FABRYJEVA BOLEZENFABRYJEVA BOLEZEN(diagnoza in zdravljenje)(diagnoza in zdravljenje)

Bojan VujkovacBojan VujkovacInterni oddelekInterni oddelek

SB Slovenj GradecSB Slovenj Gradec

PodPodččetrtek, 22.04.2006etrtek, 22.04.2006

1898: J. Fabry in W.A. Anderson hkratni opis Angiokeratoma corporis diffusum

Fabryjeva bolezenFabryjeva bolezen

Redka dedna bolezen, vezana na kromosom XRedka dedna bolezen, vezana na kromosom Xprek 300 mutacij na genu za prek 300 mutacij na genu za αα--galaktozidazogalaktozidazo A na A na dolgem kraku spolnega kromosoma X (dolgem kraku spolnega kromosoma X (locuslocus Xq22.1Xq22.1--q22)q22)

PrevalencaPrevalenca: 1:40.000 do 200.000 / prebivalcev: 1:40.000 do 200.000 / prebivalcev(v Sloveniji od 10 do 50 FB)(v Sloveniji od 10 do 50 FB)

Brady RO Brady RO et alet al. . N N EnglEngl J MeJ Medd 1967; 276: 11631967; 276: 1163−−77Desnick RJ Desnick RJ etet al. al. ClinClin NephrolNephrol 2002; 57: 12002; 57: 1--88

Incidenca:Incidenca: 1: 117.000 novorojenih mo1: 117.000 novorojenih mošškihkihMeikleMeikle PJ PJ etet al. JAMA 1999; 281: 249al. JAMA 1999; 281: 249--54.54.

Prizadetost organskih sistemovPrizadetost organskih sistemov

Bolečine: akroparestezije, intoleranca za mraz, vročinoKoža: angiokeratomi (“kopalne hlačke”), hipo- anhidrozaOči: cornea verticillata, tortuozne žile retinePrebavila: dispepsije, driske, kolike, postprandialne bolečineKVSKVS: : zgodnja IBS, motnje ritma, valvularne hibezgodnja IBS, motnje ritma, valvularne hibeLedvicaLedvica:: proteinurija, mikrohematurija, ledviproteinurija, mikrohematurija, ledviččna insuf.na insuf.CCŽŽSS:: vertigo, glavoboli, TIA, CVIvertigo, glavoboli, TIA, CVIPljuča: dispneja zaradi obstrukcije dihal, bronhitisiSplošno: utrudljivost, depresivnost, slaba QoL

Obolevnost in preObolevnost in prežživetjeivetjeMoMošškiki• Hemizigoti zbolevajo; • vse njihove hčerke dedujejo okvarjene gene, vsi sinovi so zdravi• Različni fenotipi: od oligosimptomatskih do povsem izražene klinične slike

ŽŽenskeenske•50% možnost, da njihovi otroci dedujejo okvarjene gene•Večina žensk ima kakšen simptom FB. Nekatere so celo enako prizadete kot oboleli moški

PrePrežživetjeivetjePreživetje hemizigotnih moških je le 50 let in 70 let za ženske.

MacDermot KD et al. J Med Genet 2001; 38: 769−75.McGovern MM. In: Fauci AS et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th edition. New York, NY: McGraw-Hill, Inc., 1998: 2169−76.Whybra C et al. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 715−24.

MacDermot KD et al. J Med Genet 2001; 38: 769−75.McGovern MM. In: Fauci AS et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th edition. New York, NY: McGraw-Hill, Inc., 1998: 2169−76.Whybra C et al. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 715−24.

Fabryjeva bolezen je na Fabryjeva bolezen je na XX-- kromosom vezana bolezenkromosom vezana bolezen

InaktivacijaInaktivacija XX--kromosoma kromosoma

ŽŽenske so bolniceenske so bolnice

KliniKliniččne manifestacije pri ne manifestacije pri žženskah s FBenskah s FB

CorneaCornea verticillataverticillata 75% (47%)75% (47%)AcroparestesiaeAcroparestesiae 25% (21%)25% (21%)HypohidrosisHypohidrosis 15% (21%)15% (21%)GIT simptomiGIT simptomi 25% (16%)25% (16%)AngiokeratomaAngiokeratoma 50% (11%)50% (11%)LedviLedviččna prizadetostna prizadetost 25% (53%)25% (53%)Bolezni srcaBolezni srca 25% (47%)25% (47%)NevroloNevrološški simptomiki simptomi (5%)(5%) (8%)(8%)

Podatki iz mednarodnih registrov (v oklepaju naši rezultati)

ZnaZnaččilnosti ilnosti žžensk s FBensk s FB(na(našši rezultati)i rezultati)

3 bolnice brez simptomov ali 3 bolnice brez simptomov ali znakovovznakovovFB (16%) FB (16%) –– povppovp. starost 17.6 let. starost 17.6 let16 bolnic z vsaj 1 znakom ali simptomom 16 bolnic z vsaj 1 znakom ali simptomom (84%) (84%) –– povppovp. starost 40 let. starost 40 let5 bolnic za ERT 5 bolnic za ERT –– povppovp. starost 51 let. starost 51 let

POTEK BOLEZNIPOTEK BOLEZNI

TEŽA OBOLENJA

Celična okvara (kopičenje GL-3)

Prizadetost tkiv

Odpovedorganov

Klinični status

Kliničnoizraženabolezen

Sub-kliničnabolezen

Čas

RazvojRazvoj FFabryjeveabryjeve boleznibolezni

Okvare srca

0 60

Prvi simptomi Diagnoza

Okvare CŽS

Okvare ledvic

Akroparestezije

3010

Konstitucijskisimptomi

QoL

Naravni potek FBNaravni potek FB

0

20

40

60

80

100

120

10 15 20 25 30 35 40 42

Čas (leta)

Funk

cija

org

ana

(%)

10 – 35 let3 -6 let

2 leti

2 vrsti bolnikov:

1. Hiter potek

2. Počasen potek

Progression of renal Progression of renal insufficiency in Fabry diseaseinsufficiency in Fabry disease

GFR GFR declinedecline ofof 12 ml/min/12 ml/min/yearyear

Analysis of 105 Fabry male patients seen at NIH Analysis of 105 Fabry male patients seen at NIH over 30 years:over 30 years:

…”…”progression from onset of CRI (SCrprogression from onset of CRI (SCr≥≥ 1.5 mg/dl) 1.5 mg/dl) to endto end--stage renal disease (ESRD) occurred over stage renal disease (ESRD) occurred over a mean of 4 a mean of 4 ±± 3 yr3 yr”” ……

…”…”rate of decline is comparable to that seen in rate of decline is comparable to that seen in diabetic nephropathy (without use of ACEI or diabetic nephropathy (without use of ACEI or ATB) and faster than in many other renal ATB) and faster than in many other renal diseasesdiseases””......

Branton M et al. Medicine 2002; 81: 122-138

Upad ledviUpad ledviččne ne ffunkcijeunkcije pripri FabryFabryjevijeviboleznibolezni

0

200

400

600

800

1000

1200

35 40 45 50 55 60

Starost (leta)

Kre

atin

in (u

mol

/l)

Verovnik F et al. Eur J Hum Genet. 2004;12(8):678-81

DIAGNOZADIAGNOZA

DDiagnoiagnozaza

KliniKliniččnanaHistoloHistološškakaBiokemiBiokemiččnanaGenska analizaGenska analiza

KKliniliniččnna a diagnodiagnozazaDiagnoDiagnoza na oza na osnsnoviovi::

AnamnezaAnamnezaboleboleččinske krize, inske krize, anhidrozaanhidroza, , dyspepsiadyspepsia

DruDružžinska anamnezainska anamnezaKliniKliniččni pregledini pregledi

angiokeratomiangiokeratomi, , corneacornea verticillataverticillataOstale specifiOstale specifiččne preiskavene preiskave

EKG; EHO srca; EKG; EHO srca; Ocena Ocena proteinurijeproteinurije in GFRin GFR

AngiokeratomiAngiokeratomi

Foto: Jožica Kotnik, dr. med.

CorneaCornea verticillataverticillata

EKG spremembeEKG spremembe

EHO srcaEHO srca

HistoloHistološškaka diagnodiagnozaza

DiagnoDiagnozaza nana podlagipodlagi biopsijebiopsije::LedvicLedvicMiokardaMiokardaKoKožžeeDrugih tkivDrugih tkiv

LLedvicaedvica(svetlobna (svetlobna mikrosmikroskkopija)opija)

CLCL

EPI

CL: CL: kkapilarapilarnini lumenlumenEPI: EPI: glomerularglomerularnana epitepit.. celcelicaica

((podocpodociit)t)

LLeedvicadvica((eleelekktronskatronska mikroskopija)mikroskopija)

BM EPI

CL

CAP ENDO

RBC

CL: CL: kkapilarapilarnini lumenlumenEPI: glomerular EPI: glomerular epitepit.. celcelicaicaRBC: RBC: eerritroitroccititCAP ENDO: CAP ENDO: kkapilarapilarnene

endoteliendotelijskejske celceliceiceBM: BM: babazalnazalna membranmembranaa

Parietalni peritonej (EM):

Koncentrični lamelarni vzorecznačilnih citoplazemskihinkluzij

Prof.dr.D.Ferluga

BiokemiBiokemiččnana diagnodiagnozaza

DiagnoDiagnoza na osnoviza na osnovi::Nizke ali odsotne aktivnosti Nizke ali odsotne aktivnosti αα--galgal AA vv::

PlazmiPlazmiLevkocitih Levkocitih FibroblastihFibroblastih

Nivo GLNivo GL--33 vv::Plazmi in/ali Plazmi in/ali sedimentsedimentu urina ali ku urina ali kulturulturiifibroblastfibroblastovov

Genska analizaGenska analiza

Potrditev mutacijePotrditev mutacijeVeVeččina je privatnih mutacijina je privatnih mutacijVeVečč kot znanih 300 znanih mutacijkot znanih 300 znanih mutacijNujna za potrditev FB pri Nujna za potrditev FB pri žženskahenskah(kjer je encimska aktivnost lahko (kjer je encimska aktivnost lahko normalna)normalna)

Pozna dPozna diagnoiagnoza za -- vzrokivzroki

PovprePovpreččnega bolnika s FB pregledanega bolnika s FB pregleda 10 10 specialistspecialistovov vv 10 10 lleetihtih prpreedenden se se postavipostavi diagnodiagnozazaVzrokiVzroki

Bolezen je redkaBolezen je redkaNeNespecifispecifiččnini ssiimptommptomiiPrizadetost Prizadetost šštevilnih tevilnih organorganskihskih ssiistemstemovov

ZDRAVLJENJEZDRAVLJENJE

ZdravljenjeZdravljenjeSimptomatsko zdravljenje Specifično zdravljenje

RekombinantnoRekombinantnoencimsko encimsko zdravilozdravilo

( NEZ )( NEZ )

Zdravljenje boleZdravljenje boleččinin

Zdravljenje srZdravljenje srččnih nih zapletovzapletov

Zdravljenje nevroloZdravljenje nevrološških kih zapletovzapletov

Zdravljenje kroniZdravljenje kroniččne ne ledviledviččne odpovedine odpovedi

SSiimptommptomatskoatsko zdravljenjezdravljenjeSimpto

matsko

zdrav

ljenje

BoleBoleččinainaSlab uSlab uččinek inek ss kkonvenonvenccionalionalniminimi analgeanalgettiikikiAntiAntikkonvulonvulzzantanti, i, morfinskimorfinski preparatipreparati

AngiokeratomAngiokeratomiiZdravljenje z aZdravljenje z argonrgonskimskim laserlaserjemjem

GastrointestinalGastrointestinalni zapletini zapletiDDietaieta (nizko (nizko lipidnalipidna), ), metoklopramidmetoklopramid

PrevenPrevencciijaja ICVICVProProfifilalakktitiččnono zdravljenje (zdravljenje (antiantiagregacijskoagregacijsko/anti/antikkoagulantoagulantno)no)

SrSrččno no žžilni zapletiilni zapletizdravila,zdravila, krgkrg. . revaskularizacijarevaskularizacija, , pacemaker pacemaker

LLeedvidviččnini zapletizapletiDialDializaiza, , transplantatransplantacciijaja

ZdraviloZdravilo

V svetu sta na razpolago dva preparata za nadomestno encimsko zdravljenje:

1. Replagal (agalsidaza alfa; proizvajalec TranskaryoticTherapies)

2. Fabrazyme (agalsidaza beta; proizvajalec Genzyme)

Spec

ifično

zdrav

ljenje

Oba registrirana v EU od 2001 in v Sloveniji od leta Oba registrirana v EU od 2001 in v Sloveniji od leta 2003.2003.

UUččinki zdravljenja z NEZinki zdravljenja z NEZ

Pred zdravljenjem Po zdravljenju

Spec

ifično

zdrav

ljenje

Kako uspeKako uspeššno je zdravljenje z NEZ ?no je zdravljenje z NEZ ?(po 20 tednih terapije)(po 20 tednih terapije)

Eng CM et al. N Engl J Med 2001; 345: 9-16.Pastores GM, Thadhani R. Lancet 2001; 358: 601-3.

Spec

ifično

zdrav

ljenje

Koncentracije GL-3 so se zmanjšale:

1. V serumu in urinu za 100%

2. V endotelnih celicah:

- Ledvic 98%

- Srca 75%

- Kože 96% (p<0.001)

KliniKliniččni uni uččinki NEZ inki NEZ --srcesrce

11

12

13

14

15

Začetek

6 mes.

12 mes.

NEZ zmanjša hipertrofijo LV (mm)(EHO)

160

170

180

190

200

210

220

Začetek 12 mes.

Masa LV (g)(MRI)

(p < 0.05)

Weidemann et al. Circulation 2003

Spec

ifično

zdrav

ljenje

KliniKliniččni uni uččinki NEZ inki NEZ --ledviceledvice

LedviLedviččna funkcija se na funkcija se le stabilizira, ne pa le stabilizira, ne pa izboljizboljšša.a.

Podobno stopnja Podobno stopnja proteinurijeproteinurije.. 0

20

40

60

80

100

120

140

Začetek 12 mes.

Brez th.

NEZ

Wanner et al. Nephrol Dial Transplant 2004

Spec

ifično

zdrav

ljenje

Rezultati zdravljenjaRezultati zdravljenjaSrSrččni parametrini parametri

Masa LV in funkcija se izboljMasa LV in funkcija se izboljššujejo (po 2 letih NEZ)ujejo (po 2 letih NEZ)LedviLedviččni parametrini parametri

GFR se stabiliziraGFR se stabiliziraProteinurijaProteinurija se zmanjse zmanjššuje (ob souje (ob soččasni uporabi ACEI)asni uporabi ACEI)

BoleBoleččinainaPri naPri našših bolnikih ni tako izraih bolnikih ni tako izražženaenaKrize so bolj redke, boleKrize so bolj redke, boleččina je iste ina je iste jakostijakosti

Kvaliteta Kvaliteta žživljenjaivljenjaVsi bolniki navajajo izboljVsi bolniki navajajo izboljššanjeanje

OstaloOstaloPojav znojenja, boljPojav znojenja, boljšše prenae prenaššajo vroajo vroččino in mrazino in mrazManj je izraManj je izražžena ena postprandijalnapostprandijalna dijarejadijarejaPri 1 bolniku se zmanjPri 1 bolniku se zmanjššujejo ujejo angiokeratomiangiokeratomi

FABRYJEVA BOLEZEN V FABRYJEVA BOLEZEN V SLOVENIJISLOVENIJI

Fabry Fabry vv SloveniSlovenijiji II

Prvi so opisali FB v Sloveniji v bolniPrvi so opisali FB v Sloveniji v bolniššnici Novo nici Novo Mesto leta 1996 Mesto leta 1996 Prvi bolnik v Prvi bolnik v SG SG odkrit odkrit 1991 (1991 (zelo velika zelo velika drudružžina)ina)Od Od 2001 2001 se vsi slovenski bolniki s FB zdravijo se vsi slovenski bolniki s FB zdravijo v v SGSGSeptember 2003September 2003 -- zazaččetek nadomestnega etek nadomestnega encimskega zdravljenja v Slovenijiencimskega zdravljenja v Sloveniji

Fabry Fabry vv SloveniSlovenijiji IIII2266 bolnikovbolnikov iz 5 druiz 5 družžinin(Potrjenih(Potrjenih zz enencimskocimsko in in gengenskosko analianalizozo)) ::

8 m8 moošškihkih bolnikovbolnikov5 5 žženskih bolnikovenskih bolnikov1133 žženskih bolnic brez ali blagimi simptomienskih bolnic brez ali blagimi simptomiV zadnjih 2 letih umrlo 5 bolnikovV zadnjih 2 letih umrlo 5 bolnikov

1212 bolnikov na NEZbolnikov na NEZ ((88 MM iin n 44 ŽŽ))

Slovenj GradecGornji grad

Center za zdravljenje Fabryjeve Center za zdravljenje Fabryjeve bolezni Slovenj Gradec (CFB)bolezni Slovenj Gradec (CFB)

Uradno ustanovljenUradno ustanovljen8.10.20048.10.2004

SLOVENJ GRADEC FABRY PROGRAMSLOVENJ GRADEC FABRY PROGRAM((MultidisciplinarniMultidisciplinarni pristop)pristop)

PEDIATER

OKULIST

KARDIOLOG

NEFROLOG

NEVROLOG

DERMATOLOG

Vloga specializiranih centrov za Vloga specializiranih centrov za zdravljenje redkih boleznizdravljenje redkih bolezni

1. Zdravljenje2. Beleženje rezultatov zdravljenja3. Odkrivanje novih bolnikov4. Sodelovanje specialistov različnih strok5. Sodelovanje z ostalimi ustanovami doma in v tujini6. Izobraževanje zdravstvenega osebja7. Raziskovalno delo in publiciranje8. Registri (lastni in vključevanje v mednarodne)9. Podpora družinam10. Izdelava lastnih smernic zdravljenja

ZAKLJUZAKLJUČČEKEKNadomestno encimsko zdravljenje pomeni zaNadomestno encimsko zdravljenje pomeni začčetek etek vzrovzroččnega zdravljenjanega zdravljenjaZdravljenje in vodenje bolnikov z redkimi Zdravljenje in vodenje bolnikov z redkimi boleznimi naj bi potekalo v specializiranih centrih.boleznimi naj bi potekalo v specializiranih centrih.Redke Redke metabolnemetabolne bolezni zahtevajo celovit, bolezni zahtevajo celovit, multidisciplinarenmultidisciplinaren pristoppristopPrvi rezultati NEZ vzpodbudni, a Prvi rezultati NEZ vzpodbudni, a šše vedno veliko e vedno veliko vpravpraššanj (predvsem kdaj zaanj (predvsem kdaj začčeti zdraviti)eti zdraviti)V naslednjih letih nadomestno encimsko V naslednjih letih nadomestno encimsko zdravljenje zdravljenje šše za e za šštevilna druga obolenjatevilna druga obolenjaIzdelati jasne lastne smernice zdravljenja in Izdelati jasne lastne smernice zdravljenja in vodenja bolnikov (zelo drago zdravljenje)vodenja bolnikov (zelo drago zdravljenje)