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"ESTUDO CLÍNICO DOS EFEITOS DO LASER DIODO EM BAIXA

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  • ipen BR0645276

    INIS-BR-3997

    AUTARQUIA ASSOCIADA UNIVERSIDADE DE SO PAULO

    "ESTUDO CLNICO DOS EFEITOS DO LASER DIODO

    EM BAIXA INTENSIDADE DE EMISSO INFRAVERMELHA

    PARA CASOS DE MUCOSITE BUCAL"

    MARIA DO ROSRIO SANTOS FREIRE

    Dissertao apresentada como parte dos requisitos para obteno do Grau de Mestre Profissional na rea de Lasers em Odontologia.

    Orientador: Prof. Dr.Eduardo De Bortoli Groth Co-orientador: Prof. Dr. Nilson Dias Vieira Junior

    So Paulo 2004

  • MESTRADO PROFISSIONALIZANTE DE LASER EM

    ODONTOLOGIA

  • INSTITUTO DE PESQUISAS ENERGTICAS E NUCLEARES

    UNIVERSIDADE DE SO PAULO FACULDADE DE ODONTOLOGIA

    "ESTUDO CLNICO DOS EFEITOS DO LASER DIODO EM BAIXA INTENSIDADE DE EMISSO INFRAVERMELHA PARA CASOS DE MUCOSITE BUCAL"

    MARIA DO ROSRIO SANTOS FREIRE

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    Dissertao apresentada como parte dos requisitos para obteno do Grau de Mestre Profissional na rea de Laser em Odontologia.

    Orientador: Prof. Dr. Eduardo De Bortoli Groth

    Co-orientador: Prof. Dr. Nilson Dias Vieira Junior

    SO PAULO- 2004

  • AGRADECIMENTOS

    Primeiro ao Deus, todo poderoso, que me conduziu e orientou at aqui, aos funcionrios e representantes do sistema pblico de sade, onde, apesar das dificuldades, atuam de forma consciente e carinhosa. Em especial equipe da ala de quimioterapia do Hospital Alfredo Abro: Paulo, Alexandre, Eliane, Ana Paula, Flvio e Marisa; aos examinadores que dedicaram tempo e observao nesta pesquisa: Moacyr e Anderson; equipe administrativa e diretoria do referido hospital que me acolheu em sua casa abrindo as portas pesquisa cientfica.

    Principalmente aos pacientes, meu sincero agradecimento, estima e considerao por toda a fora e demonstrao de grandeza e determinao frente aos seus quadros de sofrimento e aflio. Mesmo no momento de dor que atravessavam em suas vidas, ensinavam-me o significado da coragem, bravura e f. Aprendi e muito nos ltimos meses, sentimentos que levarei pelo resto dos meus dias, rostos que nunca deixaro de fazer parte das minhas preces, carinho que trarei comigo no corao para sempre por toda essa gente.

    Agradeo ao orientador Prof. Dr. Eduardo Groth, ao co-orientador Prof. Dr. Nilson Dias Vieira, pois demonstraram ateno e respeito em todos os momentos; agradeo a toda equipe de coordenadores do LELO e IPEN, professores incentivadores e principalmente aos que no acreditaram, a princpio nesta pesquisa, em se tratando de tempo hbil e disponibilidade para devida feitura, tambm me fizeram caminhar a passos largos. Meu muito obrigada equipe de funcionrios: Gladys, Elza, Fernando, Liliane, Haroldo e Cida, por suas palavras de compreenso e equilbrio em diversos momentos; tambm ao Roney da informtica por todo seu apoio e aos estatsticos: Erlandson e Jos Roberto.

    Agradeo ainda aos meus familiares, apesar de nem sempre entenderem minha ausncia, compromisso, determinao e distncia, sempre estiveram do rneu lado me incentivando e vibrando com minha busca. Todo meu agradecimento ainda pouco por tantos e todas as situaes que devo sempre agradecer.

    2

  • DEDICATRIA

    Dedico esta pesquisa minha me Rita e Carolina, ao meu pai Almir e Ablio, aos meus tios, avs, irmos e amigos que estiveram e esto do meu lado como base emocional e de princpios. Tambm a todos que podero se beneficiar de alguma forma com este estudo.

  • Por vezes sentimos que aquilo que fazemos no seno uma gota no mar. Mas o mar seria menor se lhe faltasse uma gota.

    Madre Teresa de Calcut

    1.

  • "ESTUDO CLNICO DOS EFEITOS DO LASER DIODO EM BAIXA INTENSIDADE DE EMISSO INFRAVERMELHA PARA CASOS DE MUCOSITE BUCAL"

    MARIA DO ROSRIO SANTOS FREIRE

    RESUMO

    O tratamento quimioterpico, associado ou no, radioterapia e cirurgia concomitante, pode ser indicado para pessoas acometidas por algumas patogenias como o cncer. Vrios efeitos colaterais podem se manifestar como conseqncia deste tratamento; na cavidade bucal, a mucosite de grande prevalncia e responsvel por quadros de morbidade e at mortalidade. A pesquisa ora apresentada visa a melhoria na qualidade de vida destes pacientes, por meio da irradiao com laser de meio ativo de GaAIAs, em regime contnuo, de baixa intensidade, com potncia de 60mW, diodo atuando no infravermelho, com comprimento de onda de 780nm, fluncia de 7,5J/cm2 e 6,0J/ cm2, grupos teraputico e preventivo, respectivamente, alm do grupo controle sem irradiao. Dois protocolos foram estudados, em pacientes sob regime de quimioterapia base de 5-fluorouracil e suas combinaes, visto que atualmente a poliquimioterapia o mais indicado protocolo, seja ele neoadjuvante, adjuvante, potencionalizador ou paliativo, dentro da teraputica quimioterpica. Em um contexto de 60 pacientes investigados, 16 participaram diretamente dos protocolos de irradiao, submetidos a 10 dias de aplicao teraputica e 11 dias das irradiaes preventivas.Os primeiros apresentaram 50% de cicatrizao total das leses e significante reduo dos quadros de dor (VAS= 0 com p =0,01). J no grupo de irradiaes preventivas (D-5, D e D+5), ou seja, dia da QT, 5 dias antes do incio da quimioterapia e at 5dias depois, somente 1 participante apresentou alguma manifestao da leso em cavidade bucal, aps aproximadamente 4 meses de controle. Em vista dos resultados obtidos nesta pesquisa, os protocolos de irradiao preventiva e teraputica se mostraram efetivos e sugestivos da prtica de outras investigaes comprobatrias e que traduzam cientificamente, como ora apresentado, a eficincia do tratamento e adjuvncia desta tcnica na terapia de leses de mucosite.

    5

  • "EFFECTS OF THE INFRARED DIODE LOW INTENSITY LASER THERAPY FOR ORAL MUCOSITIS: A CLINICAL TRIAL "

    MARIA DO ROSRIO SANTOS FREIRE

    ABSTRACT

    Chemotherapy associated or not with radiotherapy and surgery may be used for treating patients presenting some patogenies such as cancer. Many side effects are visibly in the mouth in several forms as a consequence of this treatment and oral mucositis is the most common, with great prevalence, causing degrees of morbity and even death. This research is about improving the quality of life for these patients by using of laser radiation through a GaAlAs active medium, in a continuous manner, with a low power ( 60mW), the diode laser acting at 780nm wavelenght infrared, with a energy density 7,5 J/cm2 and 6,0 J/cm2, for the therapeutic and preventive groups respectively, and a third control group without radiation. Two protocols were studied in patients during 5-fluorouracil chemotherapic regime and combinations, because nowadays polichemotherapy is used, an associations of drags, for a neoadjuvant treatment, adjuvant, potencionalize or paliative means, for the chemotherapy treatment. In a context of 60 patients, 16 patients had received the laser irradiations doses, 10 days for the terapeutic protocols and 11 days for the preventive irradiations. The terapeutic group presented a 50% of the total healing process and significant decrease in symptoms of pain ( VAS=0 with p =0,01). For the preventive irradiations (D-5, D, D+5), that means the day of the QT, 5 days before the chemotherapy regime starts until 5 days later, only 1 patient had some kind of ulceration during more than four months of control. Results of the present study showed to be effective and promissing for both employed protocols, terapeutic and preventive. Further studies must be developed in order to improve the present results.

    6

  • SUMRIO

    1 INTRODUO 11

    2 OBJETIVOS 14

    3 REVISO DE LITERATURA

    3.1. A QUIMIOTERAPIA 15

    3.2. AMUCOSITE 21

    3.3. O LASER 26

    4 MATERIAIS E MTODOS 32

    5 RESULTADOS 37

    6 DISCUSSO 45

    7 CONCLUSO 50

    8 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 51

    9 ANEXOS 57

    7

  • LISTA DE ABREVITURAS E SIGLAS

    LASER: Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation- amplificao da luz por

    emisso estimulada de radiao

    MASTER: Macrowaves Amplification by Stimulated Emission of Radiation- amplificao de

    micro-ondas por emisso estimulada de radiao.

    QT: Quimioterapia

    DNA: cido desoxirribonuclico

    RNA: cido ribonuclico

    ACTH: Hormnio adenocorticotrfico

    ATP: Adenosina trifosfato

    5-FU: 5-fluorouracil

    FUDR: Fluorpirimidinas

    6MP: Mercaptopurina

    G2: Fase de mitose

    S: Fase de sntese do DNA

    CTP-11: Irinotecan

    EV: Endovenosa

    RT/ RTX: Radioterapia

    LEUCO: Leucovorin

    CICLOF: Ciclofosfamida

    VINCR: Vincristina

    ADRI: Adriblastina

    CIS: Cisplatina

    MTX: Methotrexato

    TMO: Transplante de medula ssea

    GaAIAs: Galium Aluminum Arsenide- arseneto de glio e alumnio

    He: Hlio

    Ne: Nenio

    IR/ IV: Infrared/ infravermelho

    UV: Ultravioleta

  • LILT: Low Intensity Laser Therapy - terapia com laser em baixa potncia

    Gy: Gray

    ium: Micra

    nm: Nanmetro

    mW: Miliwatt

    W: Watt

    mm: Milmetro

    A: rea

    D: Dose ou fluncia da energia de entrega

    P. Potncia

    E: Energia

    D: Dia

    t: Tempo

    s: Segundo

    I: Intensidade

    J: Joule

    WHO: World Health Organization- Organizao Mundial de Sade

    VAS: Visual Analogue Scale- escala visual analgica

    GVHD: Graft versus host disease- doena do enxerto versus o hospedeiro

    mg: Miligrama

    Kg: Kilograma

    m2: Metro quadradro

    et ai: E colaboradores

    pH: potencial hidroginico

    HIV: Vrus da imunodeficincia humana

    AIDS: Sndrome da imunodeficincia adquirida

  • LISTA DE GRFICOS E TABELAS

    Quadro 01- Grupos experimentais e seus respectivos tratamentos 34

    Tabela 01- Distribuio percentual de pacientes que apresentaram mucosite por tratamento 37

    Tabela 02- Distribuio percentual de pacientes que apresentaram mucosite por sexo, grupos I e II 38

    Tabela 03- Distribuio percentual de pacientes que apresentaram mucosite por sexo, grupos I, II e III 38

    Grfico 01- Distribuio da faixa etria dos pacientes que apresentaram mucosite... 39

    Tabela 04- Estatstica descritiva da faixa etria dos pacientes por deteco de mucosite, grupos I e II 39

    Tabela 05- Estatstica da mdia de idade e ocorrncia de mucosite, nos grupos I, II e 111 39

    Tabela 06- Distribuio de freqncias da dosagem do quimioterpico 5-FU 40

    Tabela 07- Distribuio em relao a localizao do tumor e aparecimento de Anexo mucosite IV

    Grfico 02- Distribuio de freqncia da utilizao do quimioterpico 5-FU e suas combinaes 41

    Quadro 02- Distribuio da dor segundo escala VAS nos 10 dias de irradiaes do grupo 1 42

    Quadro 03- Distribuio inicial e final da escala VAS e graus de mucosite nos integrantes do grupo 1 43

    Tabela 08- Distribuio da ocorrncia de mucosite nos grupos I, II e III 44

    Tabela 09- Distribuio da ocorrncia de mucosite nos grupos II e III 44

  • 1 INTRODUO

    Na histria pode-se relacionar, ao longo dos tempos, a busca

    humana ao desenvolvimento tcnico-cientfico na constante procura de meios e recursos

    necessrios melhoria da qualidade de vida das civilizaes.

    A quimioterapia antineoplsica ou antiblstica usualmente

    acarreta efeitos bucais inconvenientes e graves, em certos casos, colocando em risco a

    vida e estabilizao da sade geral dos pacientes. Este tratamento, na atualidade

    realizado concomitantemente com a radioterapia e cirurgias de remoo da regio afetada,

    para maior eficincia teraputica, porm debilitando ainda mais as condies gerais dos

    pacientes1.

    Mucosites, infeces, xerostomias, dores, dificuldade na

    alimentao e deglutio, alterao do paladar, so alguns dos efeitos advindos da

    quimioterapia e com manifestao bucal2. A mucosite pode ser assim brevemente definida

    como um efeito colateral indesejvel e observada em tratamentos radioterpicos,

    quimioterpicos e em transplantes de medula ssea. Apresenta-se como eritema,

    ulcerao, sangramento e edema, geralmente acompanhados de dor3.

    O LASER, acrnimo das palavras inglesas "Light Amplification by

    Stimulated Emission of Radiation" (amplificao da luz por emisso estimulada de

    radiao), vem de encontro s necessidades de regenerao celular, por seu estmulo

    biomodulador, bioqumico e bioenergtico, quando administrado em baixas intensidades,

    em doses adequadas e reas previamente definidas4. Pode-se citar a pesquisa de Eduardo,

    em 2003, quando foram verificados dois comprimentos de onda, em baixa intensidade para

    casos de mucosites advindas de transplantes de medula ssea, em estudo duplo-cego com

    70 pacientes5.

    Desde a descoberta da emisso estimulada por Einstein, em 1917

    e sua realizao prtica por Maiman6, as propriedades teraputicas da luz laser vem

    sendo aplicadas para o tratamento das mais diversas patogenias. H resultados de sua

    11

  • ao analgsica, antiinflamatria, antiedematosa, ao de regenerao e cicatrizaao

    tectdual, mas, muito ainda se tem a pesquisar sobre os efeitos dos distintos mecanismos de

    interao tecidual luz-matria, na busca de otimizar o processo e proporcionar melhor

    qualidade de vida aos indivduos7.

    Em 1960, Maiman desenvolveu o primeiro laser, ativado por rubi;

    desde ento, iniciou-se uma nova era na rea de preveno teraputica e cirrgica, em

    cortes e vaporizaes de tecidos. Os lasers em baixa intensidade tambm foram estudados

    para propsitos teraputicos, desde essa dcada, para bioestimulao, ou seja, qualquer

    estmulo, agente ou ao que possa produzir respostas fisiolgicas com aumento da

    atividade celular. Os lasers com baixas densidades de energia e que possuem

    comprimentos de onda capazes de penetrar nos tecidos, podem produzir respostas

    satisfatrias, principalmente para supresso da dor e acelerao na cicatrizaao de feridas,

    como demonstraram muitos experimentos 8i 9 '10,11,12.

    Tradicionalmente, no Brasil, o contato entre cirurgies-dentistas e

    mdicos muito deficiente, sendo mais rara a participao do cirurgio-dentista nas

    equipes mdicas em hospitais. J se verifica a necessidade de se modificar este quadro,

    com treinamento adequado do cirurgio-dentista de forma a torn-lo parte integrante de

    equipes mdicas multidisciplinares. Especialidade como a medicina bucal torna-se

    extremamente importante, tendo como exemplo tpico o tratamento oncolgico, onde a

    odontologia pode e deve suprir as necessidades de cuidados especiais 2.

    Observou-se que a mucosite pode induzir a dor severa e

    debilitante, com aumento significante dos quadros de morbidade das terapias do cncer e

    pode ser suficientemente intensa para levar a necessidade de altas doses de analgsicos

    opiides e nutrio enteral ou parenteral. Em se tratando de mucosites severas, estas ainda

    podem levar a modificaes do plano de tratamento e at a suspenso da terapia, com

    impacto negativo na sobrevivncia do paciente. Estas so freqentemente associadas com

    nuseas, vmitos, diarrias, dores e com considervel reduo do conforto e da sensao

    de bem-estar dos pacientes, com disfuno do sono, anorexia e perda de peso13,14,15,16,17,

    3, 18, 5, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 6, 2, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36

    12

    CCf*5S,0 WiClO-'ttL Dt EY\ESA HCLEAR/SP- ^ ;

  • O uso da terapia a laser em baixa intensidade vem sendo

    pesquisada com o intuito de estabelecer novos protocolos preventivos e de tratamentos dos

    quadros de mucosite e da conseqente dor. A terapia demonstra ser de manuseio simples

    e atraumtico, quando devidamente administrada, com ndices de comprovada aceitao

    pelos pacientes; diminuio da dor e menor tempo de reparo tecidual. Os estudos devem

    continuar com a finalidade de se otimizar os protocolos e se estabelecer adequadas doses

    de entrega de energia laser para estabilizao, regresso e preveno das afeces de

    mucosite, com conseqente melhora da qualidade de vida dos indivduos e diminuio dos

    gastos pblicos na rea.

    13

  • 2 OBJETIVOS

    A presente pesquisa teve como propsitos: avaliar a cicatrizao

    tecidual e dor em leses de mucosite na cavidade bucal, bem como a preveno da mesma

    com o emprego de energia laser em baixa intensidade, em decorrncia dos tratamentos

    quimioterpicos atuais.

    14

  • 3 REVISO DE LITERATURA

    3.1 A QUIMIOTERAPIA

    Quimioterapia (QT) o nome genrico atribudo ao tratamento de

    qualquer doena por meio de substncias qumicas citotxicas. Embora associada ao

    cncer, algumas drogas so utilizadas no tratamento de doenas como: psorase, esclerose

    mltipla, artrite reumatide e alguns tipos de insuficincia renal 1. Pode tambm ser definida

    como mtodo que utiliza compostos qumicos chamados quimioterpicos, no tratamento de

    doenas causadas por agentes biolgicos. Quando aplicada ao cncer, a quimioterapia

    chamada de QT antineoplsica ou antiblstica 37.

    A quimioterapia pode ser feita com a aplicao de um ou mais

    quimioterpicos. O uso de drogas isoladas, monoquimioterapia, mostrou-se ineficaz em

    induzir respostas completas ou parciais significativas, na maioria dos tumores, sendo

    atualmente de uso muito restrito. A poliquimioterapia de eficcia comprovada e tem como

    objetivos: atingir populaes celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ao

    sinrgica das drogas, diminuir o desenvolvimento de resistncia s drogas e promover maior

    resposta por dose administrada. Pode ser utilizada em combinao com a cirurgia e a

    radioterapia 37.

    Os agentes antineoplsicos afetam tanto as clulas normais como

    as neoplsicas, porm, acarretam maior dano s clulas malignas do que s dos tecidos

    normais, devido s diferenas quantitativas entre os processos metablicos dessas duas

    populaes celulares. Os citotxicos no so letais s clulas neoplsicas de modo seletivo 1, 24, 37

    O Ministrio da Sade, em 1995, classificava os tipos de

    quimioterapia em: neoadjuvante, realizada antes do procedimento teraputico principal, com

    objetivo de promover a reduo de possveis tumores de tratamento locorregional, diminuir o

    15

  • risco de metastase e evitar cirurgias mutilantes; adjuvante, aps procedimento teraputico

    principal, com objetivo de destruir clulas residuais, micrometstases, permitindo perodos

    mais prolongados de remisso ou at mesmo a cura; curativa, utilizada para erradicar

    qualquer evidncia de neoplasia; potencializadora, concomitante com a radioterapia, objetiva

    aumentar a ao da irradiao e a paliativa, usada para alvio dos sintomas decorrentes da

    proliferao tumoral e melhora da qualidade de vida do paciente1 .

    A maioria das complicaes bucais advindas da quimioterapia

    resultante da mielossupresso, imunossupresso e do efeito citotxico direto nos tecidos

    bucais. Os problemas clnicos principais, associados QT, na cavidade bucal so: a

    mucosite, a infeco local e/ou sistmica e a hemorragia, sendo a primeira foco do presente

    estudo38.

    A classificao dos agentes antineoplsicos baseia-se na fase do

    ciclo celular em que atua, mecanismo de ao e estrutura qumica. Os agentes de ao

    especfica atingem as clulas que se encontram na mesma fase de diviso do agente

    antitumoral. O ciclo citotxico pode ser maior se esses agentes forem infundidos em doses

    fracionadas ou em infuso contnua. Os agentes de ao no especfica atingem todas as

    clulas, independente da fase do ciclo de diviso em que se encontra, sendo mais eficazes

    se administrados in bolus, pois o nmero de clulas atingidas proporcional quantidade

    de droga administrada39.

    Baseado na estrutura bioqumica, os agentes antineoplsicos

    podem ser classificados em: os agentes alquilantes, que formam o grupo de agentes

    antitumorais mais antigo e mais amplamente utilizado; seu mecanismo de ao se d

    durante a replicao do DNA atravs de ligaes covalentes e os principais stios so os

    tomos de carbono, nitrognio, oxignio e fsforo da molcula alvo do DNA. So

    considerados de fase no especfica, atuam em todas as fases do ciclo celular, mas

    preferencialmente na fase S (fase de sntese do DNA). Incluem-se neste grupo:

    mecloretamina, melfalano, bussulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina,

    clorambucil, lomustina, cisplatina, carboplatina40.

    16

  • Os agentes antimetablicos constituem um grupo de agentes

    antineoplsicos de grande versatilidade teraputica. Seu mecanismo de ao a inibio

    da sntese de protenas, substituindo metablitos errneos ou estruturas anlogas durante

    a sntese do DNA, impedindo a duplicao e separao das cadeias de DNA. Incluem-se

    neste grupo: citarabina, metotrexato, fluoropirimidinas (5-FU, FUDR), gencitabina,

    fludarabine, mercaptopurina (6MP) e 6 tioguanina 40.

    Antibiticos antitumorais que so produtos da fermentao de

    fungos com atividade antimicrobiana e propriedades citotoxicas; interferem na sntese e

    funo dos cidos nucleicos atravs da intercalao, impedindo a duplicao e separao

    das cadeias de DNA. So drogas de ciclo celular especfico. Encontram-se neste grupo as

    drogas: bleomicina, mitoxantrona, actinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina,

    idarrubicina e mitomicina C 24.

    Os alcalides de plantas, tambm como agentes antineoplsicos:

    Vinca rsea, droga de ciclo celular especifico, atua sobre a fase G2 e mitose, impedindo

    proliferao de protena tubulina responsvel pela formao de microtbulos para o fuso

    mittico e dos tbulos responsveis pelo transporte de substncias e organelas

    citoplasmticas, encontrada na vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbine; Taxus (

    taxanes), que estabiliza microtbulos impedindo o progresso celular na metfase/anfase

    representada por paclitaxel e docitaxel; Podofilum peetalum, que inibe a topoisomerase II,

    a sntese do DNA e atua no final da fase S, representada por etoposide e teniposide; e

    Camptoheca acuminata, inibe a topoisomerase I, sntese do DNA e atua no final da fase S,

    sendo seus principais representantes rinotecano e topotecano 24.

    Agentes hormonais representados por: antiandrognicos que

    alteram a funo da glndula hipfise, impedindo crescimento de clulas tumorais

    andrgeno-dependentes; os corticides que apresentam citotoxidade quando usados em

    certas doenas onco-hematolgicas; os antiestrognicos que agem inibindo o crescimento

    de clulas tumorais estrgeno-dependentes; a progesterona que bloqueia o eixo

    hipotlamo- hipfise, promovendo a queda de outros hormnios ou usado de maneira

    paliativa para aumento de peso (caquexia neoplsica); os inibidores aromatase so

    17

  • inibidores seletivos da enzima aromatase que entra na supra renal, bloqueando a produo

    de hormnios esteroidais39.

    Como parte de uma primeira gerao de drogas desenvolvidas

    entre os anos 40 e 60, o 5-fluorouracil mostrou-se eficiente na melhora da sobrevida de

    alguns casos mais avanados de cncer e, excepcionalmente, at curavam outros.

    Heidelberger demonstrou que clulas de hepatoma de ratos utilizavam uracil, mais

    eficientemente, que clulas de mucosa normais em sofisticado experimento para a poca.

    Foi uma das primeiras drogas quimioterpicas produzidas por meio de observao do efeito

    citotxico em culturas de clulas cancerosas22.

    Ensiminger et ai, relataram que aps a infuso de 5-FU, j na

    primeira passagem heptica, at 50% da droga eliminada. Administrado in bolus ou de

    forma lenta (infuso contnua), rapidamente identifica-se nveis significativos no liquor, no

    meio intersticial e nos lquidos do terceiro espao. Tanto a administrao regional, quanto a

    infuso endoarterial so estratgias para maximizar o efeito local e reduzir a toxicidade

    sistmica22.

    Apesar de ser uma droga clssica no tratamento de diversos tipos

    de cncer, sabido que menos de 30% dos pacientes respondem ao medicamento,

    quando o 5-FU utilizado isoladamente, significando que a resposta individual

    imprevisvel antes do incio do tratamento39. Utiliza-se de estratgias para aumentar a

    chance de resposta deste medicamento com o uso de moduladores biolgicos como o

    leucovorin, Irinotecan (CPT-11), methotrexate, platinas ou radiao ionizante; mais recente

    e sofisticado seria o mtodo de exame para verificar a compatibilidade gentica individual

    em relao a droga22.

    Quanto aos seus efeitos txicos, as fluoropirimidinas esto

    relacionadas principalmente a tecidos com diviso celular aumentada, primariamente o trato

    gastrointestinal (mucosite, diarria, proctite) e a medula ssea (mielossupresso-

    leucopenia, anemia, plaquetopenia). Segundo Ansfield et ai, 1977, o espectro de toxidade

    varia com a dose, o esquema e a via de administrao. Os primeiros regimes testados

    18

  • baseavam-se na administrao escalonada de 5 dias de 5- FU ( doses entre 10 a 15 mg/

    kg/ dia ), EV, in bolus, seguido de aplicaes dirias com metade da dose inicial,

    completando um total de 11 doses ou at o aparecimento de toxicidade limitante; regime

    este que registrou mortalidade de 3% e foi modificado para 5 dias e posteriormente, doses

    semanais segundo indicao do quadro. Os efeitos colaterais mais observados foram:

    leucopenia, mucosite, nuseas, vmitos, diarria e dermatites41.

    Atualmente o esquema de administrao mais usado, com o 5-FU,

    consiste em doses EV, in bolus, durante 5 dias seguidos, com intervalos de 4 semanas ou

    com o aparecimento de mucosite e diarria, como fatores limitantes da dose. Com o

    esquema de doses semanais nicas, a toxidade se mostra semelhante. A mielossupresso

    observada nos casos de infuso contnua costuma ser menos severa do que as que

    ocorrem nos mtodos de administrao com doses in bolus, regime muito empregado para

    evitar-se a interrupo do tratamento 39,22.

    H perspectivas futuras mais promissoras, na associao do 5-FU

    com novos agentes e tem sido empregado em diversos centros. Pode-se exemplificar o

    inibidor da topoisomerase 1, Irinotecan (CPT11), apresentando respostas entre 10 a 20%

    em pacientes metastticos que j receberam quimioterapia prvia com 5-FU. Estudos em

    centros europeus comparam o tratamento com 5-FU versus suporte clnico, tendo em vista

    uma melhor qualidade de vida e de sobrevida nos pacientes tratados com CPT11, aps

    falha do 5-FU. Dois estudos em fase III randomizados e prospectivos comparam a

    combinao de 5-FU, leucovorin e CPT11, em diferentes esquemas de administrao, com

    resultados vantajososem relao s taxas de respostas, sobrevida global e tempo livre de

    progresso22.

    As drogas antitumorais no fazem distino entre as clulas

    malignas e clulas normais, potencialmente destruindo ambas. O bsico apropriado para

    quimioterapia em cncer se maximizar a destruio das clulas tumorals e minimizar o

    dano s clulas normais. Infelizmente, muitas drogas anticancer tm apenas uma pequena

    margem entre a dose tumoricida e a dose txica. Combinao de drogas com diferentes

    mecanismos de ao estendem a extenso da atividade antitumoral e diminuem o risco de

    19

  • toxicidade, com a diminuio da dose efetiva de cada componente. Estas combinaes de

    quimioterpicos incluem drogas clulas cclo-dependentes e ciclo-independentes, cobrindo

    ambas as fases proliferativa e vegetativa do ciclo celular18.

    Diversos rgos e sistemas podem ser atingidos provocando

    efeitos colaterais e toxicidades, tais como a toxicidade hematolgica, que compromete o

    restabelecimento orgnico e deve ter sua monitorao rigorosa, pois assim h condies de

    verificar a ocorrncia do NADIR, isto , o tempo decorrido entre a aplicao da QT e o

    menor valor de contagem hematolgica que varia entre 10 a 14 dias, e o tempo de

    recuperao da medula ssea, que varia entre 15 a 21 dias aps a aplicao do

    quimioterpico 1.

    A mucosite fator de desconforto e limitao do tratamento, como

    as clulas da mucosa possuem um alto ndice de proliferao e se renovam em um perodo

    de 7 a 14 dias; durante o tratamento quimioterpico h interferncia da droga em relao

    ao ciclo celular, impedindo sua renovao e favorecendo o aparecimento da mucosite 1i 38,

    29

    Nenhuma parte do corpo reflete as complicaes da quimioterapia

    para o cncer to visvel e to ntido como a boca. A infeco, hemorragia, citotoxidade,

    nutrio e sinais neurolgicos da toxicidade das drogas quimioterpicas so refletidas na

    cavidade bucal com mudanas de colorao, caractersticas, conforto e continuidade da

    mucosa. Em ambas terapias, QT e RT, as complicaes orais variam em padro, durao e

    nmero; e nem todo paciente susceptvel a desenvolver todas as complicaes 18.

    20

  • 3.2 A MUCOSITE

    A mucosite bucal um efeito txico que aflige pacientes com

    cncer que utilizam drogas na QT sistmica ou irradiao de cabea e pescoo. Devido

    dor severa, a mucosite interfere na qualidade de vida e nutrio; como tambm aumenta o

    risco de infeces nos pacientes imunocomprometidos, devido a quebra de barreira e

    geralmente fator limitante da dose, interferindo negativamente na terapia anti-cncer38, z

    27

    Alguns fatores podem interferir no aparecimento e gravidade da

    mucosite, como a idade, os jovens so mais suscetveis que os idosos, devido ao nmero

    de mitose no epitlio basal ser maior; higiene inadequada; tipo de neoplasia, mais intensa

    nas leucemias e linfomas; protocolos de altas doses; exposio a agentes fsicos ou

    qumicos; desnutrio protica e desidratao 24.

    A trombocitopenia causada pela leucemia, linfoma ou mielossupresso,

    geralmente ocasiona mucosite acompanhada de sangramento oral em pacientes

    imunocomprometidos. Quando a trombocitopenia severa predispe o paciente ao

    sangramento no simples procedimento mecnico de escovao dental, aumentando o risco

    de septicemias 38,21.

    Conforme, Epstein & Schubert, em 1999, a mucosite ulcerativa oral

    dolorosa e debilitante, condio que pode significantemente interferir na quimioterapia do

    cncer e terapia de irradiao. Como potenciais seqelas se incluem a dor severa, o

    aumento do risco de infeco local e sistmica, comprometimento oral e da funo

    faringeana e sangramento, que afetam a qualidade de vida e pode prolongar o tempo de

    internamento, com isso h aumento no custo do tratamento. Acrescentam os autores, que

    os pacientes em imunossupresso e mielossupresso, a infeco representa um risco

    significante que causa morbidade e at mortalidade 20.

    A Organizao Mundial de Sade, em 1979, graduou a mucosite

    em: 0, 1, 2, 3 e 4. O grau zero representa nenhuma alterao. O primeiro grau representa o

    21

  • aparecimento de ulcerao e eritema. O segundo grau, eritema e ulcera causando

    dificuldade de ingesto de slidos. O terceiro grau representa lceras e impossibilidade de

    ingesto de slidos. O quarto grau representa a impossibilidade de alimentao 40.

    Hickey, em 1982, desenvolveu mtodo para medir a alterao

    tecidual da mucosite na cavidade oral, classificou em graus 0, 1, 2 e 3. Grau 0: sem

    estomatite. O grau 1: rea gengival irritada ou o paciente se refere a leve sensao de

    queimao ou desconforto na cavidade bucal. Grau 2: eritema moderado e presena de

    ulceraes ou manchas brancas; o paciente se queixa de dor, mas pode comer, beber e

    engolir. Grau 3: presena de grave eritema e ulceraes ou manchas brancas; o paciente

    se queixa de intensas dores e no consegue comer beber ou engolir16.

    Van Der Schuren, citado por Spikervet, em 1991, concluiu que

    muitos mtodos tm sido descritos pra quantificar a severidade da mucosite bucal e de

    maneira geral os autores no citam o grau nem o nvel. Via de regra encontra-se uma

    associao com os efeitos colaterais generalizados, distrbios da fala, mastigao, entre

    outros, citam dados imprecisos e de difcil interpretao, quando se referem a eritema "leve"

    ou "pronunciado", inadequados para mensurao. Assim enfatizou a importncia da

    graduao da mucosite e classificou, segundo relao dose/ resposta como sendo nos

    nveis 0, 1, 2, 3 e 4. O nvel 0, sem alterao. O nvel 1, com leve eritema. O nvel 2,

    presena de eritema pronunciado. O nvel 3, a mucosite com manchas espalhadas. O nvel

    4, presena de mucosite confluente e placas com 5 milmetros 33

    A mucosite bucal conseqncia de um efeito txico dos agentes

    da QT e irradiao nas clulas da mucosa bucal 21, 31,32 Complexas hipteses vem sendo

    propostas para explicar o mecanismo pelo qual a mucosite se desenvolve e resolvida,

    baseado em 4 fases: uma fase inicial de inflamao ou fase vascular; fase epitelial; fase

    ulcerativa ou bacteriolgica efase cicatricial32.

    Carl, em 1993, estimou que cerca de 50% dos pacientes com

    cncer desenvolveram efeitos agudos ou crnicos, nas terapias de radiao e quimioterapia

    sistmica. Citou ulceraes na mucosa, alteraes sseas, defeitos no desenvolvimento

    22

  • dental, sangramento, infeces de origem bacteriana, fungica ou viral, deficincia nas

    glndulas salivares, cries de radiao e doenas periodontais. Nas mudanas salivares,

    alm da xerostomia, que relacionou com a rea de tratamento e idade do paciente, observou

    interelao na dosagem da radiao 16.

    Entre as drogas quimioterpicas que tipicamente causam a

    mucosite bucal incluem-se: metotrexato, doxorrubicina, 5-fluorouracil e bleomicina. Embora

    seja difcil se predizer quais pacientes em regime de QT com estas drogas iro desenvolver

    a mucosite, existem muitos estudos que sugerem ser uma pobre higiene oral um fator

    predisponente 28.

    A administrao do 5-FU induzindo estomatites parece estar

    relacionada com diversos fatores. Maior quantidade de mucosite vista em altas doses de

    5-FU, em infuses intravenosas contnuas, em oposio administrao intermitente in

    bolus 18. O uso de outras drogas citotxicas combinadas como o MTX, doxorrubicina e

    leucovorin, induzem produo do aumento da citotoxicidade do 5-FU e conseqente

    aumento do quadro de mucosite 23.

    A microflora oral pode tambm ter seu papel na progresso da

    destruio da mucosa, como sugerido em estudos da flora com bactrias gram-negativas,

    na mucosite radioinduzida, e uma pobre higiene oral associada a mucosites mais severas.

    Intensiva higiene oral tem sido documentada para reduo da mucosite oral, em pacientes

    com TMO (transplante de medula ssea), enquanto no acrescentado o risco de

    bacteremias 15.

    O efeito citotxico da quimioterapia na replicao das clulas da

    mucosa oral pode resultar em mucosite bucal severa. O paciente sente uma sensao de

    queimao na mucosa com uma semana de administrao da droga; a mucosa pode

    parecer eritematosa. A leso subseqente ulcera, tanto permanecendo focai ou sendo

    difundida no tecido. As alteraes histolgicas associadas com estes achados clnicos na

    maioria das vezes incluem: degenerao de colgeno, degenerao das glndulas

    23

  • salivares menores, atrofia epitelial e displasia. Uma vez ulcerada a mucosa bucal pode ser

    secundariamente infectada durante as granulocitopenias. Ento as mucosites induzidas por

    drogas representam um portal de entrada para as infeces sistmicas 28.

    Os sinais e sintomas mais observados na mucosite so: queixa de

    dor, hiperemia, edema, sialorria e ulcerao. A infeco secundria e a hemorragia podem

    comprometer a alimentao, comunicao verbal, higiene oral e a auto-imagem. Quando

    associada mielodepresso e ao trauma da mucosa, pode desencadear a contaminao

    das lceras por bactrias, vrus e fungos 1'29.

    A dor associada com a mucosite dependente do grau de

    destruio tecidual, excitao dos receptores da dor, elaborao da inflamao e

    mediadores da dor. O diagnstico da mucosite primeiramente clnico e baseado nos

    achados clnicos e conhecimento da natureza e tempo de manipulao mdica; comea

    aproximadamente do 5o ao 10 dia ps quimioterapia, com resoluo em mais de 90% dos

    pacientes da segunda terceira semana, com coincidente restabelecimento na contagem

    das clulas brancas; a destruio da mucosa freqentemente bilateral e envolve primeiro

    reas no queratinizadas 20.

    Epstein, em 1991, pesquisou os resultados favorveis do uso

    tpico de dorexidina na mucosa bucal como medida efetiva de controle da mucosite de

    radiao, com a reduo de Streptococcus mutans e Lactobacillus sp. na flora bucal 42.

    Pindborg, em 1993, sugeriu como medida auxiliar na remoo de

    clulas necrticas que servem de substrato para manuteno dos microrganismos

    indesejveis na flora bucal, a administrao de bochechos com solues antispticas 43.

    Davies & Singer, em 1994, fizeram estudo comparativo entre a

    ao da pilocarpina e da saliva artificial, como medidas para diminuio da xerostomia e

    restabelecimento da barreira natural na microflora, concluindo que os enxaguatrios bucais

    contendo pilocarpina a 5mg mostraram-se mais eficientes M.

    24

  • Adamietz, em 1998, quanto a origem da mucosite bucal, relatou ser

    radioinduzida, de natureza iatrognica e bastante freqente. Chamou ateno pelo fato da

    mucosite ser essencialmente influenciada pela infeco e como medidas de desinfeco,

    sugeriu para diminuio da severidade bochechos com povidine iodine, mtodo fcil, barato

    e seguro, alm de altamente eficiente 45.

    Wagner, em 1999, realizou estudo piloto para aumentar a resposta

    imunolgica por via de ativao dos macrfagos e estmulo das citocinas secundrias,

    utilizando fatores de crescimento, notou diminuio da dor e da mucosite, que se torna mais

    branda com esta terapia 35.

    Cowen, em 1997, utilizou o laser de hlio-nenio para prevenir

    mucosite e fez referncia de que alm deste procedimento ser muito bem tolerado em todos

    os casos, tambm reduz significativamente a dor da mucosite ps-radioterapia 3.

    A mucosite bucal o principal efeito txico associado com a terapia

    a base de 5-FU. Estudos clnicos so realizados na tentativa de identificar antdotos em

    relao a este efeito colateral da terapia do cncer. Estudos pilotos sugerem que

    enxaguatrios bucais com alopurinol possam diminuir a mucosite causada pelo 5-FU;

    embora outros estudos randomizados, duplo-cegos e com controle do grupo placebo

    sugeriram no ter havido valor profilatico do mesmo enxaguatrio, clinicamente

    observveis. Para inibir a mucosite causada pelo 5-FU, protocolos clnicos randomizados

    testaram ainda a crioterapia, mas concluram ainda no haver um mtodo profilatico

    apropriado na preveno da mucosite induzida pelo 5-FU 23.

    25

  • 3.3 O LASER

    Em se fazendo uma retrospectiva, a luz vem sendo utilizada com

    fins teraputicos desde os primrdios da civilizao. Os gregos a utilizavam na helioterapia;

    os chineses empregavam a luz solar para o tratamento de doenas de pele, cncer e at

    para quadros de psicose; os indianos, j em 1400aC, utilizavam a fotoquimioterapia por

    meio de uma loo fotossensibilizadora obtida da planta Psoralens, que quando aplicada a

    pele absorvia a luz solar efetivando a terapia no tratamento do vitiligo; os egpcios, com

    esta mesma substncia, tratavam o leucoedema e muitas outras aplicaes pode-se

    encontrar.

    A origem do laser decorrente de muitas contribuies. Baseado

    na teoria quntica, proposta por Planck em 1900, sobre as relaes entre as quantidades

    de energia envolvida nos processos atmicos. Einstein, em 1917, deu incio ao estudo da

    interao da luz com a matria e sugeriu a emisso estimulada, com a publicao do seu

    tratado " Zur Quantum Theorie der Stralung". Townes (1951) e Schawlow (1958) foram os

    autores dos princpios pelos quais todos os lasers operam, sendo que o primeiro

    desenvolveu o MASER, "microwave amplification by stimulated emission of radiation". A

    primeira demonstrao prtica da ao laser pulsada, foi por meio de cristal de rubi, em

    1960, desenvolvida por Theodore Maiman69. Desta poca em diante os estudos no mais

    pararam nas mais diversas reas (Goldman, na dermatologia, 1962 e em cirurgia buco-

    maxilo-facial, 1968; Campbell, na oftalmologia; Goldman, Stern e Sognnaes, na

    odontologia, em 1964; Kaplan, nas cirurgias, em 1972; Bellina, na ginecologia, em 1974;

    Dwyer, no trato gastrointestinal, em 1974; Ascher, neurocirurgias, em 1977; Hofstetter e

    Frank, em carcinoma de bexiga; Dougherty, PDT "photodynamic therapy" em cncer, 1978;

    Macruz, em placas arteriosclerticas cardacas, 1980)46.

    O laser tem as propriedades de monocromaticidade, coerncia e

    colimao. A primeira diz respeito aos ftons de mesmo comprimento de onda, coerncia

    significa mesmo comprimento de onda se propagando na mesma direo em fase no tempo

    e no espao e colimao ou direcionalidade, so ftons emitidos em uma nica direo e

    26

  • sem divergncias significativas. A polarizao verificada em alguns sistemas lasers e

    pode ser conseguida atravs de filtros polarides ou outros componentes pticos. O feixe

    de luz laser teve suas primeiras aplicaes nas reas biomdicas com o uso dos efeitos

    trmicos, quando a energia dos ftons absorvidos se transforma conseqentemente em

    calor, devido s altas potncias de alguns tipos de lasers usados para coagular ou

    vaporizar tecidos biolgicos, segundo Zezell 46.

    Os lasers de alta potncia, tambm conhecidos como "high power

    lasers" ou lasers cirrgicos so capazes de cortar e vaporizar tecidos moles e duros; na

    cirurgia, mostram vantagens ainda no igualadas, como exemplo a diminuio do

    sangramento, devido a fotocoagulao dos vasos atuando em excelentes condies de

    esterilizao. Os lasers de baixa potncia, "soft lasers", lasers teraputicos, LILT (low-

    intensity laser therapy), laser de bioestimulao ou de biomodulao, so utilizados

    excluindo-se a possibilidade de manifestao dos efeitos trmicos, e a interao da luz com

    o tecido poder promover alteraes que culminem em efeitos analgsicos,

    antiinflamatrios, antiedematosos e cicatrizantes, como relatam Cruanes4, em 1984 e

    Trelles47, em 1990.

    No espectro de absoro de um sistema biolgico a radiao pode

    ser absorvida para produzir uma mudana fsica e/ou qumica e conseqente resposta

    biolgica observvel; a depender do comprimento de onda, dose ou fluncia (densidade de

    energia), intensidade (densidade de potncia), regime de operao do laser, taxa de

    repetio ou freqncia do pulso e caractersticas pticas do tecido, como o coeficiente de

    absoro e espalhamento, para que se possa estabelecer o nmero de tratamentos e dose

    tima de radiao 48,4,49,9.

    Dentro da mecnica quntica a absoro ocorre quando um

    eltron passa para uma rbita mais externa, adquirindo energia e passando a um estado de

    energia excitado devido absoro de um fton de energia, correspondente diferena de

    energia entre dois nveis do sistema 50.

    Os efeitos da energia dos ftons absorvidos pelas clulas no

    27

  • tecido irradiado, em terapias com laser em baixa intensidade, so os efeitos fotoqumicos,

    fotofisicos e /ou fotobiolgicos, excluindo-se os efeitos trmicos, j que esta terapia no

    promove aquecimento. Estes efeitos resultam na ativao da microcirculao local,

    promovem aumento da atividade fibroblstica, reduzem ou eliminam edemas, estimulam

    linfcitos, ativam mastcitos, aumentam a produo do hormnio ACTH, aumentam o ATP

    mitocondrial, aumentam a proliferao celular, bem como a atividade de sntese do RNA e

    estimulam a produo de DNA; assim, auxiliam de maneira significativa no processo de

    cicatrizao e diminuio de quadros de dor, como comprovaram diversos autores48,51,7'52,

    8, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 31

    Nos estudos de Castronuovo, de 1992, foi mostrado que a luz

    laser incidindo perpendicularmente superfcie da pele, apresenta de 4 a 7% de reflexo

    difusa e o clculo da frao que penetra na epiderme e derme de 93 a 96% da luz

    incidente, quando sofre espalhamento ou absoro59. Pode-se ressaltar ainda que em

    comprimentos de onda na faixa de 590 um e 1.5 um a profundidade de penetrao no

    tecido varia entre 2 a 8 mm e o espalhamento predomina sobre a absoro da luz.

    Segundo Ribeiro, em 2000, do ponto de vista fsico, til definir a

    possvel ao dos lasers em baixas densidades de potncia como efeitos no trmicos.

    Destes so mais utilizados para propsitos teraputicos os de Hlio-Nenio (He-Ne), com

    comprimento de onda de 632,8nm e o de Arseneto de Glio -Alumnio (GaAIAs), com

    comprimento de onda entre 780-830 nm 60.

    Segundo o estado fisiolgico da clula e o tecido onde est

    localizada, ela ter uma determinada resposta observvel quando se emprega a energia a

    laser de baixa intensidade de potncia, estimulando sua membrana ou suas mitocndrias e

    induzindo biomodulao propriamente dita, ou seja, normalizao da rea afetada. Por

    este motivo a terapia a laser em baixa intensidade (LILT) tern como principais indicaes:

    quadros patolgicos de ps-operatrio, reparao de tecido mole, sseo e nervoso,

    quadros edematosos e de dores crnicas e agudas; quando se busca atravs da tcnica

    mediao dos processos inflamatrios, maior rapidez e qualidade nos processos de

    reparao tecidual6.

    28

  • Cowen et ai, em 1997, realizaram estudo duplo cego na

    administrao da mucosite oral com laser de He-Ne, com comprimento de onda contnuo de

    632,8nm e potncia de 60mW, irradiaram 30 pacientes que se submeteriam a altas doses

    de QT, em virtude de transplante de medula ssea e conseqente instalao de quadros de

    mucosite. Concluram que o tratamento foi bem tolerado e o mtodo e no apresentou

    efeitos colaterais, as aplicaes reduziram o tempo e a severidade do pico, estatisticamente

    significante entre os dias D+2 at D+7 (2 dias at 7 dias depois do TMO); reduziram a dor e

    durao de aplicao de morfina; a habilidade na deglutio foi melhorada; a cicatrizao

    da ferida, um dos mais estudados efeitos da irradiao em baixa intensidade, obteve

    excelente resposta. Nos resultados da resposta do laser sobre a mucosite, a lngua e a

    mucosa bucal foram as regies mais severamente atingidas e com menor resposta; a

    mucosite melhorou 46% nos lbios, 41% na gengiva, 36% na mucosa bucal e 27% na

    lngua, nos paciente irradiados 3.

    A pesquisa de Bensadoun et ai, em 1999, foi em relao a

    preveno de mucosite com o emprego do laser em baixa intensidade, em pacientes

    tratados com radioterapia em cabea e pescoo. O laser de He-Ne com comprimento de

    onda de 632,8nm, potncia de 60mW, foi administrado em 30 pacientes com carcinoma de

    orofaringe, hipofaringe e de cavidade oral, recebendo somente doses de radioterapia

    fracionadas (65Gy na razo de 2Gy7 frao, 5 fraes por semana) em estudo duplo cego

    de sete semanas. O controle foi semanal e realizado por mdico no calibrado quanto aos

    pacientes que estavam recebendo as irradiaes do laser e medido o grau de mucosite

    conforme a escala OMS, com escala anloga para dor. O grau III ocorreu com freqncia

    de 35,2% para pacientes sem irradiao e 7,6% com administrao do laser (p

  • Em estudo piloto, com onze pacientes, realizado no hospital Srio

    Libans - So Paulo, uma equipe de profissionais, Migliorati et ai, em 2001, realizou

    pesquisa para avaliar a utilidade da terapia a laser em baixa intensidade no controle da dor

    associada a mucosite oral em transplante de medula ssea. O laser (Ga Al As), mucolaser,

    com comprimento de onda de 780nm, potncia de sada de 60mW e densidade de energia

    final de 2J/cm2 , foi o eleito para sesses dirias de 35 minutos, iniciadas D -5 ao

    transplante e continuadas at D+5, ps- transplante. A severidade da mucosite foi

    clinicamente acompanhada usando-se a tabela da OMS (Organizao Mundial de Sade);

    e a dor foi medida com o uso de escala visual anloga (VAS). Como resultado os pacientes

    mostraram boa tolerncia e melhora clnica; dois desenvolveram mucosite grau l-ll, sete

    apresentaram grau lll-IV e um no desenvolveu mucosite; quanto a dor, nenhum

    apresentou o mximo grau (10), seis obtiveram grau 0-3 e cinco apresentaram grau 4-8

    (severa), no entanto a maioria dos pacientes associaram a aplicao diria do laser com a

    mucosite oral, como satisfatria para o alvio da dor, nenhum interrompeu tratamento em

    virtude da mucosite , no houve presena de infeco ou sangramento, apesar das altas

    doses de quimioterapia 25.

    As interaes da matria com a radiao infravermelha ainda

    esto sendo melhores entendidas, porm, notrio seu auxlio aos tecidos com certo grau

    inflamatrio e em fases de regenerao celular, como demonstrado em pesquisas clnicas

    diversas61. Em pesquisa apresentada no Congresso da Sociedade Europia de Aplicaes

    Orais de Laser, em 2003, foi relatado que pacientes portadores do vrus HIV / AIDS,

    tratados durante 2 minutos de irradiao ao longo eixo dos alvolos, utilizando-se um

    equipamento laser de meio ativo GaAIAs, 790nm e potncia de 30mW. Nos 36 elementos

    extrados e em 8 dias de observao, no houve nenhum relato de dor mais severa, nem

    necessidade de qualquer prescrio medicamentosa ou outra terapia; ainda foi relatado um

    menor tempo de cicatrizao tecidual, apesar dos pacientes apresentarem vrios graus de

    imunossupresso 62.

    Outros trabalhos apresentados no referido Congresso, tambm

    com aplicao do GaAIAs demonstraram sucesso com a irradiao, como nos casos de

    C0?- 55,'.O i :y-sJC;^L L u:Zfm NUCLEAR/SP-IPF*!

  • peri-implantite, com a reduo da contaminao bacteriana e da inflamao ; tratamento

    de bolsas periodontals contaminadas67;em irradiaes no tratamento dos efeitos colaterais

    das prteses64at vantagens com diodo de 940nm para cirurgias, funcionando como laser

    cirrgico 6 5 ; crescimento celular em cultura de fibroblastos gengival com diodo (808nm)66

    entre outros estudos que esto sendo desenvolvidos .

    31

  • 4 MATERIAIS E MTODOS

    Foram selecionados pacientes em regime de tratamento

    oncolgico, no Hospital do Cncer Professor Dr. Alfredo Abro, hospital de atendimento da

    rede pblica de sade em Campo Grande, Mato Grosso do Sul. Os mesmos receberam os

    devidos esclarecimentos quanto pesquisa: tempo necessrio para o controle e sobre a

    tcnica inovadora a laser a que se submeteriam e ento assinaram termo de consentimento

    para participao na pesquisa (Anexo I). A permisso para pesquisa j havia sido assinada

    pelo Comit de tica do referido hospital.

    Foi realizada triagem em 100 pacientes em regime de tratamento

    quimioterpico base de 5-fluorouracil e suas combinaes e foram listados aqueles que

    apresentaram ou no leses de mucosite bucal e seus graus, seguindo-se a classificao

    da OMS. Foram identificadas tambm: as doses administradas, o ciclo do tratamento,

    integrao de tratamentos de radioterapia e cirurgia concomitantes, verificao de

    dificuldade de fala, de deglutio, alimentao, conforme ficha de anamnese presente em

    anexo (Anexo II), com identificao cadastral e dados pessoais para contato dos pacientes.

    Na presena de dor, esta foi avaliada em questionrio pelo paciente nos retornos, segundo

    escala VAS (escala visual anloga - Anexo V) e a cicatrizao da mucosite acompanhada

    e avaliada por dois oncologistas calibrados, convidados como participantes da pesquisa.

    O equipamento utilizado para irradiao foi um laser de baixa

    potncia, de emisso contnua, que tem como meio ativo semicondutor GaAIAs, com

    comprimento de onda de 780nm no infravermelho, potncia fixa de 60mW e rea de feixe

    de sada de 4,0mm2. Utilizou-se culos de proteo especficos para o comprimento de

    onda do equipamento, como medida de proteo para o paciente e operador, inclusive com

    a abordagem do perigo que representa aos olhos. Foi tambm adotada a sinalizao em

    porta na sala de irradiao, principalmente por ser a exposio acidental aos olhos o nico

    efeito colateral, advindo da terapia em se tratando de um laser classe 3b.

    32

  • Foram avaliados 60 pacientes que se encontravam em regime de

    quimioterapia base de 5-FU e suas combinaes, durante o desenvolvimento da

    pesquisa, na tentativa de se observar a eficincia e eficcia do tratamento atravs da luz

    laser. Para os quadros que apresentavam mucosite e dor, alguns pacientes foram

    irradiados e os outros integraram parte do grupo controle, sem qualquer tratamento

    administrado pela instituio ou qualquer teraputica especfica para os quadros de

    mucosite.

    Verificados os quimioterpicos administrados e durante a

    anamnese, os pacientes puderam responder se j houve aparecimento de leses de

    mucosite bucal em algum momento do seu tratamento, pois geralmente acometem a

    cavidade bucal no 1 ciclo da terapia com QT 28 ; como trata-se de um quadro que

    apresenta grande incmodo, dificultando a alimentao, acompanhado de dor e com seu

    ciclo definido em aparecimento e cicatrizao de durao varivel entre 2 a 3 semanas,

    esses relatos tambm foram computados e avaliados como parte do grupo II, ou controle,

    sem irradiaes. Foram irradiados na presena de mucosite, esta geralmente

    acompanhada por dor, os pacientes do grupo I (fotos em Anexo VI), com dose de 7,5J/ cm2,

    na rea da leso, por dez dias consecutivos e avaliao diria e o grupo III (fotos em Anexo

    VII), pacientes submetidos ao protocolo preventivo, com dose de 6,0J/ cm2, em 18 stios da

    cavidade bucal, quando receberam irradiao 5 dias antes do incio do tratamento da QT,

    D-5: D (dia da QT) e D+5, at 5 dias depois, com acompanhamento dirio e mensal at o

    termino da pesquisa para todos os grupos; como resume o Quadro 01.

    Todos os sujeitos que participaram da pesquisa foram escolhidos

    considerando-se apenas serem pacientes em tratamento quimioterpico no hospital e

    estarem dispostos a cumprir o protocolo de 10 ou 11 dias, quando se aplicou a irradiao

    laser nos grupos teraputico e preventivo. Algumas precaues foram tomadas como a

    observao do estado geral dos pacientes a serem irradiados e seus locais de moradia,

    para se minimizar abstenes; pois em se tratando de um hospital pblico de referncia na

    regio, muitos residem fora da capital ou estavam debilitados para locomoo e

    cumprimento do protocolo proposto.

    33

  • 1

    Quadro 01- Grupos experimentais e seus respectivos tratamentos

    GRUPO I

    Teraputico

    GRUPO II

    Controle

    GRUPO III

    Preventivo

    Dose

    7,5 J/cm2

    Controle- no

    irradiados

    Dose

    6,0 J/cm2

    Varredura na

    leso

    Sem

    tratamento

    especfico

    Irradiao em

    18 pontos da

    cavidade bucal

    Irradiao por

    10 dias

    D-5

    D

    D+5

    Avaliao diria e

    Acompanhamento

    nos ciclos de QT

    Acompanhamento

    nos ciclos de QT

    Avaliao diria e

    Acompanhamento

    nos ciclos de QT

    Os pacientes que participaram dos protocolos I e III, no foram

    expostos a qualquer outra terapia de controle de mucosite; orientados a no utilizarem

    enxaguatrios bucais especficos, lubrificantes ou administraes medicamentosas,

    somente houve observao quanto a higiene oral adequada. O equipamento foi auferido

    antes das irradiaes e enviado firma revendedora para checagem da potncia durante a

    pesquisa, com envio de carta de controle da mesma, que segue no Anexo IX. Cuidados

    com a assepsia do equipamento, com a caneta envolta em filme PVC e limpeza com lcool

    70 foram tomados, assim como uso de luvas e mscara durante o atendimento.

    Quanto radiao do laser emitida na regio do infravermelho,

    utilizado neste trabalho de pesquisa, excita vibraes moleculares. H uma mudana no

    momento de dipolo durante a vibrao para uma molcula absorver a radiao. O

    comprimento de onda das bandas de absoro no IR caracterstica dos de ligaes

    qumicas.

    anjL

    34

  • A energia da radiao eletromagntica, medida em nanmetros,

    nm, no intervalo do infravermelho ao visvel (950- 410), em que trabalhamos na pesquisa

    (780 nm) tpica de ligaes qumicas de pontes de hidrognio e representam uma energia

    de ligao em Joules (J) de 2.1x 10 (~19) a 4.8x 10("19).

    Para que haja efeito fotoqumico a luz deve ser absorvida pela

    molcula, ento ocorrer a fotoqumica (Lei de Grotthus-Draper), mas a luz absorvida no

    necessariamente resultar em fotoqumica, mas se ela o fizer, somente um fton

    necessrio para cada molcula afetada (Lei de Stark-Einstein). E ainda, conforme a regra

    da reciprocidade (Lei de Bunsen-Roscoe), a resposta fotoqumica independente da

    intensidade da luz e do tempo de irradiao, desde que a dose seja mantida constante49.

    Na utilizao do laser lida-se com energia e medidas fsicas

    definidas como se pode citar a densidade de potncia ou intensidade, que a potncia,

    medida em watts, sobre a rea a ser depositada, medida em cm2; a depender da potncia

    depositada no tecido se obtm uma resposta biolgica, aps sua absoro, segundo a

    frmula:

    I (intensidade)= P (watt) / rea (cm2)

    Imensurvel seria a descarga de energia no tecido caso no se

    pudesse calcular a dose depositada ou fluncia:

    D (J/ cm2)= P (mW) x t (s) / A (mm2)

    Assim, alguns conceitos fsicos devem ser rigorosamente

    seguidos para se obter a resposta desejada quando se lida com energia eletromagntica do

    laser e interao tecidual.

    Esta pesquisa recebeu aprovao pelo Comit de tica em

    Pesquisa (CEP) do IPEN, em Processo n 86 e a aprovao do Comit de tica do Hospital

    35

  • Alfredo Abro (Anexo X). Tambm foram observados todos os cuidados e protocolos

    indicados na metodologia cientfica, segundo Lei 196/1998, para pesquisa envolvendo

    humanos na rea de sade68.

    36

  • 5 RESULTADOS

    Foram selecionados 60 pacientes como integrantes da presente

    pesquisa, todos em regime de quimioterapia ou incio de tratamento base de 5-fluorouracil

    e suas combinaes. Em terapia apenas com QT, ou tambm, j submetidos a cirurgias e

    RT; obteve-se a lista de participantes que segue no Anexo III, onde encontra-se: as iniciais

    dos pacientes, idade, localizao do tumor, terapias aplicadas, tipos e doses dos

    quimioterpicos, presena ou no de mucosite e grupo em que se encaixam na pesquisa,

    como j relatado anteriormente.

    Em relao ao aparecimento de mucosite bucal e tratamento

    realizado obteve-se p= 0,03, como explicado na Tabela 01. Houve diferena

    estatisticamente significativa entre os procedimentos realizados e a ocorrncia de

    mucosite, apresentando predominncia quando realizada a QT e RT (54,6%).

    Tabela 01: Distribuio percentual de pacientes que apresentaram mucosite por tratamento realizado.

    Quimioterapia Quimioterapia Quimioterapia Quimio, radio Total e Cirurgia e Radioterapia e Cirurgia

    Total 7 25 11 17 60 Num(%)com 2(28.6) 4(16,0) 6(54,6) 9(52,9) 21(35,0) mucosite X2=8,35 Graus de liberdade = 3 Valor de p = 0,0394

    Em relao distribuio percentual da diferena por sexo, no

    foi detectada nenhuma diferena estatisticamente relevante, como descrito na prxima

    tabela, porm uma tendncia maior foi encontrada ( p= 0,09) em pacientes do sexo

    masculino, quando comparados os Grupos I e II.

    37

  • Tabela 02: Distribuio percentual de pacientes que apresentaram mucosite por sexo, nos Grupos I e II.

    Sexo

    Total

    % Com Mucosite

    Feminino

    31

    29,0

    Masculino

    21

    52,4

    Total

    52

    38,5

    OBS: O percentual de pacientes que desenvolveu mucosite no difere significativamente por sexo, com uma

    tendncia ao sexo masculino {y/ = 2,88 p-valor= 0,09).

    Tabela 03: Distribuio percentual de pacientes com ocorrncia de mucosite por sexo, nos Grupos I, II e

    o

    ISO

    2

    Sim No Total

    Sexo Masculino

    N(%) 12(46,2) 14(53,8) 26(43,3)

    Feminino N(%)

    9(26,5) 25(73,5) 34(56,7)

    Total N(%)

    21(35,0) 39(65,0)

    100,0

    Teste Taxa de Probab. Pearson Exato de Fisher

    %2 corrigido de Yates 2,51

    Qui-quadrado 2,5 2,5

    Probabilidade 0,1135 0,1132 0,0951

    0,1132

    No houve diferena estatisticamente significativa entre os

    sexos quanto a ocorrncia de mucosite , quando includos os integrantes do Grupo III, aps

    o tratamento de irradiao preventiva.

    Na anlise por faixa etria e presena de mucosite o Grfico 01

    ilustra um maior ndice entre 43 e 63 anos dentre os pacientes acompanhados dos Grupos I

    e II. Aps incluso do Grupo III ( Grfico 02), que passou pelo tratamento preventivo, no

    houve diferena estatisticamente significativa.

    Tf-K :j : : ; ; ' . - ML . Wlr&.\ NCLEAV5P-PEN

  • Grfico 01: Distribuio da faixa etria dos pacientes que apresentaram mucosite.

    Mucosite

    1

    1

    1

    1

    *

    [

    1

    1

    *

    *

    1

    i

    *

    !

    {

    * *

    30 40 50 60 70

    Idade

    Tabela 04: Estatstica descritiva da faixa etria dos pacientes por deteco de mucosite, nos Grupos I e II.

    Mucosite Quantidade Mdia Mediana Desvio-Padro Mnimo Mximo Primeiro Quartil Terceiro Quartil

    No 32 55, 54 13,4 28 77 47,3 66,5

    Sim 20 57,2 55 12,4 40 84 47,3 63

    OBS: Foi aplicado o teste t-Student para a diferena de duas mdias. No foi encontrada diferena

    significativa entre, para as faixas etrias, por deteco de mucosite (T = -0,60 e p-valor = 0,55).

    Tabela 05: Estatstica da mdia de idade e ocorrncia de mucosite, nos Grupos I, II e III.

    Idade Mucosite N Mdia Mediana Varincia Desv.Padr. Normal

    Sim 21 57,8 55,0 153,8 12,4 0,3106(no)* No 39 57,0 58,0 17^6 13,4 0,2652(no)*

    * teste de Shapiro-Wilk para normalidade

    Varincia entre os grupos = 8,7 Estatstica F = 0,05 Valor de p = 0,8218

    39

  • Teste de Kruskal-Wallis Z = 0,07 Valor de p = 0,944

    Anlise de Varincia Estatstica F =1,16 Valor de p = 0,7348

    Estudo da normaSdade para I d a d e 'VcvS-te = Present

    ;

    Intervalo e Confiana de 95a '

    Estudo de normalidade para Idade Mt-c^vte = Assente

    -

    Intervao fe Confiana 95o '

    OBS: No h diferena estatisticamente significativa entre as mdias de idade.

    A dosagem do 5-FU administrada pode ser definida em mg/ kg/

    dia, conforme protocolo do Hospital Alfredo Abro, ou pode-se encontrar ainda mg/ m2 / dia,

    nos regimes de fracionamento da droga1,22. Foram verificados os seguintes valores

    expressos a seguir na Tabela 06.

    Tabela 06: Distribuio de freqncias da dosagem do quimioterapico 5-FU.

    Dosagem (em mg)

    500 600 700 750 800 850 900 1000 Total

    ncia

    2 9 2 25 1 1 8 4 60

    Percent

    3.9 17.3 3.9

    48.1 1.9 1.9

    15.4 7.7 100

    40

  • Ja as combinaes do 5-FU encontradas, apesar do predomnio

    do 5- fluorouracil e leucovorin, seu potenciaiizador, variaram, pois, tambm houve uma

    distribuio extensa em relao localizao do tumor como ilustra a Tabela 07 (Anexo IV),

    necessitando-se desta forma tratamentos distintos e maior cobertura teraputica da doena

    dentro da poliquimioterapia 37.

    Grfico 02- Distribuio de freqncia da utilizao do quimioterpico 5-FU e suas combinaes.

    1) 5-FU/ Leuco; 5) 5-FU/Ciclof; 9)5FU/Mtx/Cis/Ciclof

    2) 5-FU/Adri; 6) 5-FU(/w bolus);

    3) 5-FU/Cis; 7) 5-FU/Vincr;

    4) 5-FU/Mtx/Ciclof; 8) 5-FU/Adri/Ciclof

    'o n.

    Z3

    cr

    u_

    T 2

    T 4 5 6 7

    Quimioterapicos

    OBS: 5-FU (5- fluorouracil), Leuco ( leucovorin), Adri ( adriblastina), Cis ( cisplatina), Mtx ( methotrexate),

    Ciclof (ciclofosfamida), Vincr (vincristina).

    41

  • A dose utilizada no protocolo do grupo I da pesquisa foi de

    7,5J/cm2, seguindo-se a tendncia de um aumento de dosagem e checando-se novo

    protocolo para os quadros de cicatrizao de leses de mucosite; na potncia de 60mW (P

    2), com aplicao pontual (5 s / ponto), em contato com o tecido e varredura somente na

    rea da leso, inovao adotada nesta pesquisa, pois na maioria dos estudos anteriores a

    irradiao era realizada por toda a cavidade, aumentando muito o tempo total de aplicao.

    As irradiaes se seguiram por 10 dias consecutivos e j na segunda sesso alguns

    pacientes relatavam maior conforto da dor, como bem demonstra o Quadro 02, onde

    utilizou-se o critrio da escala VAS (Anexo V). Nota-se diminuio significativa da dor, o que

    pode ser comprovado estatisticamente pelo teste do Wilcoxon para dados emparelhados,

    com valor p = 0,01. Se for considerado que os dados apresentam distribuio

    aproximadamente normal, o teste t de student para amostras dependentes apresenta valor

    p 0.0000. No incio do tratamento os pacientes apresentavam, em mdia, VAS = 5.8

    com desvio padro 1,25. Ao final do tratamento tinha-se, em mdia, VAS = 1.6 com desvio

    padro 0,74. Assim, em mdia ocorreu uma diminuio no VAS igual a 4,2; o que

    representou grande conforto e alvio aos pacientes.

    Quadro 02- Distribuio da dor, segundo escala VAS, nos 10 dias de irradiao do Grupo I.

    1dia

    6,0

    6,4

    8,0

    5,0

    4,0

    5,0

    5,0

    6,6

    2 o dia

    5,0

    5,8

    6,0

    4,0

    4,0

    4,0

    3,5

    5,8

    3o dia

    5,0

    5,8

    5,0

    4,0

    3,5

    3,5

    3,0

    3,5

    4 o dia

    5,0

    5,0

    5,0

    3,5

    3,5

    3,0

    3,0

    3,0

    5o dia

    4,0

    4,6

    5,0

    3,0

    2,5

    2,5

    2,0

    3,0

    6o dia

    4,0

    4,3

    4,0

    2,0

    2,5

    2,0

    2,0

    2,5

    7 o dia

    3,0

    3,0

    4,0

    2,0

    2,0

    2,0

    2,0

    2,0

    8 o dia

    3,0

    3,0

    3,0

    2,0

    2,0

    1,0

    2,0

    2,0

    9o dia

    2,0

    3,0

    3,0

    1,0

    1,0

    1,0

    1,0

    2,0

    10 dia

    2,0

    2,0

    3,0

    1,0

    1,0

    1,0

    1,0

    2,0

    A cicatrizao, avaliada por examinadores calibrados, variou

    em mucosites iniciais de graus IV a II e graus 0 a II, aps os 10 dias irradiao, conforme

    42

  • classificao da OMS. Os resultados estatsticos do Quadro 03 mostraram que a mucosite

    inicial tinha, em mdia, grau igual a 2,9 com desvio padro 0,64. Ao final do tratamento a

    mucosite regrediu, em mdia, para 0,6 com desvio padro 0,74. A diferena entre o incio e

    o final do tratamento foi igual a 2,3 graus. O teste de Wilcoxon para dados emparelhados

    detectou que esta diferena significativa com valor p = 0.01 e o teste t de student obteve-

    se valor p 0.0000.

    Quadro 03- Distribuio inicial e final da escala VAS e graus de mucosite nos participantes do Grupo I.

    VAS

    Inicial- final

    6,0 - 2,0

    6,4- 2,0

    8,0- 3,0

    5,0- 1,0

    4,0- 1,0

    5,0- 1,0

    5,0- 1,0

    6,6- 2,0

    MUCOSITE

    Inicial- final

    I I I - I

    IV- II

    I I I - I

    111- 0

    I I - 0

    I I - 0

    I I I - 0

    I I I - I

    Com o protocolo da terapia preventiva da pesquisa, os pacientes

    do grupo III foram irradiados com dose de 6,0J/ cm2 , em potncia de 60mW e aplicao

    pontual (4 s/ ponto) em 18 stios previamente estabelecidos, sendo 6 pontos em dorso

    lateral da lngua, 6 no assoalho bucal e 6 da regio retromolar a orofaringeana, fotos em

    Anexo VII. Estas regies foram escolhidas, pois so os locais onde mais comumente as

    mucosites se manifestam, assim como tambm so citadas como regies susceptveis a

    sua ocorrncia: mucosa jugal, labial e regio retromolar 5 '28J0. As irradiaes iniciaram-se 5

    dias antes do incio da QT, no dia de incio da QT e por mais 5 dias; neste grupo 8

    pacientes foram irradiados e aps controle durante os 11 dias, 21 dias e nos ciclos de QT

    seguintes, at o mnimo de 3 meses de controle. Apenas 1 apresentou manifestaes de

    43

  • leses de mucosite, grau I; representando ser a terapia preventiva mais uma opo

    promissora para o controle do aparecimento das afeces de mucosite.

    O Teste exato de Fisher foi aplicado para verificar a existncia da

    diferena de proporo entre os pacientes que fizeram parte do grupo preventivo. Embora o

    resultado do grupo preventivo tenha sido altamente eficaz e apenas 1 paciente, que

    representa 12,5% tenha apresentado a mucosite, a diferena entre as propores no foi

    significativa com valor p =0,15, quando comparado com o grupo controle. Outras anlises

    estatsticas so explicadas nas tabelas 08 e 09.

    Tabela 08: Ocorrncia de mucosite nos

    o Sim = No

    S Total

    Teste Qui-quadrado Taxa de Probab. 20,101 Pearson 17,792

    Grupos 1,11

    I N(%)

    8(100,0) 0(0,0) 8(13,3)

    e III. Grupo

    II N(%)

    12(27,3) 32(72,7) 44(73,4)

    Probabilidade

  • 6 DISCUSSO

    Nas ltimas dcadas, houve um rpido desenvolvimento da

    quimioterapia antitumoral com a descoberta de diversas drogas importantes e combinaes

    de agentes antineoplsicos de forma a permitir remisso e at cura da patologia.

    Atualmente, existem mais de 50 drogas quimioterpicas que so empregadas no

    tratamento do cncer. As pesquisas continuam em busca de novos agentes e novas formas

    de utilizao para as drogas j existentes com efeitos txicos menos agressivos, tendo-se

    em vista a melhoria na qualidade de vida dos indivduos, j que a sobrevida aumentou

    quando no se obtm a cura da doena.

    As ulceraes em mucosa e destruio direta do epitlio s

    podem ser observadas em regimes quimioterpicos que causam profunda

    mielossupresso. As mais comuns associaes verificadas so de agentes antimetablicos

    como o methotrexato, o 5-fluorouracil e antagonistas de purinas. Antibiticos antitumorais,

    hidroxiurias e procarbazina podem tambm causar ulceraes no especficas38. Porm,

    nem todo paciente em regime de quimioterapia ir desenvolver leses de mucosite, os

    fatores predisponentes mais observados que interferem no surgimento e gravidade dos

    quadros de mucosite variam conforme a idade do paciente, higiene, tipo e localizao da

    neoplasia, protocolos de altas doses, exposio a agentes fsicos ou/e qumicos, estados

    de desnutrio protica e desidratao do organismo24 ; alm da susceptibilidade individual,

    onde estudos continuam para se verificar as correlaes existentes.

    A depender do estadiamento da doena e sua localizao a

    quimioterapia ser utilizada como tratamento neoadjuvante, adjuvante, curativo,

    potencializador ou paliativo1. Mas, as toxicidades ou efeitos colaterais das drogas

    antineoplsicas esto relacionadas ao seu mecanismo de ao. As clulas dos tecidos

    hematopoitico, germinativo, folculo-piloso e gastrointestinal apresentam rpida diviso

    celular, sendo as mais atingidas. Podem se manifestar de maneira aguda, em at 24 horas

    45

  • da administrao do quimioterpico e relacionada a diversos fatores desde ao estado geral

    e emocional do paciente dose prescrita, diluio e tempo de infuso; j a toxicidade tardia

    relacionada ao mecanismo de ao, hipersensibilidade do paciente droga e formao

    de radicais livres induzida pelos citostticos, aparecendo freqentemente a partir da

    segunda semana.

    A higiene e estado geral dos elementos na cavidade bucal so

    fatores de relevncia; cries, restauraes fraturadas, prteses mal adaptadas,

    periodontites, entre outros, sero reas mais susceptveis ao desenvolvimento de leses de

    mucosite, quer pelo trauma local desenvolvido, quer pelo acmulo de microorganismos na

    regio.

    Os quadros de mucosite relacionadas com os regimes

    quimioterpicos para tratamento em TMO e GVHD, geralmente so quadros onde a

    mucosite se apresenta com um maior grau de severidade, tambm devido as altssimas

    doses de QT administradas. Neste estudo apenas 1 participante do grupo I apresentou

    severidade grau IV, com alimentao naso-enteral. Pode-se fazer a correlao devido ao

    fato da localizao do tumor, em cabea e pescoo e aplicao de radioterapia prvia. Em

    alguns centros j se pode encontrar mtodo radioterpico menos agressivo s glndulas

    salivares maiores e estruturas principais, causando menor comprometimento das

    estruturas, menor efeito colateral e maior conforto ao paciente, como a radioterapia com

    moduladores lineares. No s a localizao do tumor, mas o estadiamento da doena,

    terapias neoadjuvantes e adjuvantes, concomitantes, idade e estado geral do paciente, so

    condies para a escolha da poliquimioterapia e at para o desencadeamento das afeces

    de mucosite18'2829.

    H unanimidade, no entanto, quando se refere assepsia bucal

    e ao estado de conservao dos elementos dentais, periodonto e tratamentos protticos,

    como condies que acarretam o desenvolvimento de mucosites, quando apresentam focos

    inflamatrios ou trauma para a mucosa. Os procedimentos cirrgicos devem ser realizados,

    46

  • no mnimo, 10 a 15 dias antes da QT, para que as baixas taxas hematolgicas durante os

    ciclos (NADIR), no afetem o processo cicatricial.

    Na interao da luz com os tecidos biolgicos digno de nota se

    referir aos efeitos mais pronunciados da terapia a laser em baixa intensidade que so: a

    cicatrizao das feridas e o tratamento de inflamaes crnicas; ambas condies

    caracterizadas por hipoxia, tenso de oxignio diminuda, e acidose, diminuio do pH do

    meio. Em condies normais os tecidos sadios geralmente tm valores de pH entre 7,0 a

    7,4; o sangue arterial tem pH de 7,4. Como sabido, a magnitude do efeito da

    bioestimulao, depende do estado fisiolgico da clula antes da irradiao e os melhores

    efeitos da LILT so sobre rgos ou tecidos afetados por uma condio debilitada, tais

    como em pacientes que sofrem algum tipo de desordem funcional ou de injria ao tecido,

    como os sujeitos desta, pesquisa4,8i 53,60.

    Para atenuar a dor de maneira eficaz, vrios comprimentos de

    onda j foram pesquisados, conforme ilustra a figura em Anexo VIII, onde verifica-se os

    principais cromforos de tecidos biolgicos. Comprimentos de onda maiores, como 780nm

    produzem maior penetrao da radiao laser, atingindo organelas e terminaes nervosas

    envolvidas, sem ruptura da mucosa, vantagem da laserterapia em baixa intensidade. Neste

    estudo optou-se pelo diodo a 780nm justamente visando-se atingir maior profundidade no

    tecido; mas, de fato os limites e envolvimentos intracelulares desta irradiao ainda no

    esto completamente elucidados para concluses finais sobre esta interao.

    Embora a maioria dos estudos j realizados tambm comprove a

    eficincia em menor comprimento de onda, como do laser de He-Ne (632,8nm), para

    preveno e reduo da mucosite, cicatrizao de feridas e alvio da dor. Ideal seria a

    combinao de dois comprimentos de onda, para que os ftons pudessem atingir tanto a

    regio do epitlio (650nm), quanto o subepitlio (780nm) e acredita-se que dentro em

    breve, em um nico equipamento de diodo, poder-se- atuar desta forma, em um protocolo

    alternado de irradiao.

    47

  • Nesta pesquisa os resultados por meio de questionamento direto

    ao paciente do seu quadro de dor j instalada, foi estatisticamente comprovado o alvio com

    p = 0,01, j nas primeiras aplicaes foram relatadas a sensao de alvio, melhora na

    deglutio, ingesto de alimentos e anteriormente descritos. No mesmo grupo teraputico

    os examinadores observaram a cicatrizao gradativa das leses, comprovada na

    estatstica com p= 0,01; o que representa aqui a eficincia da tcnica com a inovao das

    aplicaes restritas s reas acometidas por mucosite, com grande aceitao, visando a

    diminuio do tempo total dirio de tratamento e conforto ao paciente, j desestabilizado

    fsica e emocionalmente.

    O grupo preventivo foi prejudicado no seu montante numrico

    porque muitos dos participantes residiam em municpios do interior do estado e no havia a

    possibilidade de participarem efetivamente de um protocolo de 11 dias, muitos iniciaram

    suas irradiaes e logo depois de realizarem as sesses de quimioterapia, regressavam

    aos seus stios de origem, fato que o protocolo total de 11 dias, representando 88 dias de

    aplicao do laser, somente foi realizado na sua integra em 8 participantes. Os resultados

    foram por bastante promissores, pois, em um grupo de 8 integrantes, apenas um

    desenvolveu a presena de eritema leve, mucosite grau I, sendo que o mesmo tambm fora

    exposto irradiao ionizante. Quando estatisticamente comparado ao grupo controle de

    52 participantes o resultado foi de p=0,15, sem significncia estatstica, porm digno de

    investigaes futuras envolvendo um maior nmero de participantes e em um maior

    intervalo de tempo para pesquisa.

    Os pontos de irradiao escolhidos, totalizando nmero de 18,

    foram determinados em virtude dos achados na literatura como regies de maior incidncia,

    como tambm referida a mucosa jugal, labial e regio retromolar5,2S. Depois da observao

    das regies nas leses no grupo I, digno de nota se sugerir tambm insero de pontos

    de aplicao do laser na preveno de mucosite, na mucosa labial em pesquisas futuras,

    principalmente em lbio Inferior e mucosa jugal, aqui tambm observados como sendo

    geralmente reas de trauma oclusal por fora de hbitos deletrios de suco.

    48

  • No que concerne terapia e preveno com lasers em baixa

    intensidade de potncia, de leses de mucosite em virtude da utilizao do quimioterapico

    5-FU, outros trabalhos como o de Ciais17 e Pourreau-Schneider30, comprovaram substancial

    reduo do aparecimento de mucosite, na preveno, e reduo na durao com

    acelerao da cicatrizao nos regimes teraputicos quando a mucosite j est instalada.

    Tambm Barasch13, Cowen3, Bensadoun14, Epstein20, Eduardo5, Migliorati25 e outros

    pesquisadores demonstraram efetividade do mtodo, com significante reduo dos quadros

    de mucosite e dor, em regimes de terapias com QT, RT e TMO. Novas pesquisas devem

    ser realizadas para elucidar o controle, estabelecer protocolos, reas de aplicao e

    mtodos; assim, otimizando as irradiaes e melhorando a qualidade de vida dos cidados.

    49

  • 7 CONCLUSO

    Os resultados obtidos no presente estudo clnico deixam claro que as

    irradiaes com laser de diodo em baixa intensidade de emisso infravermelha se

    mostraram eficientes na cicatrizao de leses de mucosite e no controle da dor. No

    tratamento preventivo, tambm em regimes quimioterpicos a base de 5-FU, os efeitos

    foram favorveis e sugestivos de novas investigaes no controle do aparecimento da

    mucosite.

    50

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