGMA-II se basó con frecuencia en datos obtenidos median-te entrevistas telefónicas en lugar de en criterios diagnósticos establecidos. Un reciente estudio a posteriori con 5.133 de los pacientes incluidos en el ensayo clínico Perioperative Ischemic Evaluation (POISE)175 no encontró incrementos en las tasas de mortalidad, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los aproximadamente 1.500 pacientes que recibieron N2O.

La elevación de la homocisteína tras la inhalación de N2O es un marcador útil para valorar la sensibilidad de la metioni-na sintasa y las rutas bioquímicas relacionadas con la inhibi-ción por N2O. Nagele et al.176 estudiaron un reducido grupo de pacientes quirúrgicos con mutaciones frecuentes en el gen que codifica para la MTHFR y encontraron que aquellos con las mutaciones 667C→T y 1298A→C tenían riesgo de desarrollar niveles anormalmente elevados de homocisteína tras exposiciones al N2O de al menos 2 h. Sin embargo, una variante frecuente de un gen (66A→G) asociada a una menor actividad de la metionina sintasa reductasa no producía niveles anormalmente altos de homocisteína tras la anes-tesia con N2O177. La infusión preoperatoria de vitamina B12 y folato no evitó los incrementos normales de homocisteína observados tras la anestesia con N2O178.

La vigencia del N2O, utilizado como anestésico por vez primera a comienzos del siglo xix, ha sido puesto en tela de juicio por algunos autores179,180. Teniendo en cuenta la ambivalencia de los datos actualmente disponibles, reco-mendamos que los anestesiólogos estudien cuidadosamente a sus pacientes para identificar a esos pocos que sufrirían con mayor probabilidad los efectos secundarios del N2O y evitar ad ministrar el fármaco en estos casos.

ANESTÉSICOS INHALATORIOS Y NEUROTOXICIDADLa capacidad de los anestésicos generales de suprimir la consciencia de forma reversible ha beneficiado a millones de pacientes y ha permitido avances espectaculares de la

Figura 26-21. Inhibición de la metionina sintasa por el óxido nitroso. Se muestran los ciclos bioquímicos implicados en las reacciones de metilación. La metionina sintasa (rojo) cataliza la metilación de la homocisteína con el 5-metiltetrahidrofolato como donante, produciendo metionina y tetrahi-drofolato (THF). Tanto la vitamina B12 como el folato son cofactores esenciales de la metionina sintasa. El óxido nitroso (azul) inhibe la metionina sintasa al oxidar el cobalto de la cobalamina (vitamina B12). Las vías de transferencia de metilo son importantes para la síntesis de proteínas y de ADN.


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atención sanitaria. Aunque los anestésicos inhalatorios fueron el primer tipo de anestésicos y siguen siendo uti-lizados en la gran mayoría de los casos, existe realmente la posibilidad de efectos neurotóxicos duraderos de los anestésicos inhalatorios y de otros anestésicos generales en pacientes de edades extremas181-183 (v. capítulos 80 y 93). El principal problema se refiere a los efectos de los anes-tésicos generales en los pacientes más jóvenes durante los períodos de rápido desarrollo del cerebro184. En un estudio fundamental, Jevtovic-Tetrodovic et al.185 demostraron una apoptosis neuronal difusa en los cerebros de ratas con 7 días de vida tras la exposición a midazolam, isoflurano y N2O. Otros hallazgos en estos animales fueron deficiencias de larga duración (hasta 4,5 meses) de la potenciación hipocámpica a largo plazo (una correlación neurofisiológica del aprendizaje y la memoria), y deficiencias en la realización de las pruebas de aprendizaje espacial. Estudios posteriores en animales de varias especies, incluidos los primates no humanos, demos-traron que durante los períodos sensibles de desarrollo cere-bral precoz, la exposición a la mayoría de los anestésicos generales se asocia a una mortalidad acelerada (apoptosis) y degeneración de células neuronales186-190. La exposición prolongada a anestésicos puede conducir a neuroapopto-sis y problemas neurocognitivos187,189. Sin embargo, otros estudios sugieren que incluso concentraciones bajas de anes-tésicos generales que no inducen apoptosis pueden inhibir la formación normal de sinapsis y dañar las redes neuronales en desarrollo191. El mecanismo que subyace en la toxicidad sobre el desarrollo neural puede estar en relación con los mis-mos canales iónicos que se ha propuesto que intervienen en la anestesia general. Las acciones de los anestésicos generales se atribuyen en parte al antagonismo con el receptor para N-metil-d-aspartato y a la potenciación de la transducción de la señal del receptor GABAA, y los fármacos con una o ambas actividades dañan los cerebros en desarrollo183,192,193.

Los primeros estudios preclínicos acerca de la toxicidad de la anestesia sobre el desarrollo neural requerían la inves-tigación de su posible correlación neuroconductual en seres humanos. Los datos epidemiológicos actuales (2013) no son concluyentes. Estudios clínicos realizados en EE. UU. señalan una posible asociación entre la exposición a anestésicos a comienzos de la infancia y el deterioro del desarrollo neuro-cognitivo181,194, sobre todo con una exposición acumulativa al anestésico195. Por el contrario, estudios de Europa sobre los efectos de una única exposición a la anestesia a principios de la vida que han empleado datos combinados procedentes de las bases nacionales de datos y los registros educativos de Dinamarca196 han encontrado que la reparación precoz de la hernia inguinal no se asocia a un peor resultado cognitivo; se sugiere, más bien, que el pobre rendimiento académico de un subgrupo de estos niños puede deberse a estar en des-ventaja en cuanto a su desarrollo respecto a la población de referencia. Otro estudio realizado en parejas de hermanos en los que uno recibía anestesia antes de los 3 años describió puntuaciones similares para la inteligencia verbal, el rendi-miento y la inteligencia global en hermanos expuestos y no expuestos197. Aunque algunos de los hallazgos procedentes de EE. UU. son inquietantes, no se controlaron algunos factores de confusión potencialmente importantes en estos estudios retrospectivos y no se pueden extraer conclusiones firmes sobre los riesgos neurocognitivos de la anestesia general en niños pequeños. Se espera que los ensayos clínicos prospec-tivos en curso proporcionen una información más definida sobre este importante tema181,198 (v. capítulo 93).

Para recomendaciones actualizadas destinadas a las per-sonas que prestan la atención sanitaria y a los padres sobre

exposición a anestesia y cirugía en las fases precoces de la vida, por favor consulte http://www.smarttots.org/resources/consensus.html o http://www.esahq.org. Para una descrip-ción minuciosa del impacto a largo plazo sobre el cerebro adulto, véase el capítulo 99.

ANESTÉSICOS INHALATORIOS Y EFECTOS MEDIOAMBIENTALESLa presencia de gases anestésicos puede resultar dañina tanto en el puesto de trabajo como en el medioambiente del exte-rior. Se han investigado tres posibles repercusiones: el calen-tamiento global, la disminución de la capa de ozono y los efectos sobre la salud de la exposición laboral (tabla 26-5).

Efectos sobre el calentamiento globalEl atrapamiento atmosférico de la radiación térmica proce-dente de la superficie de la tierra se conoce como efecto inver-nadero, que el Intergovernmental Panel on Climate Change203 considera un factor que contribuye de forma fundamental al calentamiento global. Los anestésicos inhalatorios son cono-cidos como gases invernadero204,205. El isoflurano, el sevo-flurano y el desflurano, los anestésicos inhalatorios actuales más ampliamente utilizados, se metabolizan mínimamente en el organismo y se eliminan de forma importante mediante exhalación. La mayoría de los sistemas de eliminación de residuos anestésicos transfieren estos gases directamente y sin modificarlos a la atmósfera. Recientemente ha empezado a crecer la atención sobre las propiedades ecotoxicológicas de los anestésicos inhalatorios. El índice de calentamiento global tiene en cuenta la capacidad para atrapar el calor y el tiempo de vida de los gases en la atmósfera (el tiempo para su eliminación mediante reacción química con radicales, fotólisis y deposición). El índice de calentamiento global de los anestésicos volátiles oscila desde 1.230 veces (isoflurano) a 3.714 veces (desflurano) más que una masa equivalente de CO2. Recientemente, Ryan y Nielsen201 han propuesto que los anestésicos volátiles más usuales pueden influir de forma importante sobre el calentamiento global, siendo el mayor impacto el del desflurano atmosférico.

El índice de calentamiento global del N2O es aproxima-damente 300 veces superior al de una masa equivalente de CO2

206,207. El N2O se utiliza en grandes cantidades respecto a los gases anestésicos volátiles y es extraordinariamente esta-ble, con un tiempo de vida en la atmósfera de aproximada-mente 120 años208. El N2O de la atmósfera procede de fuentes naturales del suelo y el agua, y también de fuentes humanas como la agricultura (fertilizantes basados en el nitrógeno) y la quema de combustibles fósiles. Sherman y Cullen209 describieron por vez primera que el N2O podría contribuir al calentamiento global y estimaron que aproximadamente un 1% de la producción de N2O realizada por el hombre era para anestesia. Más recientemente, se ha estimado que la utilización en anestesia del N2O puede contribuir en un 3% al total de emisiones de N2O de EE. UU.205. Aunque está dis-minuyendo el empleo del N2O en muchos países, no se dispo-ne de datos sobre su utilización médica a escala mundial.

Disminución de la capa de ozonoLa capa de ozono de la atmósfera terrestre, que ha venido reduciéndose en un 4% por década desde los años seten-ta, absorbe la radiación ultravioleta B dañina (longitudes de onda, 280-315 nm). Las consecuencias biológicas del aumento de radiación ultravioleta B son el incremento de cáncer de piel, cataratas, daños a las plantas y la reducción

http://www.smarttots.org/resources/consensus.html

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http://www.esahq.org/


de las poblaciones oceánicas de plancton. Los anestésicos halogenados volátiles son similares a los clorofluorocarbonos (CFC), que son los principales contaminantes que disminu-yen el ozono. La pérdida de ozono debida a halocarbonados depende de su peso molecular, el número y tipo de átomos de halógeno y su tiempo de vida en la atmósfera210. La duración en la atmósfera de los anestésicos halogenados es mucho más breve (entre 4 y 21,4 años)211 que la de muchos CFC (incluso hasta 100 años). La fluoración se asocia a un mayor tiempo de permanencia en la atmósfera debido a la estabilidad de los enlaces carbono-flúor (C-F). Se cree que los productos químicos con una vida superior a 2 años llegan a la estratos-fera en cantidades importantes. Allí están expuestos a una radiación ultravioleta intensa que puede romper los enlaces carbono-halógeno, creando radicales de halógeno que destru-yen catalíticamente el ozono. Los anestésicos que contienen cloro, como el halotano, el isoflurano y el enflurano, pueden ser más destructivos para la capa de ozono que los nuevos anestésicos como el sevoflurano y el desflurano, que solo contienen enlaces C-F. Los enlaces carbono-hidrógeno son susceptibles de ser atacados por radicales hidroxilo (OH·) en la troposfera212, lo que hace menos probable que alcancen la estratosfera. Sin embargo, incluso compuestos con un tiempo de vida de pocos meses pueden contribuir potencialmente a la destrucción del ozono213. Se ha estimado que la contribución a la pérdida total del ozono de la estratosfera es del 1% para el halotano y del 0,02% para el enflurano y el isoflurano211.

El N2O es la fuente principal en la estratosfera de óxidos de nitrógeno, NO y NO2, y ambos destruyen el ozono. Como únicamente el 10% del N2O se convierte en NOX, su poten-cial de agotamiento del ozono es inferior al de una masa equivalente de CFC. Sin embargo, la emisión de N2O es la mayor emisión humana que produce pérdida de ozono, y se cree que esto seguirá siendo así durante el resto de este siglo199. La utilización del N2O podría contribuir realmente a un mayor daño ambiental cuando se emplea con anes-tésicos halogenados.

El impacto medioambiental de todos los anestésicos inhalatorios se podría reducir en entre un 80 y un 90% si se difundiese la utilización de la anestesia en circuito cerrado, y en menor medida si se empleasen habitualmente bajos flujos de gas transportador (v. fig. 26-13). Las tecnologías que atrapan los anestésicos presentes en los flujos de gases de desecho pueden reducir las emisiones al medioambiente y los costes farmacéuticos mediante la reutilización (tras una nueva destilación) de los fármacos atrapados214. Se debe

seguir educando a los médicos acerca de que la utilización clínica del N2O puede contribuir de forma importante al efecto invernadero y a la pérdida de ozono. Evitar utilizar el N2O cuando no aporta ninguna ventaja clínica es una práctica anestésica respetuosa con el medioambiente204.

Exposición a gases anestésicos residualesEl personal sanitario puede verse expuesto a gases anes-tésicos residuales tanto dentro como fuera del quirófano. Los posibles efectos adversos sobre la salud de la exposición crónica a pequeñas concentraciones de anestésicos inhala-torios han causado inquietud a los profesionales sanitarios durante muchos años215,216. Existen estudios de laboratorio que sugieren anomalías reproductivas en animales expuestos a concentraciones elevadas de N2O (iguales o superiores a 1.000 ppm)217,218. Sin embargo, no existe ningún estudio en animales ni epidemiológico que haya demostrado efectos adversos atribuibles a los bajos niveles de gases anestésicos del aire del quirófano. Un estudio prospectivo a largo plazo no encontró relación causal entre los efectos adversos para la salud y la exposición a gases anestésicos residuales, exis-tiese o no un sistema de eliminación219. Todos los anes-tésicos inhalatorios atraviesan la barrera de intercambio fetoplacentaria. La teratogenicidad, demostrada en fetos de animales expuestos de forma crónica a N2O220,221, plantea especial inquietud en trabajadoras sanitarias embarazadas, pero no existen datos que demuestren daño en humanos. Además, no hay evidencia de daño a los fetos de mujeres que fueron anestesiadas durante la gestación222 y, aunque la anestesia general se asocia con neuroapoptosis durante las etapas cruciales del desarrollo cerebral (v. anteriormente «Anestésicos inhalatorios y neurotoxicidad»), se requieren más estudios clínicos de resultados tras la exposición a anes-tésicos en las fases finales del embarazo223. Actualmente, la Occupational Safety and Health Administration (OSHA) estadounidense indica que ningún trabajador se debería ver expuesto a concentraciones de anestésicos halogena-dos mayores de 2 ppm durante un período máximo de 1 h durante la administración de la anestesia (http://www.osha.gov/dts/osta/anestheticgases/index.html). La OSHA reco-mienda también que ningún trabajador se vea expuesto a concentraciones medias ponderadas para 8 h superiores a 25 ppm. El nivel recomendado de exposición para el N2O es de 25 ppm durante la administración de la anestesia.

Se debe considerar también la posible exposición de los trabajadores sanitarios a gases anestésicos exhalados en

TABLA 26-5 TIEMPOS DE VIDA EN LA ATMÓSFERA Y EFECTOS MEDIOAMBIENTALES DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

CompuestoTiempo de vida (años)

Potencial de disminución de la capa de ozono

Índice de calentamiento global (20 años)

Índice de calentamiento global (100 años)

CFC-12 CCl2F2 100 1 11.000 10.900Dióxido de carbono CO2 5-200 –—* 1 1Óxido nitroso N2O 114 0,017199 289 298Halotano CF3CHBrCl 7200 0,36 — 218†

Isoflurano CHF2OCHClCF3 2,6-3,6201 0,01 1.230-1.401201 350Sevoflurano CH2FOCH(CF3)2 1,2-5,2201 0 349-1.980201 575Desflurano CHF2OCHFCF3 10201 0 3.714201 —

El potencial de disminución de la capa de ozono es el cociente de las alteraciones integradas de todo el ozono respecto a una emisión de CFC-12 de iguales características. El índice de calentamiento global se define como la retención acumulada de radiación integrada durante un período de tiempo desde la emisión del gas respecto al gas de referencia (CO2). Los datos se basan en el Fourth Assessment Report del Intergovernmental Panel on Climate Change248, salvo que se indique lo contrario.

*Es poco probable que el CO2 reaccione con el ozono y lo consuma; sin embargo, se piensa que el CO2 responsable del efecto invernadero en la troposfera reducirá las temperaturas de la estratosfera y producirá una mayor disminución de la capa de ozono202.

†Valores computados para el halotano respecto al índice de calentamiento global del CFC-12.

http://www.osha.gov/dts/osta/anestheticgases/index.html

http://www.osha.gov/dts/osta/anestheticgases/index.html


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las unidades de recuperación postanestésica, unidades de cuidados intensivos y otras zonas en que son atendidos los pacientes. Existen estudios que han documentado niveles excesivos de gases anestésicos residuales en unidades de recuperación postanestésica con una ventilación insuficien-te224-226; sin embargo, no existen estudios que hayan demos-trado efectos adversos importantes para la salud.

Xenón y otros gases noblesLos actuales anestésicos inhalatorios han supuesto grandes mejoras respecto a los primeros anestésicos de esta clase, siendo el N2O el anestésico de uso amplio que más ha perdurado. Se demostró por primera vez que el gas noble xenón produce anestesia general en 1951227, y estudios pos-teriores han revelado que se aproxima más al fármaco ideal que cualquiera de los demás anestésicos inhalatorios228-230. Resulta más comparable al N2O, pero supera a este en diver-sos aspectos. El xenón está presente como constituyente minoritario en el aire (50 partes por 1.000 millones) y se aísla por destilación del aire licuado, nitrógeno líquido y oxígeno. El xenón es completamente inerte en la biosfera; por tanto, es el único anestésico inhalatorio que no representa un contaminante para el medioambiente, aunque su destilación del aire requiere una considerable energía y produce CO2 y otros subproductos contaminantes205. Es inodoro e insípido, no inflamable, y su vida útil es limitada. Su solubilidad en la sangre (ls/g = 0,14) y los tejidos corporales es inferior a la de cualquier otro anestésico inhalatorio, incluso el N2O. Como consecuencia, presenta un inicio y una eliminación respiratoria extraordinariamente rápidos, con unos tiempos de salida entre dos y tres veces más rápidos cuando se emplea clínicamente en lugar del N2O231,232. No sufre biotrans-formación ni reacciona con los absorbentes de CO2 ni la luz ultravioleta. Además, presenta efectos farmacodinámicos favorables respecto a la mayoría de los anestésicos inhala-torios. Produce una mínima depresión cardiovascular y no es arritmógeno233-235. Al igual que el N2O, el xenón tiene actividad analgésica y disminuye la necesidad intraopera-toria de administrar opioides236. No desencadena hiperter-mia maligna ni produce ninguna toxicidad conocida237. De hecho, el xenón muestra actividad cardio- y neuroprotectora en modelos preclínicos228,230, aunque los ensayos clínicos no han demostrado que disminuya el síndrome confusional postoperatorio en los pacientes con alto riesgo que han recibido xenón238,239.

Teniendo en cuenta todas estas ventajas, ¿por qué el xenón no es un anestésico inhalatorio de uso frecuente? El principal motivo es su coste240. A más de 15 dólares por litro en su forma gaseosa, el xenón resulta más de 100 veces más caro que el N2O y resulta bastante más caro por paciente que el desflurano o el sevoflurano, que son actualmente los anestésicos volátiles más caros. El xenón posee una CAM de inmovilidad de 0,61 atm e incluso con una técnica de circui-to cerrado estricta se requieren más de 10 l para anestesiar a un paciente habitual. La realización de una anestesia de circuito cerrado con xenón y oxígeno también requiere una desnitrogenación preanestésica prolongada para evitar que el N2 se acumule en el circuito de reinhalación241. La transición desde la administración de oxígeno al 100% durante la des-nitrogenación a la anestesia con xenón y oxígeno en circuito cerrado es otro proceso lento, porque el xenón es añadido al circuito a medida que el oxígeno es metabolizado por el paciente a unos 200-250 ml/min. Por otra parte, se requiere un flujo elevado de xenón para abreviar esta transición. Para hacer del xenón un anestésico más asequible, se han diseñado máquinas específicas de anestesia que permiten su

administración eficiente242 y se están introduciendo nuevos sistemas de retirada de residuos con trampas criógenas que pueden condensar el xenón en forma líquida a partir de los gases residuales243. Este proceso permite un reciclaje relativamente económico del xenón una vez que se ha vuelto a destilar a su forma pura.

Además de su coste, el xenón presenta algunas otras des-ventajas. El gas xenón tiene una densidad mucho mayor (5,9 g/l) que el N2O (1,5 g/l) o el aire (1 g/l), lo que da lugar a una mayor resistencia al flujo y un trabajo respiratorio aumentado244. Por ello, puede resultar una mala elección para aquellos pacientes con deterioro de la función respira-toria. Al igual que el N2O, las presiones parciales de xenón que se requieren para la anestesia provocan la expansión de los espacios aéreos cerrados y de los émbolos vasculares de aire245. En comparación con la infusión de propofol, la anes-tesia con xenón tiene, aproximadamente, una incidencia doble de náuseas y vómitos246.

El xenón continúa siendo un anestésico experimental, y la investigación actual se centra en su posible utilización clínica como neuroprotector y en el desarrollo de tecnologías que permitan reducir su coste. Inclinar la balanza coste-bene-ficio hacia una mayor utilización del xenón en pacientes dependerá de si los estudios clínicos consiguen finalmente respaldar su posible eficacia protectora de órganos. Otros gases nobles muestran también algunas de las acciones neuroprotectoras del xenón en modelos experimentales y están siendo investigados como posibles fármacos de uso clínico247.

Bibliografía completa disponible online en expertconsult.com.

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Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios: captación