Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

Embed Size (px)

Citation preview

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    1/249

    Szerkesztette:

    FAIGL FERENC 

    Írta:

    FAIGL FERENC, SZEGHY LAJOS,KOVÁCS ERVIN, MÁTRAVÖLGYI BÉLA

    Lektorálta:

    HERMECZ ISTVÁN 

    GYÓGYSZEREK

    Egyetemi tananyag

    2. javított kiadás

    2012 

    Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Vegyészmérnöki és Biomérnöki KarSzerves Kémia és Technológia Tanszék

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    2/249

    COPYRIGHT: 2011-2016, Dr. Faigl Ferenc, Dr. Szeghy Lajos, Kovács Ervin, BME Vegyészmérnöki ésBiomérnöki Kar Szerves Kémia és Technológia Tanszék; Mátravölgyi Béla, MTA Szerves KémiaiTechnológia Tanszéki Kutatócsoport

    LEKTORÁLTA: Dr. Hermecz István, Chinoin/sanofi-aventis Zrt.

    Creative Commons NonCommercial-NoDerivs 3.0 (CC BY-NC-ND 3.0)A szerző nevének feltüntetése mellett nem kereskedelmi céllal szabadon másolható, terjeszthető, megjelentethető és előadható, de nem módosítható. 

    TÁMOGATÁS:

    Készült a TÁMOP-4.1.2-08/2/A/KMR-2009-0028 számú, „Multidiszciplináris, modulrendszerű, digitálistananyagfejlesztés a vegyészmérnöki, biomérnöki és vegyész alapképzésben” című projekt keretében. 

    KÉSZÜLT: a Typotex Kiadó gondozásában

    FELELŐS VEZETŐ: Votisky Zsuzsa

    AZ ELEKTRONIKUS K IADÁST ELŐKÉSZÍTETTE: Faragó Andrea

    ISBN 978-963-279-476-1

    KULCSSZAVAK:

    gyógyszer, gyógyszerkémia, biomolekulák, dózis, gyógyszer kölcsönhatások, farmakokinetika,metabolizmus, gyógyszerek hatásmódjai, gyógyszerek ürülése, gyógyszerkutatás módszerei,gyulladáscsökkentők, fájdalom csillapítók, antibakteriális szerek, gombaellenes gyógyszerek .

    ÖSSZEFOGLALÁS:

    A „Gyógyszerek” című elektronikus könyv célja, a BSc képzésben tanuló vegyész- és vegyészmérnökhallgatókat megismertesse a rendkívül innováció igényes és hazánkban jelentős gyártó ésfejlesztőkapacitással rendelkező gyógyszeripar sajátosságait adó különleges termékkel, a gyógyszerrel. Akönyv a gyógyszergyártással, a gyógyszeripari kutató- és fejlesztőmunkával kapcsolatos elvárások mellett

     bemutatja a gyógyszerkémiai kutatásokhoz kapcsolódó alapvető fogalmakat, farmakokinetikai aspektusokat,valamint a biológiailag aktív anyagok hatásmódjait, gyakorlati fontosságú biológiailag aktív vegyületekszerkezetfüggő hatásváltozásainak példáival.

    A gyógyszerekkel kapcsolatos alapismeretek könnyebb elsajátítását a mondanivalót több, mint 200 ábra és20 interaktív animáció illusztrálja. A jegyzet végén egy kisszótár található, amelyben a témakörbenleggyakrabban használt szakkifejezések magyarázatát találhatják meg az olvasók.

    http://www.typotex.hu/http://www.typotex.hu/http://www.typotex.hu/http://www.typotex.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    3/249

     

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    ELŐSZÓ 

    A „Gyógyszerek” című tárgy feladata, hogy az alapképzésben részt vevő vegyészmérnök -hallgatókatmegismertesse a rendkívül innovációigényes és hazánkban jelentős gyártó- és fejlesztőkapacitássalrendelkező gyógyszeripar sajátosságait adó különleges termékkel, a gyógyszerrel. Célunk, hogy agyógyszergyártással, a gyógyszeripari kutató- és fejlesztőmunkával kapcsolatos elvárások mellett bemutassuk a gyógyszerkémiai kutatásokhoz kapcsolódó alapvető fogalmakat, farmakokinetikaiaspektusokat, valamint a biológiailag aktív anyagok hatásmódjait, gyakorlati fontosságú farmakonokszerkezetfüggő hatásváltozásainak példáival.

    Az előadások a mintatanterv szerint a BSc képzés 2. évfolyamán kerülnek sorra, amikor ahallgatók már rendelkeznek alapvető szerves kémiai ismeretekkel. A tárgy keretében arra isrámutatunk, hogy a gyógyszer- és finomkémiai iparok iránt érdeklődő hallgatóknak milyen továbbiismeretek elsajátítására van lehetősége  akkor, ha ezen a területen kívánnak szakirányú ismereteketszerezni.

    A jegyzetben számos gyógyszerhatóanyag szerepel példaként. Ezeket minden esetben az

    angolszász írásmódnak megfelelő INN néven említjük (International Nonproprietary Name: nemzet-közi sza badnév), de a hétköznapi ismeretekhez való jobb kötődés érdekében sok esetben az INN névután zárójelben megadjuk az adott hatóanyagot tartalmazó hazai forgalmú gyógyszerkészítménymárkanevét is.

    A jegyzet végére egy „kisszótárt” is szerkesztettünk, amelyben a témakörben leggyakrabbanhasznált szakkifejezések magyarázatát találhatják meg az olvasók.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    4/249

     

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    TARTALOM

    ELŐSZÓ ...................................................................................................................................................3 

    TARTALOM ............................................................................................................................................4 

    1. BEVEZETÉS ....................................................................................................................................6 1.2. A gyógyszer (farmakon) fogalma ..................................................................................................8 1.3. A gyógyszerkémia (farmakokémia) ............................................................................................10 1.4. Történeti áttekintés ......................................................................................................................10 1.5. A mai gyógyszerkutatás időigénye és költsége ...........................................................................15 Irodalom .............................................................................................................................................18 

    2. AZ EMBERI SZERVEZETET FELÉPÍTŐ BIOMOLEKULÁK FŐ CSOPORTJAI ....................19 2.1. Aminosavak, peptidek, proteinek ................................................................................................19 

    2.2. Szénhidrátok ................................................................................................................................23 

    2.3. Lipidek ........................................................................................................................................25 

    2.4. Nukleinsavak ...............................................................................................................................29 Irodalom .............................................................................................................................................35 

    3. A GYÓGYSZEREK SZERVEZETBE JUTTATÁSÁNAK MÓDJAI ...........................................36 3.1. A gyógyszeradagolás helyei ........................................................................................................36 3.2. Gyógyszerformák ........................................................................................................................39 Irodalom .............................................................................................................................................46 

    4. A GYÓGYSZEREZÉS DÓZIS–HATÁS ÉS DÓZIS– IDŐ ÖSSZEFÜGGÉSEI ...........................47 4.1. Dózis–hatás összefüggések vizsgálata ........................................................................................47 

    4.2. Dózis– idő összefüggések vizsgálata ............................................................................................51 4.3. A biológiailag aktív anyagok szelektivitása ................................................................................55 

    Irodalom .............................................................................................................................................61 

    5. A GYÓGYSZERHATÁS-VÁLTOZÁS JELENSÉGEI, KOMBINATÍVGYÓGYSZERHATÁSOK..............................................................................................................62 

    5.1. Gyógyszer-tolerancia, megszokás, hozzászokás .........................................................................62 5.2. Gyógyszer-túlérzékenység, gyógyszerallergia ............................................................................63 5.3. Kombinatív gyógyszerhatások ....................................................................................................65 Irodalom .............................................................................................................................................70 

    6. GYÓGYSZEREK FELSZÍVÓDÁSA ÉS ELOSZLÁSA ...............................................................71 

    6.1. A biológiai membránok szerkezete .............................................................................................71 

    6.2. Felszívódási mechanizmusok ......................................................................................................83 6.3. A gyógyszerfelszívódás helyei ....................................................................................................89 6.4 A felszívódott hatóanyagok eloszlása a szervezetben ..................................................................93 6.5. A biológiailag aktív anyagok mozgását akadályozó gátak a szervezetben .................................97 Irodalom ...........................................................................................................................................102 

    7. A GYÓGYSZEREK HATÁSMÓDJAI ........................................................................................103 7.1. Fizikai, fizikokémiai hatáson alapuló gyógyszerek ...................................................................103 7.2. Gyógyszerhatás kémiai reakcióval ............................................................................................104 Irodalom ...........................................................................................................................................113 

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    5/249

    Tartalom 5

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    8. GYÓGYSZEREK METABOLIZMUSA .........................................................................................114 8.1. A metabolizmus enzimrendszerei..............................................................................................114 8.2. A gyógyszer-metabolizmus első fázisú reakciói .......................................................................117 8.3. A gyógyszer-metabolizmus konjugációs reakciói .....................................................................131 8.4. A gyógyszer-metabolizmust befolyásoló tényezők ...................................................................143 8.5. A gyógyszerek hatása a gyógyszer-metabolizmusra .................................................................145 8.6. A metabolizmus ismeretének alkalmazása a hatóanyag-tervezésben ........................................146

     

    Irodalom ...........................................................................................................................................148 

    9. GYÓGYSZEREK ÉS METABOLITOK ÜRÜLÉSE ......................................................................149 9.1. Ürülés a vesén keresztül ............................................................................................................149 9.2. Ürülés a májon, illetve a bélcsatornán keresztül .......................................................................155 9.3. Gyógyszerek kiürülése a tüdőn keresztül ..................................................................................155 9.4. Gyógyszerek ürülése egyéb váladékokkal .................................................................................156 

    10. A GYÓGYSZERKUTATÁS MÓDSZEREI .................................................................................157 10.1. Biológiai célpont kiválasztása .................................................................................................157 

    10.2. A vezérmolekulák keresése .....................................................................................................159 

    10.3. Számítógépes gyógyszertervezés ............................................................................................170 10.4. Nagy tagszámú vegyületcsaládok szintézisére és biológiai tesztelésére alkalmas módszerek 173 Irodalom ...........................................................................................................................................176 

    11. KÜLÖNBÖZŐ HATÁSTANI TERÜLETEKEN ALKALMAZHATÓ GYÓGYSZEREK,PÉLDÁK .......................................................................................................................................177 

    11.1. Lázcsökkentő és gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapítók  ......................................................177 11.2. Opioid analgetikumok .............................................................................................................200 11.3. Antibakteriális szerek ..............................................................................................................207 11.4. Gombaellenes szerek ...............................................................................................................220 Irodalom ...........................................................................................................................................223 

    AJÁNLOTT IRODALOM ...................................................................................................................224 

    GYÓGYSZEREK JEGYZET, KISSZÓTÁR ......................................................................................225 

    ÁBRÁK, TÁBLÁZATOK JEGYZÉKE ..............................................................................................245 Ábrák ................................................................................................................................................245 Táblázatok ........................................................................................................................................249 

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    6/249

     

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    1. BEVEZETÉS

    A gyógyszerek különleges termékek. Miközben egy rendkívül nagy árbevétellel rendelkező i parágszereplői állítják elő ezeket az árukat, a gyógyszerek mégsem a klasszikus értelemben vett fogyasztásicikkek. Adott esetekben emberi életek megmentéséhez szükségesek, máskor betegségek meg-előzéséhez, meggyógyításához, az életminőség javításához használják fel őket. Jellemzőjük, hogyáltalában igen kis mennyiségben adagolva is jelentős biológiai hatást válthatnak ki embereken, deugyanakkor jelentős mellékhatásokat is okozhatnak.

    A gyógyszer iránti igény nem közvetlenül a fogyasztó, a beteg oldaláról jelentkezik, hanem a betegséget megállapító orvos írja fel, és a költségek túlnyomó részét, a gyógyszer árát, a biztosítófizeti. Emiatt ha egy gyógyszert az adott ország egészségbiztosítója nem dotál, csekély piaci sikerreszámíthat.

    Ha az értékesített gyógyszerek tömegéhez viszonyítjuk az ezekkel elért árbevételt, valamint akifejlesztésükre fordított szellemi potenciált és kutatási időt, egyértelműen kijelenthető, hogy agyógyszerek nem klasszikus értelemben vett áruk, hanem „szellemi termékek”: egy-egy gyógy-

    szerkészítményben rengeteg emberi tudás halmozódik fel [1]. Számos szakma képviselőinek hosszúévekig tartó összehangolt munkájára van szükség ahhoz, hogy például a néhány milligrammhatóanyagot tartalmazó tabletta bevétele után helyreálljon a beteg vérnyomása, elmúljon fájdalma stb.

    Éppen azért, mert a gyógyszereket emberi szervezetbe juttatják és ott a pozitív hatás mellettesetleg nem kívánt mellékhatásokat is okozhatnak, a rendkívül szigorú tisztasági előírások   mellettolyan követelményeknek is meg kell felelniük, mint a folyamatosan, állandó minőségben történőgyár tás biztosítása és a gyógyszerkészítmény stabilitásának garantálása meghatározott időtartamra.

    Ezeknek a követelményeknek a teljesülését ma már egyetlen államban sem bízzák a gyógyszer-gyártók jószándékára, hanem külön törvényekben szabályozzák a gyógyszerek kutatásával, azokelőállításával, forgalomba helyezésével, forgalmazásával kapcsolatos tevékenységek mindenmozzanatát. Ezeknek a törvényeknek a betartását szigorúan ellenőrzik, és a szabályok áthágásarendkívül súlyos büntetésekkel, esetleg az adott cég működési engedélyének visszavonásával is

     járhatnak.

    A gyógyszeripar sajátossága tehát az is, hogy fentiek miatt rendkívül szigorú jogszabályi kör-nyezetben kell tevékenykedni, amely szabályok garantálni szándékoznak a tiszta, állandó minőségű, akedvező hatást mutató hatóanyagot tartalmazó készítmények biztonságos, a vele dolgozókra és akörnyezetre lehetőleg veszélytelen ipari méretű előállítását. A szabályozás kiterjed a gyógyszer-fejlesztés szinte valamennyi fázisára, valamint a gyártáshoz felhasznált nyersanyagok, intermedierekminőségére, a technológia állandóságára, a termékek állandó minőségének (hatóanyag-tartalom,szennyező profil, eltarthatóság stb.) garantálására.

    A legújabb kutatási eredmények (géntérképek, génmanipuláció, klónozás) nem csak a gyógy-szerkutatás eszköztárát bővítik, hanem súlyos etikai kérdéseket is felvetnek. Etikai vitákon túlmenőenazonban törvények is szabályozzák a legújabb biotechnológiai vívmányok kutatásban, illetve

    gyártásban történő alkalmazásának kritériumait. 

    A  biotechnológiai eredményeknek is köszönhetően a terápiában napjainkban alkalmazottgyógyszerek négy fő típusát különböztetjük meg: 

    kis molekulatömegű gyógyszerhatóanyagok (móltömeg < 500–600 DA), biologikumok (többnyire polipeptidek, fehérjék),vakcinák,diagnosztikumok.

    Ezeknek a gyógyszercsoportoknak a kutatása-fejlesztése, a „ne árts” elvének egyöntetű  betartásamellett sok szempontból különbözik egymástól. A jegyzet és a kapcsolódó előadások keretében csak akis molekulatömegű gyógyszerhatóanyagokkal foglalkozunk. 

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    7/249

    1. Bevezetés 7

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    A kis molekulatömegű hatóanyagok kutatásában a  biztonságra törekvés egyre újabb és újabbfejlesztési lépcsők, farmakológiai, toxikológiai vizsgálatok fejlesztésbe iktatását követeli meg. Ilyenintézkedésekre esetenként csak a már forgalomba került gyógyszerkészítmények által okozott súlyosmellékhatások napvilágra jutása után került sor.

    Egy ilyen eset volt a „Contergan-botrány” Németországban. A gyógyszert (thalidomide ható-anyaggal) nyugtató, szorongásoldó szerként hozták forgalomba terhes nők   vagy kismamák részére1957 végén (1.1. ábra). Néhány év múlva kiderült, hogy a szert szedő terhes nők egy része végtag-fejlődési rendellenességekkel hozta világra magzatát. Emiatt a szert 1961- ben betiltották. A későbbikutatások kiderítették, hogy a magzatkárosító (teratogén) hatásért a vegyület egyik optikai izomerje afelelős, a másik optikai izomer a jó (nyugtató) hatást hordozta. Ha az izomereket szétválasztottákvolna, és csak a megfelelő enantiomert hozzák forgalomba, lehetséges, hogy elkerülhető lett volnamagzatok károsodása, bár újabb vizsgálatok szerint a thalidomide képes racemizálódni az emberiszervezetben. Ez az eset ismét ráirányította a figyelmet arra, hogy minden hatóanyagot, ami többsztereoizomer formában is létezhet, izomerjeire kell bontani és mindegyik izomert külön-különvizsgálatoknak kell alávetni, mielőtt egy izomer -keverék forgalmazását engedélyezik.

    N

    O

    O

    N

    O

    O

    H

    H

     

    1.1. ábra: A thalidomide szerkezete (a nyugtató hatású R izomer)

    A Contergan-sztori napjainkban is tart. Japán kutatók [2]  kísérleti úton igazolták, hogy athalidomide képes blokkolni a celebron nevű fehérje működését, amely a vérerek kialakulását in iciálja például daganatos szövetekben. Így lehetőség nyílhat az egyszer betiltott szer daganatos betegségekterápiájában történő alkalmazására. (Trópusi országokban egyébként ma is használják a hatóanyagotlepra ellen.)

    Az optikai izomerek lehetséges különböző biológiai hatásának vizsgálata tehát ma már kötelező.Ennek is köszönhető az, hogy az elmúlt harminc évben nagyságrenddel nőtt az enantiomer -tisztaállapotban forgalmazott gyógyszerhatóanyagok aránya az akirális és racém termékekhez képest (1.1.táblázat).

    1.1. táblázat: A forgalomba került akirális és királis gyógyszerhatóanyagok megoszlásaaz 1983–2000 közötti időszakban 

    Év Akirális Racém Enantiomer-tiszta1983: 60% 35% 5%1987: 50% 30% 20%

    2000: 25% 15% 60%

    Az egyre bonyolultabb vizsgálatok miatt egy új hatóanyag forgalomba kerülésének ideje a hatásfelfedezésétől számítva 10 –12 év, és az eközben ráfordított kutatási költség meghaladja az egymilliárdUSA dollárt. A rendkívüli tőkeigény és a hosszú megtérülési idő miatt a gyógyszeriparban kiemeltenfontos az iparjogvédelem. Napjainkban a fő hangsúly az új hatóanyag és a kapcsolódó hatásterületenható készítmény szabadalmaztatásán van, a gyártó eljárások szabadalmi védelme az originátormonopolhelyzetének meghosszabbítása és a „generikumok” előállítóinak versengése szempontjából lehet érdekes. Itt esetleg a független előállító módszer bizonyítását szolgálhatja, de igazán gazdaságoseljárásokat („know-how”) sokszor nem szabadalmaztatnak, hanem titokban tartják a gyártók. Agyógyszerekkel foglalkozó iparág tehát ebben is sajátosságokat mutat.

    Az egy-egy originális készítmény kifejlesztésére fordított 1,0–1,5 milliárd US $ ráfordítás

    eredményeképpen piacra került, egyre hatékonyabb készítményeknek egyre magasabb az áruk.Ugyanakkor a legtöbb országban az állami és/vagy magánbiztosítók állják a betegek kezelési költsé-

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    8/249

    8 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    geinek jelentős hányadát, beleértve a gyógyszerekre fordított kiadásokat is. Az egészségügyi ható-ságok, Magyarországon például az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (OEP), megkövetelik a minélolcsóbb gyógyszerek forgalmazását. Így előtérbe kerülhetnek az úgynevezett generikus készítmények,amelyeket az eredeti készítményre engedélyezett szabadalom lejáratát (kb. 20 év) követően hozhatnakforgalomba az úgynevezett „generikus gyártók”.

    A generikus készítmények hatóanyaga azonos az eredetivel, sőt bioekvivalencia-vizsgálatokkalkell igazolnia a gener ikus készítmény előállítójának, hogy a szer az eredetivel azonos módon ésminőségben hat. A generikus készítmények alacsonyabb ára abból adódik, hogy ezek kifejlesztéselényegesen rövidebb időt és sokkal kevesebb tőkét igényel, mint az originális szereké. Emellett nemegy-két, hanem egyszerre több generikus gyártó is megjelenik a piacon, így árverseny alakulhat ki,ami lefelé mozdítja a készítmény árát.

    Fentiek alapján érthető, miért kezeli különös figyelemmel minden állam a gyógyszerekkel kap-csolatos kutató-, gyártó- és kereskedelmi tevékenységeket, miért hoz törvényeket ezekre vonatkozóan.A következőkben a gyógyszerekre és ezek előállítására vonatkozó magyar jogszabályokat tekintjük átröviden.

    1.2. A gyógyszer (farmakon) fogalmaA jelenleg érvényben lévő 2005. évi XCV. törvény „Az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről ésegyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról” rendelkezik.

    Ennek a törvénynek az 1. § 1. pontja definiálja a gyógyszer fogalmát. Eszerint gyógyszernekminősül bármely anyag vagy anyagok keveréke, amelyet

    a) emberi betegségek megelőzésére vagy kezelésére állítanak elő, vagy  b) amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatások kiváltása révén az ember

    valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózisfelállítása érdekében alkalmazhatók.

    Külön nevesíti a törvény többek között a „magisztrális gyógyszert” (a gyógyszerész által agyógyszertárban a Magyar, illetve Európai Gyógyszerkönyv vagy a Szabványos Vényminta Gyűj-

    temény (Fo- No) rendelkezései alapján, orvosi előírásra vagy a Gyógyszerkönyv szerint saját kezdemé-nyezésére elkészített gyógyszer) és a „homeopátiás gyógyszert” (a Gyógyszerkönyvben leírt homeo- pátiás gyártási eljárásnak megfelelően készült gyógyszer, amely több alkotóelemet is tartalmazhat).

    Az idézett törvény hatálya az emberi felhasználásra kerülő gyógyszer gyártására, előállítására,forgalomba hozatalára, forgalmazására, ismertetésére és alkalmazására, valamint a vizsgálati készít-mények klinikai vizsgálatára és alkalmazására terjed ki (2. §. (1) bekezdés).

    A törvény külön rendelkezik a klinikai vizsgálatok engedélyezéséről és a gyógyszer forgalomba  hozatalának engedélyezéséről. Az 5. §. értelmében gyógyszer (a magisztrális gyógyszerek kivételével)csak akkor hozható forgalomba, ha forgalomba hozatalát az OGYI (Országos Gyógyszerészeti Intézet)vagy a 726/2004/EK európai parlamenti és EU tanácsi rendelet alapján az Európai Unió Bizottságaengedélyezte. Az OGYI a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét akkor adja ki, ha

    gyógyszer minősége, mennyiségi összetétele  – ideértve a gyártás körülményeit is – ismert ésmeghatározott,terápiás hatásossága klinikailag is bizonyított,előny/kockázat aránya kedvező. 

    Jogi értelemben tehát gyógyszer az a készítmény, amit az illető ország erre hivatott hatóságai(hazánkban az OGYI, az USA-ban például az FDA: Food and Drug Administration) a hozzájuk benyújtott farmakológiai és klinikai vizsgálati dokumentumok alapján gyógyszernek ismernek el.Fontos, hogy a gyógyszert egy adott hatásterületen, adott formákban történő alkalmazásra enge-délyezik. Újabb hatásterületre vagy újabb formulák bevezetésére csak újabb engedélyezési eljárás utánkerülhet sor.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    9/249

    1. Bevezetés 9

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    Érdemes megjegyezni, hogy a törvény a lakossági gyógyszerellátásra vonatkozóan kötele-zettségeket ír elő a gyógyszerkereskedelem résztvevőinek (nagy- és kiskereskedelmi szinten egyaránt),tehát nem tetszőleges választékkal, nem tetszőleges áron és nyitvatartási időben árusíthat ják agyógyszereket. A 13. § (4) bekezdése szerint például a gyógyszertár a külön jogszabályban meg-határozott szolgálati időben köteles a lakosság gyógyszerellátását biztosítani. 

    Gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású készítmények  A gyógyszerek mellett a korábbi jogszabályok megkülönböztették a gyógyszernek nem minősülő,

    de kedvező biológiai hatással rendelkező egyéb készítményeket. Ezeket gyógyhatású szerek néventartották nyilván. Ilyen termékek voltak például a különböző gyógyteák, szárított gyógynövények,roboráló szerek, homeopátiás készítmények stb.

    Az előbbiekben idézett törvény a gyógyhatású szerek kategóriáját – az európai uniós csatlakozásmiatti jogharmonizáció keretében – egy átmeneti rendelkezéssel megszünteti. A 32. § (6) bekezdéseszerint a törvény hatálybalépését követően új, gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású készítménynyilvántartásba vételére és a forgalomba hozatalának engedélyezésére eljárás nem indítható. Akorábbi, 10/1987. EüM rendelet alapján gyógyhatású anyagként vagy készítményként nyilvántartásba

    vett termékek gyártói, illetve forgalmazói 2011. március 31-éig kérhetik , megfelelő dokumentációalapján, készítményeik gyógyszerré vagy más termékké való átminősítését. Azok a gyógyhatásútermékek, amelyeket nem minősítettek át gyógyszerré, 2011. április 1-jétől gyógyhatásra való hivat-kozással nem hozhatók forgalomba.

    Míg korábban a gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású szereknél a hatékonyságot nem kellett bizonyítani, csak az ártalmatlanságot, addig a gyógyszerré történő átminősítés feltétele az előzőekbenmár említett kísérleti adatok, farmakológiai vizsgálati anyagok elkészítése a szer hatásosságának bizonyítására.

    Egy másik, a gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású készítmények kategóriájához közelállótermékkör a táplálékkiegészítők köre. A táplálékkiegészítők (vagy étrendkiegészítők) engedélyezésétaz Országos Élelmezésügyi és Táplálkozástudományi Intézet (OÉTI) végzi. Az ilyen termékek

    forgalmazása bejelentéshez kötött, de az eljárás nem követeli meg olyan szakmai dokumentáció,vizsgálati eredmények benyújtását, a kedvező élettani hatás bizonyítását, mint a gyógyszerható-anyagoknál. Az étrendkiegészítők ellenőrzését az ÁNTSZ (Állami Népegészségügyi és TisztiorvosiSzolgálat) és az OÉTI végzik, de hatáskörrel rendelkezik a Fogyasztóvédelmi Hatóság, valamint aGazdasági Versenyhivatal is. Ez lehet az a kör, ahová a gyógyszernek nem minősíthető, korábbangyógyhatású szernek tartott termékeket besorolhatják (pl. gyógyteák, svéd csepp, Unicum, stb.).

     Napjainkban a biztonság érdekében az engedélyezési irathalmaz magában foglalja az előállításitechnológiát is azért, hogy a termék állandó minősége, szennyezésprofilja garantált legyen. A gyártóeljárás változtatása esetén a cégnek mérési adatokkal kell bizonyítania, hogy az új módszerrelelőállított anyag legalább olyan tiszta vagy tisztább, mint az eredeti eljárással kapott termék éssemmilyen új szennyező nincs a termékben. Emiatt az apró újítások kora lejárt, a hatóanyag szin -

    tézisében 5– 10% hozamnövekedést eredményező változtatásokat sokszor nem éri meg bevezetni (azengedélyezés rendkívül magas költségei miatt).

    A fentiekben jogi oldalról bemutatott gyógyszer kémiai értelemben véve nem egyfajta anyag,hanem általában több anyagból álló készítmény, amelyben a hatóanyag csak egy komponens. Akészítmény többi alkotója részben a gyógyszerforma (tabletta, kúp, kenőcs, injekció stb.) kialakításátsegíti elő (oldószer, kötőanyag, töltőanyag stb.), másrészt befolyásolja a hatóanyag felszívódásánaksebességét és helyét (például gyomornedvben vagy bélnedvben oldódó bevonatok), ezáltal jelentősenmódosíthatja a gyógyszer hatásosságát, a hatás kialakulásának idejét és időtartamát. Ezért tehát akészítmények engedélyezésekor a hatóanyag mellett a gyógyszerformát is definiálni kell, meg kelladni a f elhasznált összes segédanyagot és a gyártás során ezek állandó minőségét és a készítményállandó összetételét is garantálni kell.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    10/249

    10 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    A gyógyszerkészítmények létrehozása, különböző gyógyszerformák kifejlesztése a gyógyszerészet(farmácia) feladata. A tárgy keretében a továbbiakban nem a készítményekkel, hanem csak a bennüklévő hatóanyagokkal, azok szervezetbeni sorsával (farmakokinetika) és néhány hatóanyagnak aszervezetre kifejtett hatásával (farmakodinámia) fogunk részletesebben foglalkozni. A hatóanyagoktudatos keresésével foglalkozó tudományterület a gyógyszerkémia, amelynek művelésében nagyfeladatok hárulnak a vegyészekre, vegyészmérnökökre.

    1.3. A gyógyszerkémia (farmakokémia)

    Az egyik nagy nemzetközi kémikus szervezet (International Union of Pure and Applied Chemistry:IUPAC) 1974-ben megfogalmazott definíciója szerint a gyógyszerkémia a biológiailag aktívvegyületek felfedezésével, azonosításával, kifejlesztésével és hatásmechanizmusának tisztázásávalfoglalkozó tudomány. Tárgya a természetes eredetű és a szintetikusan előállított, gyógyításban felhasz-nált vegyületek szerkezetének vizsgálata, előállításuk kidolgozása és a szervezetben történő átala-kulásuk kutatása.

    Fentiek miatt a gyógyszerek, illetve hatóanyagaik előállításával foglalkozóknak járatosnak kelllenniük a kémia és biológia számos ágában. Az előállított termékek és kísérleti anyagok biológiaihatásával, hatásmódjaival tisztában kell lenniük a gyártó üzemben dolgozóknak éppúgy, mint afejlesztőknek és kutatóknak, mert a napjainkban forgalomba kerülő legtöbb gyógyszer   egybenveszélyes anyag, mert igen kis mennyiségben (mikrogramm, milligramm) is jelentős biológiai hatástválthat ki a vele dolgozó emberekből. 

    A gyógyszerkémia több más tudományterülettel együtt szolgálja a betegségek megelőzésével ésleküzdésükkel kapcsolatos erőfeszítéseket. A gyógyszertan (farmakológia) összefoglaló néven az élőrendszerek és a működésüket befolyásoló anyagok kölcsönhatásaival foglalkozó tudományt értik. Agyógyszerkémiai ismeretek mellett a farmakológia részét képezi a korábban említett farmakodinámia,a farmakokinetika, valamint a gyógyszerterápia és a gyógyszerészet.

    A farmakodinámia azokat az eseményeket vizsgálja, amelyeket a gyógyszer indít a szervezetben:gyógyszer hatásai, hatásmechanizmusa. A farmakokinetika a szervezet gyógyszerekre kifejtett hatásaitvizsgálja: felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiürülés, (idegen szavakkal Absorption, Distribution,

    Metabolism, Excretion = ADME). A gyógyszerterápia az adott hatóanyag gyógyító adagjainakmegállapításával, mellékhatások vizsgálatával foglalkozó terület. Végül a gyógyszerészet (farmácia), ahatóanyag készítménnyé formálását, a készítmény stabilitásvizsgálatát, ellenőrzését végző szakterület.

    A farmakológia-tankönyvek részét képezi általában a méregtan (toxikológia) is.A biológiailag aktív anyagokat tehát két nagy csoportra oszthatjuk. A gyógyszerhatóanyagok

    (farmakonok) olyan anyagok, amelyeknek gyógyítás szempontjából pozitív tulajdonságaik vannak. Amérgek ezzel szemben olyan anyagok, amelyeknek az emberi szervezetre nézve csak negatív tulaj-donságaik vannak. A két kategória közötti átmenet sokszor csak mennyiség kérdése (pl. gyógyszer-mérgezés, kígyóméreg gyógyszerként történő alkalmazása stb.). 

    1.4. Történeti áttekintés

    Az 1.3. pontban idézett IUPAC-definíció a gyógyszerhatóanyagok tudatos, tudományos igényűkereséséről szól. A betegségek leküzdésének igénye azonban sokkal korábbi időkre nyúlik vissza, és agyógyszerkutatás és -gyártás mai helyzete, fejlődési irányai talán könnyebben megérthetők a tör té-nelmi előzmények ismeretében. 

    A gyógyszeres terápia kezdetei az emberiség történelmének legősibb idejére tehetők. Az ősembersérülései, betegségei kezelésére különböző bogyókat, gyökereket, virágokat, később állati vagyásványi eredetű anyagokat is kipróbált, és így, tapasztalati úton jöhetett rá ezek némelyikének kedvezővagy mérgező hatására. Az ismeretek szájhagyomány útján terjedtek a családokon, törzseken belül.Történészek szerint később a gyógyítással kapcsolatos ismeretek birtok osai egyre inkább a varázslók,törzsfők lettek, akik a tapasztalati tudás hiányosságait misztikus elemekkel kiegészítve vélték pótolni.A különböző gyógyító tevékenységekhez egyre több vallási, természetfölötti képzet is társult, ezértsokszor nehéz kihámozni a régmúlt hagyatékaiból azt, hogy pontosan milyen anyagokkal értek el

    valós hatást. Az ősi gyógyítási módszerek feltárásában támpontot a kutatóknak az adott, amikor XX.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    11/249

    1. Bevezetés 11

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    század elején több kontinensen is találkoztak az európai utazók olyan természeti népekkel, akik azőskori állapotokhoz hasonló viszonyok között éltek [3].

    Az ókorban az orvostudomány és a gyógyszerezés fejlődésének majdnem minden kontinensengátat szabtak azok a vallási előírások, amelyek tiltották a boncolást, és így akadályozták az emberi testfelépítésének, a belső szervek működésének a pontos megismerését. Ennek ellenére sok hasznostapasztalat gyűlt össze, amit Kínában már több mint 5000 évvel ezelőtt írásban is rögzítettek. Az iratokszerint ismerték a mandragóra, az ópium és a hasis hatásait, és alkalmazták ezeket a gyógyításban.Indiában a Charaka-véda és a Susruta-véda tartalmazzák a szubkontinensen az i.e. VIII–IX. századigösszegyűlt tapasztalatokat. A költeményekben több mint 700-féle gyógyszert írtak le. Kiemelendőezek közül a ma is hashajtóként használt ricinusolaj. A babiloni kultúra orvostudományi ismereteitHammurapi (Babilónia királya, i.e. 1792–1750) törvényoszlopa alapján ítélhetjük meg, ahol szem- ésfogműtétek leírása és az ezekért fizetendő orvosi honorárium is rögzítésre került.

    A gyógyszeres terápia fejlődésének jelentős állomása volt az ókori Egyiptom, ahol az orvosiismeretek főleg a papság kezében voltak. A papirusztekercseken sok száz gyógyszer elkészítésénekreceptúráját találták meg. Ma már tudjuk, hogy ezek az egyiptomi ismeretek voltak a görögöknélkésőbb kibontakozó kimagasló orvostudomány alapjai. Ennek legismertebb képviselője a 2400 évvelezelőtt működő Hippokratész (i.e. 460–370) volt. Tanításait követői foglalták össze halála után a

    Corpus Hippocratium  című műben. Gyógyítási elve a „nil nocere” (ne árts!), valamint a fájdalomlehetőség szerinti csillapítása volt. A végző orvostanhallgatók ma is a hippokratészi esküt teszik lehivatásuk gyakorlásának megkezdése előtt. A görögök által ismert gyógyszerek főleg növényieredetűek voltak, de használták vérzés csillapítására a timsót, alkalmaztak különböző cink -, ólom-,vasvegyületeket is.

    Az ókori Róma gyógyítói közül érdemes megemlíteni Claudius Galenus (i.sz. 131– ≈200) nevét,aki az I. században élt és dolgozott. Sokat foglalkozott anatómiával, felismerte az artériák és a vénákközötti funkcionális különbséget, az idegrendszer szerepét és a pulzust. Összegyűjtötte az elődökfellelhető ismereteit, igyekezett egzaktabbá tenni a gyógyszerezést. Tudatosan törekedett az általakészített gyógyszerek egyenlő hatáserősségének biztosítására, az eljárások standardizálására. Agyógyszertári laboratóriumokban készített gyógyszereket tiszteletére ma is galenikumoknak (ma-gisztrális készítmények) nevezik. Tanainak kritika nélküli tisztelete később bizonyos fokig akadálya

    lett az orvostudomány fejlődésének. A középkor elején az európai orvostudomány és gyógyszerészet fejlődése megtorpant, az arab birodalomban azonban igen magas szinten művelték ezeket a tudományokat. Ők vezették be például agyógyszerek közé a szennalevél-kivonatot és az aloét. (Ma is használják ezeket a természetes eredetűhatóanyagokat például a Tisasen A+B hashajtóban.)

    Az európai középkor híres orvosdoktora volt a svájci születésű  Paracelsus (1493–1541). Főérdemei között említhető az, hogy az alkímia értelmét ő az aranycsinálás helyett az orvosságokkészítésében határozta meg (iatrokémia). Emellett a gyakorlat és a tapasztalat fontosságát emelte ki amisztikus képzetek helyett. Új gyógyszerei voltak például az antimonvegyületek (antimon- pentaszulfid: köhögés ellen, antimon-tartarát: hánytató, sók: bélféreg ellen), néhány higanyvegyület (avérbaj ellen). Felismerte, hogy a „mennyiség teszi a mérget”, és ezzel megvetette a toxikológiaalapjait.

    Az ő munkásságát követően terjedt el Európában az allopátiás gyógymód, melynek lényege a betegség tüneteinek minden áron való elnyomása volt. Sajnos súlyos következményekkel járt ez amódszer: sokszor halálos kimenetelű higany- vagy arzénmérgezések következtek be, érvágások, purgálások miatti elgyengülés, kóros vérszegénység lépett fel.

    Az allopátiás kezelések ellentéteként a XIX. században kezdett elterjedni S. Hahnemann (1755– 1841) tanítása, amit ma összefoglaló néven homeopátiás gyógymódként emlegetnek. Hahnemannszerint

    a farmakológiai hatásokat először egészséges emberen kell megfigyelni,ugyanaz az anyag, ami nagy adagban árt, kis adagban gyógyít,a gyógyszer gyógyító ereje immateriális, tehát minimális koncentráció elég belőle a hatáskiváltásához.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    12/249

    12 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    Az elmélet következménye az lett, hogy végtelen nagy hígításban alkalmaztak anyagokat,elsősorban növényi kivonatokat, amely oldatoknak, labdacsoknak hatóanyagtartalma így gyakorlatilagnem volt. Ennek a téves szemléletnek volt pozitív hatása is. Kíméletes módszereinek köszönhetően ahomeopátiás gyógymód kiszorította a gyakorlatból a korábbi brutális gyógymódokat [3].

    A farmakológia tudományos alapjait Claude Bernard (1813–1878) teremtette meg, aki 1850-ben akuráre (nyílméreg) hatásmódját vizsgálta jól dokumentált és reprodukálható kísérletekben.

    [Megjegyzendő, hogy az előzőekben említett személyekről képek, rövid életrajzok az internetenmegtalálhatók.]

    A XIX. század második felétől kezdve a farmakológia és a kapcsolódó társtudományok fejlődésefelgyorsult. A betegségek gyógyszeres kezeléssel történő leküzdésének lehetőségei rendkívülimértékben kiszélesedtek, és a tudományos felismerések gyakorlati alkalmazásának köszönhetőenegyre nagyobb ütemben fejlődött az ipari gyógyszergyártás.

    A gyógyszeripar sokáig elsősorban a kismolekulás gyógyszerek (móltömeg < 500) fejlesztésére ésipari méretű előállítására fókuszált, bár kezdetektől fogva növényekből, állati szervekből kinyert nagymolekulatömegű gyógyszerek is forgalomban voltak, mint például az inzulin, ami egy 51 aminosavbólálló polipeptid, vagy a különböző védőoltások. Mégis, a biotechnológiai eszköztár gyógyszeripari

    alkalmazásának nagyméretű elterjedése éppen napjainkban figyelhető meg, amikor a gyógyszer -gyártók egyre szélesebb köre ipari alkalmazásba veszi a rekombináns géntechnika és egyéb új biotechnológiai módszerek által nyújtott lehetőségeket. További jelentős változásokat hozhat agyógyszerezés és gyógyítás területén az emberi gének feltérképezésének eredményeként ma márelméletileg megvalósítható egyénre szabott terápiás módszerek alkalmazása is.

     A gyógyszerkémia fejlődésének hatása az életminőségre A történeti visszatekintés végén érdemes összegezni, milyen hatással volt az emberek életminő-

    ségér e, a halálozási statisztikákra és az átlagéletkor változására a gyógyszerkémia előbbiekben vázoltfejlődése. 

    Tudnunk kell ehhez azt is, hogy gyógyszerkincsünk egy része nem szünteti meg a betegségekokát, vagyis „csak” tüneti kezelésre  jók. Ilyen hatóanyagok például a fájdalomcsillapítók, a vérnyo-

    mást szabályozó gyógyszerek. Ezek az anyagok nem szüntetik meg a fájdalom, a gyulladás vagy amagas vérnyomás okát, de enyhítik a sérülés vagy betegség tüneteit és ezzel jelentősen javítják azéletminőséget. Egy jelentős sérülést például a fájdalomcsillapító nem szüntet meg, de csökkenti a vele járó fájdalmat és így segíti a gyógyulást. A régmúltban használt szerek jelentős része ebbe a kate-góriába tartozott.

    A gyógyszerek másik nagy csoportjával úgynevezett oki terápia valósítható meg. Ilyenkor agyógyszerrel a betegséget kiváltó okot kívánják megszüntetni. Például bakteriális fertőzés esetén a baktériumok szaporodását gátló (bakteriosztatikus) anyagokkal vagy életműködésüket leállító(baktericid) szerekkel a kórokozót pusztítják el, így érnek el gyógyulást. Az oki kezeléshez sorolhatóka védőoltások is, amelyekkel az immunrendszert készítik fel a bakteriális, virális fertőzésekkivédésére.

    A gyógyszeres terápia fejlődésének eredményei legjobban ezeknek az oki terápiát megvalósítószereknek a gyakorlati alkalmazásához kapcsolódó statisztikai adatokon mutathatók be. A XX. századelején például a baktériumok által okozott tüdőgyulladás jelentős halálozási ok volt. Az 1.4.1. ábrán azadott évben a tüdőgyulladás, illetve külön görbén a tuberkulózis (TBC) miatt elhunyt emberek számalátható százezer lakosra vonatkoztatva [4].

    A szulfonamidok felfedezése mintegy ötödére, míg az antibiotikumok (penicillin, sztreptomicin) meg- jelenése az 1900- ban regisztrált érték tizedére csökkentette az említett betegségek miatt bekövetkezőelhalálozást. A csecsemőhalandóság radikális csökkenése, a védőoltások és más gyógyszeres terápiákelterjedése (sok más tényező mellett) nagyban hozzájárult ahhoz, hogy az emberek várható élettartamaaz elmúlt száz évben megduplázódott hazánkban is, amint ezt az 1.4.2. ábra is illusztrálja [5].

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    13/249

    1. Bevezetés 13

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    1.4.1. ábra: Az antibakteriális hatású g yógyszerek bevezetésének hatása a tüdőgyulladás, illetvetuberkulózis miatt elhunytak számára, százezer lakosra vetítve

    (PAS: para-amino-szalicilsav, INH: izonikoinsav-hidrazid)

    1.4.2. ábra: A magyar nők és férfiak várható élettartamának változása az 1990–2007 időszakban 

     Az ipari gyógyszergyártás kialakulásaA rövid történeti áttekintés alapján látható, hogy mai gyógyszerkincsünk egy része az elmúlt

    évezredek során felhalmozott népi megfigyelések, tapasztalatok és az azok rendszerezését végzőtudósok munkájának eredményeként jött létre. Ezen eredményekre alapozva az állandó minőségűgyógyszerek iránti megnövekedett igény kielégítésére a XIX. század végén számos vegyészeti gyár(Németországban a Bayer, a Hoechst, Svájcban a Ciba) alakította meg gyógyszeripari részlegét.

    A modern gyógyszeripar fejlődésének a szerves kémiához kapcsolódó egyik forrása a korabelitextilipar számára kőszénkátrányból kinyert anilin és az ebből előállított színezékek voltak. Számos

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    14/249

    14 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    színezékről kimutatták, hogy hatékonyan gátolják baktériumok szaporodását. Mietzsh és Klaver 1932- ben előállított  egy azoszínezék szulfonamid-származékot (prontosil, 1.4.3. ábra), melyről Domagk1935-ben kimutatta, hogy in vivo egereken gátolja a Streptococcus fertőzést. A prontosilt a következőévben sikeresen alkalmazták egy ilyen fertőzést szenvedett gyer mek gyógyítására. Később kimutatták,hogy a prontosil egy prodrug, és a hatásért az in vivo  képződő deseptyl ( p-amino-benzolszulfon-savamid) a felelős, amely a baktériumok folsav-szintézise során a p-aminobenzoesav helyére beépülvegátolja a folsav-ciklus további lépéseit és így akadályozza a baktériumok osztódását.

    NH2N   N

    NH2

    H2N

    pr ontosil   deseptyl

    p-aminobenzoesav

    N

    N   N

    N

    H2N

    OH

    NH

    O

    HNH

    glutaminsav

    f olsav

    SO2NH2   SO2NH2H2N

    COOH

    COOHCOOH

    pter in   p-aminobenzoesav

     

    1.4.3. ábra: A prontosil, a deseptyl, a p-amino-benzoesav és a folsav szerkezete

    Az ipari gyógyszergyártás másik bázisa a gyógyszertárakban folyó munka volt. Az orvosok által

    felírt készítményeket a gyógyszerészek készítették el, nagyrészt különféle növényi és állatikivonatokból. A XIX. század végén, XX. század elején az extraktumok egyre több alkotóelemét tisztaformában is elkülönítették . Például az ópiumból izolálták a morfint, a kávé növényből a koffeint stb.(1.4.4. ábra). Az említett alkaloidok izolálása megkívánta analitikai tisztaságuk jellemzését az ígydúsított hatóanyagok állandó minőségének biztosítása céljából [6].

    H

    N   CH3

    HO

    HO

    O

    mor f in   koff ein

    N

    N   N

    N

    O

    H3C

    CH3

    O

    CH3

     

    1.4.4. ábra: A morfin és a koffein szerkezete

    Ebben az időszakban a tisztán izolált természetes vegyületek szerkezetét tudatosan kezdtékmódosítani, és vizsgálták a származékok farmakológiai hatását, hogy a gyógyítás szempontjábólelőnyösebb származékokat állítsanak  elő. 

    Az összegyűlt kísérleti adatok, tudományos igényességgel dokumentált tapasztalatok továbbihasznosítása érdekében a következő évtizedekben a gyógyszerkutatás fokozatosan egyre többtudományos diszciplínát vont be fegyvertárába. Ezeket az 1.4.5. ábra szemlélteti vázlatosan [7]. Ma ahatékony gyógyszerkutatás és gyógyszerfejlesztés az ábrán vázlatosan felsorolt tudományterületekkomplex alkalmazását igényli, beleértve a genomika legújabb eredményeinek és módszereinek bevetését is.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    15/249

    1. Bevezetés 15

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    Természetes anyagok

    alkalmazása

    tapasztalati úton

    19. 20. század 1960-as 1970-es 1980-as 1990-es 2000-es

    század   első fele évek évek évek évek évek

    Farmakológia

    kialakulása

    Racionális

    gyógyszer

    tervezés

    Szerkezet alapú

    gyógyszer

    tervezés

    Tulajdonság

    alapú gyógyszer

    tervezésKomplex

    alkalmazás

    Analitika

    Biokémia

    Szerves

    fizikokémiaSzámítógépes

    kémia

    Biofizika

    Kombinatorikus

    kémia

    Izolálás,

    tisztítás Szerves

    szintetikus

    kémia

    Nagy

    áteresztőképességű

    vizsgálatok (HTS) Molekuláris

    biológia

    Genomika

     

    1.4.5. ábra: A gyógyszerkutatás egyre bővülő eszköztára

    és a gyógyszertervezés módszereinek fejlődése 

    Az 1.4.5. ábrán jelzett trendek jól mutatják, hogy a véletlenszerű felfedezésektől, az elődök általösszegyűjtött tapasztalatokat felhasználó, kísérletes kutatás hogyan változott a kémiai és analitikaimódszerek tárházának bővülése mellett, a számítástechnika fejlődésének hatására. A racionálisgyógyszertervezés kezdetben a hatóanyag-molekulák fizikai-kémiai tulajdonságainak elemzése alapjánműködött. Később a szerkezet –hatás összefüggések vizsgálatán alapuló módszerek terjedtek el(Quantitative Structure Activity Relationships = QSAR, és ennek változatai) ami a nagy áteresztő -képességű in vitro tesztek és a kombinatorikus kémia térhódításával sokszázezer vegyületet tartalmazókönyvtárak gyors vizsgálatát tette lehetővé, adott receptoron (célfehérjén) történő esetleges kötődésrevonatkozóan.

    Ezek a módszerek összességükben mindig a ligandum, a kis molekulatömegű hatóanyag

    szerkezetének változtatása oldaláról közelítették meg a gyógyszertervezést. A huszadik század utolsóévtizedétől fogva azonban a molekuláris biológia és nem utolsó sorban a fehérjevizsgálati módszerekés az ezekhez szükséges informatikai háttér fejlődése már   lehetővé tette azt, hogy az adott kórképgyógyításában döntő szerepet játszó, a szervezetünkben lévő célfehérjék (receptorok, enzimek)azonosítása után ezek ak tív kötőhelyének modellezését végezzék el, és az így meghatározott térszer-kezetű kötőhelyhez legjobban illeszkedő vezérmolekulákat számítógéppel tervezzék meg. Ez amódszer jelentősen növeli a találati valószínűséget, de természetesen a tervezett molekulákat ekkor iselő kell állítani és farmakológiai vizsgálatokkal kell igazolni a vegyület hatásosságát. A következőévtizedekben várható, hogy a genomika fejlődése fogja meghatározni a gyógyítás legújabb módjait. 

    A gyógyszerkutatás tárházának bővülése mellett a már említett jogi környezet folyamatosváltozása, a gyógyszergyártás elfogadható feltételeinek és a gyógyszerek állandó minőségének egyreszigorúbb törvényi szabályozása és a szabályok betartásának ellenőrzése eredményeként kialakult ésma már különálló szakma a minőségmenedzsment, a gyógyszergyártás és a kutatás-fejlesztésminőségbiztosítása (good manufacturing practice = GMP, good laboratory practice = GLP).

    1.5. A mai gyógyszerkutatás időigénye és költsége 

    Ugyancsak a szigorú szabályozás és az egyre részletesebb vizsgálatok eredményeként ma egyoriginális hatóanyag kifejlesztésének időtartama 8–12 év. A fejlesztés állomásai mindig egy-egydöntési ponthoz kötődve zárulnak, illetve indulnak el. A szokványos fejlesztési útvonal a következősémát követi:

    a) Felfedező szakasz (2 –5 év):A gyógyszerkutatás kezdetén a kezelendő betegség kórokozójának vagy a betegséggelkapcsolatosan működő endogén anyagoknak (a terápiás célpontnak, többnyire fehérjéknek) az

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    16/249

    16 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    azonosítása a feladat, majd a várhatóan ezekre az endogén makromolekulákra (vagy kórokozók bizonyos enzimjeire) ható molekulákat kell tervezni, előállítani, virtuális vagy kísérleti tesztekenvizsgálni. Fontos a vizsgált betegség modellezése, olyan tesztek kidolgozása, amelyek segítségével agyógyszerjelöltek hatása mérhető. Ma ezeket a vizsgálatokat nagy áteresztőképességű tesztelés (highthroughput screening) segítségével kezdik. Az adott teszten „megszólaló”  jelzőmolekula  (hit) szer-kezetét változtatva jutnak a hatékonyabb vezérmolekulákhoz.

    A felfedező szakasz végén több vezérmolekula (lead compounds) van a kutatók kezében, ami márrendelkezik a kívánt helyre történő kötődéshez és a várt hatás kiváltásához szükséges szerkezetielemekkel (gyógyszerjelölt: drug candidate). Ez a szakasz a teljes fejlesztési költségeknek általában16–20%-át emészti fel.

    b) Preklinikai fejlesztés (1–2 év):A preklinikai fejlesztési szakaszban a kutatások célja az, hogy az ezt követő fejlesztési szakaszban

    majd a kiválasztott gyógyszerjelöltek közül a legkedvező bb fizikai és kémiai tulajdonságú, legjobbfarmakológiai hatékonyságú vegyületet próbálják ki az emberi szervezetben, a mellékhatásokat pediga lehető legalacsonyabb szintre lehessen szorítani. Vagyis a lehető legkevesebb kompromisszumotegyesítő molekulát választják ki. Farmakokinetikai kísérleteket végeznek állatokon, amelyek célja

    elsősorban a gyógyszerjelölt molekulák emberi szervezetben történő mozgásának, kémiai átala-kulásának, kiválasztódásának a modellezése. Hasonló fontosságú a toxikológia, amely a vegyületmellékhatásait vizsgálja. A rengeteg in vitro és állatkísérlet végső célja az emberi kipróbálásra alkal-mas formula definiálása.

    A preklinikai fejlesztés meghatározó eleme a kémiai fejlesztés. Ennek fontos részei: az eljárás-kutatás, eljárásfejlesztés, sókiválasztás, polimorfia-szűrés, kristályosítás tanulmányozása, biztonságiértékelés és méretnövelés. E feladatok gyors megoldása érdekében az utóbbi években egyre fejlettebb,miniatürizált, automatikus vezérléssel és adatgyűjtéssel ellátott reaktoregyütteseket és optimalizálóeljárásokat használnak.

    c) Klinikai fejlesztés (6–8 év)A fejlesztés ezen időszakát több részre bont ják (Fázis I., Fázis II., Fázis III. és Fázis IV.). Ekkor

    történik az új hatóanyagok emberre gyakorolt hatásának vizsgálata. A vizsgálatok során valamennyifontos élet- és szervfunkciót gondosan követik szigorú nemzetközi előírások szerint.Fázis I.:  Egészséges önkéntesek (10– 40 fő) részvételével az új készítmény biztonságának a

    vizsgálata történik meg. Ekkor tehát nem a hatásosságot, hanem az ártalmatlanságot figyelik meg, alegmagasabb mellékhatásmentes dózist keresik.

    Fázis II.: Ebben a fázisban történik a megcélzott hatás visszaigazolása. Néhány száz páciens bevonásával (kontrollcsoportot is használva) kutatják a készítmény hatékonyságát a megfelelő betegcsoporton, valamint meghatározzák a gyógyszer optimális adagolási módjait is.

    Fázis III .: Egy-két ezer beteg bevonásával végzett további kutatásokkal olyan adatokat nyernek,amelyek alátámasztják, hogy a hatóanyag javítja az adott betegség kezelési lehetőségeit, a betegekgyógyulási, túlélési esélyeit, életminőségét, s a mellékhatások tekintetében felvállalható az előny – kockázat arány. Tapasztalatokat gyűjtenek arról, hogy az új készítmény mennyiben más, mint az adott

     betegségre használt más gyógyszerek, milyen esetleges mellékhatásokkal jár hosszabb időtávú alkalmazása.

    d) Engedélyezés – törzskönyvezés (1 év):Ha a fenti vizsgálatok eredménye pozitív, vagyis a gyógyszerjelölt megfelelő hatást fejt ki és

     jelentős mellékhatásai nincsenek, akkor az összegyűjtött  adatokból elkészítik az új gyógyszer törzs-könyvezéséhez és engedélyezéséhez szükséges dokumentációt és azt benyújtják az illetékes ható-ságokhoz.

    Az új gyógyszert országonként szigorú vizsgálatoknak vetik alá a hatóságok , mielőtt engedélyez-nék annak forgalmazását. Hazánkban az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) dönt a törzsköny-vezés engedélyezéséről. Az OGYI akkor jegyzi be a készítményt gyógyszertörzskönyvbe, és akkoradja ki a forgalomba hozatali engedélyt, ha annak minősége ismert és meghatározo tt, hatásossága kli-nikailag bizonyított, és relatív ártalmatlansága igazolt. Ekkor válik hivatalosan gyógyszerré a gyógy-szerjelölt vegyület és ettől az időponttól kezdve forgalmazhatja a gyógyszerfejlesztő cég új termékét. 

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    17/249

    1. Bevezetés 17

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    e) Utókövetés – a gyógyszer életciklus figyelése:A forgalmazás megindításával egyidejűleg a gyártónak meg kell szerveznie a készítmény

    hatékonyságára vonatkozó tapasztalatok folyamatos gyűjtését. Ezt szokták Fázis IV. szakasznak isnevezni. Szerencsés esetben néhány év alatt több tíz- vagy százezer beteg fogja használni a szert, ígynagy betegszámon lehet megfigyelni az esetleges túlérzékenység, gyógyszer interakciók és egyébspeciális hatások, mellékhatások jelentkezését. Emellett a cégnek lehetősége van arra, hogy továbbvizsgálja a gyógyszer egyéb terápiák és betegségek esetében való alkalmazását is.

     A Fázis 0 vizsgálatok:A felsorolt fejlesztési folyamat egyes szakaszainak bekerülési költsége általában úgy oszlik meg,

    hogy a felfedező kutatás és preklinikai fejlesztés finanszírozása mindössze a teljes költség 20–25%-átteszi ki. Jelentős idő- és pénzveszteséget okoz a klinikai fejlesztés során az, hogy sok gyógyszerjelölt ahumán toxikológiai vizsgálatokon bukik meg. Ezért néhány éve több innovatív gyógyszergyártókezdeményezte a Fázis 0 szakasz bevezetését. Ez azt jelenti, hogy még a normál klinikai fejlesztésiszakasz megkezdése előtt a preklinikai fázisban lévő szerek toxicitását az állatkísérletek alapjánszámított hatékony adag századrészének beadásával néhány önkéntes egészséges felnőttön tesztelik.Így költséghatékonyan jutnak olyan farmakokinetikai információkhoz a gyógyszerjelöltről, amit a

    hagyományos fejlesztési úton csak két-három év múlva ismernének meg. Ezzel nemcsak pénzt, hanemidőt és kutatási kapacitásokat is megtakaríthatnak, amit az ígéretesebb jelöltek fejlesztésére lehetfordítani.

     A gyógyszerkutatás költségeiAmint azt már korábban említettük, a gyógyszeripar sajátosságai közé tartozik az is, hogy

    nemcsak hosszú időbe telik egy új „termék” kifejlesztése, hanem  ez igen sok pénzbe is kerül. Agyógyszerkutatás költségeinek érzékeltetésére tekintsük át az alábbi adatokat:

    1.5.1. táblázat: Egy gyógyszer fejlesztési költsége 2001-ben (2000-es US $-ban)

    Kifizetett összeg (m US $) Tőkésített összeg (m US $) 

    Preklinikai fázis (felfedező kutatás és preklinikai fejlesztési költség) 121 335

    Klinikai I, II és III vizsgálatokköltsége

    282 467

    Összesen 403 802

    A táblázatban látható, hogy egy gyógyszer kifejlesztésére átlagosan kifizetett ráfordítás 2001-ben400 millió dollár feletti összeg volt és a kutatási költségek kétharmadát a klinikai vizsgálatokrafordították. Mivel a gyógyszerkutatás-fejlesztés 10–13 éves projekt, ezért kiszámították az ún.tőkésített összeget is, ami több mint 800 millió dollárnak adódott. Ez az összeg az elmúlt csaknem tízév alatt becslések szerint legalább 25–50 %-kal nőtt, ma 1,0–1,5 milliárd US dollár körül van [8].

    Vizsgálták azt is, hogy az 1995–2005 k özötti időszakban hogyan változott a hagyományos kismolekulákkal operáló gyógyszerkutatás költsége és a biotechnológiai úton előállított gyógyszerekfejlesztési ráfordítása. Az 1.5.2. táblázatból látható, hogy az utóbbi szerek fejlesztésének költsége jobban nőtt 10 év alatt, mint a hagyományos gyógyszereké [9].

    1.5.2. táblázat: A hagyományos kismolekulák és a biotechnológiai gyógyszerek K+F összköltségei1995-ben és 2005-ben

    K+F aktivitás költsége 1995 2005 2005/1995Kismolekula 15 mrd US $ 39 mrd US $ 160%Biotechnológiai termék 8 mrd US $ 20 mrd US $ 250%

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    18/249

    18 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    A táblázat adataiból kiolvasható tendencia mutatja egyrészt a biotechnológiai úton előállítottgyógyszerek (biologikumok) kutatásának előretörését, másrészt arra is felhívja a figyelmet, hogy ezekfejlesztési költségei nem lényegesen kisebbek, mint a hagyományos hatóanyagok kutatására fordítottösszegek.

    A dollármilliárdok, amelyeket az innovatív gyógyszergyártók a kutatásokba fektetnek, csaknagyon lassan térülnek meg. Érthető tehát, hogy a gyógyszerk utatásban elért eredmények jogi védelme(szabadalmakkal) miért is olyan fontos az innovatív gyógyszergyártók számára.

    A hosszú és költséges kutatás-fejlesztés okainak, az előbbiekben felsorolt vizsgálatok lényegénekés menetének megértéséhez ismernünk kell a gyógyszer sorsát az emberi szervezetben. Akövetkezőkben ezért áttekintjük a legfontosabb farmakokinetikai alapismereteket, azt, hogy milyenmódokon juttatható gyógyszer az emberi szervezetbe, hogyan oszlik ott el, hogyan bomlik le és milyenmódokon ürül ki. Ezután fogjuk áttekinteni a gyógyszerek hatásmódjait és mindezek ismeretébenkicsit részletesebben tárgyaljuk majd a gyógyszerkutatás mai módszereit.

    Irodalom

    1.  Hermecz, I.: Válogatott tanulmányok a gyógyszerkutatás és gyógyszerfejlesztés területéről , BME VBKKihelyezett Gyógyszeripari Tanszék, Budapest, 2009.

    2.  Ito, T., Ando, H., Suzuki, T., Ogura, T., Hotta, K., Imamura, Y., Yamaguchi, Y., Handa, H.: Science 327, 1345 (2010).

    3.  Kempeler, K.: A gyógyszerek története, 2. bővített kiadás, Gondolat Kiadó, Budapest, 1984.4.  Tőke, L., Szeghy, L. (szerk.): Gyógyszerkémia, Tankönyvkiadó, Budapest, 1992.5.  Életkorkilátások Magyarországon – táblázatokkal,  Heti Világgazdaság  48, 8

    (2008.11.29.);  http://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN _Mielott_meg 

    6.  Hermecz, I.: Válogatott tanulmányok a gyógyszerkutatás és gyógyszerfejlesztés területéről   II., BMEVBM Kihelyezett Gyógyszeripari Tanszék, Budapest, 2010.

    7.  Wamerbemd, H., Smith, D. A., Beaumont, K., Walker, D.K.: J. Med. Chem. 44, 1313 (2001).8.  Dimasi, J. A., Hansen, R. W., Grabowski, H. G.: J. Health Econ. 22, 151 (2003).9.  Kessel, M., Frank, F.: Nature Biotechnology 25, 859 (2007).]

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN_Mielott_meghttp://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN_Mielott_meghttp://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN_Mielott_meghttp://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN_Mielott_meghttp://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN_Mielott_meghttp://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    19/249

     

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    2. AZ EMBERI SZERVEZETET FELÉPÍTŐBIOMOLEKULÁK FŐ CSOPORTJAI

    A XIX. század első harmadában Friedrich Wöhler [1]  munkássága mutatott rá arra, hogy az élőszervezetekben keletkező kémiai anyagok mesterségesen is előállíthatók. A kémia fejlődése azótalehetővé tette, hogy feltérképezzük az élőlényeket alkotó szerves és szervetlen vegyületek főbbcsoportjait, egyre jobban megismerjük az élettani folyamatok kémiai alapjait. Mai ismereteink aztmutatják, hogy „az élet: kémia”, nem csak az anyagcsere-folyamatok, hanem például az élő szerveze-teket alkotó sejtek, szövetek, szervek közötti kommunikáció is kémiai hírvivők (ún. messengerek)segítségével valósul meg.

    A szervezetünket alkotó vegyületek és ionok (endogén anyagok) egy része a testünk mindenrészében nagy mennyiségben megtalálható (például a polipeptidek, fehérjék, zsírok, szénhidrátok),míg más anyagok csak igen kis mennyiségben, speciális helyeken (egyes szervekben, szövetekben)fordulnak elő, noha jelenlétük nélkülözhetetlen a szervezet kiegyensúlyozott működéséhez. Azendogén anyagok alapvető csoportjainak ismerete nélkülözhetetlen ahhoz, hogy megértsük a gyógy-

    szerek hatásmódjait és a gyógyszerfejlesztés fő szempontjait. A következőkben felsorolt vegyületcsaládok kémiájának mélyebb megismerése a szerves kémia

    tárgykörébe esik, de a „Gyógyszerek” előadásának tantervi helye indokolja, hogy a tananyag elejéntömören összefoglaljuk az emberi szervezetben előforduló biomolekulák fő csoportjait és biológiaifunkcióikat. Bár az alábbiakban csak a szerves vegyületekről lesz szó, hangsúlyozni kell, hogy azéletfunkciókhoz számos szervetlen vegyület és fémion is nélkülözhetetlen.

    A biomolekulák gyakran egynél több funkciós csoportot tartalmaznak. Csoportosításuk lehetséges például ezen funkciós csoportok figyelembevételével. Az endogén anyagok egy részére jellemező azis, hogy több azonos vagy strukturálisan hasonló (hasonló funkciós csoportokat tartalmazó) kisebbvegyület összekapcsolódásával jönnek létre. Ezeket a nagy móltömegű vegyületeket méretük szerint iscsoportosíthatjuk: oligomerekről, biopolimerekről beszélhetünk. 

    A szerves biomolekulákat az alábbi nagy csoportokba sorolhatjuk:Aminosavak, peptidek és proteinekSzénhidrátokLipidek Nukleinsavak

    2.1. Aminosavak, peptidek, proteinek

     2.1.1. Aminosavak

    Az egyszerű aminosavak a fehérjék alapvető építőelemei. A vegyületekre jellemző két funkcióscsoport (amino- és karboxilcsoport) relatív helyzete alapján megkülönböztetünk α-, β-, γ-amino-savakat (példákat lásd a 2.1.1.1. ábrán).

    H2N  COOH

    H2N   COOH

    β-alanin   γ-aminova jsav

    NH2

    Me   COOH

    ( L)-α-alanin

    H

     

    2.1.1.1. ábra: Néhány egyszerű aminosav 

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    20/249

    20 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    Az α-aminosavak körében kitüntetett csoport a húsz esszenciális aminosav, amelyek a fehérjék alapépítőkövei. Ezekről részletesen szerves kémia kurzusokon tanulhatnak a hallgatók. 

    Az aminosavak az előbb említetteken kívül további funkciókat is tartalmazhatnak, példáulmásodik aminocsoportot (lizin) vagy második karboxilcsoportot (például aszparaginsav), esetlegegyéb funkciót (például cisztein, 2.1.1.2. ábra). Emellett az oldalláncok hossza, szerkezete jelentősen befolyásolja az aminosavak vízoldékonyságát. Az aminosavak összekapcsolódásával keletkező peptidek és fehérjék hidrofób/hidrofil karaktere döntően az ezeket alkotó  aminosavak szerkezetétőlfügg.

    2   COOH   H2N   COOH

    (L)-cisztein(L)-lizin (L)-aszpar aginsav

    NH2

    H2N   COOH

    COOH   SHH   H   H

     

    2.1.1.2. ábra: A lizin, aszparaginsav és a cisztein szerkezete

    Az emberi szervezetben az aminosavak nemcsak a peptidek és fehérjék építőelemeiként szerepel-nek, hanem például kémiai hírvivőként (messengerként) is funkcionálnak. A γ-amino-vajsav (GABA:γ-aminobutyric acid,  2.1.1.1. ábra)  például rendkívül fontos hírvivő a központi idegrendszerben. Aglutaminsav és az N -metil- D-aszparaginsav pedig excitátoros aminosavak, kitüntetett szerepük lehet atanulási és emlékezési folyamatokban. Hipoxiás agyi károsodás esetén (pl. agytrombózis, szívmegállásmiatti oxigénhiány) azonban ezek a neurotranszmitterek spontán felszabadulnak és kóros kalcium-ionkoncentráció-emelkedést idézhetnek elő idegsejtekben, amely sejtkárosító hatású (2.1.1.3. ábra).

    H2N   COOH

    N-metil-(D)-aszpar aginsav(L)-glutaminsav

    COOH

    HNHOOC

    CH3

    HCOOH

    H

     

    2.1.1.3. ábra: A glutaminsav és az N-metil-(D)-aszparaginsav szerkezete

    Az aminosavak elnevezése és jelölési módjaik a szerves kémia tárgykörébe tartoznak. Tulajdonsá-gaik közül fontos megemlíteni az adott vegyületben lévő bázikus és savas csoportok együtthatásakéntkialakuló izoelektromos pontot (pI), amely az adott aminosav vizes oldatában mérhető hidrogénion-koncentráció negatív logaritmusa. Az aminosavak jelentős hányada királis vegyület, és az emberiszervezetben döntően az  L-konfigurációjú aminosavak fordulnak elő. Megjegyzendő, hogy az

    élővilágban számos helyen találkozhatunk D-aminosavakkal is, például egyes baktériumok szervezeté- ben. Az optikailag aktív aminosavakból felépülő fehérjék (pl. receptorok, enzimek , ioncsatornák stb.) jelentős hányada királis megkülönböztető képességgel rendelkezik. Ezért fontos a királis gyógyszer - jelölt-vegyületek összes sztereoizomerjének külön-külön farmakológiai vizsgálata, mert az előbbemlített fehérjékhez kötődve az izomerek eltérő biológiai válaszokat indukálhatnak.

     2.1.2. A peptidek és fehérjék

    Az aminosavak egymással összekapcsolódva rendkívül változatos lánchosszúságú (lineáris vagyelágazó) poliamidokat alkothatnak. Az egységek tehát a sík, merev szerkezetű savamid-kötéseken(peptidkötés) keresztül kapcsolódnak egymáshoz (2.1.2.1. ábra).

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    21/249

    2. Az emberi szervezetet felépítő biomolekulák fő csoportjai   21

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    H2N NH

    OH

    O

    R

    R'

    On 

    2.1.2.1. ábra: Peptidek általános szerkezeteA peptidlánc konformációs mozgékonysága a savamidcsoport pillératomjaihoz egyszeres kötéssel

    kapcsolódó molekularészek rotációjának köszönhető. Az egyszerű peptidek néhány aminosavattartalmazó láncok.

    Polipeptidekről akkor beszélünk, ha a peptid molekulatömege >500 D, míg a fehérjék (proteinek)olyan polipeptidek, amelyeknek molekulatömege >2000 D.

    A fehérjék nagy móltömegüknek köszönhetően rendkívül változatos felépítésűek. A tisztánaminosavakból felépülő egyszerű fehérjéken kívül léteznek olyan konjugált proteinek is, amelyek azaminosavaktól különböző szerkezeti egységeket ( prosztetikus csoportok) is tartalmaznak. Ezek acsoportok alapvetően befolyásolják a fehérje tulajdonságait, biológiai szerepét. A konjugált fehérjéket

    legtöbbször a polipeptidhez kapcsolódó prosztetikus csoportok alapján különböztetik meg.

    Glikoproteinek a szénhidrát- (cukor-) egységeket is tartalmazó fehérjék.

    Lipoproteinek az apoláris szénláncokat tartalmazó vegyületek.

    Hemfehérjék: a porfirinvázas fémkomplexet tartalmazó proteinek. A hem (2.1.2.2. ábra), amely azoxigén reverzí bilis megkötéséért felelős szerkezeti része a hemoglobinnak pl. Fe2+ iont tartalmaz. Azoxigén megkötését, illetve leadását szemlélteti az interaktív animáció.

     Nukleoproteinek: a nukleinsavakkal kapcsolt fehérjék.

    2.1.2.2. interaktív ábra: A hemoglobin hem részének deoxi és oxi formája

    A fehérjék polipeptid lánca tartalmazhat számos elágazást és az egyenes láncszakaszok között is

    létrejöhetnek keresztkötések (pl. a cisztein-egységek között diszulfid-hidak képződhetnek). A peptidlánc felépítésétől, és a fentiekben említett keresztkötések számától és minőségétől függőenminden fehérje valamilyen rá jellemző konformációk  ban létezik, amely időszakosan változhat. Afehérjék biológiai aktivitása konformációjuktól függ és ezt a biológiai környezet befolyásolja. Afehérje konformációjának irreverzíbilis megváltoz(tat)ása jelentősen megváltoztathatja, akár meg isszüntetheti a makromolekula biológiai hatékonyságát, esetleg betegség megjelenését okozhatja(amiloid plakkok, Alzheimer-kór).

    Alakjuk szerint a fehérjék lehetnek globuláris vagy fibrilláris proteinek.A globuláris fehérjék általában kompakt, gombolyagszerű formát vesznek fel, vízoldhatók, a

    szervezetben mozgékonyak (pl. hemoglobin).A fibrilláris fehérjék egymás mellé rendeződött proteinláncokból álló szálas anyagok, vízben nem

    oldódnak, mechanikai szilárdságuk nagy. Legtöbbször a szervezet izom- és vázanyagait építik fel.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    22/249

    22 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    A szervezetben betöltött szerepük szerint a fehérjék lehetnek:receptorok – a különböző endogén hírvivő anyagok és gyógyszerhatóanyagok kötőhelyei, ioncsatornák – amelyek a sejtmembránba épülve szabályozzák a sejtek ionforgalmát,enzimek – a szervezetben folyó kémiai reakciók sebességszabályzó katalizátorai,hormonok – a testi folyamatok (növekedés, nemi érés, ciklus stb.) specifikus szabályzói,szállító fehérjék (transzporterek) – más molekulák vagy ionok mozgását (pl. sejtmembránontörténő átjutást) szabályozó anyagok,szerkezetépítő anyagok – az izmok, bőr, véredények stb. felépítői, tároló fehérjék – tápanyagtárolást biztosítják,védelmi funkciót ellátó proteinek – az antitestek.

    A proteinek összetett térbeli elrendeződésének leírására, jellemzésére a kutatók kidolgozták afehérjék szerkezeti besorolásának rendszerét. Ennek megfelelően megkülönböztetjük a fehérjékelsődleges, másodlagos, harmadlagos és negyedleges szerkezetét.

    Az elsődleges szerkezet: megadja a proteint felépítő aminosavak kapcsolódási sorrendjét(aminosav-szekvencia).

    A másodlagos szerkezet: a proteinen belül egyes helyeken kialakuló rendezett vagy randomstruktúrákat írja le. A szabályosan ismétlődő konformációs  elemek lehetnek az α-hélix, amely a peptidlánc hidrogénhidakkal összetartott helikális struktúráját jelenti, a β-redőzöttség, amin az egymásmellé rendeződött peptidláncok által kialakított, egymással szöget bezáró sík lapok sorozatát értjük(2.1.2.3. ábra).

    A másodlagos szerkezet fajtája függ a polipeptidet alkotó aminosavak oldalláncainak minőségétől,méretétől. 

    2.1.2.3. ábra: A proteinek másodlagos szerkezeti elemeinek modelljei (α-hélix és  β -redő) 

    A harmadlagos szerkezet: a fehérje egészének térbeli alakját írja le. Gyakran előfordul, hogy amásodlagos szerkezeti elemek a proteinnek csak egy-egy szakaszán alakulnak ki, közöttük „ren-dezetlen” szakaszok is előfordulnak. A fehérjeláncok hurkokat alkothatnak , amelyek csomópontjait -S-S- hidak, hidrogén-hidak, esetenként hidrofób kölcsönhatások stabilizálják. A fehérjék harmadlagosszerkezetén tehát a teljes polipeptid lánc konformációját, azaz a különböző másodlagos struktúrákegymáshoz való viszonyát értjük.

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    23/249

    2. Az emberi szervezetet felépítő biomolekulák fő csoportjai   23

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    A negyedleges szerkezet: több protein (subunit) összekapcsolódásával létrejött szerkezeteket jellemzi. Az összekapcsolódás például ionos kötésekkel (só híd) vagy diszulfid hidakkal valósulhatmeg. Egy fehérje negyedleges szerkezetén tehát a különböző polipeptid  láncok egymáshozviszonyított helyzetét, térbeli elrendeződését értjük. 

    A fehérjék izoelektromos pontja az őket alkotó aminosavak szerkezetétől függ. Vízoldhatóságukezen a pH értéken a legkisebb. Savasabb vagy bázikusabb környezetben a fehérjék pozitív vagynegatív töltéssel rendelkeznek és ez a tény befolyásolja tulajdonságaikat, pl. a sejtmembránon ke-resztüli transzportjukat is. Ez egyben a gyógyszerhatóanyagok transzportfehérjék segítségével történőfelszívódásában is fontos tényező lehet. 

    2.2. Szénhidrátok

    A szénhidrátokat legegyszerűbben a molekulát alkotó cukoregységek száma alapján csoportosíthatjuk.Eszerint megkülönböztetjük a monoszacharidok, oligoszacharidok és poliszacharidok csoportját. Azutóbbi két csoportot felépíthetik azonos vagy különböző szénlánc-hosszúságú és szerkezetű mono-szacharidok. Emiatt rendkívül nagyszámú különböző szerkezetű oligo- és poliszacharid képződhet ésennek megfelelően igen sok élettani folyamat résztvevői. A szénhidrátok élő szervezetekben betöltöttfőbb funkciói az alábbiak:

    Tartalék tápanyagok (pl. keményítő), Energiaforrások (pl. ATP),Genetikai információt hordozó makromolekulák építőkövei (DNS,RNS),Szerkezeti elemek (pl. peptidoglikán a baktériumok sejtfalában, cellulóz a növényeknél),Glikolipidek alkotórészei (sejtmembrán),Glikoproteinek alkotórészei (sejt–sejt felismerés, szállítás, sejtmembrán, vércsoport),Glükuronsav konjugátumok (metabolitikus folyamatokban).

     2.2.1. A mono-, oligo- és poliszacharidok főbb jellemzői  

    CH2OH

    C O

    CH2OH

    OH

    OHH

    H

    CH2OH

    CH2OH

    OHH

    H

    HO

    O

    Az aldózok nyí lt f ormá ja   Az aldózok gyűr űs f ormá ja

    A ketózok nyí lt f ormá ja   A ketózok gűr űs f ormá ja

    O

    CH2

    OHNH2

    OHHO

    β-D-glükózamin

    C

    OHH

    CH2OH

    OHH

    H

    C

    CH2OH

    H

    HO

    O

    OH

    nOHH

    n

    n   n

    OCH2

    OH OH

    OHO

    CH2

    OH

    OHHO   HO

    β- D-r ibóz   β-D-dezoxir ibóz

    OH

     

    2.2.1.1. ábra: Aldózok, ketózok nyílt és gyűrűs formája és néhány g yűrűs cukorszármazék szerkezete 

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    24/249

    24 Gyógyszerek

    www.tankonyvtar.hu  © Faigl Ferenc, BME

    A monoszacharidok szerkezetüknek megfelelően az aldózok vagy ketózok lehetnek (2.2.1.1. ábra). Aszénhidrátok között szokás megemlíteni az ún. aminocukrokat is. Ezekben a vegyületekben az alapszénhidrát valamely hidroxilcsoportja helyett aminocsoport épül be a molekulába. Az élőszervezetekben kulcsfontosságúak azok a cukormolekulák is, amelyekben egy hidroxilcsoportothidrogénatom helyettesít (pl. a dezoxiribóz a DNS alkotója, 2.2.1.1. ábra).

    A monoszacharidokat a szénláncuk hossza szerint csoportosítják, elnevezésük szabályait, fizikai éskémiai tulajdonságaikat a szerves kémia tárgy keretében oktatjuk.

    Biológiai szerepeik szempontjából fontos megjegyezni, hogy a n  szénatomszámú mono-szacharidok általában n–2  kiralitáscentrumot is tartalmaznak. Ennek megfelelően az azonosszénatomszámú vegyületek 2(n–2)  sztereoizomer formában létezhetnek. Tovább növeli a mono-szacharidok izomerjeinek számát az, hogy nyíltláncú és gyűrűs formákban is megtalálhatók. A piranózvagy furanóz gyűrűk záródásakor a glikozidos hidroxilcsoport kétféle lehetséges térállása miatt α- ésβ-anomerek képződhetnek (2.2.1.2. ábra), amelyeknek fizikai és kémiai sajátságai eltérőek. 

    O

    CH2

    OHOH

    OH

    HO

    α-D-glükóz

    O

    CH2

    OHOH

    HO

    nyí lt láncú glükóz

    O

    CH2

    OHOH

    OHHO

    β-D-glükóz

    OH   OH OHO

    H

    H

     

    2.2.1.2. ábra: A D-glükóz gyűrűzáródása α- és  β -D-glükózzá egyensúlyi folyamatban (mutarotáció)

    Az oligoszacharidok 2– 9 monoszacharid egységből felépülő molekulák. Poliszacharidoknakáltalában a 10 monoszacharidból vagy ennél több monomerből álló polimer szénhidrátokat nevezzük. 

     2.2.2. A glikozidok

    Számos endogén anyag glikozidok formájában található meg szervezetünkben. A glikozidok egyszénhidrát egységből és egy ettől eltérő szerkezetű molekularészből épülnek fel. A cukor részt (általá-nos neve „glikon”) a glikozidos kötés kapcsolja össze a másik molekularésszel („aglikon”), így kép-ződhet α- és β-glikozid izomer. A glikozidos kötés aglikon oldali pillératomja lehet oxigén-, nitrogén-,kén- vagy szénatom. Az N-glikozidokra példaként említjük az ATP, ADP, cAMP molekulákat, ame-lyek a cukor és N-heterociklusos részeken kívül egy vagy több foszforészter-csoportot is tartalmaznak(szerkezetük a 2.4.2. ábrán látható). A glikoproteinekben például az aglikon egy polipeptid, amioxigén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a cukoregységhez [2].

     2.2.3. Poliszacharidok

    A poliszacharidok (angolul: glycans) oxigén-glikozidos kötésekkel összekapcsolt monoszacharidokbólépülnek fel (2.2.3.1. ábra) [3].

    O

    O

    O

    OO   O   O   O O

    O 2C

    HO

    OH

    HO

    HOH2C

    HOH2C

    HO

    OH

    HOH2C

    HO

    OH

    OH

     

    2.2.3.1. ábra: A cellulóz fragmense

    http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/http://www.tankonyvtar.hu/

  • 8/20/2019 Faigl Ferenc Szeghy Lajos Kovacs Ervin Matravolgyi Bela--Gyogyszerek

    25/249

    2. Az emberi szervezetet felépítő biomolekulák fő csoportjai   25

    © Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu 

    Az endogén poliszacharidok sokszor tartalmaznak aminocukor-egységeket, továbbá elágazóláncrészeket és k apcsolódhatnak nem cukor szerkezeti egységekhez is. A baktériumok sejtfalát építőgli