Evaluarea comportamentului dizolvrii suspensiilor cu paracetamol

Abstract Zece mrci comerciale de suspensii cu paracetamol au fost investigate pentru caracteristicile lor de dizolvarea n 0,1 N HCl la o vitez de 25 rpm folosind testul de dizolvare USP aparat II (metoda Paleta). S-a observat c exist diferene ntre rata de dizolvare a paracetamolului din probe, n special la etapele de nceput. Pentru nou dintre branduri dizolvarea paracetamolului a variat ntre 72% i 100% n 15 minute. Una dintre probele a artat o rat foarte nesatisfctoare i o extindere a gradulului de dizolvare a medicamentului, numai 39% i 52% paracetamol a fost eliberat dup 15 i respectiv 30 de minute. Efectul a doi ageni de suspendare utilizai n mod obinuit, CMC-Na i Avicel, privind eliberarea paracetamolului a fost studiat folosind patru suspensii efectuate n laborator. Dizolvarea medicamentelor retard a fost observat, care este legat de concentraia agenilor de suspendare. Cinetica eliberrii medicamentelor a urmat ordinul nti ca modele Higuchi. Vscozitatea probelor i eliberarea iniial a medicamentelor s-a dovedit a fi invers corelat ( = 0.9081 la 3 minute) care s-au estompat n intervalul de timp. Introducere Testele de dizolvare in vitro ofer mijloace convenabile i ieftine de estimarea a absorbiei i diferenelor de biodisponibilitate dintre capsulele i comprimatele aceluiai medicament. Cteva metode sunt folosite pentru msurarea dizolvrii forme solide dozate comune cum ar fi capsule i comprimate. Pentru ca un medicament s fie absorbit, forma soli dozat trebuie nti s urmeze dezintegrarea, dezagregarea i apoi dizolvarea particulelor medicamentului. Suspensiile corespund etapei post-dezintegrrii comprimatelor i capsulelor i, astfel, dizolvarea ca o etap limitatoare pentru absorbie i biodisponibilitate. Astfel testarea suspensiilor pentru dizolvare este la fel de important ca dizolvarea formelor solide dozate. Anchetatorii au artat c relaia dintre dizolvare i formula suspensiei este foarte important. n special, agenii de suspendare sunt de mare importan n dizolvarea suspensiei. Diveri aditivi, metode de preparare (proceduri floculate, defloculate) i mbtrnire au fost raportate pentru a influena dizolvarea suspensiilor. Un numr de rapoarte au relevat biodisponibilitate nesatisfctoare a suspensiilor din cauza comportamentului dizolvrii srace i n majoritatea cazurilor, problemele s-au dovedit a fi n legtur cu agenii de suspendare adugai n produse. Aceste constatri sugereaz posibilitatea de interaciuni medicamentoase ntre adjuvanii i formulele suspensiilor, care ar putea afecta dizolvarea iPage 1

absorbia medicamentoas. Dup tragedia paracetamolului din 1990 n Bangladesh, aproape toi productorii locali au trecut la forma de dozare suspensie, retrgnd produsele soluie i n prezent peste 100 de companii farmaceutice fac marketing cu suspensii de paracetamol n arile lor. Paracetamolul, un OTC familiar analgezic i antipiretic, este solubil n ap i cu moderaie predispus la probleme de dizolvare i biodisponibilitate. Forma de dozare suspensie se poate lovi n continuare de aceast problem dac nu este corect formulat. Obiectivul acestei cercetri a fost de a studia comparativ comportamentul de dizolvare a suspensiilor cu paracetamol comercializate. De asemenea, aceast investigaie s-a concentrat i asupra altor parametrii farmaceutici, cum ar fi vscozitatea i concentraia agentului de suspendare care pot, n mod direct sau n mod indirect, afecta dizolvarea paracetamolului. Materiale i metode Materiale. Paracetamol (testat 99,8%) a fost colectat de la Beximco Pharmaceuticals Ltd., Dhaka. Toate materialele utilizate n formul sunt aprobate din punct de vedere farmaceutic. Produsele chimice utilizate pentru analiz i studii de dizolvare sunt de grad reactiv. Colectarea de probe comerciale. Zece branduri de suspensii cu paracetamol i un brand de soluie cu paracetamol (sirop) au fost achiziionate de la diferite farmacii din oraul Dhaka. Probele au fost verificate pentru producia lor i datele de expirare nainte de cumprare. Suspendrile au fost aleator codificate de la PM-1 la PM-10 i depozitate n condiii apropiate pn la studiile ulterioare. Etichetele tuturor produselor susinut compoziie de 120 mg substan activ pe 5ml. Studii de dizolvare. Dizolvrile suspensiilor comerciale au fost efectuate folosind o paleta de amestecare a aparatului 2 USP XXII. Dei, conceput n principal pentru tablete i capsule, acest aparat a fost folosit de mai muli cercettori pentru a studia comportamentul de dizolvare a suspensiilor. 500 ml de HCl 0.1N a fost pus n vasul de dizolvare, care a fost permis s se echilibreze la o temperatur de 37 1C. 10 ml suspensie sa introdus cu atenie n partea de jos a aparatului. Paleta de rotaie a fost controlat la 25 rpm. 3 ml de prob s-au retras cu o sering de sticl dintr-o poziie fix a vasului, iar la intervale de 3 minute, 3 ml soluie de HCl 0,1N proaspt au fost adugai imediat ca nlocuitori. Probele recoltate au fost filtrate i, dup un tratament adecvat, sumele de paracetamol dizolvat la intervale de 3 minute au fost determinate de innd absorbana la 430 nm urmnd aceeai procedura menionat la cuantificarea paracetamolului. o

Page 2

Msurarea vscozitii. Vscozitatea cinematic a suspensiilor a fost msurat cu ajutorul vscozimetrului "Cannon-Fenske de rutin". Pentru scop comparativ, o determinare (rata de forfecare 100 exprim n uniti de centistokes (cS). Cuantificarea paracetamolului. Pentru a verifica cerinele etichetelor, coninutul de paracetamol din suspensiile comerciale a fost estimat cu o metod colorimetric. Aceast metod este o modificare minor a metodei descris n Farmacopeea US XXII (1989) pentru determinarea paracetamolului n suspensiile orale cu paracetamol. Absorbanele probelor tratate au fost msurate la 430 nm fa de un blank i concentraiile de paracetamol au fost determinate cu ajutorul unei curbe de calibrare contruit corespunztor. Prepararea probelor n laborator. Dispersrile agenilor de suspendare s-au fcut i s-au pstrate peste noapte, pentru a permite umflarea corect. Propil paraben (0,03% w/v) a fost folosit ca i conservant, n toate cazurile. Suspensiile cu paracetamol au fost preparate (120 mg/5 ml, 2,4% w/v) folosind mojar i pistil urmrind procedurile standard. Toate mpreun, douzeci i cinci de formulri s-au fcut, dar numai cele care fac parte din suspensiile oarecum satisfctoare i care au rezultate semnificative sunt enumerate n Tabelul 1 i discutate mai trziu. ) a fost fcut i citirile au fost corectate i se

Rezultate i discuii Diveri anchetatori au studiat comportamentul dizolvrii probelor comerciale cu mai multe medicamente, cum ar fi nitrofurantoina, steroizi, sulfonamide, preparate antimicrobiane etc . Am selectat zece probe comerciale disponibile pe plan local de suspensii cu paracetamol (PM-1 la PM-10) pentru acest studiu i toate acestea conineau substana activ n cadrul limitelor specificate n Farmacopeea US ( 10% a cererii de pe etichet). Astfel, toate probele au fost gsite adecvate pentru studiile de dizolvare lund n considerare cererea etichetei, 100% recomandat de Farmacopeea US. De asemenea, am investigat comportamentul dizolvrii a patru probe de suspensii cu paracetamol (PL-1 la PL-4) preparate in laborator. Suspensiile ce conin diferite concentraii din cei doi ageni de suspendare folosii pe scar larg, carboximetilceluloz de sodiu 10,000 cps (Na-CMC) i celuloz microcristalin (Avicel RC 591), n combinaiile artate n tabelul 1.

Page 3

Tabelul 1. Lista suspensiilor cu paracetamol preparate n laborator Codul formulei suspendare Ageni (% w/v de din suspendare Ageni (% w/v de din

suspensie) CMC-Na 10000 suspensie) Avicel RC 591 cps PL-1 PL-2 PL-3 PL-4 0.3 0.4 0.4 0.5 0.3 0.4 0.5 0.4

Fiecare formulare conine 2.4% w/v paracetamol si 0.03% propil paraben

Figura 1. Profilele de dizolvare a suspnesiilor cu paracetamol comerciale (1a i 1b) i fcute in laborator (1c) La siropul de paracetamol (proba comercializat) i dispersia apoas de paracetamol (paracetamol pulbere dispersat numai n ap) comportamentul dizolvrii au fost gsit aproape similar. Proba PM-3 a artat o rata foarte mare de dizolvare in vitro similar celei de sirop. Astfel, este de asteptat ca acest produ sa dea un debut foarte rapid de aciune. Marcile PM-1, PM-4, PM-5, PM-6, PM-7, PM-8 si PM-9 au artat un model de cedare a medicamentului moderat, mai mult de 80% din medicament a fost dizolvat n timp de 15 de minute. n cazul mrcii PM-2, modelul iniial de cedare a substanei active fost lent i dup 15 minute, aproximativ 70% din substan a fost dizolvat. n cazul PM-10 dizolvarea

Page 4

paracetamolului s-a dovedit a fi 39% i 52%, la interval de 15 minute i respectiv 30 minute, indicnd o rat mult mai redus i extindere a gradului de eliberare a substanei. Aceste constatri sugereaz faptul c pot exista diferene n debutul aciunii printre produsele comerciale i cel puin una dintre ele (PM-10) este probabil s prezinte probleme grave de biodisponibilitate. Totui, acestea pot fi confirmate prin efectuarea corespunztoare a testrilor in vivo. Aa cum am menionat mai devreme, polimerii utilizai n suspensii pot interfera cu dizolvarea medicamentelor din aceste forme de dozare. Polimerii ,utilizai ca ageni de suspendare, sunt componente eseniale pentru formula de suspendare i trebuie s fie atent selectai. Pentru a observa efectul agenilor de suspendare pentru dizolvarea paracetamolului, am formulat mai multe suspensii cu paracetamol n laboratorul nostru, folosind diferite concentraii i combinaii de ageni de suspendare utilizai pe scar larg. Formulrile a patru dintre aceste suspensii (tabelul 1), care prezint proprieti fizice mai bune din punct de vedere volumului de sedimentare, redispersibilitate, vscozitate i elegan, au fost supuse unor studii de dizolvare urmnd aceleai proceduri menionate pentru produsele comerciale. Profilele de dizolvare a suspensiilor preparate n laborator (PL-1 la PL-4) sunt prezentate n Figura 1c. n mod clar suspensiile care conin CMC-Na i Avicel ca ageni de suspendare au artat dizolvare retard fa de dispersia simpl a pulberii de paracetamol n ap care nu conine ageni de suspendare. Creterea concentraiei agenilor de suspendare a sczut rata de dizolvare cum era de ateptat, dei msura final de dizolvare a medicamentului a fost de aproape 100%. Cum este reprezentat n figura 1c, efectul de ntrziere a CMC-Na pare a fi un pic mai pronunat dect cel al Avicel. Anchetatorii au sugerat c ntrzierea dizolvrii medicamentelor ar putea fi din cauza prinderii substanei n lanul de polimer sau adsorbia polimerului faa de particulele medicamentului. Acesta ar mpiedica evaluarea uor a solventului fa de particulele substanei. Exist unele rapoarte, n care dizolvarea medicamentului a fost oarecum mbuntit la foarte mici concentraii de ageni de suspendare hidrofili n prezena agenilor tensioactivi cum ar fi polisorbat 80 (Tween 80). Alii au studiat influena de distribuie a dimensiunii particulelor, potenial zeta, msura de floculare, etc. care va afecta ulterior dizolvarea medicamentului. Consideraiile vscozitaii. De asemenea, studiul prezent a artat c rata de dizolvare este legat de vscozitatea suspensiei, fie n produsele comerciale sau n probele efectuate n laborator. n general, probele cu vscozitate redus au artat rate mai rapide de dizolvare i invers. La probele efectuate n laborator, vscozitatea a crescut cu creterea concentraiei agenilor dePage 5

suspendare, care, la rndul lor, au sczut rata de dizolvare. Viscozitatea a artat o corelaie puternic cu gradul de dizolvarea de la etapa iniial (3 minute) dar, cu trecerea timpului, relaia a devenit treptat mai slab dup cum s-a observat din valorile sczute a coeficientul de corelaie la intervale de timp mai trzii (6 minute, 9 minute, 12 minute i 15 minute) (Figura 2).

Figura 2. Corelaia dintre vscozitate i dizolvat medicamentului la intervale diferite de timp pentru suspensiile comerciale cu paracetamol. S-a postulat c exista o posibilitate de formare de regiuni de vscozitate mare, att n strat strns legat n jurul particulelor medicamentului, precum i n cea mai mare parte, mediul de dizolvare din cauza lanurilor de polimerice hidratate cauznd rezisten n procesul de difuzie. De asemenea, ali diveri lucrtorii au confirmat efectul de ntrziere a vscozitaii la difuzie, tranzit gastro-intestinal i absorbia medicamentoas. Cu toate acestea, ali anchetatori au a artat c vscozitate poate avea efect foarte mic sau deloc asupra dizolvrii medicamentelor, dac volumul mediului de dizolvare este foarte mare sau dac ali factori sunt dominani. Analiza cineticii Rata de dizolvare a fost supus la diverse modele matematice, cum ar fi ordinul zero, primul ordin, ecuaiile Higuchi i Hixson-Crowell pentru a elucida comportamentul cineticii de a elibera medicamentele din probele de testare. S-a observat din valorile coeficientului de corelaie faptul c cinetica de eliberare a paracetamolului din suspensii se pare c urmeaz primul ordin a cineticii de eliberare (raportul de consum dintre medicamentul ramas i timp), n cele mai multe cazuri de placi de "att comercial ct i de laborator efectuate suspensii paracetamol (de mas 2). Cu toate acestea, modelul HiguchiPage 6

(procentajul de substan dizolvat comparativ cu rdcina ptrat a timpului) a fost acordat n multe cazuri. Astfel, mecanismele complexe, influenate de diveri factori, sunt implicate n eliberarea substanelor din suspensii. Tabelul 2. Valorile coeficientului de corelaie ( ) obinute de la cele dou modele cinetice pentru suspensii comerciale i preparate n laborator.

Codul probelor

Coeficienii de corelaie ( ) Ecuaia de ordinal unu Ecuaia Higuchi 0,9848 0,9902 0,8494 0,9598 0,9188 0,9151 0,8635 0,9955 0,9259 0,9978 0,8474 0,9432 0,9382 0,9673

PM-1 PM-2 PM-3 PM-4 PM-5 PM-6 PM-7 PM-8 PM-9 PM-10 PL-1 PL-2 PL-3 PL-4

0,9796 0,9083 0,9945 0,9716 0,9556 0,9685 0,9680 0,9299 0,9632 0,9782 0,9897 0,9619 0,9201 0,9587

Concluzii Este dorit un debut rapid de aciune n cazul suspensiilor cu eliberare imediat. Productorii ar trebui s acorde atenia cuvenit caracteristicii dizolvrii suspensiilor, similar cu cele prezentate pentru formele farmaceutice solide i semisolide. Posibilele interaciuni ntre substanele active i excipieni ar trebui s fie luate n considerare, n timpul seleciei agenilor de suspendare adugai pentru creterea vscozitii. Dei diverse dispozitive au fost utilizate, metoda cu palet rotativ, folosind un mediu de dizolvare apos, este recomandat pentru testare dizolvrii suspensiilor. Rata de amestecare in vitro (25 rpm sau chiar mici) ar trebui s fie selectat pentru a facilita discriminarea ntre loturi cu proprieti diferite de eliberare a substanei active. De asemenea, astfel de agitare cu rat mic este o mai simulare rezonabil a agitaiei slabe in vivo din sucul gastric. n concluzie, importana testului dePage 7

dizolvarea a suspensiilor i selectarea adecvat a agenilor de suspendare n timpul formulrii ar trebui s fie temeinic subliniat pentru a asigura de la lot la lot reproductibilitatea i consecvena farmacologic/biologic a activitii.

Page 8