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Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 1
Ethikantrag
Serotonin-3-Rezeptorgen-Mutationen bei Reizdarmsynd rom Leiterin der Studie Dr. Beate Niesler
Universität Heidelberg Institut für Humangenetik Abteilung für Molekulare Humangenetik Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg E-Mail: [email protected]
Studienärzte Prof. Dr. Paul Enck
Universitätsklinikum Tübingen Klinik für Innere Medizin VI-Psychosomatik Frondsbergstr. 23 72076 Tübingen E-Mail: [email protected] Prof. Dr. Thomas Frieling Helios Klinikum Krefeld Medizin. Klinik II Lutherplatz 40 47805 Krefeld E-Mail: [email protected] PD Dr. Jutta Keller Israelitisches Krankenhaus Gastroenterologisches Funktionslabor Orchideenstieg 14 22297 Hamburg, E-Mail: [email protected] Prof. Dr. Heiner Krammer Praxis für Gastroenterologie und Ernährungsmedizin End-und Dickdarmzentrum Mannheim Bismarckplatz 1 68165 Mannheim E-Mail: [email protected] Dr. Ute Martens Universitätsklinik Tübingen Abt. Psychosomatische Medizin und Psychotherapie Königstrasse 57, 72108 Rottenburg EMail: [email protected] Prof. Dr. Hubert Mönnikes Martin-Luther-Krankenhaus Innere Medizin Caspar-Theyß-Str. 27-31 14193 Berlin-Grunewald E-Mail: [email protected]
Heidelberg, den 22.02.2010 Version 01
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 2
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung .................................................................................................................. 3
2. Einleitung ................................................................................................................................ 4
3. Ziel der Studie ......................................................................................................................... 7
4. Verfahren ................................................................................................................................ 7
5. Einschlusskriterien .................................................................................................................. 8
6. Power Kalkulation .................................................................................................................. 8
7. Ausschlusskriterien ................................................................................................................. 9
8. Studienablauf ......................................................................................................................... 9
9. Ethische und rechtliche Aspekte ............................................................................................ 9
9.1. Ethische Grundlagen ........................................................................................................... 9
9.2. Rechtliche Grundlagen ...................................................................................................... 10
10. Unterschriften .................................................................................................................... 11
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 3
1. Zusammenfassung
Serotonin (5-HT, 5-Hydroxytryptamin) ist an der Modulation wichtiger gastro-
intestinaler Prozesse beteiligt. Störungen im serotonergen System scheinen eine
fundamentale Rolle in der Ätiologie funktioneller Gastrointestinalerkrankungen wie
dem Reizdarmyndrom (RDS) zu spielen.
Serotonin-3-Rezeptoren (5-HT3R) sind in die Regulation der Magen-
Darmperistaltik, von Sekretionsprozessen, sowie der sensorischen Perzeption im
Darm involviert und wurden mit einer Reihe von komplexen Erkrankungen wie
Reizdarmsyndrom, Angsterkrankungen und Depression in Zusammenhang
gebracht. Außerdem werden 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten erfolgreich in der
Therapie des Reizdarmsyndroms angewandt. Dies führte zur Hypothese, dass 5-
HT3-Rezeptor-Varianten die Funktion im enterischen Nervensystem beeinflussen
und zur Entstehung neurogastroenterologischer Krankheitsbilder beitragen
könnten.
Wir konnten kürzlich zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen HTR3-
Varianten und Reizdarmsyndrom aufzeigen. In unseren Studien konnten wir
zeigen, dass HTR3-Varianten zu veränderter Genexpression in vitro führen.
Im vorliegenden Antrag soll Patientenmaterial auf HTR3-Varianten untersucht
werden. Dafür ist die Genotypisierung auf relevante Genvarianten in
entsprechenden Patienten essentiell, um deren funktionelle Relevanz beurteilen zu
können. Das geplante Projekt soll zum besseren Verständnis der Rolle von 5-HT3-
Rezeptoren im enterischem Nervensystem und deren Beitrag zum
Pathomechanismus des Reizdarmsyndroms dienen.
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 4
2. Einleitung
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) spielt eine zentrale Rolle bei der Vermittlung
und Modulation der bidirektionalen Hirn-Darm-Interaktion (Brain-Gut-Achse), die in
der Regulation von Kognition, Emotionen sowie Verdauungsfunktionen involviert ist.
Der Grossteil des Serotonins im Körper (>95%) wird von den enterochromaffinen
Zellen in der Darmmukosa produziert (Gershon, 2004). Serotonin entfaltet seine
Wirksamkeit über eine Vielzahl von 5-HT-Rezeptor-Subtypen. Alle Serotonin-
Rezeptoren im enterischen Nervensystem (ENS), dem sogenannten ‚zweiten Gehirn’
oder ‚Bauchhirn’, finden sich auch im zentralen Nervensystem (ZNS). 5-HT-
Rezeptor-Subtypen werden basierend auf ihren strukturellen und pharmakologischen
Eigenschaften in sieben Hauptklassen unterteilt (5-HT1R bis 5-HT7R) (Hannon and
Hoyer, 2008). Mit Ausnahme des 5-HT3 Rezeptors, eines Ligand-gesteuerten
Ionenkanals, sind alle Serotonin-Rezeptoren G-Protein gekoppelte Rezeptoren.
Der typische 5-HT3-Rezeptor besteht aus einem oligomeren Komplex von fünf
Untereinheiten und trägt durch seine große 5-HT3-Rezeptor-Heterogenität zur
Komplexität des serotonergen Systems bei. Beim Menschen sind bis dato die fünf 5-
HT3-Rezeptorgene HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3D und HTR3E bekannt.
Beim Reizdarmsyndrom handelt es sich um eine funktionelle Gastrointestinal-
erkrankung, bei der neben viszeraler Hypersensitivität, Darmmotilitätsstörungen und
Blähungen auftreten. Reizdarmsyndrom-Patienten leiden zusätzlich an gestörter
Defäkation; diese Störungen können sich als Verstopfung (RDS-C) oder Diarrhö
(RDS-D) manifestieren oder als alternierende Form mit beiden Merkmalen (RDS-M).
Schätzungen gehen davon aus, dass mehr als 15% der westlichen Population an
Reizdarmsyndrom leiden. Eine positive Diagnose des Reizdarmsyndroms anhand
definierter Untersuchungsergebnisse / Marker ist aktuell nicht möglich. Stattdessen
beruht die Diagnose auf einer symptombasierten Definition (Drossman and
Dumitrascu, 2006) sowie dem Ausschluss relevanter Differentialdiagnosen. Obwohl
die Pathophysiologie des Reizdarmsyndroms weitgehend im Dunkeln liegt, haben
einige Studien Störungen im serotonergen System, eine gestörte Darmmotilität,
veränderte viszerale Sensitivität und Sekretion des Gastrointestinaltraktes gezeigt.
Ausserdem weisen Reizdarmpatienten häufig Komorbidität mit psychiatrischen
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 5
Erkrankungen wie Angststörungen und Depression auf. Genau wie bei
psychiatrischen Erkrankungen ist eine spezifische, auf dem Pathomechanismus der
Erkrankung beruhende Therapie nicht möglich. Meist werden nach dem ‚error and
trial’-Prinzip Medikamente verabreicht, die relativ breit und unspezifisch wirken und
somit mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind.
Familienstudien zeigten, dass sowohl psychiatrische Erkrankungen wie
Depressionen und Angsterkrankungen als auch das Reizdarmsyndrom familiär
gehäuft vorkommen. In Zwillingsstudien fielen erhöhte Konkordanzraten
monozygotischer im Vergleich zu dizygotischen Zwillingen auf. Diese Befunde lassen
auf hereditäre Faktoren in der Ätiologie dieser komplexen Erkrankungen schließen
(Bengtson, et al., 2006; Kalantar, et al., 2003; Lembo, et al., 2007; Levy, et al., 2001).
In jüngsten Analysen der Forschungsgruppe Niesler in Heidelberg wurden Varianten
in HTR3-Genen identifiziert, die mit einer veränderten Expression der
entsprechenden Untereinheit einherzugehen scheinen. So fanden sie Assoziationen
der HTR3A-Variante c.-42C>T (P = 0.009, OR = 1.95, CI = 1.18 – 3.22) sowie der
HTR3E-Variante c.*76G>A bei Patienten mit diarrhöischem Reizdarmsyndrom (RDS-
D) (P = 0.0002, OR = 5.39, CI = 1.90 – 15.28) (Kapeller, et al., 2008). Die Relevanz
der identifizierten HTR3-Varianten wurde in verschiedenen molekularen
Versuchsansätzen in vitro analysiert. Die Varianten HTR3A c.-42C>T sowie die
HTR3E-Variante c.*76G>A liegen in regulatorisch wirksamen, nicht translatierten
Regionen der Gene und führen zu einer signifikant erhöhten Expression auf
Translationsebene. Die HTR3A-Variante liegt in einem cis-regulatorischen Element in
der 5’-nicht-translatierten Region und verursacht eine erhöhte 5-HT3A-Rezeptor-
Dichte an der Zelloberfläche im Vergleich zur Wildtyp-Kontrolle in vitro (Kapeller et
al., 2008).
Die HTR3E-Variante hingegen verändert die Zielsequenz einer mikroRNA-
Bindestelle in der 3’-nicht-translatierten Region. In Reportergenanalysen hat die
entsprechende regulatorische Variante eine erhöhte Luziferase-Expression zur Folge
(Kapeller et al., 2008). Die Ko-Expression von miR-510 und HTR3E wurde im
Anschluss durch eine RT-PCR mit RNA aus mikrodisseziertem Kolongewebe
bestätigt. Es konnte gezeigt werden, dass beide Gene in den Enterozyten ko-
exprimiert werden, während in der Lamina Propria nur eine relativ schwache miR-
510- und keine HTR3E-Expression detektierbar ist (Kapeller et al., 2008). Es ist
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 6
deshalb naheliegend, dass erhöhte Expressionslevel an 5-HT3A-und 5-HT3E-
Untereinheiten eine veränderte 5-HT3-Rezeptor-Zusammensetzung und/oder eine
erhöhte 5-HT3-Rezeptor-Dichte im Darmepithel und/oder Neuronen zur Folge hat
(Kapeller, et al., 2008). Dies könnte sowohl die neuronalen Netzwerke im enterischen
als auch im zentralen Nervensystem und nicht zuletzt die bidirektionale Interaktionen
in der Brain-Gut-Achse beeinflussen. Dadurch könnte die häufig auftretende
viszerale Hypersensitivität und die motorische Dysfunktion im Kolon sowie eine oft im
Zusammenhang stehende Depression und Angststörung bei einem Teil der
diarrhöischen Reizdarmsyndrom- Patienten erklärt werden.
In diesem Projekt soll der Zusammenhang zwischen Varianten in den Serotonin-3-
Rezeptor- Genen HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3D und HTR3E und der
Pathogenese des Reizdarmsyndroms (RDS) weitergehend molekular erforscht
werden. Hinweisend auf einen kausalen Zusammenhang wäre ein durch Mutationen
verändertes dysfunktionelles HTR3-Genprodukt. Dazu soll ein Mutationsscreening
der HTR3- Gene bei Patienten mit der Diagnose Reizdarmsyndrom durchgeführt
werden. Ziel des Projektes ist es, bereits bekannte oder bisher unbekannte
Mutationen in HTR3- Genen zu identifizieren, um funktionelle Veränderungen wie
Expressionsänderungen und 5-HT3-Rezeptoreigenschaften-Veränderungen einord-
nen zu können.
Literatur
Bengtson MB, Ronning T, Vatn MH, Harris JR. 2006. Irritable bowel syndrome in twins: genes and environment. Gut 55(12):1754-9.
Drossman DA, Dumitrascu DL. 2006. Rome III: New standard for functional gastrointestinal disorders. J Gastrointestin Liver Dis 15(3):237-41.
Gershon MD. 2004. Review article: serotonin receptors and transporters -- roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol Ther 20 Suppl 7:3-14.
Hannon J, Hoyer D. 2008. Molecular biology of 5-HT receptors. Behav Brain Res 195(1):198-213. Kalantar JS, Locke GR, 3rd, Zinsmeister AR, Beighley CM, Talley NJ. 2003. Familial aggregation of irritable
bowel syndrome: a prospective study. Gut 52(12):1703-7. Kapeller J, Houghton LA, Monnikes H, Walstab J, Moller D, Bonisch H, Burwinkel B, Autschbach F, Funke B,
Lasitschka F and others. 2008. First evidence for an association of a functional variant in the microRNA-510 target site of the serotonin receptor-type 3E gene with diarrhea predominant irritable bowel syndrome. Hum Mol Genet 17(19):2967-77.
Lembo A, Zaman M, Jones M, Talley NJ. 2007. Influence of genetics on irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux and dyspepsia: a twin study. Aliment Pharmacol Ther 25(11):1343-50.
Levy RL, Jones KR, Whitehead WE, Feld SI, Talley NJ, Corey LA. 2001. Irritable bowel syndrome in twins: heredity and social learning both contribute to etiology. Gastroenterology 121(4):799-804.
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 7
3. Ziel der Studie
Ziel der Studie ist es, bei einem Kollektiv von Reizdarm-Patienten Mutationen in
HTR3-Genen zu identifizieren und frühere Befunde zu replizieren.
Der Zusammenhang zwischen Varianten in HTR3-Genen und dem Reizdarm-
syndrom ist aufgrund erster Evidenzen der Forschungsgruppe Niesler in Heidelberg
wie oben ausgeführt nahe liegend, da funktionelle Folgen in vitro nachgewiesen
wurden, die Veränderungen im Rezeptor-Aufbau und Funktion vermuten lassen. Die
pathologische Beeinflussung eines durch Mutation hervorgerufenen dysfunktionellen
HTR3-Gens auf die Expression und enterische Funktion in vivo wird derzeit in der
Arbeitsgruppe Niesler erforscht. Das Auffinden weiterer relevanter Mutationen in
HTR3-Genen würde Einblicke in den Pathomechanismus der Entstehung des
Reizdarmsyndroms ermöglichen.
4. Verfahren
Zur Durchführung der Mutationsanalyse sind folgende Schritte durchzuführen:
a) Extraktion der DNA aus Vollblut:
Den Patienten wird 5l Blut abgenommen, dieses in EDTA-Röhrchen abgefüllt und
bis zur DNA-Gewinnung bei -80°C tiefgefroren. Die Blu tproben werden auf
Trockeneis an die Forschungsgruppe von Frau Dr. Niesler nach Heidelberg
versandt, wo die DNA-Extraktion und Mutationsanalyse vorgenommen wird. Die
Patienten werden zur Blutentnahme in die Klinik eingeladen. Die Abnahme von
maximal 10 ml venösen Blutes ist als unbedenklich anzusehen.
b) Polymerase- Kettenreaktion (PCR)
- zur Vervielfältigung bestimmter Bereiche der HTR3-Gene
c) Agarose Gel Elektrophorese
- zur Kontrolle des PCR-Produktes
d) Genotypisierung der bekannten HTR3-Varianten mittels allelischer
Diskriminierung mit KASPar oder Primer-Extension-Analyse
-zur Identifizierung bereits bekannter HTR3-Varianten
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 8
e) DNA Sequenzierung
- zur genauen Darstellung unbekannter Mutation in den HTR3-Genen
5. Einschlusskriterien
• Alle Patienten, bei denen die Diagnose RDS gestellt wurde.
• Diese Diagnose muss nach Rom III-Kriterien gesichert sein.
Rom III Katalog (liegt dem Antrag bei)
Patient Health Questionnaire (PHQ, liegt dem Antrag bei)
6. Power Kalkulation
Geplant ist ein Patientenkollektiv von 2100 Patienten (700 RDS-C, 700 RDS-D, 700
RDS-A) zu untersuchen. Die Power-Kalkulation basiert auf Daten aus Fall-
Kontrollstudie in kaukasischen Populationen aus England, Deutschland und Spanien,
die kürzlich von der Arbeitsgruppe Niesler erhoben wurde (Kapeller et al., 2008,
Hammer et al., 2009). Als Kontrollkohorte werden DNAs von 2100 Kontrollindividuen
der Biobank POPgen (www.popgen.de), für die entsprechenden Varianten typisiert
werden, verwendet werden.
Die geplante Studie wird eine 80 %ige Power haben, um auch Assoziationen von
Varianten mit einer Allelfrequenz (MAF, minor allele frequency) zwischen 5% und
10% zu detektieren, die zu einem erhöhten Risiko der Varianten-Träger unter 2
(OR<2, zwischen 1,5 und 2,0) mittels χχχχ2 oder Fisher’s-Exakt-Test für den Vergleich
unabhängiger Proben mit einem konventionellen Signifikanz-Level von 5%. In der
geplanten Studie sind aufgrund der Tatsache, dass die Häufigkeit der Genvarianten
in einer Gruppe höher erwartet wird als in der anderen (Patienten versus Kontrollen)
einseitige Tests gerechtfertigt. Für die Beschreibung der Assoziationsstudie werden
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 9
in jeder Gruppe 95% Konfidenzintervalle geschätzt. Die Powerkalkulation wurde mit
der Software Quanto Version 1.2.3 durchgeführt.
7. Ausschlusskriterien
• Fehlende Compliance
• Fehlende Einwilligung
8. Studienablauf
Studienablauf: siehe Kapitel 4 (Verfahren).
Die Rekrutierung der Patienten erfolgt Deuschlandweit in fünf Zentren:
Tübingen: Prof. Paul Enck; Frau Dr. Martens, Krefeld: Prof. Frieling, Hamburg: PD
Dr. Jutta Keller, Mannheim: Prof. Krammer, Berlin: Prof. Hubert Mönnikes, Alle
Methoden und Geräte sind an der Universität Heidelberg in der Abteilung Molekulare
Humangenetik des Institutes für Humangenetik im Labor der Arbeitsgruppe von Dr.
Beate Niesler vorhanden und etabliert. Die Schritte a)-e) nach der Blutentnahme
werden in der Arbeitsgruppe von Dr. Niesler durchgeführt.
9. Ethische und rechtliche Aspekte
9.1. Ethische Grundlagen
Die Untersuchung wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki in der
aktuellen Fassung von 1996 durchgeführt.
Die Teilnahme der Patienten an der Untersuchung ist freiwillig. Die Zustimmung kann
jederzeit, ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die weitere
medizinische Versorgung, zurückgezogen werden.
Die Patienten werden vor Studienbeginn schriftlich und mündlich über Wesen und
Tragweite der geplanten Untersuchung, insbesondere über den möglichen Nutzen
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 10
für Ihre Gesundheit und eventuelle Risiken, aufgeklärt. Ihre Zustimmung wird durch
Unterschrift auf der Einwilligungserklärung dokumentiert.
Bei Rücktritt von der Studie wird bereits gewonnenes Datenmaterial vernichtet oder
beim Patienten angefragt, ob er mit der Auswertung des Materials einverstanden ist.
9.2. Rechtliche Grundlagen
Der Untersuchungsplan wird vor Studienbeginn der Ethikkommission der
Medizinischen Fakultät Heidelberg zur Begutachtung vorgelegt. Es wird nicht mit
dem Einschluss von Patienten begonnen, bevor das schriftliche Votum der
Ethikkommission vorliegt.
Die Namen der Patienten und alle anderen vertraulichen Informationen unterliegen
der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des Bundesdatenschutz-
gesetzes (BDSG). Eine Weitergabe von Patientendaten erfolgt nur in
pseudonymisierter Form. Dritte erhalten keinen Einblick in
Originalkrankenunterlagen.
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 11
10. Unterschriften
Die Direktorin der Abteilung Molekulare Humangenetik, Frau Prof. Dr. Gudrun
Rappold, erklärt sich mit der Durchführung des Studienprojektes in der Arbeitsgruppe
von Frau Dr. Beate Niesler einverstanden.
Abteilungsleiterin
Prof. Dr. Gudrun Rappold
Universität Heidelberg
Institut für Humangenetik
Abteilung für Molekulare Humangenetik
Im Neuenheimer Feld 366
Tel.: 06221 565059
Fax.: 06221 568884
69120 Heidelberg __________________
E-Mail: [email protected] Prof. Dr. G. Rappold
Arbeitsgruppenleiterin und Studienleiterin
Dr. Beate Niesler
Universität Heidelberg
Institut für Humangenetik
Abteilung für Molekulare Humangenetik
Im Neuenheimer Feld 366
Tel.: 06221 565058
Fax.: 06221 568884
69120 Heidelberg __________________
E-Mail: [email protected] Dr. B. Niesler
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 12
Studienärzte
Prof. Dr. Paul Enck
Universitätsklinikum Tübingen
Klinik für Innere Medizin VI-Psychosomatik Frondsbergstr. 23
72076 Tübingen
Tel.: 07071-2989118
Fax.: 07071-294382
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. Thomas Frieling
Helios Klinikum Krefeld Medizin. Klinik II
Lutherplatz 40
47805 Krefeld
Tel.: 02151 32 2707
Fax: 02151-32 2078
E-Mail: [email protected]
PD Dr. Jutta Keller
Israelitisches Krankenhaus
Gastroenterologisches Funktionslabor
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg,
Tel.: 040 51125-5041
Fax: 040 51125-5045
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. Heiner Krammer
Praxis für Gastroenterologie und Ernährungsmedizin End-und Dickdarmzentrum Mannheim
Bismarckplatz 1
68165 Mannheim
Tel.: 0621 401011
Fax.: 0621 401012
E-Mail: [email protected]
Dr. Ute Martens
Universitätsklinik Tübingen
Abt. Psychosomatische Medizin und Psychotherapie
Königstrasse 57,
Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 13
72108 Rottenburg
EMail: [email protected]
Prof. Dr. Hubert Mönnikes
Martin-Luther-Krankenhaus
Innere Medizin
Caspar-Theyß-Str. 27-31
14193 Berlin-Grunewald
Tel.: 030 89 55 - 31 00,
Fax: 030 89 55 - 45 54
E-Mail: [email protected]
Serotonin-3-Rezeptorgen-Mutationen bei Reizdarmsyndrom
Patienteninformation
Liebe(r) Patient(in), bei Ihnen wurde die Diagnose Reizdarmsyndrom (RDS) gestellt. Das RDS ist eine komplexe Erkrankung, deren Ursachen bis heute noch nicht aufgeklärt sind. Wir wissen aber mittlerweile, dass Gene (Träger der Erbinformation), die für die Wirkung bestimmter Botenstoffe (z.B. Serotonin) wichtig sind, eine Rolle bei der Entstehung der Beschwerden spielen können. Die Arbeitsgruppe Niesler am Institut für Humangenetik in Heidelberg konnte kürzlich zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten des Serotonin-Systems und RDS aufzeigen: Die Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass bestimmte Erbinformationsmuster, die das Serotonin-System betreffen und eine natürliche Variante darstellen (also nicht an sich krankhaft sind), mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für RDS-Beschwerden einhergehen. Vor diesem Hintergrund wollen wir mögliche genetische Veränderungen im Serotonin-System bei Patienten mit RDS weiter erforschen, um sie zu verstehen und mögliche Ansätze für eine verbesserte Therapie zu finden. Hierzu sind genetische Untersuchungen bei sehr vielen RDS-Patienten notwendig, weil die Unterschiede oft nur sehr klein sind und auch die Auswirkungen auf das Beschwerdebild beurteilt werden sollen.
Wir bitten Sie, diese Studie zu unterstützen und uns eine Blutprobe sowie bestimmte Informationen zu Ihrer Erkrankung zur Verfügung zu stellen. Im Einzelnen ist es für die Studie erforderlich, Ihnen 5 ml Blut zu entnehmen. Die Blut-entnahme kann möglicherweise, aber nicht in jedem Fall im Rahmen einer ohnehin anstehenden Blutuntersuchung erfolgen. Die für die genetische Untersuchung entnommene Menge ist unbedenklich. An der Punktionsstelle für die Blutentnahme könnten allerdings Lokalschmerzen, und/oder Blutergüsse auftreten. Selten kann es zur Entzündung der punktierten Vene, sehr selten zu Nervenschädigungen kommen. Aus der Blutprobe können wir die Blutzellen und aus diesen die Erbsubstanz, die DNS, gewinnen. Auf der DNS liegt die Information, wie die Komponenten des Serotonin-Systems (Serotonin-Rezeptor) bei Ihnen aufgebaut sind. Wir sichern Ihnen zu, dass die gewonnene DNS ausschließlich für dieses Projekt verwendet wird und ohne Ihr Wissen und Ihre ausdrückliche Zustimmung nicht etwa nach anderen genetischen Merkmalen gesucht wird. Um Varianten im Aufbau des Serotonin-Rezeptors mit bestimmten Beschwerden und sonstigen Merkmalen des RDS in Verbindung bringen zu können, benötigen wir außerdem Informationen zu Ihrer Erkrankung, die wir über Fragebögen erheben werden. Das Ausfüllen der Fragebögen wird etwa 30 Minuten in Anspruch nehmen.
2
Die über die Fragbögen erhobenen und sonstigen medizinischen Informationen werden in der Prüfstelle in Ihrer persönlichen Akte niedergelegt oder elektronisch gespeichert. Die für die Auswertung wichtigen Daten werden zusätzlich in pseudonymisierter Form gespeichert, ausgewertet und gegebenenfalls weitergegeben. Pseudonymisiert bedeutet, dass keine Angaben von Namen oder Initialen verwendet werden, sondern nur ein Nummern- und/oder Buchstabencode, evtl. mit Angabe des Geburtsjahres. Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert. Eine Entschlüsselung erfolgt nur unter den vom Gesetz vorgeschriebenen Voraussetzungen. Die ärztliche Schweigepflicht und die Bestimmungen des Bundesdatenschutz-gesetzes werden so eingehalten. Unabhängig davon haben Sie jederzeit das Recht, Ihr Einverständnis ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile zurückzuziehen. In diesem Fall werden die DNA-Proben vernichtet. Mit freundlichen Grüßen (Studienarzt/Studienärztin) (Dr. Beate Niesler)
Serotonin-3-Rezeptorgen-Mutationen bei Reizdarmsynd rom
Patientenauflkeber:
EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG Ich bin einverstanden, dass einmalig 5 ml Blut entnommen und die Erbsubstanz
(DNA) daraus präpariert wird. Es wird dann darin nach Mutationen gesucht, die als
Ursache bei Reizdarmsyndrom (RDS) eine Rolle spielen könnten. Darüber hinaus
stimme ich zu, dass meine DNA für weitere Analysen im Rahmen der molekularen
Ursachenforschung von RDS verwendet wird.
Ich stimme der Teilnahme freiwillig zu. Ich weiß, dass ich diese Zustimmung ohne
Angaben von Gründen jederzeit und ohne Nachteile widerrufen kann.
Darüber hinaus stimme ich zu, dass meine DNA für künftige Analysen im Rahmen
der molekularen Ursachenforschung von RDS verwendet wird:
Ja Nein
Bei Rücktritt von der Studie bin ich mit der Auswertung des bis dahin gewonnenen
Datenmaterials einverstanden: Ja Nein
Ich wurde darüber aufgeklärt, dass die im Rahmen dieser Untersuchung erhobenen
Daten der ärztlichen Schweigepflicht und der Bestimmungen des
Bundesdatenschutzgesetzes unterliegen und nur in anonymisierter Form
dokumentiert und veröffentlicht werden können. Dritte erhalten keinen Einblick in die
Daten.
___________________, den
Unterschrift