EPILEPSI AUTOIMUNKARAKTERISTIK KLINIS DAN

RESPON TERHADAP IMUNOTERAPIAmy M. L. Quek, MBBS; Jeffrey W. Britton, MD; Andrew McKeon, MD; Elson So, MD;

Vanda A. Lennon, MD, PhD; Cheolsu Shin, MD; Christopher J. Klein, MD; Robert E. Watson Jr, MD, PhD;

Amy L. Kotsenas, MD; Terrence D. Lagerlund, MD; Gregory D. Cascino, MD; Gregory A. Worrell, MD, PhD;

Elaine C. Wirrell, MD; Katherine C. Nickels, MD; Allen J. Aksamit, MD; Katherine H. Noe, MD; Sean J. Pittock, MDArch Neurol. 2012;69(5):582-593

Lia Angelin Adriana

ABSTRAK

Bangkitan tetap terjadi pada 1/3 kasus dengan

terapi OAE yang adekuat

Etiologi epilepsi seringkali belum jelas

Kejang merupakan gejala yang umum terjadi pada

gangguan neurologis autoimun, terutama pada

limbik ensefalitis atau gangguan paraneoplastik

multifokal

AUTOANTIBODI

PARANEOPLASTIC LIMBIC ENCEPHALITIS

• Antineuronal nuclear antibody type 1

• Collapsin response-mediator protein 5 (CRMP-5)

• Ma2

LIMBIC ENCEPHALITIS

• Voltage-gated potassium channel (VGKC) complex

• Glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) antibodies

Juga dilaporkan ditemukan pada pasien epilepsi yang resisten OAE

AUTOANTIBODI YANG SANGAT BERHUBUNGAN DENGAN BANGKITAN KLINIS

•N-methyl-D-aspartate (NMDA),

• Ý -aminobutyric acid B

• 24-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors

TUJUAN

Menjelaskan karakteristik dan respon terhadap imunoterapi pada pasien dengan epilepsi autoimun.

METODE

Pasien yang telah dievaluasi baik di klinik autoimun neurologi dan klinik epilepsi selama periode 1 januari 2005 hingga 31 desember 2010, yang mengarah ke epilepsi autoimun.

Epilepsi autoimun:

Epilepsi autoimun didefinisikan sebagai (1) epilepsi sebagai gejala yang eksklusif (n=11)

atau predominan (n=21)

2) patogenesis autoimun yang dicurigai oleh dokter yang menangani berdasar pada deteksi autoantibodi neuronal, LCS atau MRI khas yang

mengarah pada inflamasi

METODE

MRI kep

ala d

an

whole-b

ody

radiol

abele

d

fluorod

eoxy

gluco

se

positr

on e

miss

ion

tom

ogra

phy (F

DG-

PET)

scan

s

Electroencephalogram (EEG)

Skrining antibodi

neural

PASIEN

METODE

• Respon terhadap imunoterapi dikategorikan berdasarkan laporan dokter yang merawat dan pasien, meliputi: bebas bangkitan, pengurangan frekuensi dan derajad bangkitan, atau tidak ada perubahan.

• Data disajikan dalam bentuk median (rentang dan rentang interkuartil) untuk variabel kontinu dan angka (persentase) untuk variabel kategorikal.

• Perbedaan antara responders (pasien dengan bebas bangkitan atau perbaikan) dan nonresponders dibandingkan menggunakan uji t tak berpasangan, ANOVA, dan Wilcoxon rank sum tests untuk variabel kontinu dan Fisher exact tests untuk variabel kategorikal.

HASIL

PROFIL KLINIS, LCS DAN AUTOANTIBODI

KARAKTERISTIK KLINIS

59% adalah wanita

Median usia onset 56.0 th (rentang, 5-79 th).

Median riwayat bangkitan adalah 5 bulan (rentang, 3 minggu - 12 th).

Autoimun dicurigai berdasarkan deteksi neural autoantibody (91%), LCS inflamasi (leukositosis atau pita imunoglobulin oligoklonal yang eksklusif pada LCS) (31%), atau karakteristik MRI yang menunjukkan inflamasi (63%)

KARAKTERISTIK BANGKITAN DAN EEG

Bangkitan parsial adalah gejala klinis predominan:

• Parsial simpleks dengan atau tanpa aura 27 dari 32 (84%)

• Parsial kompleks 26 dari 32 (81%)

• Secondary generalized tonic-clonic 17 dari 32 (53%)

Semiologi bangkitan bervariasi atau berubah dari waktu ke waktu pada 12 pasien (38%)

KARAKTERISTIK PENGOBATAN OAE

Kebanyakan pasien (81%) mengkonsumsi 2 /lebih OAE pada saat perekrutan (median, 3 OAE), namun kejang masih frekuen:

• 26 (81%) pasien mengalami bangkitan tiap hari;

• 6 (19%) pasien mengalami sedikitya 1 bangkitan per bulan

KAEAKTERISTIK BEDAH EPILEPSI

•Dua pasien telah menjalani bedah epilepsi tanpa hasil yang bermanfaat

•Tidak ada seorangpun dengan neoplasma

KARAKTERISTIK EEG & MRI

20 pasien: interictal

epileptiform discharges

15 pasien:electrographic

seizures

13 pasien:Gel. slow fokal

12 pasien:Gel. slow general

3 pasien:Tidak ditemukan

abnormalitas

1 pasien dgn EEG normal

dijumpai inflamasi pada

MRI

MANIFESTASI NEUROPSIKIATRI LAINNYA

20 pasien (63%)Dengan gangguan

memori dan kognitif

8 pasien (25%) dengan perubahan kepribadian

6 pasien (19%) dengan depresi atau anxietas

Perubahan neurokognitif muncul pada 3 dari 11

pasien yang tidak menampakkan perubahan memori dan afek pada saat

perekrutan (34%)

TEMUAN NEUROIMAGING

15 pasien (47%) menunjukkan MRI normal pada awal evaluasi bangkitan

Abnormalitas pada 22 pasien

TEMUAN NEUROIMAGING

Abnormalitas MRI

Kemungkinan terjadi pe-rubahan akibat inflamasiPerubahan pasca operasi

Abnormalitas didapatkan pada 22 (17 pada evaluasi awal, 5 pada imaging follow up):

Kemungkinan terjadi perubahan MRI akibat inflamasi ditemukan pada 20 pasien (63%), dua sisanya perubahan pasca operasi

TEMUAN NEUROIMAGING

ABNORMALITAS MRI25 pasien menunjukkan

oedema serebri dan hiperintensitas pada T2

Amygdalohippocampal complex (17 pasiens

[53%])

Extramedial temporal structures (6 pasien

[19%])

19 pasien mendapatkan injeksi kontras gadolinium

6 pasien (32%) dengan penyangatan pasca pemberian kontras

5 pasien (26%) didapatkan restricted

diffusion

PROFIL AUTOANTIBODI DAN SKRINING KEGANASAN

AUTOANTIBODI NEURAL

29 pasien (91%) didapatkan autoantibodi neural

18 pasien dengan VGKC complex

14 pasien terikat dengan

dengan Lgi1

1 pasien dengan Caspr2

3 tidak diketahui

7 pasien dengan GAD65

2 pasien dengan CRMP-5

1 pasien dengan Ma

(MNMA 1 and 2)

1 pasien dengan NMDA

receptor autoantibodie

s

1 pasien dengan

neuronal nicotinic

acetylcholine receptor

ganglionic type

autoantibodies

3 pasien tdk

terdeteksi

2 LCS inflamasi, 3

MRI abnormal, 2 riw. Kanker

(+), lab infeksi (-)

IMMUNOTHERAPY DAN RESPON

27 pasien menjalani prosedur

imunoterapi

12 pasien mendapatkan IVMP saja

3 pasien mendapatkan IVIg saja

12 pasien mendapatkan kombinasi IVMP, IVIg, cyclophosphamide, atau plasmapheresis

22 dari 27 pasien (81%)

membaik secara klinis

setelah imunoterapi

3-72 months(median 17 months)

18 pasien (67%) mencapai bebas kejang dengan

median 10 bulan

8 pasien (44%) bebas kejang

dalam 12 minggu dan tanpa gejala

sisa

Fungsi memori dan kognitif membaik pada 10 pasien

Pasien lain didapatkan defisit neurologis residual

4 pasien mengalami

gangguan mood atau kepribadian

1 pasien mengalami gejala

sisa afasia

IMAGING PASKA IMUNOTERAPI

Dilakukan pada 15 pasien:

• 4 pasien tanpa perubahan imaging

• 5 pasien mengalami reduksi ukuran hiperintensitas

• 5 pasien mengalami atrofi dan sklerosis hipokampus

• 1 pasien dengan hiperintensitas T2 di lobus posterolateral temporal kanan sebelum imunoterapi mengalami resolusi sempurna.

NILAI ANTIBODI PASCA IMUNOTERAPI

Dilakukan pada 10 pasien:

• Dari 7 pasien dengan VGKC complex–seropositive, pasca terapi nilainya menurun pada 3 pasien dan menjadi tak terdeteksi pada 3 pasien lainnya.

• CRMP-5 IgG menjadi negatif pada 2 pasien

• Kadar GAD65 antibodi menurun pada 1 pasien

DISKUSI

Ensefalitis limbik telah dipercaya menjadi penyebab sklerosis

hipokampus dan epilepsi lobus

temporal onset dewasa.

Sepertiga pasien mengalami bangkitan sebagai satu-satunya

gejala klinis. Dupertiga nya

mengalami defisit neurologis tambahan, termasuk perubahan

kognitif dan kepribadian.

12 pasien menunjukkan

perubahan inflamasi pada MRI

Lesi inflamasi limbik dan aktivitas

bangkitan berkontribusi

terhadap bertambahnya

gangguan neurokognitif

Tidak menyingkirka

n adanya proses terkait

imun

MRI normal pada sekitar setengah pasien

LCS juga normal pada sekitar setengah pasien

Brain FDG-PET untuk studi lebih

lanjut

Mayoritas pasien memiliki kompleks autoantibodi neuronal VGKC

Autoimunitas Voltage-gated potassium channel complex pertama kali dilaporkan pada pasien dengan neuromyotonia (Isaacs syndrome), Morvan syndrome, dan ensefalitis limbik

Dua grup independen melaporkan bahwa autoantigen target bukanlah VGKC tetapi protein neuronal (Lgi1 and Caspr2)

Leporan terdahulu menyebutkan bahwa Lgi1 adalah target utama pada ensefalitis, sedangkan Caspr2 lebih sering berhubungan dengan manifestasi pada susunan saraf tepi. Lgi1dikenal sebagai gen penyebab epilepsi parsial autosomal dominan dengan gejala auditorik.

Satu pasien memiliki autoantibodi NMDA receptor

Ensefalitis autoimun NMDA reseptor sering ditemukan bersamaan dengan teratoma ovarii dan gejala klinis streotipik yang dimulai dengan gejal aprodromal mirip infeksi virus, gejal apsikiatrik, gangguan memori, diskinesia, kejang dan koma serta hipoventilasi. Pasien ini menunjukkan gejala sebagai bangkitan afasik yang intraktebel dan perubahan inflamatorik pada kortikal kiri

Trial 6-12 minggu

imonoterapi (IVMP atau IVIg

setiap hari selama 3 hari

dilanjutkan tiap minggu

PF, evaluasi LCS,

skrining antibodi neuronal

Suspek autoimun epilepsi

• Test autoantibodi selektif tidak dianjurkan karena tidak ada satupun secara definit berhubungan dengan bangkitan

• Tidak ditemukannya antibodi neuronal tidak menggugurkan diagnosis

22 dari 27 pasien (81%), menunjukkan respon positif dan terapi dini berhubungan dengan outcome yang lebih baik (P < 0.05)

SUGGESTION

Imunoterapi tidak digunakan sebagai terapi tunggal untuk mengontrol bangkitan

Imunoterapi harus digunakan secara kombinasi dengan OAE

LIMITATION

Perjalanan alami epilepsi autoimunKriteria seleksi untuk pasien epilepsi yang sekiranya akan mendapatkan manfaat dari imunoterapiWaktu yang tepat pemberian imunoterapi

Durasi optimal untuk pemberian imunoterapi jangka panjang

KA PAN