F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci antiipertensivi F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci antiipertensivi

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21/05/20141F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviLa pressione ematica determinata da: volume plasmatico gittata cardiaca resistenze periferiche regolate dallequilibrio fra fattori contratturanti (endoteline, arginina-vasopressina,noradrenalina, angiotensina II, ecc.) e rilassanti (acetilcolina, bradichinina,monossido dazoto, prostaciclina, ecc.); lalterazione di questo equilibrio determina losviluppo di manifestazioni patologiche.I sistemi regolatori pi importanti sono: Sistema nervoso simpatico Sistema renina-angiotensina-aldosterone 21/05/20142F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviIpertensione primaria (essenziale) Eziologia non nota Costrizione delle arteriole Ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali Fattori ereditari poligenici ignoti Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesit e consumo di bevande alcoliche)Ipertensione secondaria Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale Endocrina: feocromocitoma, sindrome di Cushing, aldosteronismo primario, patologie della tiroide e della paratiroide Gravidanza: gestosi, eclampsia Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporinaTerapia dellipertensione Eliminazione fattori di rischio Terapia farmacologica 21/05/20143F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviAntiipertensivi adazione perifericaAdrenergici adazione centraleVasodilatatori adazione direttaACE inibitori,antagonisti dellAT II,inibitori della reninaDiureticiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensivi21/05/20144F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione direttaRiducono le resistenze periferiche determinando la dilatazione delle arteriole o per azione diretta sulla muscolatura liscia dei vasi o per inibizione dei meccanismi fisiologici preposti alla vasocostrizione. Sono spesso usati in associazione con -bloccanti e diuretici tiazidici.effetto ipotensivo immediato, attribuito alla liberazione di NO, ma di breve durata. determina iperpolarizzazione della cellula per apertura dei canali per il K+Associato a un diuretico in quanto provoca ritenzione idrica (uso prolungato). "causa il rilassamento diretto della muscolatura liscia arteriolare con un meccanismo non noto. E' il capostipite delle idrazinoftalazine.F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinoftalazinici21/05/20145F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinopiridazinici / diamminopirimidinici Lidracarbazina un attivatore dei canali del potassio ed usata nel trattamento dell'ipertensione grave refrattaria ad altri farmaci.Sono composti nel complesso pi potenti e meno tossici dell'Idralazina. Il minoxidil provoca aumento del ritmo cardiaco e ritenzione di liquidi, per cui viene somministrato in associazionecon un -bloccante e/o un diuretico. Il corrispondente N-O solfato ne costituisce un metabolita attivo. Tra gli effetti indesiderati spicca l'ipertricosi.F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati diamminopirimidiniciSintesi del Minoxidil21/05/20146F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-AldosteroneIl rilascio di renina controllato:dai barocettori presenti nei vasi sanguigni;dai recettori dello ione sodio della macula densa: le cellule epiteliali nella parte corticale dellansa di Henle ;dal meccanismo difeedback dellAT;dal SNC (mediato dal rilascio delle catecolamine).F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone21/05/20147F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-AldosteroneAngiotensinogeno(2-globulina di 452 aa, la cui porzione N-terminale costituita da 14 aa)F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-AldosteroneLAngiotensina II, ottenuta mediante un processo ACE-dipendente (oppure nonACE-dipendente), interagisce con recettori specifici (AT1 e AT2).I recettori AT1 mediano gli effetti vasocostrittori e il rilascio dialdosterone. Tali recettori sono GPCRs; il legame dellAngiotensina II a livellodella muscolatura liscia vascolare d luogo a produzione di IP3 e DAGmediata da PLC (da cui leffetto vasocostrittore).In altri tessuti lattivazione di AT1 contraddistinta da differenti meccanismi ditrasduzione, ad es. linibizione dellAC.21/05/20148Farmaci antiipertensiviUlteriori coinvolgimenti dellEnzima di Conversione dellAngiotensinaF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IILa Bradichinina agisce localmente promuovendo laumento della permeabilitcapillare, della vasodilatazione e della sintesi di prostaglandine.Farmaci antiipertensiviProdotti del metabolismo dellAngiotensinogenoF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IILAngiotensina III conserva parte dellattivit del precursore: ha propriet comparabili nello stimolare la secrezione di aldosterone, ma denota una riduzione (al 10-25%) delle propriet vasocostrittrici dellAngiotensinaII.21/05/20149Farmaci antiipertensiviInibitori della ReninaF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Sostanze, di natura peptidica o non peptidica La cui struttura simile a quella del substrato naturale e/o mima lo stato di transizionedel legame peptidico (intermedio tetraedrico ad alta affinit di legame) generato nelprocesso di idrolisi enzimatica. Sono stati sviluppati a seguito della determinazione della struttura tridimensionale dellarenina (1992), un'aspartil-proteasi. Gli inibitori della renina presenti in concentrazioni adeguate nel plasma sono risultate ingrado di ridurre l'attivit della renina plasmatica e i livelli di AT II. Limite legato alle ridotte biodisponibilit orale ed emivita plasmatica, conseguenze dellastruttura peptidica posseduta dalla maggioranza dei derivati pi interessanti. Uno dei composti pi studiati il Remikiren (Ro42-5892). Recenti inibitori della renina caratterizzati da una struttura non peptidica.Farmaci antiipertensiviInibitori della ReninaF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201410Farmaci antiipertensiviInibitori della ReninaF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviSAR inibitori della ReninaF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIIsosteri di peptidi utilizzati come mimetici dello stato di transizione:R1 e R2 sono gruppi alchilici che corrispondono alle catene lateralidella Leucina e della Valina nella struttura del substrato.21/05/201411Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina peptidici e peptidomimetici: i kireniF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIAliskiren (Tekturna)Approvato da FDA nel Marzo 2007Lunico inibitore della renina attualmente in fase clinica III lAliskiren (Novartis) che determina una riduzione della pressione simile a quella del Losartan, Valsartan e Irbesartan. Farmaci antiipertensiviDuplice effetto degli ACE inibitoriF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201412Farmaci antiipertensiviACE inibitori: il CaptoprilF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIIl veleno della vipera brasiliana Bothrops jararaca contiene un nonapeptide che potenzia gli effetti della bradichinina (Bradykinin Potentiating Factor), provocando la paralisi delle prede per rapida caduta della pressione sanguigna.All'inizio degli anni '70, Byers e Wolfenden dimostrarono che l'acido 2-benzilsuccinico era in grado di inibire la carbossipeptidasi A, della quale si sapeva che le richieste strutturali e il funzionamento erano simili a quelli dell'ACE. I ricercatori della Squibb elaborarono quindi un modello di potenziali inibitori dell'ACE caratterizzati dallo scheletro N-succinil prolinico.l'acido 2-benzilsuccinico Farmaci antiipertensiviF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201413Farmaci antiipertensiviModello teorico del sito di legame e del meccanismo dazione dellACEF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIModello proposto daCushman e Ondetti, 1979Farmaci antiipertensiviRequisiti strutturali e classificazione degli ACE inibitoriF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II1. Opportuna configurazione assoluta.2. Gruppo carbossilico terminale.3. Gruppo ammidico.4. Gruppo in grado di chelare lo ione zinco.5. Sostituenti idrofobici per le interazioni con S1, S1 e S2 S2: modifiche del residuo prolinico; S1: sostituenti alchilici a catene corta; S1: gruppi alifatici o arilalchilici non ramificati in .21/05/201414Farmaci antiipertensiviSAR degli ACE inibitori sulfidriliciF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviSAR degli ACE inibitori carbossiliciF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201415Farmaci antiipertensiviACE inibitori: sintesi del CaptoprilF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviACE inibitori: sintesi del CaptoprilCatalisi DCC mediataF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201416Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina IIF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II A causa della non specificit dell'ACE (che idrolizza ad esempio la sostanza P e le encefaline), gli ACE inibitori interferiscono con sistemi ormonali diversi dal RAS, provocando tosse secca e angioedema come effetti collaterali. Il blocco diretto dei recettori dellAT II dovrebbe quindi avere il vantaggio di eliminare gli effetti collaterali associati agli ACE inibitori. Apportate modifiche nella sequenza amminoacidica dell'AT II, che hanno condotto a composti con attivit antagonista, generalmente dimostrata in vitro, data la rapida metabolizzazione in vivo a derivati inattivi. La Saralasina (Sarenin) l'unico derivato a struttura peptidica entrato nella pratica clinica. Usato negli USA per la diagnosi dell'ipertensione reno-vascolare. Provoca una rapida e marcata riduzione della pressione nell'ipertensione renina-dipendente. Farmaci antiipertensiviSviluppo degli antagonisti dellAngiotensina IIF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201417Farmaci antiipertensiviAnalogie tra gli antagonisti dellAngiotensina II ed il peptide endogenoF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: i SartaniF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201418Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: i SartaniF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: sintesi del LosartanF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIH2NOOH+OMeNH MeOHNHNHOHOPOCl3H(H3C)2NO+Vilsmeier/HaackH(H3C)2+NClPOCl3NHNHClONHNONNOHPOCl3NNClNNClHN+H2ONNClHONH(CH3)2BrBrHNNClHOBrNaBH4NNClOHBrNNNNPhPh Ph(HO)2BNNClOHN NNNPhPhPht-BuOK(Ph)3COt-BuNNClOHHN NNN21/05/201419Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: sintesi del LosartanPreparazione del sintone acido boronicoF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviDiureticiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Agiscono sul rene aumentando la produzione di urina: in genere riducono il riassorbimento tubulare degli elettroliti favorendone quindi lescrezione (in particolare ioni sodio e cloro). Utilizzati nella pratica medica per aumentare lescrezione di elettroliti e acqua attraverso i reni (effetto ipovolemizzante). Primi usi in terapia: stati edematosi di diversa origine (da insufficienza cardiaca congestizia, sindrome nefrotica, malattie epatiche croniche) ed in genere di forme patologiche caratterizzate da anormale ritenzione idrosalina. Uso attuale: farmaci cardiovascolari nella modulazione della terapia dellipertensione, da soli o in associazione con altri agenti ipotensivi.21/05/201420Farmaci antiipertensiviDiuretici: sistemi renali per trasporto dei solutiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviClassificazioneF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201421Farmaci antiipertensiviDiureticiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviDiuretici osmoticiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIAgiscono in modo indiretto nel modificare il contenuto del filtrato glomerulare. Composti a basso peso molecolare a) filtrati passivamente a livello del glomerulo, b) riassorbiti in modo limitato da parte dei tubuli renali, c) inerti sia dal punto di vista farmacologico che metabolico, d) con una notevole idrosolubilit. Agiscono a livello dei segmenti del nefrone liberamente permeabili all'acqua (il tubulo contorto prossimale, la porzione discendente dell'ansa di Henle e i dotti collettori). Effetto diuretico (modesto): riduzione del riassorbimento passivo di acqua per la presenza nel tubulo di un soluto non riassorbibile. L'incremento di escrezione di acqua accompagnato da un modesto aumento di escrezione di Na+ (non vengono pertanto utilizzati nelle condizioni patologiche che richiedono una sostenuta eliminazione di Na+).Non frequentemente impiegati in terapia (profilassi di insufficienze renali acute).Utili quando la produzione di urina modesta (emorragie, traumi chirurgici, edema cerebrale, glaucoma).Il mannitolo il diuretico osmotico pi utilizzato. 21/05/201422Farmaci antiipertensiviDiuretici inibitori dellanidrasi carbonica (AC)F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Classificati tra i diuretici che modificano indirettamente il contenuto del filtratoglomerulare. Inducono diuresi poich, contrastando la formazione di H2CO3 a livello delle cellule deltubulo prossimale, limitano la concentrazione di ioni H+ che servono per promuovere ilriassorbimento del sodio (antiporto).Farmaci antiipertensiviDiuretici inibitori dellanidrasi carbonica (AC)F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II L'inibizione di AC d luogo, causa il mancato riassorbimento di Na+, lescrezione diHCO3-, Na+ e H2O. 1940: la Sulfanilamide, un agente chemioterapico, determinava l'alcalinizzazione delle urinedi cane (pH=8). Ci fu messo in relazione con un'attivit inibitoria dell'AC, anche se eraimproponibile come diuretico. Punto di partenza della ricerca di inibitori pi efficaci della AC dotati di strutturasolfonammidica. Primo diuretico attivo per via orale, inibitore della AC, introdotto in terapia (1953). Effetto diuretico che dura 8-12 h. Azione diuretica limitata, poich interviene l'acidosi metabolica. Acetazolamide e derivati impiegati nel trattamento del glaucoma (riduzione dellaformazione di umor acqueo), negli stati di assenza convulsiva, per correggere stati dialcalosi metabolica e aumentare l'escrezione renale di acidi deboli (ad esempio i barbituricinei casi di intossicazione).21/05/201423Farmaci antiipertensiviSAR diuretici inibitori dellanidrasi carbonica (AC)F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviDiuretici inibitori AC: Sintesi dellAcetazolamideF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201424Farmaci antiipertensiviDiuretici dellAnsa di HenleF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Diuretici "diretti". Agiscono in prevalenza a livello del segmento spesso del tratto ascendente dell'ansa di Henle, dove inibiscono il sistema luminale di simporto Na+-K+/2Cl-. Bloccano quindi il riassorbimento di NaCl, in un segmento del nefrone dove tale riassorbimento particolarmente efficace. Producono una diuresi piuttosto intensa. Classe di farmaci caratterizzata da analogie farmacodinamiche pi che strutturali.Farmaci antiipertensiviDiuretici dellAnsa di Henle: derivati solfonammidiciF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Si ha attivit ottimale quando sono presenti sostituenti in posizione 2, 3 e 4. Nella posizione 2 o 3 conveniente avere un gruppo amminico. Nella posizione 4, oltre al Cl e C6H5O-, possono essere presenti: C6H5NH-, C6H5S-, C6H5CO-. Gruppi ingombranti in orto rispetto al gruppo SO2NH2aumentano lattivit rispetto al Cl. 21/05/201425Farmaci antiipertensiviDiuretici dellAnsa di Henle: sintesi della FurosemideF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviDiuretici dellAnsa di Henle: sintesi dellAcido etacrinicoF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201426Farmaci antiipertensiviDiuretici del tubulo distale (Tiazinici)F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Ottenuti da modificazioni strutturali degli inibitori dellAC, anche se l'attivit inibitoria dell'AC dimostrata dai diuretici tiazidici non correlata alla loro attivit saluretica (escrezione di ioni sodio e cloro). Diuretici di media intensit. Agiscono prevalentemente sui segmenti iniziali del tubulo distale, inibendo il riassorbimento di NaCl, in seguito ad inibizione del cotrasportoNa+-Cl-. Causano riassorbimento di Na+ in questa zona del nefrone, stimolazione dell'attivit della pompa Na+-K+ ATP-asica dei dotti collettori e aumento di escrezione di K+. Tiazidi e clortalidone aumentano il riassorbimento di Ca++ nel tubulo distale. Riducono le resistenze vascolari, propriet che ne ha consentito l'impiego come farmaci di prima scelta nella cura dell'ipertensione. Altre indicazioni terapeutiche: insufficienza cardiaca congestizia, diabete insipido nefrogeno.Farmaci antiipertensiviDiuretici del tubulo distale (Tiazinici)F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201427Farmaci antiipertensiviDiuretici tiazinici: sintesi dellIdroclorotiazideF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviDiuretici risparmiatori di potassioF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Agiscono sulla porzione terminale del nefrone (tubuli e dotti collettori), deputata al controllo della omeostasi del potassio. Hanno una debole azione diuretica, ma dato l'effetto anticaliuretico, vengono usati per compensare la perdita di potassio conseguente all'impiego di altri diuretici (tiazidici e diuretici dell'ansa).21/05/201428Farmaci antiipertensiviClassificazione diuretici risparmiatori di potassioF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviDiuretici risparmiatori di potassioF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II LAldosterone, agendo sulla trascrizione genica, incrementa lattivit sia dei canali per il Na+ sulla membrana apicale che della ATP-asi Na+/K+ sulla membrana basolaterale. Determina un aumento del potenziale elettrico transepiteliale, che facilita il riassorbimento del Na+ dal lume tubulare (e il suo accumulo interstiziale), con incremento della secrezione di K+.AldosteroneRiassorbimento di Na+e H2OAumento dellavolemiaAumento dipressione21/05/201429Farmaci antiipertensiviDiuretici risparmiatori di potassioF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Lo Spironolattone un antagonista competitivo sul recettore per l'aldosteroneFarmaci antiipertensiviDiuretici risparmiatori di potassioF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IISintesi dello Spironolattone21/05/201430Farmaci antiipertensiviModulatori colinergiciVedasi Farmaci del sistema colinerigicoF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione centraleF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201431Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione centrale2 agonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II La Metildopa (L--metildopa) attraversa la BEE dove viene decarbossilata ad -(S)-Metildopamina, convertita a sua volta in modo stereospecifico nella (1R,2S)-Metilnoradrenalina. Questultima si comporta come agonista 2-adrenergico, inibendo lattivit del sistema simpatico ed abbassando quindi la pressione ematica. Dei tre composti, solo la metildopa in grado di passare a livello centrale.Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione centrale2 agonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIClClHNHNNClonidina DexmedetomidinaGuanfacina Guanabenz21/05/201432Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione centrale2 agonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione centrale2 agonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II E possibile osservare la somiglianza strutturale fra noradrenalina eclonidina. Nella clonidina la presenza di due sostituenti in orto impedisce larotazione dell'anello fenilico.21/05/201433Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione centrale2 agonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IISintesi di Clonidina ed analoghiFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIBloccanti del neuroneadrenergicoBloccanti dei recettoriadrenergici-bloccanti-bloccanti21/05/201434Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaInterferenti con laccumulo o con il rilascioF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaInterferenti con laccumulo o con il rilascioF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IISintesi della Guanetidina21/05/201435Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaInibitori della biosintesiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica1 antagonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II La Prazosina il prototipo di questo gruppo (1/2 circa pari a 1000). E' un importante antagonista competitivo del recettore 1. Ha anche azione diretta (vasodilatatrice) sulla muscolatura liscia. Viene utilizzata nel trattamento dell'ipertensione. Non ha azione cardiostimolante come altri -bloccanti. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica.21/05/201436Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica1 antagonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Questi composti sono pi stabili della prazosina e quindi possiedono unazione pi prolungata.Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica1 antagonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II L'anello piperazinico non essenziale per l'attivit 1 epu essere sostituito conuna catena lineare. un 1 antagonista che vieneutilizzato come antiipertensivoe nel trattamento dei disturbidella prostata. in commercio dal 1999.21/05/201437Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaSAR 1 antagonistiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Numerosi studi della relazione struttura-attivit hanno permesso di evidenziare che laselettivit per i recettori 1 e 2 pu essere modulata con opportune sostituzioni inposizione 2. Il prototipo degli antagonisti competitivi 1-selettivi il WB 4101 (1/2 circa pari a500-1000).I due gruppi metossilici in ortodeterminano elevata affinit. Laloro sostituzione o il lorospostamento provocanoriduzione di attivit.Il ponte etereo non essenziale, mentre lo la distanza tra i duesistemi ciclici.La presenza del gruppoamminico secondario importante.La configurazione del centrochirale in 2 determinante.Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica1 antagonisti: sintesi del WB 4101F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201438Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica bloccantiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIIl DCI il lead compound degli antagonisti -selettivi. Non ha avuto applicazione pratica in quanto si dimostrato successivamente un agonista parziale.Il Pronetalolo stato il primo -bloccante di interesse terapeutico (I generazione). Utilizzato come antianginoso ed antiaritmico, stato ritirato in quanto provocava linfosarcomi nei ratti.Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica bloccantiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIDerivati aril-isopropilamminici Derivati aril-ossi-isopropilamminici21/05/201439Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica bloccantiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Il Timololo (Blocadren) viene venduto come singolo enantiomero (forma S) ed impiegato nel trattamento dell'ipertensione, nell'angina pectoris, negli attacchicardiaci.Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica bloccanti: analogie strutturaliF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201440Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaSAR bloccantiF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione periferica bloccanti: sintesi del TimololoF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201441Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaAntagonisti 1 selettivi: relazione struttura selettivitF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaAntagonisti 1 selettivi: relazione struttura selettivitF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201442Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaAntagonisti 1 selettivi: relazione struttura selettivitF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIFarmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaAntagonisti 1 selettivi di ultima generazioneF. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II21/05/201443Farmaci antiipertensiviModulatori adrenergici ad azione perifericaAntagonisti 1 - F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica IIAntagonismo Antagonismo 1

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