F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci antiipertensivi F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci antiipertensivi

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<ul><li><p>21/05/2014</p><p>1</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensivi</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensivi</p><p>La pressione ematica determinata da: </p><p> volume plasmatico </p><p> gittata cardiaca </p><p> resistenze periferiche </p><p>regolate dallequilibrio fra fattori contratturanti (endoteline, arginina-vasopressina,</p><p>noradrenalina, angiotensina II, ecc.) e rilassanti (acetilcolina, bradichinina,</p><p>monossido dazoto, prostaciclina, ecc.); lalterazione di questo equilibrio determina lo</p><p>sviluppo di manifestazioni patologiche.</p><p>I sistemi regolatori pi importanti sono: </p><p> Sistema nervoso simpatico </p><p> Sistema renina-angiotensina-aldosterone </p></li><li><p>21/05/2014</p><p>2</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensivi</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviIpertensione primaria (essenziale) </p><p> Eziologia non nota </p><p> Costrizione delle arteriole </p><p> Ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali </p><p> Fattori ereditari poligenici ignoti </p><p> Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesit e consumo di bevande </p><p>alcoliche)</p><p>Ipertensione secondaria </p><p> Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale </p><p> Endocrina: feocromocitoma, sindrome di Cushing, aldosteronismo primario, patologie della </p><p>tiroide e della paratiroide </p><p> Gravidanza: gestosi, eclampsia </p><p> Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina</p><p>Terapia dellipertensione </p><p> Eliminazione fattori di rischio</p><p> Terapia farmacologica </p></li><li><p>21/05/2014</p><p>3</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensivi</p><p>Antiipertensivi ad</p><p>azione periferica</p><p>Adrenergici ad</p><p>azione centrale</p><p>Vasodilatatori ad</p><p>azione diretta</p><p>ACE inibitori,</p><p>antagonisti dellAT II,</p><p>inibitori della renina</p><p>Diuretici</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensivi</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>4</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta</p><p>Riducono le resistenze periferiche determinando la dilatazione delle arteriole o per azione diretta sulla muscolatura liscia dei vasi o per inibizione dei meccanismi fisiologici preposti alla vasocostrizione. Sono spesso usati in associazione con -bloccanti e diuretici tiazidici.</p><p>effetto ipotensivo immediato, attribuito alla liberazione di NO, ma di breve durata. </p><p>determina iperpolarizzazione della cellula per apertura dei canali per il K+Associato a un diuretico in quanto provoca ritenzione idrica (uso prolungato). "</p><p>causa il rilassamento diretto della muscolatura liscia arteriolare con un meccanismo non noto. E' il capostipite delle idrazinoftalazine.</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinoftalazinici</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>5</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinopiridazinici / </p><p>diamminopirimidinici</p><p> Lidracarbazina un attivatore dei canali del potassio ed usata nel trattamento dell'ipertensione grave refrattaria ad altri farmaci.</p><p>Sono composti nel complesso pi potenti e meno tossici dell'Idralazina.</p><p> Il minoxidil provoca aumento del ritmo cardiaco e ritenzione di liquidi, per cui viene somministrato in associazionecon un -bloccante e/o un diuretico. Il corrispondente N-O solfato ne costituisce un metabolita attivo. </p><p> Tra gli effetti indesiderati spicca l'ipertricosi.</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati diamminopirimidinici</p><p>Sintesi del Minoxidil</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>6</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone</p><p>Il rilascio di renina controllato:dai barocettori presenti nei </p><p>vasi sanguigni;dai recettori dello ione </p><p>sodio della macula densa: le cellule epiteliali nella parte corticale dellansa di Henle ;</p><p>dal meccanismo difeedback dellAT;</p><p>dal SNC (mediato dal rilascio delle catecolamine).</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>7</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone</p><p>Angiotensinogeno(2-globulina di 452 aa, la cui porzione N-terminale costituita da 14 aa)</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone</p><p>LAngiotensina II, ottenuta mediante un processo ACE-dipendente (oppure non</p><p>ACE-dipendente), interagisce con recettori specifici (AT1 e AT2).</p><p>I recettori AT1 mediano gli effetti vasocostrittori e il rilascio di</p><p>aldosterone. Tali recettori sono GPCRs; il legame dellAngiotensina II a livello</p><p>della muscolatura liscia vascolare d luogo a produzione di IP3 e DAG</p><p>mediata da PLC (da cui leffetto vasocostrittore).</p><p>In altri tessuti lattivazione di AT1 contraddistinta da differenti meccanismi di</p><p>trasduzione, ad es. linibizione dellAC.</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>8</p><p>Farmaci antiipertensiviUlteriori coinvolgimenti dellEnzima di Conversione dellAngiotensina</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>La Bradichinina agisce </p><p>localmente promuovendo </p><p>laumento della </p><p>permeabilit</p><p>capillare, della </p><p>vasodilatazione e della sintesi </p><p>di prostaglandine.</p><p>Farmaci antiipertensiviProdotti del metabolismo dellAngiotensinogeno</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>LAngiotensina III conserva parte dellattivit del precursore: ha propriet comparabili nello stimolare la secrezione di aldosterone, ma denota una riduzione (al 10-25%) delle propriet vasocostrittrici dellAngiotensinaII.</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>9</p><p>Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p> Sostanze, di natura peptidica o non peptidica La cui struttura simile a quella del substrato naturale e/o mima lo stato di transizione</p><p>del legame peptidico (intermedio tetraedrico ad alta affinit di legame) generato nelprocesso di idrolisi enzimatica.</p><p> Sono stati sviluppati a seguito della determinazione della struttura tridimensionale dellarenina (1992), un'aspartil-proteasi.</p><p> Gli inibitori della renina presenti in concentrazioni adeguate nel plasma sono risultate ingrado di ridurre l'attivit della renina plasmatica e i livelli di AT II.</p><p> Limite legato alle ridotte biodisponibilit orale ed emivita plasmatica, conseguenze dellastruttura peptidica posseduta dalla maggioranza dei derivati pi interessanti.</p><p> Uno dei composti pi studiati il Remikiren (Ro42-5892). Recenti inibitori della renina caratterizzati da una struttura non peptidica.</p><p>Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>10</p><p>Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviSAR inibitori della Renina</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Isosteri di peptidi utilizzati come mimetici dello stato di transizione:R1 e R2 sono gruppi alchilici che corrispondono alle catene lateralidella Leucina e della Valina nella struttura del substrato.</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>11</p><p>Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina peptidici e peptidomimetici: i kireni</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Aliskiren (Tekturna)Approvato da FDA nel Marzo 2007</p><p>Lunico inibitore della renina attualmente in fase clinica III lAliskiren (Novartis) che determina una riduzione della pressione simile a quella del Losartan, Valsartan e Irbesartan. </p><p>Farmaci antiipertensiviDuplice effetto degli ACE inibitori</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>12</p><p>Farmaci antiipertensiviACE inibitori: il Captopril</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Il veleno della vipera brasiliana Bothrops jararaca contiene un nonapeptide che potenzia gli effetti della bradichinina (Bradykinin Potentiating Factor), provocando la paralisi delle prede per rapida caduta della pressione sanguigna.</p><p>All'inizio degli anni '70, Byers e Wolfenden dimostrarono che l'acido 2-benzilsuccinico era in grado di inibire la carbossipeptidasi A, della quale si sapeva che le richieste strutturali e il funzionamento erano simili a quelli dell'ACE. I ricercatori della Squibb elaborarono quindi un modello di potenziali inibitori dell'ACE caratterizzati dallo scheletro N-succinil prolinico.</p><p>l'acido 2-benzilsuccinico </p><p>Farmaci antiipertensivi</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>13</p><p>Farmaci antiipertensiviModello teorico del sito di legame e del meccanismo dazione dellACE</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Modello proposto daCushman e Ondetti, 1979</p><p>Farmaci antiipertensiviRequisiti strutturali e classificazione degli ACE inibitori</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>1. Opportuna configurazione assoluta.</p><p>2. Gruppo carbossilico terminale.</p><p>3. Gruppo ammidico.4. Gruppo in grado di chelare lo </p><p>ione zinco.5. Sostituenti idrofobici per le </p><p>interazioni con S1, S1 e S2 S2: modifiche del residuo </p><p>prolinico; S1: sostituenti alchilici a </p><p>catene corta; S1: gruppi alifatici o </p><p>arilalchilici non ramificati in .</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>14</p><p>Farmaci antiipertensivi</p><p>SAR degli ACE inibitori sulfidrilici</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviSAR degli ACE inibitori carbossilici</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>15</p><p>Farmaci antiipertensiviACE inibitori: sintesi del Captopril</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviACE inibitori: sintesi del Captopril</p><p>Catalisi DCC mediata</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>16</p><p>Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p> A causa della non specificit dell'ACE (che idrolizza ad esempio la sostanza P e le encefaline), gli </p><p>ACE inibitori interferiscono con sistemi ormonali diversi dal RAS, provocando tosse secca e </p><p>angioedema come effetti collaterali.</p><p> Il blocco diretto dei recettori dellAT II dovrebbe quindi avere il vantaggio di eliminare gli effetti </p><p>collaterali associati agli ACE inibitori. </p><p> Apportate modifiche nella sequenza amminoacidica dell'AT II, che hanno condotto a composti con </p><p>attivit antagonista, generalmente dimostrata in vitro, data la rapida metabolizzazione in vivo a </p><p>derivati inattivi. </p><p> La Saralasina (Sarenin) l'unico derivato a struttura peptidica entrato nella pratica clinica. </p><p> Usato negli USA per la diagnosi dell'ipertensione reno-vascolare. Provoca una rapida e marcata </p><p>riduzione della pressione nell'ipertensione renina-dipendente. </p><p>Farmaci antiipertensiviSviluppo degli antagonisti dellAngiotensina II</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>17</p><p>Farmaci antiipertensiviAnalogie tra gli antagonisti dellAngiotensina II ed il peptide </p><p>endogeno</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: i Sartani</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>18</p><p>Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: i Sartani</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: sintesi del Losartan</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>H2NO</p><p>OH</p><p>+</p><p>OMe</p><p>NH MeOH</p><p>NH</p><p>NH</p><p>OH</p><p>O</p><p>POCl3H(H3C)2N</p><p>O</p><p>+</p><p>Vilsmeier/Haack</p><p>H(H3C)2+N</p><p>Cl</p><p>POCl3</p><p>NH</p><p>NH</p><p>Cl</p><p>O</p><p>N</p><p>HNO</p><p>N</p><p>NOH</p><p>POCl3</p><p>N</p><p>NCl</p><p>N</p><p>NCl</p><p>H</p><p>N+</p><p>H2O</p><p>N</p><p>NCl</p><p>H</p><p>ONH(CH3)2</p><p>Br</p><p>Br</p><p>H</p><p>N</p><p>NCl</p><p>H</p><p>O</p><p>Br</p><p>NaBH4N</p><p>NCl</p><p>OH</p><p>Br</p><p>NN</p><p>NN</p><p>Ph</p><p>Ph Ph</p><p>(HO)2B</p><p>N</p><p>NCl</p><p>OH</p><p>N N</p><p>NN</p><p>Ph</p><p>Ph</p><p>Ph</p><p>t-BuOK</p><p>(Ph)3COt-Bu</p><p>N</p><p>NCl</p><p>OH</p><p>HN N</p><p>NN</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>19</p><p>Farmaci antiipertensiviAntagonisti dellAngiotensina II: sintesi del Losartan</p><p>Preparazione del sintone acido boronico</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviDiuretici</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p> Agiscono sul rene aumentando la produzione di urina: in genere riducono il riassorbimento tubulare degli elettroliti favorendone quindi lescrezione (in particolare ioni sodio e cloro). </p><p> Utilizzati nella pratica medica per aumentare lescrezione di elettroliti e acqua attraverso i reni (effetto ipovolemizzante). </p><p> Primi usi in terapia: stati edematosi di diversa origine (da insufficienza cardiaca congestizia, sindrome nefrotica, malattie epatiche croniche) ed in genere di forme patologiche caratterizzate da anormale ritenzione idrosalina.</p><p> Uso attuale: farmaci cardiovascolari nella modulazione della terapia dellipertensione, da soli o in associazione con altri agenti ipotensivi.</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>20</p><p>Farmaci antiipertensiviDiuretici: sistemi renali per trasporto dei soluti</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviClassificazione</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p></li><li><p>21/05/2014</p><p>21</p><p>Farmaci antiipertensiviDiuretici</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Farmaci antiipertensiviDiuretici osmotici</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p>Agiscono in modo indiretto nel modificare il contenuto del filtrato glomerulare. </p><p>Composti a basso peso molecolare a) filtrati passivamente a livello del glomerulo, b) riassorbiti in modo limitato da parte dei tubuli renali, c) inerti sia dal punto di vista farmacologico che metabolico, d) con una notevole idrosolubilit. </p><p>Agiscono a livello dei segmenti del nefrone liberamente permeabili all'acqua (il tubulo contorto prossimale, la porzione discendente dell'ansa di Henle e i dotti collettori). </p><p>Effetto diuretico (modesto): riduzione del riassorbimento passivo di acqua per la presenza nel tubulo di un soluto non riassorbibile. L'incremento di escrezione di acqua accompagnato da un modesto aumento di escrezione di Na+ (non vengono pertanto utilizzati nelle condizioni patologiche che richiedono una sostenuta eliminazione di Na+).</p><p>Non frequentemente impiegati in terapia (profilassi di insufficienze renali acute).</p><p>Utili quando la produzione di </p><p>urina modesta (emorragie, </p><p>traumi chirurgici, edema cerebrale, </p><p>glaucoma).</p><p>Il mannitolo il diuretico osmotico </p><p>pi utilizzato. </p></li><li><p>21/05/2014</p><p>22</p><p>Farmaci antiipertensiviDiuretici inibitori dellanidrasi carbonica (AC)</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p> Classificati tra i diuretici che modificano indirettamente il contenuto del filtratoglomerulare.</p><p> Inducono diuresi poich, contrastando la formazione di H2CO3 a livello delle cellule deltubulo prossimale, limitano la concentrazione di ioni H+ che servono per promuovere ilriassorbimento del sodio (antiporto).</p><p>Farmaci antiipertensiviDiuretici inibitori dellanidrasi carbonica (AC)</p><p>F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II</p><p> L'inibizione di AC d luogo, causa il mancato riassorbimento di Na+, lescrezione diHCO3</p><p>-, Na+ e H2O.</p><p> 1940: la Sulfanilamide, un agente chemioterapico, determinava l'alcalinizzazione delle urinedi cane (pH=8). Ci fu messo in relazione con un'attivit inibitoria dell'AC, anche se eraimproponibile come diuretico.</p><p> Punto di partenza della ricerca di inibitori pi efficaci della AC dotati di strutturasolfonammidica.</p><p> Primo diuretico attivo per via orale, inibit...</p></li></ul>

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