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Research Collection
Doctoral Thesis
Versuche zur Synthese ephedrin-ähnlicher Körper
Author(s): Goldberg, Wolf
Publication Date: 1931
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000092360
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
VERSUCHE ZUR SYNTHESE
EPHEDRIN-ÄHNLICHER KÖRPER
VON DER
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE
IN ZÜRICH
ZUR ERLANGUNG DER
WÜRDE EINES DOKTORS DER TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN
GENEHMIGTE
no 625 PROMOTIONSARBEIT
VORGELEGT VON
MOSES WOLF GOLDBERG, DIPL ING.-CHEM. E. T. H.
AUS VÖRÜ (ESTLAND)
REFERENT: HERR PROF. DR L. RUZICKA
KORREFERENT: HERR PROF. DR. E. WINTERSTEIN
WEIDA (THÜR.)
Druck von Thomas & Hubert
MCMXXXI
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Ich möchte auch an dieser Stelle Herrn Privatdozent
Dr. Friedrich Ebel, auf dessen Anregung ich die vorliegendeArbeit ausführte, für seine wertvolle Unterstützung und das
rege Interesse, das er mir angedeihen ließ, meinen herzlichsten
Dank aussprechen.Es ist mir auch eine angenehme Pflicht, Herrn Professor
Dr. L. Ruzicka für die freundliche Erlaubnis, die vorliegendeArbeit in seinem Laboratorium zu Ende führen zu dürfen,
wärmstens zu danken.
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Theoretischer Teil.
Ephedrin und Pseudoephedrin sind zwei in der Ephedra vul¬
garis vorkommende Basen. Auf Grund zahlreicher Untersuchungen,die auch zur Synthese beider Verbindungen führten, sind sie als
optische Isomere des l-Phenyl-2-methylamino-propan-l-olsanzusprechen1.
Ursprünglich wurde das Ephedrin nur wegen seiner ausgeprägten
mydriatischen Wirkung in der Heilkunde angewandt. In neuerer
Zeit ausgeführte klinische Versuche führten jedoch zur Fest¬
stellung, daß seine ausgesprochene sympathomimetische,adrenalin-ähnliche Wirkung therapeutisch wertvoller ist. Diese äußert sich
neben der Pupillenerweiterung u. a. in der Erhöhung des Blut¬
drucks, Förderung der Herztätigkeit und in der Erschlaffung der
Bronchialmuskulatur. Die blutdrucksteigernde Wirkung ist geringerals die des Adrenalins, hält jedoch länger an und klingt lang¬samer ab, so daß es dem Adrenalin gegenüber Vorteile aufweist.
Im Gegensatz zu Adrenalin ist Ephedrin auch peroral wirksam,
was auf das Fehlen der beiden phenolischen OH-Gruppen und
die dadurch bedingte größere Beständigkeit des Moleküls zurück¬
zuführen ist. Die erschlaffende Wirkung des Ephedrins auf die
Bronchialmuskulatur gestattet seine erfolgreiche Verwendung bei
1Die Literatur über Ephedrin ist sehr umfangreich. Sie ist besonders in
den letzten Jahren stark angewachsen. Es ist daher zweckmäßig, auf folgendezusammenfassende Arbeiten hinzuweisen: K. K. Chen und C. H. Kao, Journ.
Am. Pharm. Assoc. 15, 625 (1926) (bringt erschöpfende Literaturangabenüber alle Teilgebiete); 0. Dalmer, E. Mercks Jahresberichte 41, 9—16 (1927)
(Zusammenfassender Bericht über die Chemie der Ephedringruppe); Paul
Boyer und Jeanne Levy, Bull. Sciences Pharmacol. 35, 461 (1929) (Kritische
Zusammenstellung des über die Wirkungsweise des Ephedrins Bekannten mit
erschöpfenden Literaturangaben) ; H. E in d e, Apotheker Zeitung 44,1605 (1929) ;
Arch. d. Pharm. 268, 83—103 (1930) (zusammenfassender Vortrag).
— 6 —
der Bekämpfung des akuten Asthmaanfalls. Das im Handel
erhältliche „Ephetonin" ist synthetisches d.i.Ephedrin und findet
heute vielseitige Anwendung, z. B. als wirksames Mittel gegen
Heuschnupfen.
/—VH0~\ ^-CHOH-CHa-NH-CHs <^ ^>-CHOCr!-CH-NrI-CH3
Adrenalin Ephedrin.
Abgesehen vom Fehlen der beiden phenolischen OH-Gruppenim Molekül des Ephedrins unterscheidet sich dieses vom Adrenalin
noch durch die an das /?-ständige C-Atom gebundene Methyl¬
gruppe. Dieser CH3-Gruppe kommt wesentliche Bedeutung zu.
Vergleicht man nämlich die sympathomimetische Wirksamkeit
des ^-Phenyläthylamins mit derjenigen des Phenyläthanolamins1,so erfährt man, daß die hydroxylierte Verbindung die hydroxyl-freie nicht in namhafter Weise übertrifft.
S Y_,\ y—CH,—CH,—NHS <^ ^>—CHOH—CH2-NH2
ß- Phenyläthylamin Phenyläthanolamin.
Die Einführung der alkoholischen OH-Gruppe verursacht also
keine Steigerung der Wirksamkeit, eine im Hinblick auf die nahe
Verwandtschaft des Phenyläthanolamins mit dem Ephedrin eigent¬lich unerwartete Tatsache. Sie zwingt zur Annahme, daß der
ß-ständigen Methylgruppe für das Zustandekommen der im
Vergleich zum Phenyläthanolamin viel ausgeprägteren Wirksam¬
keit des Ephedrins eine wichtige Rolle zukommt. Dasselbe Ver¬
halten wie Phenyläthylamin zeigt das p-Oxyphenyläthylamin(Tyramin). Die Einführung der alkoholischen OH-Gruppe ruft
sogar eine kleine Senkung der blutdrucksteigernden Wirkung
1 A. Oswald, Chemische Konstitution und pharmakologische Wirkung,Verlag Borntraeger, Berlin 1924, S. 354 ff.
- 7 —
hervor. Im Gegensatz hierzu steht das Verhalten der adrenalin¬
ähnlichen Körper, denn bei ihnen ruft die Einführung der alko¬
holischen OH-Gruppe eine ganz bedeutende Steigerung der
Wirksamkeit hervor.
Die günstigen pharmakologischen Eigenschaften des Ephedrins
veranlaßten in neuerer Zeit einige Forscher, die Homologen des
Ephedrins zu synthetisieren1. Die Ergebnisse der pharma¬
kologischen Prüfung ließen erkennen, daß die im Benzolkern
alkylierten Ephedrinabkömmlinge keine interessante Gruppe dar¬
stellen, da sie toxischer sind als das Ephedrin und den Blutdruck
weniger stark erhöhen. Ganz auffallend war dagegen das Verhalten
derjenigen Homologen, die durch den Ersatz der ß-ständigen
Methylgruppe durch längere Alkylreste hervorgegangen waren.
Sie hatten überhaupt keine blutdrucksteigernden Eigenschaften
mehr, sondern verursachten z.T. sogar eine Senkung des Blutdrucks.
Die sympathomimetischen Eigenschaften, gemessen an derWirkung
auf die Muskulatur der peripheren Blutgefäße, erleiden also ge¬
wissermaßen eine Umkehrung, wenn man die ß- ständige Methyl¬
gruppe, deren Bedeutung wir vorhin hervorgehoben haben, durch
andere Gruppen ersetzt. Diese Tatsache erscheint uns interessant,
weil sie zeigt, wie man ausgehend vom Ephedrin zu Körpern
gelangen könnte, deren sympathomimetische Eigenschaften in
neuartiger Weise zum Ausdruck kommen. Leider ist uns über
die sonstigen Eigenschaften dieser Ephedrinhomologen nicht viel
bekannt. Ob unter ihnen therapeutisch wertvolle Vertreter ge¬
funden werden können, läßt sich nicht voraussehen. Darüber
entscheiden werden die Ergebnisse einer genauen Prüfung ihrer
physiologischen Eigenschaften.Im Hinblick auf das Interesse, das ephedrin-ähnlich gebaute
Körper beanspruchen, erschien uns die Synthese eines neuartigen
Vertreters dieser Gruppe berechtigt. Mancherlei Gründe, die nach¬
stehend dargelegt werden sollen, lenkten unsere Aufmerksamkeit
auf das a-Piperidyl-phenyl-karbinol, dessen strukturelle Be-
1 <J. F. Hyde, E. Browning und Roger Adams, Journ. Am.Chem.Soc. 50,
2287 (1928); R. H. D. Manske und T. B. Johnson, Journ. Am. Soc. 51,
1906 (1929); M. 3. Saem de Burnaga Sanchez, Bull. Soc. Chim. de
France (4) 45, 284 (1929).
— 8 —
Ziehungen zum Ephedrin aus den nebenstehenden Formeln leicht
ersichtlich sind: CH2
CH;
/
CH.2 CH3
VCHOH-C CHj £ y-CHOH — CH Crl2
\/ ^ ^ \/N NH H
Ephedrin «-Piperidyl-phenyl-karbinol.
Man kann sich das a-Piperidyl-phenyl-karbinol so entstanden
denken, daß im Ephedrin die ß-ständige Methylgruppe durch
den Propylrest ersetzt und das entsprechende Ephedrin-fiomologenachstehender Konstitution zum Piperidinderivat zyklisiert wird:
CH,/ \
CHj CH3
N
H
1 - Phenyl - 2 -methylaminopentan -1 - ol.
Versucht man, die Effekte, die diese Änderungen im Ephedrin-molekül hervorrufen könnten, zu ergründen, so kann man sich
vor Augen halten, daß das Ephedrin auch als ein kompliziertersubstituiertes aliphatisches Amin betrachtet werden kann. Nunwirken bekanntlich die aliphatischen Amine auch sympathomi-metisch1, allerdings viel schwächer als die Phenyl-äthylamin-Derivate, und zwar steigt die Wirkung, speziell die pressorische,mit der Länge der substituierenden Kette an. Diäthylamin ist
praktisch so gut wie wirkungslos auf den Blutdruck, was mit
der allgemein beobachteten schwächeren Wirksamkeit der sekun¬dären aliphatischen Amine im Vergleich zu den entsprechendenprimären übereinstimmt. Vergleicht man das Diäthylamin mit
dem Pyrrolidin, das man sich aus dem ersteren durch Ringschlußentstanden denken kann, so ergibt sich, daß der Ringschluß eine
Steigerung der Wirksamkeit verursacht. Die blutdrucksteigernde1 E. Formanek, Arch. Internat, de Pharmacodyn. 7, 335 (1900); G. Barger
und H. Dale.Journ. of Physiol. 38, Proceed, of the Soc. of Physiol. XXII (1908);G. Barger und H. Dale, Journ. of Physiol. 41 (1910).
— 9 —
Wirkung des Pyrrolidins ist entschieden größer als die des Diäthyl-
amins, wenn auch schwächer als die des Piperidins1.CH2
/ \CH3 CH3 CH2—CH2 CHa CH2
CH2CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
\ / \ / \ ,
N N N
H H H
Diäthylamin Pyrrolidin. Piperidin.
Überträgt man diese Feststellung auf die uns interessierenden
Fragen, so wird man aus Gründen der Analogie annehmen
dürfen, daß der Ersatz der ß-ständigen Methylgruppe im Ephedrindurch den Propylrest2 und erst recht der Ringschluß zum Piperidin-Derivat eine Steigerung der Wirkung hervorrufen wirds. Es ist
1 Siehe S. Fränkel, Arzneimittelsynthese, 5. Aufl., Berlin 1921, S. 243,
295, 311, 459, 460 und 461.
2 Das Propylhomologe des Ephedrins ist bekannt und zeigt blutdruck¬
senkende Eigenschaften. Dies ist für unsere Überlegungen unwesentlich, da
auch dieser Effekt durch eine Sympathicus- Reizung zustande kommt. Wichtigwäre nur die Feststellung, ob schon kleinere Dosen sichtbare Wirkungenhervorrufen. Uns fehlen leider die entsprechenden Angaben.
3 S. Fränkel und Caroline Zeimer, Biochem. Zeitschr. 110, 234 (1920),
stellten aus dem Hystamin das Imidazolisopiperidin her und fanden es viel
stärker wirksam als das ß-Imidazoläthylamin (Hystamin).CH2
CH= C—CH2—CH2—NH2 HN C NH
! 1 —> 1 1 >CHHN N H2C C—N
\ S \ /
C CH2H
Man könnte auch im Falle des Ephedrins an einen ähnlichen Ringschluß zu
einem Isochinolinderivat denken:
CHs CHOH
|A-CHOH—CH—NH-CH3 > /\ XCH —CH3
NH
\// \/\ /C
H2
Es ist nicht ausgeschlossen, daß man auch auf diesem Wege zu stärker
wirkenden Verbindungen gelangen könnte. Versuche in dieser Richtung
wurden vorläufig noch nicht unternommen.
— 10 —
wahrscheinlich, daß die Wirkungsweise der neuen Verbindunggegenüber der des Ephedrins nicht nur quantitative, sondern
auch qualitative Veränderungen zeigen wird, etwa in dem Sinne,daß gewisse im Ephedrin weniger ausgeprägte Eigenschaftenstärker hervortreten und dafür andere (vielleicht die pressorischen)zurücktreten.
Einen gewissen Anhaltspunkt bieten in dieser Hinsicht außer
den bereits erwähnten Ephedrinhomologen die von Wieland in
ihrer Konstitution aufgeklärten Lobelia-Alkaloide1.
Die drei wichtigsten haben folgenden Bau:
CH2/ \
CH2 CH2
<C V-CO—CH2— CH CH-CH2—CO—/ S
N
H
Lobelanin.
CH2/ \
CH2 CH2
--X //— CHOH— CH2-CH CH—CH2— CO—
N
H
Lobelin.
CH2/ \
CH2 CH2
^ ^—CHOH-Cti2-CH CH —CH2-CHOH-/ ^>N
H
Lobelanidin.
1 H. Wieland und Mitarbeiter, Ann. 373, 83, 102 und 118 (1929);G. Scheuing und L. Winderhaider, Ann. 373, 126 (1929).
— 11 —
Pharmakologisch näher untersucht wurde Lobelin, das auch in
therapeutischer Hinsicht die wertvollste dieser drei Verbindungen
zu sein scheint.
Der hauptsächlichste Unterschied im Bau der Lobelia-Alkaloide
und dem a-Piperidyl-phenyl-karbinol besteht darin, daß in den
ersteren die Amino-Gruppe in ^-Stellung zum Benzolkern und
im a-Piperidyl-phenyl-karbinol sowie im Ephedrin in /3-Stellung
sich befindet. Dieser Unterschied ist jedoch kein prinzipieller,
sondern nur ein gradueller, wie es am Beispiel der fiordenin-
homologen deutlich zu verfolgen ist1. Die Gefäßwirkung der
y-, ö- und 6-Aminoverbindungen wächst in der angegebenen
Reihenfolge; allerdings äußert sich die Wirkung nicht mehr in
einer Kontraktion, sondern in einer Dilatation der peripheren,
arteriellen Gefäßwandungen, wodurch eine starke Blutdrucksenkung
hervorgerufen wird (Reizung der hemmenden Fasern des Sytn-
pathicus).Die physiologischen Eigenschaften des Lobelins lassen es nach
Bertram2 bei Anwendung kleiner Dosen als ein sympathomi-
metisch und bei großen Dosen als ein parasympathomimetischwirkendes Gift erscheinen8. Die wichtigste Eigenschaft des
Lobelins ist seine erregende Wirkung auf das Atemzentrum,
welche jedoch bei Anwendung größerer Dosen einer lähmenden
weichen kann4. Seine blutdrucksteigernde Wirkung wird all¬
gemein auf eine Erhöhung der Adrenalin-Ausscheidung zurück¬
geführt, die durch eine direkte Reizung der Nebennieren ver¬
ursacht wird5. Die strukturellen Zusammenhänge des a-Piperidyl-
phenyl-karbinols einerseits mit dem Ephedrin und andererseits
1 3. v. Braun und H. Deutsch, Ber. 45, 2504 (1912), und 3. v. Braun,
Ber. 47, 492 (1914); vgl. auch A. Oswald, Chemische Konstitution und
pharmakologische Wirkung, S. 358.
8 Ferd. Bertram, Arch. f. exp. Pathol, u. Pharmakol. 128, 179; C. 1928,
I, 2423.3 Auch Ephedrin verursacht bei größeren Dosen eine Steigerung des
Parasympathicus-Tonus.4 Fr. Tiemann, Arch. f. exp- Pathol, u. Pharmakol. 135, 213; C. 1928,
II, 2260.
5 B. A. Houssay und E. A. Molinelli, C. r. Soc. Biol. 93, 1124; C. 1926,
1, 1221; Am. Journ. Physiol. 76, 551; C. 1926, II, 601.
— 12 —
mit dem Lobelin lassen es als wahrscheinlich erscheinen, daß seine
physiologischen Eigenschaften sich von denjenigen der beiden
letztgenannten Stoffe nicht prinzipiell unterscheiden werden, um
so mehr als man zwischen Lobelin und Ephedrin eine gewisseVerwandtschaft ihrer physiologischen Eigenschaften nicht über¬sehen kann. Eine präzise Aussage ist natürlich nicht möglich.
Beziehungen des a-Piperidyl-phenyl-karbinols zum Morphin.
Das a-Piperidyl-phenyl-karbinol bietet noch in anderer Hin¬
sicht Interesse, nämlich als einfachster Vertreter einer Reihe von
Verbindungen, die in einer gewissen Beziehung zum Morphinstehen. Betrachtet man die heute feststehende Konstitutions¬formel des Morphins1, so sieht man, daß es möglich ist, aus dem
kompliziert gebauten Molekül einzelne Teile herauszugreifen, die
sich in ihrem Bau an bekannte, pharmakologisch interessante
Körperklassen anlehnen.
N —CH8
Die vielgestaltigen physiologischen Eigenschaften, die das Morphinund seine Derivate auszeichnen, rechtfertigen dieses Vorgehen.Es ist naheliegend, anzunehmen, daß gewisse Teile des gesamtenWirkungsbildes auf ganz bestimmte eigenartige Gruppierungenim Morphinmolekül zurückzuführen sind. Lassen sich daher in
diesem Gruppierungen aufdecken, deren strukturelle Zusammen¬
hänge mit gut bekannten, physiologisch wirksamen Verbindungs-
13. M. Gulland und R. Robinson, Journ. Chetn. Soc. 123, 980 (1923);
Cl. Schöpf, Ann. 452, 211 (1927); Cl. Schöpf und Borkowsky, Ann. 458,148 (1927).
— 13 —
klassen evident sind, so ist das nähere Studium dieser Grup¬
pierungen von großem Interesse im Hinblick auf die Aufklärung
der Beziehungen zwischen der eigenartigen Konstitution und
der ebenso eigenartigen Wirkungsweise des Morphins.
Eine dieser möglichen Gruppierungen erschien uns besonders
beachtenswert. In der nachstehenden Formel haben wir sie
hervorgehoben:-N CH3
Wir meinen also den Teil des Moleküls, derauf das a-3-4-Di-
oxy-benzyl-piperidin zurückgeführt werden kann:
CH2/ \
CH2 Ctt2
HO—<^ ^>-CH2—CH CH2>
^ \ // N
HO l
«-S^-Dioxy-benzyl-piperidin.
Im Hinblick auf das Morphin selbst würden solche Verbindungen
ein besonderes Interesse beanspruchen, die aus dem a-3-4-Dioxy-
benzyl-piperidin durch partielle Verätherung der metaständigen
phenolischen OH-Gruppe hervorgehen:
CH2/ \
CH2 CH2
HO—<C V-CH2— CH CH2
) f \/' N
RO l
— 14 —
R könnte eine Alkylgruppe sein oder auch ein kompliziertererRest, etwa
—CH2Cti2OH oder
CH2/ \
— CH CH3
HO—CH CH2\ /CH,
Die Zusammenhänge mit dem Bau des Morphinmoleküls sind
aus der Konstitutionsformel des Morphins leicht zu ersehen.
Denkt man sich in das a-3-4-Dioxy-benzyl-piperidin eine
alkoholische OH-Gruppe eingeführt, so erhält man eine Ver¬
bindung, deren strukturelle Beziehungen zum Adrenalin ebenso
nahe sind wie diejenigen des a-Piperidyl-phenyl-karbinols zum
Ephedrin.CH2
CH2 CH2
HO—<^ Y-CHOH-CH2 CH3 HO—<^ ">-CHOH—CH CH2
y—^ \ / 7—f \ /HO £} HO £j
Adrenalin 3 • 4- Dioxy - phenyl - « - piperidyl - karbinol.
Unser Interesse an diesem Adrenalin-Analogon ist durch ähnliche
Überlegungen begründet, wie sie uns bei der Diskussion über
die Zusammenhänge zwischen dem Ephedrin und a-Piperidyl-phenyl-karbinol leiteten.
Die oben erwähnten Abkömmlingre des a-Benzyl-piperidinssind bisher noch nicht dargestellt worden. Nur der Grundkörperder ganzen Klasse, das a-Benzyl-piperidin selbst ist beschrieben1.
Wir erblickten daher eine dankbare Aufgabe darin, diese Ver¬
bindungen zu synthetisieren.In erster Linie wollten wir den einfachsten Vertreter der ganzen
Gruppe, das a-Piperidyl-phenyl-karbinol, kennen lernen und
seine pharmakologischen Eigenschaften aufklären. Der Vergleich
1A. E. Tschitschibabin, Journ. Russ. Phys. ehem. Ges. 34, 508; C. 1902
II, 597.
— 15 —
der pharmakologischen Eigenschaften des Ephedrins mit den¬
jenigen des a-Piperidyl-phenyl-karbinols würde uns dann die
Möglichkeit geben, darüber zu entscheiden, ob dem Piperidin-
ring in pharmakodynamischer Hinsicht spezifische Eigenschaftenzukommen oder nicht.
Im Hinblick auf die Synthese der komplizierteren Abkömmlinge
des a-Benzyl-piperidins sollte am Beispiel des a-Piperidyl-
phenyl-karbinols ein Synthesengang erprobt werden, der im
Prinzip auch die Darstellung der anderen Derivate erlauben würde.
Möglichkeiten für die Synthese des a-Piperidyl-
phenyl-karbinols.
Für die Synthese der uns interessierenden Piperidin-Ab-
kömmlinge kamen folgende Möglichkeiten in Frage:
I. Ausgehend vom Pyridin und seinen Derivaten.
a) Die Umlagerung von Benzylpyridiniumchlorid zu
a-undy-Benzylpyridin nach der Methode vonTschitschi-
babin und Rjumschin1.
Durch Oxydation des a-Benzyl-pyridins erhielt Tschitschi-
babin das a-Pyridyl-phenyl-ketonä, welches er zum a-Pyridyl-
phenyl-karbinol reduzieren konnte8. Es war naheliegend zu ver¬
suchen, die Reduktion des a - Pyridyl - phenyl - ketons zum
a-Piperidyl-phenyl-karbinol auszuführen. Da sich jedoch heraus¬
stellte, daß die Übertragung der Reaktion von Tschitschibabin
und Rjumschin auf Veratrylchlorid und andere sauerstoffhaltige
Derivate des Benzylchlorids nicht gelingt*, und somit diese
1A. E. Tschitschibabin und E. Rjumschin, C. 1916, II, 146; siehe
auch F. B. la Forge, Journ. Am. Chem. Soc. 50, 2484 (1928).2
C. 1902, I, 206.
3 Ber. 37, 1371 (1904).4 Diese Versuche wurden von 3. Bindler im hiesigen Institut ausgeführt.
— 16 —
Methode nur für die Synthese des a-Piperidyl-phenyl-karbinolsin Frage kommt, wurde dieser Weg nicht eingeschlagen1.
b) Die Ketonsynthese nach Friedel-Crafts mit Pikolin-
säurechlorid.
R. Wolffenstein und Fr. Hartwich2 stellten auf diesem
Wege das schon von Tschitschibabin beschriebene a-Pyridyl-phenyl-keton dar. Die Reaktion ist jedoch sehr heikel und die
Ausbeuten sind schlecht. Schon die Darstellung des Säure¬chlorids ist mit Schwierigkeiten verbunden. Daher vermieden
wir auch diesen Weg. Da auch die Destillation eines Gemischesder Ca-Salze der Pikolinsäure und einer Benzolkarbonsäure nicht
ausführbar ist wegen der großen Zersetzlichkeit der Pikolinsäure
(Bildung von Pyridin)3, kam diese als Ausgangsmaterial über¬
haupt nicht mehr in Frage4.
II. Ausgehend von einer offenkettigen Verbindung.
a) Darstellung geeigneter offenkettiger Verbindungenausgehend von Furfurol.
Bei geeignet geführter Reduktion läßt sich der Furanring auf¬
spalten unter Bildung einer co-Oxyverbindung. Geht man von
einem geeigneten Furanderivat aus, so kann man die entstehende
1 Da die direkte Einführung von Alkylgruppen in den Pyridinkern auf
Schwierigkeiten stößt, und bekanntlich nur nach den Umlagerungsmethodenvon Ladenburg oder Tschitschibabin praktisch ausführbar ist, interes¬sierte es uns festzustellen, ob es möglich wäre, dies durch katalytischeWasserabspaltung zwischen Alkoholen und Pyridin zu erreichen. UnsereVersuche verliefen jedoch vollkommen ergebnislos trotz vieler Variationender Versuchsbedingungen (Katalysatoren, Temperaturen, Alkohole). Vgl.ähnliche Versuche von E. Briner, W. Plüß und H. Paillard, Helv. 7, 1046(1924); W. Plüss, Helv. 8, 507 (1925), die aus Phenol resp. /S-Naphtol undCH3OH Hexamethylbenzol bzw. Tetra- und Trimethylnaphtalin erhielten.
2R. Wolffenstein und Fr. Hartwich, Ber. 48, 2043 (1915).
3Versuche von 3. Bindler.
4Die Einwirkung von Säurechloriden auf Pyridin zwecks Darstellung von
Ketonen ist mehrmals erfolglos versucht worden, so z. B. auch von Wolffen¬stein und Hartwich.
— 17 —
co-OxyVerbindung zur Darstellung eines Piperidinderivates be¬
nutzen. So erhielten z. B. Keimatsu und Takamoto bei der
katalytischen Reduktion des a-Furfuryiamins a>-Oxy-amylamin,welches sie über die Halogenverbindung in Piperidin überführen
konnten1.
Aus Furfurol und Benzaldehyd erhält man nach Emil Fischer2
ein gemischtes Benzoin vom Schmelzpunkt 137—139°. Nach
Asahina und Teresaka3, die auf einwandfreiem Wege ein
isomeres Benzfuroin vom Schmelzpunkt 119° erhielten, kommt
dem Fischerschen Produkt nachstehende Formel zu:
HC CH /\
HC C — CO— CHOH-
\/0
Es war daher naheliegend zu versuchen, diese Verbindungdurch katalytische Reduktion nach Skita* bei Anwesenheit von
NH3 in die offenkettige Verbindung nachstehender Konstitution
überzuführen :
Hi
HO—CH2—CH2—CH2—CHa—C— CHOH-I
NH2
Ihre Umwandlung in a - Piperidyl- phenyl -karbinol erschien
möglich. Wir haben jedoch auch diesen Weg, der uns wegen
seiner Einfachheit und der Billigkeit der Ausgangsmaterialienverlockend erschien, nicht eingeschlagen, weil sich herausstellte,
daß die Übertragung der E. Fischerschen Reaktion auf ein
Gemisch von Furfurol und Veratrumaldehyd nicht gelingt. Wir
konnten aus dem Reaktionsgemisch kein kristallisierendes
Benzoin isolieren5.
1 S. Keimatsu und R.Takamoto, C. 1927, II, 1029.
2E.Fischer, Ann. 211, 214 (1882).
3 Jasuhiko Asahina und Masanobu Teresaka, C. 1923, III, 434.
4 A. Skita, Ber. 61, 1452, 1682; 62, 1142 (1928).6
Vgl. die Dissertation von Chr. Hörbye, Dresden 1915.
Goldberg. 2
— 18
b) Synthese des a-Piperidyl-phenyl-karbinols aus¬
gehend vonCyclohexanon über die e-Aminocapronsäure.
Dieser Weg, den wir für die Darstellung der uns interessierenden
Piperidinderivate einschlugen, ist durch die nachstehende
Reaktionsfolge gezeichnet:
HaC
/ \H2C CO
H
N
/ \CH2 CO
1 —H2C CH2\ /C
Ha
CH2 CH2
CH2--CH2
I
> HCl-HaN —(CHS)5—COOH —
II
—>
CO
/\/ \Il \ I
CO
I N-(CH2)5--COOH N-(CH2)4-CHBr-COOH -—>1 1 /
CO III
\/\ /CO IV
CO
/\yCO
N-(CH2)4CHBrCOCl—> X \ N-(CH2)4CHBr-CO-/\ -—>
CO V
V\ / IMCO VI \/
1
HaC
/\/\ CHa CH2
HCl-HaN-(CH2)4-CHBr
VII
m -> l J-CO-CH CHa —
VIII N
hH
H2
C
/\CHa CHa
\-CO \y
II
r
* V^-CHOH-
IX
CH CH2\/N
H
Wir wählten diesen Weg, trotzdem er im ersten Moment kompliziertund unverhältnismäßig lang erscheint, weil er auch die Synthese
- 19 —
des 3-4-Dioxy-phenyl-a-piperidyl-karbinols und seiner Phenol¬
äther erlaubt. Dazu müßte man das Chlorid der e-Phtalimido-
a-brom-capronsäure (V) statt auf Benzol auf Brenzcatechin resp.
seine Äther einwirken lassen, ein Vorgang, der in der Adrenalin¬
synthese aus Chloracetylchlorid und Brenzcatechin sein Vorbild
findet1.
Im einzelnen ist zu dieser Synthese noch folgendes zu bemerken :
Alle Zwischenstufen bis zur e-Phtalimido-a-brom-capron-
säure (IV) waren bekannt. Wir konnten die Darstellungsmethodendurch einige kleinere Änderungen verbessern und dadurch die
uns als Ausgangsmaterial dienende e-Phtalimido-a-brom-capron-
säure leichter zugänglich machen. Einzelheiten darüber finden
sich im experimentellen Teil. Die Umsetzung des Chlorids der
e-Phtalimido-a-brom-capronsäure nach Friedel-Crafts mit
AlClg und Benzol ergab in ganz vorzüglicher Ausbeute das
£-Phtalimido-a-brom-caprophenon (VI), das in der Literatur noch
nicht beschrieben war, und dessen Konstitution durch Überführungin das von Gabriel beschriebene e-Phtalimido-caprophenonsicher gestellt wurde. Die Verseifung des Phtalimido-brom-ketons
zum £-Amino-a-brom-caprophenon (VII) gelang relativ leicht.
Wir mußten jedoch die Erfahrung machen, daß es nicht
möglich war, das Chlorhydrat dieser Verbindung rein darzustellen.
Der Ringschluß zum a - Piperidyl - phenyl - keton (VIII) durch
intramolekulare HBr-Abspaltung entspricht einem in der Chinin¬
reihe üblichen Vorgehen zur Überführung der Chinatoxine in
die Chinaketone2.
Als wir eine wäßrige Lösung des Chlorhydrates des £-Amino-
a-brom-caprophenons soda-alkalisch machten, schied ein dunkel
gefärbtes öl aus, das nach einiger Zeit in Äther aufgenommenwurde. Aus der ätherischen Lösung kristallisierte nach dem
Trocknen eine kleinere Menge einer farblosen Substanz aus,
die sich als sehr unbeständig erwies. Sie färbte sich bald dunkel
und war nach einiger Zeit vollkommen zersetzt. Es war das
1E. Ott, Ber. 59, 1068 (1926); D.R.P. 455524, Kl. 12q. Siehe auch
Rosenmund, Ann. 460, 56 (1927).2 A. Kaufmann und M. Huber, Ber. 46, 2913 (1913); P. Rabe,
K. Kindler und 0. Wagner, Ber. 55, 532 (1922).
2*
— 20 —
gesuchte a -Piperidyl- phenyl -keton, wie die Analyse seines
Pikrolonats ergab, allerdings durch höchst unangenehme Eigen¬schaften ausgezeichnet, die auf seine a-Amino-Keton-Struktur
zurückzuführen sind. Außer dem Pikrolonat konnten wir kein
Salz darstellen, da alle anderen wenig einladende Eigen¬schaften hatten.
Für die Darstellung der a-Amino-Alkohole aus den ent¬
sprechenden Amino-Ketonen eignet sich die katalytische Re¬
duktion am besten. In unserem Falle konnten wir diese Methode
jedoch nicht anwenden, da es unmöglich war, das Amino-Ketonoder ein Salz desselben rein darzustellen.
Nur eine ganz geringe Menge frisch dargestellten ot-Piperidyl-phenyl-ketons konnten wir katalytisch reduzieren. Wir erhielten
ein neues Amin, dessen Schmelzpunkt von dem des a-Piperidyl-phenyl-ketons verschieden war. Es erwies sich auch als voll¬
kommen beständig. Das Pikrolonat war nicht identisch mit dem
des a-Piperidyl-phenyl-ketons, außerdem gelang uns die Dar¬
stellung des schön kristallisierenden Chlorhydrats. Die Analysedesselben bestätigte unsere Annahme, daß wir das gesuchtea-Piperidyl-phenyl-karbinol (IX) in Händen hatten.
Zur Darstellung größerer Mengen des gesuchten Amino-Alkohols
mußten wir uns jedoch nach anderen Methoden umsehen.
Die Reduktion der a- und /-Benzoyl-pyridine zu den ent¬
sprechenden Karbinolen führteTschitschibabin in alkoholischer
Lösung mit Zinkstaub und Natriumäthylat aus1. Für die Reduk¬
tion der Chinaketone und sonstiger y-Chinolyl-ketone empfahlendie Vereinigten Chininfabriken ein ähnliches Verfahren2; sie
gebrauchten neben Zink mit Erfolg auch Aluminiumpulver. Auf
ähnliche Weise reduzierte L Ruzicka seine chininähnlichen Ver¬
bindungen3.Es war naheliegend, auch in unserem Falle die gleiche Reduk-
dionsmethode anzuwenden.
1 A. Tschitschibabin, Ber. 37, 1371 (1904).2
Vereinigte Chininfabriken Zimmer & Co., D.R.P. 330813 (1920). Sieheauch P. Rabe, Ber. 51, 466, 1363 (1918); 55, 531 (1922).
3 L. Ruzicka, C. F. Seidel und Fr. Liebl, Helv. 7, 1009 (1925).
— 21 —
Wir stellten daher das Chlorhydrat des e-Amino-a-brom-capro-phenons möglichst rein und trocken dar, lösten es in absolutem
Alkohol und versetzten mit einem Überschuß von Natriumäthylat.Nach kurzem Erwärmen filtrierten wir vom abgeschiedenen Koch¬
salz und NaBr ab und kochten die Lösung des a-Piperidyl-
phenyl-ketons mehrere Stunden am Rückfluß mit Aluminium¬
pulver. Wir erhielten in einer Ausbeute von ca. 10 % (bezogenauf e-Phtalimido-a-brom-caprophenon) ein relativ hochschmel¬
zendes Amin, das sich durch Umkristallisieren aus Aceton-Wasser
reinigen ließ. Analyse, Molekulargewichtsbestimmung und der
hohe Schmelzpunkt sprachen dafür, daß in der isolierten Sub¬
stanz das Pinakon des a - Piperidyl - phenyl - ketons vorlag
(resp. ein Gemisch von optischen Isomeren).
H2 H2C C
/ \ / \CHj CHa CH2 CH2
! I ICH2 NH CH2 NH
C C
HO —C C —OH
Da die Reduktion in alkalischer Lösung zur Bildung des Pina-
kons geführt hatte, wollten wir feststellen, wie das a-Piperidyl-
phenylketon bei der Reduktion in saurer Lösung sich verhält.
a-Amino-Ketone erleiden unter diesen Bedingungen gewöhnlicheine Spaltung an der C—N-Bindung1. Es war daher zu erwarten,
daß im Falle des a-Piperidyl-phenyl-ketons eine Aufspaltung des
Piperidinringes eintreten würde unter Bildung von e-Amino-
caprophenon. Letzteres könnte dann zum entsprechenden Amino-
Alkohol weiter reduziert werden.
1 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, III Aufl.,Bd.2, S. 253.
— 22 —
H2
H2C CH2 /V I j|| [j | »- H2N-(CH2)5—CO-
H2C Cti— CO
\ /
N >- H2N — (Crl2)5— CttOH-H
Wir führten die Reduktion des a-Piperidyl-phenyl-ketons mit
Zink in essigsaurer Lösung aus. Aus der alkalisierten Lösungisolierten wir das Reduktionsprodukt durch Wasserdampf-Destillation. Das Destillat wurde mit Salzsäure eingedampft und
gab ein Chlorhydrat, das aus Alkohol-Äther unikristallisiert wurde
und bei 150—150,5° schmolz1. Der Schmelzpunkt stieg trotz
mehrfachem Umkristallisieren nicht weiter an. Aus der wäßrigen
Lösung des Chlorhydrats fällten wir mit H2PtCl6 ein Chloro-
platinat, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 202°
schmolz. Auch in diesem Falle blieb der Schmelzpunkt nach
mehrmaligem Umkristallisieren unverändert. Um das den Salzen
zugrunde liegende Amin kennen zu lernen, setzten wir dieses
mit NaOfi aus dem Chlorhydrat in Freiheit und nahmen das
ausgeschiedene öl in Essigester auf. Nach dem Trocknen mit
wasserfreiem Na2S04 hinterblieb beim Eindampfen der Essigester¬
lösung ein in der Kälte erstarrendes öl. Mit alkoholischer
Pikrinsäure erhielten wir daraus ein Pikrat, das nach einmaligemUmkristallisieren aus gewöhnlichem Alkohol bei 180— 180,5°schmolz. Auf Grund dieser Ergebnisse waren wir zur Annahme
berechtigt, daß das von uns dargestellte Produkt mit dem von
Gabriel seinerzeit beschriebenen e-Amino-caprophenon nicht
identisch ist, da Gabriel für die von ihm dargestellten Salze
des £-Amino-caprophenons folgende Schmelzpunkte angibt2:Chlorhydrat 153— 154°,
Chloroplatinat 213°,Pikrat (wasserfrei) 128 — 129°,Pikrat (mit 1 H20) 95°.
1 Alle in dieser Arbeit angeführten Schmelzpunkte wurden mit verkürzten
Normalthermometern im Berl-Block bestimmt.2
S. Gabriel, Ber. 42, 1252 (1909).
— 23 —
Da die Analysen der von uns dargestellten Salze (Chlorhydrat,
Chloroplatinatund auch das von uns aus der wäßrigen Lösung des
Chlorhydrats erhaltene Pikrolonat vom Schmelzpunkt 166 — 168°)
Werte ergaben, die auf die Formel des e-Amino-caprophenons
stimmten, glaubten wir annehmen zu dürfen, daß wir eine mit
dem e-Amino-caprophenon isomere Verbindung dargestellt hatten.
Diese konnte nur das von uns gesuchte a-Piperidyl-phenyl-
karbinol sein.Ln2 Lrl2
/ \ / \
CH2 CH2 /^\ CH2 CH2
'— CO—CH2 Ctt2 ^ J1— CHOH — CH CH
N N
H2 H
C12HnON C12H17ON.
Allerdings hatten wir bei der katalytischen Reduktion des
a-Piperidyl-phenyl-ketons ein Amin erhalten, dessen Chlor¬
hydrat bei 187,5—188° und dessen Pikrolonat bei 212—213°
schmolz. Diese Verschiedenheit lag jedoch im Bereiche der Mög¬
lichkeit, da das a-Piperidyl-phenyl-karbinol zwei asymmetrische
C-Atome enthält, wodurch die Existenz von zwei Formen gewähr¬
leistet ist. Es war durchaus möglich, daß bei der katalytischen
Reduktion eine dieser beiden möglichen Formen und bei der
sauren die andere entstanden war.
Es schien unerwarteterweise doch möglich, das a-Piperidyl-
phenyl-keton in saurer Lösung zu reduzieren, ohne daß eine
Aufspaltung des Piperidinringes stattgefunden hätte.
Wir bereiteten daher größere Mengen des £-Phtalimido-a-brom-
caprophenons, verseiften dieses, stellten das a-Piperidyl-phenyl-
keton dar und reduzierten es nach der eben angegebenen Methode,
in der Überzeugung, das Endprodukt unserer Synthese, das
a-Piperidyl-phenyl-karbinol, auf diese Weise in guter Ausbeute
zu erhalten.
Aus der inzwischen zweimal ausgeführtenVerbrennung des Pikrats
(F.: 180°) ergab sich jedoch die auffallende Tatsache, daß die
ihm zugrunde liegende Base um ein Mol ri20 ärmer sein müsse als
das «-Amino-caprophenon oder das a-Piperidyl-phenyl-karbinol.
— 24 —
Dies erregte unser Mißtrauen, weil es naheliegend war an¬
zunehmen, daß wir es mit dem Pikrat einer durch Wasser¬
abspaltung zwischen der Amino- und der Ketogruppe des
e-Amino-caprophenons entstandenen zyklischen Verbindung zu
tun hatten (XI).H2C CH3
H2C CH2 f \
H2C C^ /
N
XI
Allerdings hatte Gabriel seinerzeit festgestellt, daß nur die
y- und ^-Amino-Ketone intramolekular unter Ringschluß Wasser
abspaltenl. Das von ihm gleichfalls untersuchte e-Amino-
caprophenon zeigte dieses Verhalten nicht. Das von uns isolierte
Pikrat (F.: 180°) spricht jedoch dafür, daß das e-Amino-capro-phenon auch intramolekular Wasser abspalten kann, allerdingsnicht so leicht wie die entsprechenden y- und ^-Amino-Ketone.Die Tendenz, unter Wasseraufnahme die offenkettige Verbindungzurückzubilden, ist so groß, daß schon beim Umkristallisierendes Pikrats (F.: 180°) aus verdünntem Alkohol dieses zum größtenTeil in das Pikrat des e-Amino-caprophenons übergeht, wie wir
es bei der Aufarbeitung der Mutterlauge von der Kristallisationdes Pikrats (F.: 180°) feststellen konnten. Wir isolierten daraus
das von Gabriel beschriebene Pikrat des e-Amino-caprophenonsvom Schmelzpunkt 128°.
Die Darstellung des Pikrats vom Schmelzpunkt 180° ist einem
glücklichen Zufall zuzuschreiben. Es scheint, daß nur bei ganzintensiver und langandauernder Trocknung der Lösungen des
freien e-Amino-caprophenons sich dieses unter Wasserabspaltungzyklisiert.
Unsere Annahme, daß wir das a - Piperidyl - phenyl -karbinol
isoliert hätten, erwies sich also als irrig. Da jedoch zwischen
1
S.Gabriel, Ber. 41, 2012 (1908); S.Gabriel und Colmann, Ber. 41,518, 520 (1908).
— 25 —
den von Gabriel angegebenen Schmelzpunkten und den von
uns beobachteten immer noch Differenzen bestanden (beim
Chloroplatinat 11°), wollten wir unseren Befund noch durch
andere Beweise stützen.
Die folgenden beiden Feststellungen entschieden einwandfrei,
daß die von uns durch Reduktion des a-Piperidyl-phenyl-ketons
dargestellte Substanz das e-Amino-caprophenon war:
1. Aus der wäßrigen Lösung des Chlorhydrats (F.: 150°) er¬
hielten wir mit der berechneten Menge Natriumpikratlösungdas von Gabriel beschriebene Pikrat vom Schmelzpunkt 95°.
Beim Umkristallisieren aus Alkohol verlor es sein Kristallwasser
und ging in das Pikrat vom Schmelzpunkt 128" über.
2. Beim Benzoylieren unseres Chlorhydrats (F.: 150°) in Pyridinmit Benzoylchlorid erhielten wir in quantitativer Ausbeute das
gleichfalls von Gabriel schon beschriebene £-Benzoyl-amino-
caprophenon vom Schmelzpunkt 9501.
Die von Gabriel angegebenen Schmelzpunkte erwiesen sich
demzufolge als unrichtig. Besonders der um 11° höher an¬
gegebene Schmelzpunkt des Chloroplatinats führte uns irre.
Einer weiteren Richtigstellung bedarf auch die Angabe von
Gabriel, daß das 6-Amino-caprophenon im Gegensatz zu den
y- und <S-Aminoketonen nicht befähigt ist, intramolekular Wasser
abzuspalten. Das von uns isolierte Pikrat vom Schmelzpunkt 180°
ist mit großer Wahrscheinlichkeit als Pikrat dieses durch Wasser¬
abspaltung entstandenen Ringkörpers anzusprechen.
Wir haben die Bildung des e-Amino-caprophenons bei der
Reduktion des a-Piperidyl-phenyl-ketons in essigsaurer Lösung
auf die reduktive Aufspaltung des Piperidinrings zurückgeführt.
Die für a-Amino-Ketone charakteristische, leicht eintretende
Sprengung der C—N-Bindung bei der Reduktion in saurer Lösung
stützt diese Erklärung.Es liegt jedoch nahe, an eine zweite Deutung zu denken,
nämlich an die Möglichkeit der Ümlagerung des primär bei der
Reduktion entstandenen a -Piperidyl- phenyl -karbinols zum
isomeren s- Amino -caprophenon analog der ümlagerung der
1S.Gabriel, Ber- 42, 1251 (1909).
— 26 —
China-Alkaloide in essigsaurer Lösung in die isomeren China-
toxine1.
CH2 CHa/ \ / \
CH2 CH2 /\ CH.2 Ctt2
-CttOH-CH CH2 I J—CO —CH2 Cti2\ / X/^
/N N
H H.2
Die Entscheidung darüber, welche Erklärung richtig ist, kann
erst dann getroffen werden, wenn man das auf andere Weise
dargestellte a-Piperidyl-phenyl-karbinol in essigsaurer Lösungerwärmt und feststellt, ob es dabei unverändert bleibt oder um¬
gelagert wird.
Die Richtigstellung unserer irrigen Annahme gelang uns leider
erst kurz vor Abschluß der vorliegenden Arbeit. Wir hatten
daher nicht mehr die Möglichkeit, weitere Reduktionsversuche
mit dem a-Piperidyl-phenyl-keton zu unternehmen. Sie müßten
in möglichst neutraler Lösung und bei tiefer Temperatur aus¬
geführt werden, da sich das a-Piperidyl-phenyl-keton in seinen
Eigenschaften den andern bekannten «-Amino-Ketonen anschließt.
Die uns mehrmals aufgefallene Unbeständigkeit ganz neutraler
Lösungen des a-Piperidyl-phenyl-ketons läßt jedoch Schwierig¬keiten voraussehen.
1 W. v. Miller und Rhode, Ber. 27, 1187, 1279 (1894); 28, 1056 (1895);33, 3214 (1900).
Experimenteller Teil.
Cyclohexanonisoxim (I).
Wir stellten das Cyclohexanonisoxim nach zwei Methoden dar:
1. Durch Umlagerung des Cyclohexanonoxims mit konzentrierter
Schwefelsäure, wobei wir uns an die von LRuzicka gegebene
Vorschrift hielten1;
2. nach dem schönen Verfahren von K- F. Schmidt aus Cyclo-
hexanon und Stickstoffwasserstoffsäure, in benzolischerLösung2.
Das zweite Verfahren ist wegen seiner Einfachheit vorzuziehen.
Folgende Arbeitsvorschrift hat sich bewährt:
50 g Natriumazid werden in möglichst wenig Wasser gelöst
und mit 500 cem Benzol überschichtet. Zu der in einem ge¬
räumigen Rundkolben sich befindenden Lösung (läßt man all¬
mählich 155 g 50%ige Schwefelsäure einfließen, wobei man den
Kolbeninhalt öfters umschüttelt (Vorsicht, Kapelle!). Es ist zweck¬
mäßig, für gute Kühlung zu sorgen. Nachdem die gesamte
Schwefelsäure verbraucht ist, gießt man die überstehende benzo¬
lische Lösung in eine Flasche. Der Kolbeninhalt wird nun noch
fünfmal mit je 100 cem Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten
benzolischen Auszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Benzol enthält ca. 90 "/„ der Theorie an Stick¬
stoffwasserstoffsäure, d. h. ca. 30,1 g (0,7 Mol). Die trockene
benzolische Lösung gießt man in einen 2-Liter-Rundkolben, fügt
85 g (0,86 Mol) Cyclohexanon hinzu und leitet unter Kühlung
mit Eis einen starken, scharf getrockneten Salzsäurestrom ein.
Die Stickstoffwasserstoffsäure zerfällt dabei katalytisch in Stick-
1 O. Wallach, Ann. 313, 187 (1900); L. Ruzicka, Helv. 4. 477 (1921).
2 K. F. Schmidt, Ber. 57, 704 (1924); Knoll & Co. und K. F. Schmidt,
D.R.P. 427858, 439041, 455585.
— 28 —
stoff und den Iminrest NU, der mit dem Cyclohexanon unter
Bildung des Isoxims reagiert.Nach dem Aufhören der Stickstoffentwicklung unterbricht man
den Salzsäurestrom und dampft die benzolische Lösung, die das
Chlorhydrat des Cyclohexanonisoxims gelöst enthält, ein. Das
ausfallende Chlorhydrat wird abgesaugt, mit Benzol nachgewaschenund direkt zu e-Amino-capronsäure verseift.
c-Amino - capronsäure - chlorhydrat (II).
Das nach der oben beschriebenen Vorschrift hergestellte Cyclo-hexanonisoximchlorhydrat wird mit konzentrierter Salzsäure Über¬
gossen und 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die salzsaure
Lösung dampft man auf dem Wasserbade zur Trockne ein, ver¬
reibt den Rückstand mit Aceton und saugt ihn ab. Nach noch¬
maligem Waschen mit Aceton erhält man das Chlorhydrat der
e-Amino-capronsäure vollkommen rein. Es schmilzt bei 128—129°.
Ausbeute 55—56 g, d.h. 48 — 50°/0 der Theorie, bezogen auf
Stickstoffwasserstoffsäure.
i
e-Phtalimido-capronsäure (III).
Böttcher erhielt diese Säure beim Verschmelzen von Phtal-
säureanhydrid mit der freien e-Amino-capronsäure, die er aus
dem Chlorhydrat mit Silberoxyd bereitete1.
Wir machten die unerwartete Beobachtung, daß schon beim
Verschmelzen des Chlorhydrats der e-Amino-capronsäure mit
Phtalsäureanhydrid unter Wasser- und Salzsäure-Abspaltung in
fast quantitativer Ausbeute e-Phtalimido-capronsäure entsteht.
Es ergab sich somit folgende einfache
Arbeitsvorschrift:
50 g e-Amino-capronsäurechlorhydrat werden in einem 250 ccm-
Rundkolben mit längerem Hals, der sich in einem auf 210— 220°
geheizten ölbade befindet, geschmolzen. Unter gutem Rühren
1K. A. Böttcher, Ber. 46, 3160 (1913).
— 29 —
trägt man allmählich portionsweise 45 g Phtalsäureanhydrid in
die Schmelze ein, wobei man jeweilen bis zum Aufhören der
Salzsäure- und Wasserentwicklung wartet. Ein Teil des Phtal-
säureanhydrids entweicht und muß ersetzt werden. Der an¬
zuwendende Überschuß richtet sich nach der Arbeitsweise. Am
Ausbleiben der Gasentwicklung erkennt man den Endpunkt der
Reaktion. Man läßt die Schmelze erkalten und löst sie in
möglichst wenig siedendem Benzol. Die heiße Lösung wird mit
etwas gut ausgeglühter Noritkohle entfärbt und heiß filtriert.
Beim Erkalten kristallisiert ein Teil der e-Phtalimido-capronsäureaus. Die Mutterlauge wird eingeengt und scheidet eine weitere
Menge Säure aus. Aus dem Rückstand erhält man durch Um¬
kristallisieren aus verdünntem Alkohol noch einige Gramm. Die
Gesamtausbeute beträgt 90—95% der Theorie. Das Produkt
ist genügend rein; es schmilzt bei 106 —107°, ganz reine Säure
bei 108°.
s - Phtalimido - a - brom - capronsäure (IV).
Diese Säure stellten wir nach der von Albert gegebenen Vor¬
schrift aus e-Phtalimido-capronsäure mit Brom und Phosphordar1. Die Ausbeute betrug 88 —90% der Theorie; Schmelz¬
punkt 152— 153°.
e-Phtalimido-a-brom-caprophenon (VI).
68 g e-Phtalimido-a-brom-capronsäure (0,2 Mol) werden mit
60 g Thionylchlorid (0,5 Mol) in einem Rundkolben, der mit
Rückflußkühler und Chlorkalziumrohr versehen ist, auf dem
Wasserbade bis zum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt.
Nach Verlauf einer Stunde hat sich der Kolbeninhalt aufgelöst.
Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch eine Stunde
lang weiter und dampft dann das überschüssige Thionylchlorid
im Vakuum (zuletzt bei ca. 70°) ab. Es hinterblieb ein hellgelbes,
in der Kälte allmählich kristallisierendes öl, das Chlorid der
1 A. Albert, Ber. 42, 558 (1909).
- 30 —
£-Phtalimido-ct-brom-capronsäure. Dieses löst man in 200 ccm
trockenem Benzol auf und trägt allmählich unter Kühlung 80 g
(0,6 Mol) wasserfreies A1C1„ in die Lösung ein. Es tritt stürmische
Salzsäureentwicklung ein. Nachdem diese nachgelassen hat,erwärmt man noch 2 Stunden auf dem Wasserbade zur Ver¬
vollständigung der Reaktion. Dann läßt man den Kolbeninhalt
abkühlen und zersetzt ihn vorsichtig mit Eis und verdünnter
Salzsäure. Die benzolische Lösung wird von der wäßrigen Schicht
abgetrennt, letztere nochmals mit Benzol ausgeschüttelt und die
vereinigten benzolischen Auszüge mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Die filtrierte benzolische Lösung dampft man im
Vakuum ein, zuletzt bei 70°. Es hinterbleibt ein gelbbraun ge¬
färbter, kristallisierter Rückstand. Zur Reinigung löst man diesen
in 250 ccm siedendem Alkohol, filtriert heiß durch ein Faltenfilter
und läßt abkühlen. Das auskristallisierende e-Phtalimido-a-brom-
caprophenon wird abgesaugt, mit kaltem Alkohol nachgewaschenund im Vakuum getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 99 — 100°,ist schwach gelb gefärbt und noch nicht ganz rein. Nach noch¬
maligem Umkristallisieren aus gewöhnlichem Alkohol erhält man
es in schneeweißen Nadeln, die bei 101° schmelzen. Für die
Analyse wird das Produkt nochmals aus absolutem Alkohol
kristallisiert. Der Schmelzpunk bleibt unverändert.
Ausbeute: 70 g = 87,5% der Theorie.
4,377 mg Substanz: 9,61 mg COa, 1,78 mg H20.
4,214 mg Substanz: 0,132 ccm N (23°, 721 mm).
10,815 mg Substanz: 4,981 mg AgBr.
C20Hl8O3NBr. Ber.: C = 60,00; H = 4,50; N = 3,50; Br = 19,98 °/0.
Gef.: C = 59,88; H = 4,55; N = 3,43; Br = 19,60°/0.
Darstellung von e-Phtalimido-caprophenon aus e-Phtalimido-
a-brom-caprophenon.
2 g e-Phtalimido-a-brom-caprophenon werden in 45 ccm Al¬
kohol und 15 ccm Wasser in der Siedehitze gelöst. Dazu gießtman eine konzentrierte Lösung von 2 g Na2S204. Etwa auf-
— 31 —
tretende Trübungen beseitigt man durch Zusatz von Wasser oder
Alkohol. Man erhitzt etwa eine Stunde auf dem Wasserbade
und verdünnt dann mit 100 ccm Wasser. Das ausfallende Roh¬
produkt kristallisiert man mehrmals aus verdünntem Alkohol um.
Es schmilzt bei 90° und ist mit dem von Gabriel beschriebenen
e-Phtalimido-caprophenon identisch1.
Verseifung des c-Phtalimido-a-brom-caprophenons.
5 g £-Phtalimido-a-brom-caprophenon werden mit 75 ccm
Eisessig und 75 ccm 20%iger Salzsäure 24 Stunden am Rück¬
fluß gekocht. Nach dieser Zeit ist alles bis auf einen kleinen,
harzigen Rest aufgelöst. Die schwach bräunlich gefärbte Lösung
wird auf dem Wasserbade bis fast zur Trockene eingedampft.
Man verdünnt mit etwas Wasser und filtriert von der ausge¬
schiedenen Phtalsäure ab. Die wäßrige Lösung enthält das
Chlorhydrat des e-Amino-a-brom-caprophenons (VII).
a -Piperidyl- phenyl-keton (VIII).
Die wäßrige Lösung des Chlorhydrats des «-Amino-a-brom-
caprophenons wird mit Soda alkalisch gemacht. Es fällt ein
dunkelgefärbtes, schweres öl aus, welches man nach einiger
Zeit in viel Äther aufnimmt. Die ätherische Lösung wird mit
wasserfreiem Na2S04 getrocknet und scheidet beim Verdunsten
allmählich eine farblose Substanz aus. Die Ausbeute ist gering.
Man gießt die überstehende ätherische Lösung ab, wäscht den
Niederschlag mit absolutem Äther und bewahrt ihn an einem
kühlen und dunklen Orte auf. Das a-Piperidyl-phenyl-keton
ist außerordentlich leicht zersetzlich. Trotz aller Vorsichtsma߬
nahmen beginnt es sich schon nach einer Stunde braun zu färben.
Es schmilzt unscharf bei 82—85° und kann wegen seiner Zer-
setzlichkeit nicht umkristallisiert werden.
1 S. Gabriel und H. Colmann, Ber. 41, 2014 (1908).
— 32 —
Pikrolonat des a-Piperidyl-phenyl-ketons.
Aus der ätherischen Lösung des a-Piperidyl-phenyl-ketonserhält man mit ätherischer Pikrolonsäure einen gelben Nieder¬
schlag, der sich aus Methylalkohol Umkristallisieren läßt. Gelbe
Nadeln, die bei 204,5° unter Zersetzung schmelzen.
3,061 mg Substanz: 0,431 ccm N (27°, 724 mm).
C12H15ON-C10H8O5N4. Ber.: N = 15,44 7o>Gef.: N = 15,26 V
Katalytische Reduktion des a-Piperidyl-phenyl-ketons zum
a-Piperidyl-phenyl-karbinol (IX).
0,2 g frisch dargestelltes a-Piperidyl-phenyl-keton (F.: 82—85°)wurden in 20 ccm absolutem Äthylalkohol gelöst und mit
Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach 3 Stunden war
die berechnete Wasserstoffmenge (24 ccm) aufgenommen. Die
Hydrierung wurde unterbrochen und die alkoholische Lösungvom Katalysator abfiltriert. Nach dem Abdunsten des Alkohols
hinterblieb eine farblose, kristallisierende Substanz, die ganzunscharf zwischen 136° und 159° schmolz. Sie stellte das ge¬
suchte a-Piperidyl-phenyl-karbinol dar.
Aus der ätherischen Lösung des a-Piperidyl-phenyl-karbinolserhielten wir mit ätherischer Pikrolonsäure ein Pikrolonat, das
bei 212—213° schmolz, und mit dem Pikrolonat des a-Piperidyl-phenyl-ketons (F.: 204,5°) nicht identisch war, da ein Gemisch
beider Pikrolonate schon bei 191° schmolz.
Chlorhydrat des a-Piperidyl-phenyl-karbinols.
Man erhält das Chlorhydrat aus der ätherischen Lösung des
Amins mit ätherischer Salzsäure. Es wird mehrmals mit Aceton
gewaschen und schmilzt dann bei 187,5—188°.
4,183 mg Substanz: 0,243 ccm N (25°, 721 mm).
C1SH„0N-HC1. Ber.: N = 6,15 7o-Gef.: N = 6,31 V
- 33 —
Infolge zu geringer Substanzmengen und schlechter Kristalli¬
sationsfähigkeit konnten wir das a-Piperidyl-phenyl-karbinolund das Pikrolonat nicht Umkristallisieren und waren daher auf
die Analyse des Chlorhydrats angewiesen. Wir konnten jedochauch von diesem nur eine N-Bestimmung ausführen.
Darstellung des Pinakons (X) aus dem a-Piperidyl-phenyl-keton.
5 g e-Phtalimido-a-brom-caprophenon werden nach der bereits
angegebenen Vorschrift verseift. Die das Chlorhydrat des
e-Amino-a-brom-caprophenons enthaltende wäßrige Lösung wird
vorsichtig zur Trockene eingedampft. Den Rückstand nimmt
man in wenig Wasser auf, filtriert von ausfallenden Harzen ab
und dampft wieder vorsichtig ein, zuletzt im Vakuum bei 60°.
Das auf diese Weise erhaltene Chlorhydrat des e-Amino-a-brom-
caprophenons stellt eine bräunliche, amorphe Masse dar, die
sich nicht weiter reinigen läßt. Man löst sie in 25 ccm ab¬
solutem Alkohol und versetzt mit einer Lösung von 2 g Natrium
in 25 ccm absolutem Alkohol. Nachdem man die Lösung noch
kurze Zeit auf 60° erwärmt hat, filtriert man sie vom aus¬
gefallenen Kochsalz und Natriumbromid ab. Die Lösung enthält
das a-Piperidyl-phenyl-keton, was durch die Möglichkeit der
Darstellung des Pikrolonats vom Schmelzpunkt 204,5° bewiesen
wird1.
Zur Überführung des Ketons in das Pinakon kocht man die
alkoholische Lösung mit 2 g Aluminiumpulver 3 Stunden lang
am Rückfluß. Man filtriert vom unverbrauchten Aluminium ab
und verdünnt die farblose Lösung mit Wasser. Es fällt ein
Gemisch von Aluminiumhydroxyd und dem Pinakon aus, das
man absaugt und im Vakuum über Chlorkalzium trocknet. Durch
Extraktion mit Aceton gewinnt man aus dem Gemisch das
1Zur Darstellung des Pikrolonats verdünnt man einige Kubikzentimeter
der alkoholischen Lösung mit Wasser, dampft den Alkohol ab und nimmt
das «-Piperidyl-phenyl-keton in Äther auf. Aus der ätherischen Lösung
fällt man das Pikrolonat mit ätherischer Pikrolonsäure und kristallisiert es aus
Methylalkohol um.
Goldberg. 3
— 34 -
Pinakon. Es läßt sich aus Aceton, dem man einige TropfenWasser zufügt, Umkristallisieren und schmilzt dann bei ca. 222°
bis 223°, wenn man sehr rasch erhitzt. Bei langsamen Erhitzen
tritt allmähliche Zersetzung ein. Führt man die Schmelzpunkts¬
bestimmungen so aus, daß die Substanz in ein auf 200° vor¬
gewärmtes Bad eingeführt wird, und erhitzt dann ziemlich rasch
weiter, so schmilzt sie bei 226—228°. Das Pinakon stellt ein
weißes, kristallinisches Pulver dar, das in Wasser unlöslich, in
Äther schwer löslich und in Alkohol leicht löslich ist. Ob es
eine einheitliche Substanz oder ein Gemenge optischer Isomerer
darstellt, haben wir nicht näher untersucht.
4,153 mg Substanz: 11,49 mg C02, 3,08 mg H20.
4,026 mg Substanz: 0,257 ccm N (21°, 728 mm).
C24rI3i!02N2. Ber.: C = 75,73; H = 8,49; N = 7,36°/0.(380,3) Gef.: c = 75,43; H = 8,24; N = 7,10°/0.
Molekulargewicht nach Barger-Rast:
8,758 mg Substanz in 488,02 mg Pyridin, entsprechend17,946 mg Substanz in 1000 mg Pyridin.
Vergleichsskala:
0,04 — 0,041 — 0,045 — 0,046 — 0,05 — 0,051 — 0,056 — 0,06.
Molarität zwischen 0,045 und 0,046.
Gef.: M(0,045) = 398,
M(0,046) = 390,
M(Mittel)= 394,
Ber.: m = 380.
Aus der ätherischen Lösung des Pinakons erhält man mit
ätherischer Pikrolonsäure ein Pikrolonat, das nach dem Um¬
kristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 222° unter Zer¬
setzung schmilzt.
1,590 mg Substanz: 0,220 ccm N (21°, 728 mm).
C21ri3202N2 • 2 C.0H8O5N4. Ber. : N = 15,41 °/0.Gef.: N = 15,39°/„.
Außer dem Pinakon wurde bei der Reduktion mit Aluminium
und Natriumäthylat in alkoholischer Lösung kein anderes
basisches Produkt aufgefunden.
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Reduktion des a-Piperidyl-phenyl-ketons mit Zink in essig¬saurer Lösung.
50 g e-Phtalimido-a-brom-caprophenon wurden in der an¬
gegebenen Weise verseift. Aus der Lösung des Chlorhydratsdes e-Amino-a-brom-caprophenons fällten wir durch Zusatz von
Soda ein dunkelgefärbtes öl, dem, wie wir früher nachweisen
konnten, die Konstitution des a-Piperidyl-phenyl-ketons zukommt.
Nachdem wir das öl in soda-alkalischer Lösung noch kurze
Zeit auf 50—60° erwärmt hatten, lösten wir es in einem großenÜberschuß von Essigsäure wieder auf1. Wir fügten 40 g Zink¬
späne hinzu und erwärmten auf dem Wasserbade bis zur
gänzlichen Auflösung des Zinks. Dann alkalisierten wir die
Lösung mit Natronlauge und destillierten sie erschöpfend mit
Wasserdampf. (Das beim Alkalisieren ausfallende Zinkhydroxyd
stört nicht.) Das Destillat, in dem farblose öltropfen herum¬
schwammen, wurde mit HCl angesäuert und auf dem Wasser¬
bade eingedampft. Wir erhielten 18,5 g eines Chlorhydrats, das
nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther bei 150 —150,5°
schmolz. Zur Analyse wurde es noch mehrmals aus Alkohol-
Äther kristallisiert.
4,115, 3,720 mg Substanz: 9,505, 8,59 mg C02; 2,85, 2,63 mg H20.
2,781 mg Substanz: 0,163 ccm N (21°, 725 mm).
CuH17ON-HCI. Ber.: C = 63,27; H = 7,97; N = 6,15%.Gef.: C = 63,00; H = 7,75; N = 6,49 °/0.
C = 62,98; H = 7,89 °/0.
Aus der wäßrigen Lösung des Chlorhydrats erhält man mit
H2PtCl6 ein Chloroplatinat, das nach einmaligem Umkristallisieren
aus viel Wasser bei 202° schmilzt. Zur Analyse wurde es noch
zweimal aus Wasser umkristallisiert und bei 100° im Vakuum
getrocknet.3,119 mg Substanz: 0,762 mg Pt.
2C12H170N-H2PtCl6. Ber.: Pt = 24,64 °/0.
Gef.: Pt = 24,43°/0.
1 Aus der Lösung erhält man mit wäßriger Pikrolonsäure das schon
mehrmals erwähnte Pikrolonat des «-Piperidyl-phenyl-ketons vom Schmelz¬
punkt 204,5°.
3*
— 36 —
Das gleichfalls aus der wäßrigen Lösung des Chlorhydrats mit
wäßriger Pikrolonsäure gefällte Pikrolonat wurde aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert und schmolz bei 166 —168 ° unter
teilweiser Zersetzung.
3,521 mg Substanz: 7,535 mg C02, 1,81 mg H20.
1,924 mg Substanz: 0,274 ccm N (20,5°, 718 mm).
C12H17ON-C10rI8O5N4. Ben: C = 57,99; H = 5,53; N = 15,38VGef.: C = 58,36; H = 5,75; N = 15,65 V
0,5 g Chlorhydrat (F. : 150) wurden in Wasser gelöst und daraus
die Base mit NaOfi ausgeschieden. Sie wurde in Essigesteraufgenommen. Die Essigesterlösung wurde mehrere Tage über
wasserfreiem Na2S04 stehen gelassen. Beim Eindampfen der
Lösung hinterblieb ein farbloses öl, das bei —15° z.T. erstarrte.
Es wurde in wenig absolutem Alkohol aufgelöst und mit
alkoholischer Pikrinsäure zersetzt. Beim Reiben und in der
Kälte kristrallisierte ein Pikrat aus, das bei 180° schmolz. Es
wurde mit großen Verlusten aus gewöhnlichem Alkohol um¬
kristallisiert und schmolz dann unverändert bei 180—180,5°.
3,521, 3,244 mg Substanz: 7,535, 6,38 mg C02, 1,81, 1,35 mg H20.
C12H15N-C6HsN307. Ber.: C = 53,71; H = 4,51 VGef.: C = 53,61; H = 4,57 V
C = 53,64; H == 4,66%.
e - Benzoyl - amino - caprophenon.
0,227 g Chlorhydrat (F.: 150°) wurden in wenig Pyridin gelöstund mit 0,3 g Benzoylchlorid versetzt. Nach 48 Stunden wurde
das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das ausfallende
e - Benzoyl - amino - caprophenon aus verdünntem Alkohol um¬
kristallisiert. F.: 95°.
Versuch zur Darstellung eines gemischten Benzoins aus
Furfurol und Veratrumaldehyd.
1,3 g frisch destilliertes Furfurol und 2,25 g Veratrumaldehydwurden in 6 ccm Alkohol gelöst, mit einer Lösung von 0,3 g KCN
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in 5 ccm Wasser versetzt und eine halbe Stunde zum schwachen
Sieden erhitzt. Beim Verdünnen mit Wasser fiel ein dunkel¬
gefärbtes öl aus, das auf keine Weise zum Kristallisieren gebrachtwerden konnte.
Versuche zur Darstellung von Alkylpyridinen durch kata-
lytische Wasserabspaltung zwischen Pyridin und Alkoholen.
Die Versuche wurden so ausgeführt, daß ein äquimolaresGemisch von Pyridin und einem Alkohol bei 300—360° über
einen dehydratisierend wirkenden Katalysator geleitet wurde.
Wir wandten Gemische von Pyridin mit Methyl-, n-Propyl-,
Allyl- und Benzyl-Alkohol an. Als Katalysatoren dienten uns
Aluminiumoxyd, Thoriumoxyd, Aluminiumphosphat und Gemische
dieser Katalysatoren mit Kupfer C.
Aluminiumoxyd und Thoriumoxyd stellten wir durch Ausfällen
der Hydroxyde aus den Salzlösungen vermittelst Alkali dar. Die
fiydroxyde wurden gut ausgewaschen und bei 100° getrocknet.Dann wurden sie in das Rohr eingefüllt und vor dem Gebrauch
noch mehrere Stunden bei 300° im Stickstoffstrom scharf
getrocknet.Das Aluminiumphosphat fällten wir aus der Lösung des
Aluminiumchlorids mit Natriumphosphat. Es wurde in derselben
Weise wie die Hydroxyde getrocknet.Die Apparatur bestand aus einem Verbrennungsrohr, das den
Katalysator enthielt, und das in einem elektrischen Widerstands¬
ofen auf die gewünschte Temperatur erhitzt werden konnte.
Das Pyridin - Alkoholgemisch wurde tropfenweise durch eine
feine Düse in das Rohr eingeführt und gleichzeitig ein langsamer
Stickstoffstrom durchgeleitet. Die abziehenden Dämpfe wurden
kondensiert und nochmals über den Katalysator geleitet. Das
Kondensat wurde dann auf den Gehalt an Pyridinhomologen
geprüft. Dies geschah entweder durch Überführung des basischen
Anteils in das Pikrat und fraktionierte Kristallisation desselben
oder durch fraktionierte Destillation des vorher getrockneten
Kondensats.
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Wir konnten in keinem Falle die Anwesenheit eines Pyridin-homologen feststellen.
Methylalkohol-Pyridin blieb bei Temperaturen bis 300° un¬
verändert. Bei höheren Temperaturen entstand ein gasförmigesProdukt, das wahrscheinlich Dimethyläther war. Propylalkoholergab ebenfalls ein gasförmiges Reaktionsprodukt (Propylen)neben aldehydartig riechenden Stoffen. Bei Anwendung eines
Pyridin-Allylalkohol-Gemisches erhielten wir Acrolein, bei An¬
wendung von Benzylalkohol entstanden stickstofffreie, kristalli¬
sierte Neutralkörper, die nicht näher untersucht wurden. Das
Pyridin konnte stets unverändert zurückgewonnen werden.
Lebenslauf.
Ich, Moses Wolf Goldberg, bin am 30. Juni 1905 in Rujen
(Lettland) geboren. Nach Beendigung der Deutschen Oberreal¬
schule in Dorpat (Estland) immatrikulierte ich mich im Herbst 1923
an der mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät der dortigenUniversität. Im Oktober 1924 bestand ich die Aufnahmeprüfungan der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich und
erwarb daselbst im Frühjahr 1928 das Diplom eines Ingenieur-Chemikers. Ich setzte meine Studien unter der Leitung von
Herrn Privatdozent Dr. Fr. Ebel im Laboratorium für allgemeineund analytische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hoch¬
schule Zürich fort. Die vorliegende Promotionsarbeit führte ich
in der Zeit vom Juni 1929 bis Ende Februar 1930 aus.
