Enfermedades Relacionadas Con El Metabolismo de Purinas y Pirimidinas

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    30-Jul-2015

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Universidad Autnoma de Ciudad Jurez

Instituto de Ciencias Biomdicas

Programa de Nutricin

Diana Guadalupe Crdenas Rojas 110762

Bioqumica Aplicada

Dr. David Reyes Ruvalcaba

Enfermedades relacionadas con el metabolismo de purinas y pirimidinas.

PURINAS

GotaLa gota es un tipo de artritis que ocurre cuando el cido rico se acumula en la sangre y causa inflamacin articular.

La gota aguda es una afeccin dolorosa que normalmente afecta a una articulacin. La gota crnica corresponde a episodios repetitivos de dolor e inflamacin que pueden comprometer ms de una articulacin.

Causas La gota es causada por tener niveles de cido rico superiores a lo normal en el cuerpo. Esto puede ocurrir si:

El cuerpo produce demasiado cido rico. El cuerpo tiene dificultad para deshacerse del cido rico.

Si se acumula demasiado cido rico en el lquido alrededor de las articulaciones (lquido sinovial), se forman cristales de cido rico, los cuales hacen que la articulacin se hinche y resulte inflamada. La causa exacta se desconoce. La gota puede ser hereditaria. Es ms comn en los varones, las mujeres posmenopusicas y las personas que beben alcohol. Las personas que toman ciertos medicamentos, como hidroclorotiazida y otros diurticos, pueden tener niveles ms altos de cido rico en la sangre. La enfermedad tambin se puede desarrollar en personas con:

Diabetes Enfermedad renal Obesidad Anemia drepanoctica y otras anemias Leucemia y otros cnceres de la sangre

La enfermedad puede ocurrir despus de tomar medicamentos que interfieran con la eliminacin del cido rico del cuerpo. Sntomas Sntomas de gota aguda:

Los sntomas por lo regular comprometen slo una o unas pocas articulaciones. Las articulaciones del dedo gordo del pie, la rodilla o el tobillo resultan afectadas con mayor frecuencia.

El dolor comienza sbitamente, a menudo durante la noche y con frecuencia se describe como pulstil, opresivo o insoportable. La articulacin aparece caliente y roja. Por lo regular est muy sensible (duele al ponerle una sbana o cobija encima). Puede haber fiebre. El ataque puede desaparecer en varios das, pero puede retornar de vez en cuando. Los ataques adicionales por lo regular duran ms tiempo.

Despus de un primer ataque de gota, las personas no tendrn ningn sntoma. La mitad de los pacientes tendr otro ataque. Algunas personas pueden desarrollar artritis crnica. Aqullas con artritis crnica desarrollan dao articular y prdida de movimiento en las articulaciones. Igualmente tendrn dolor articular y otros sntomas la mayor parte del tiempo. Los tofos son protuberancias debajo de la piel alrededor de las articulaciones o en otros lugares que pueden drenar un material blanquecino. Los tofos por lo regular se desarrollan slo despus de que un paciente haya tenido la enfermedad durante muchos aos. Pruebas y exmenes Los exmenes que se pueden hacer abarcan:

Anlisis del lquido sinovial (muestra cristales de cido rico) cido rico en la sangre Radiografa de la articulacin (puede ser normal) Biopsia sinovial cido rico en la orina

No toda persona con niveles altos de cido rico en la sangre tiene gota. Tratamiento Los medicamentos se deben tomar lo ms pronto posible si usted tiene un ataque repentino de gota.

Tome antinflamatorios no esteroides (AINES), como ibuprofeno, naproxeno o indometacina tan pronto como los sntomas empiecen. Hable con el mdico acerca de la dosis correcta. Usted necesitar dosis ms fuertes durante unos das. El mdico puede prescribir analgsicos fuertes de vez en cuando como codena, hidrocodona y oxicodona. Un medicamento de venta con receta llamado colchicina ayuda a reducir el dolor, la hinchazn y la inflamacin. Los corticoesteroides tambin pueden ser muy eficaces. El mdico puede infiltrar la articulacin inflamada con esteroides para aliviar el dolor.

El dolor con frecuencia desaparece al cabo de 12 horas de empezar el tratamiento y se alivia completamente en 48 horas.

El uso diario de alopurinol o probenecida disminuye los niveles del cido rico en la sangre. El mdico puede recetar estos medicamentos si usted:

Tiene varios ataques durante el mismo ao o sus ataques son muy intensos Tiene dao en las articulaciones Tiene tofos Tiene clculos renales de cido rico

Algunos cambios en la dieta y en el estilo de vida pueden ayudar a prevenir los ataques de gota:

Evite el alcohol. Reduzca los alimentos ricos en purina que consume, especialmente las anchoas, las sardinas, los aceites, el arenque, las vsceras (hgado, rin y mollejas), legumbres (frijoles y guisantes secos), salsas, championes, espinaca, esprrago, coliflor, consom y levadura de cerveza o de panadera. Reduzca la cantidad de carne que usted consume en cada comida. Evite alimentos grasos como aderezos, helado y alimentos fritos. Coma suficientes carbohidratos. Si est perdiendo peso, hgalo lentamente. La prdida rpida de peso puede provocar la formacin de clculos renales de cido rico.

Pronstico El tratamiento adecuado de los ataques agudos permite que la gente lleve una vida normal; sin embargo, la forma aguda de la enfermedad puede progresar a gota crnica. Posibles complicaciones

Artritis gotosa crnica Clculos renales Depsitos en los riones, que llevan a insuficiencia renal crnica.

GOTA & MUJERESLas mujeres rara vez padecen gota durante la edad reproductiva debido a la produccin de estrgeno el cual potencia la eliminacin del acido rico a travs de los riones lo cual evite la acumulacin de este y previene la gota.

Sndrome de Lesch-NyhanEs un trastorno que se transmite de padres a hijos y que afecta la forma en que el cuerpo produce y descompone las purinas. Las purinas son una parte normal del tejido humano y ayudan a formar la constitucin gentica del cuerpo. Tambin se encuentran en muchos alimentos. Causas El sndrome de Lesch-Nyhan se transmite de padres a hijos (se hereda) como un rasgo ligado al cromosoma XY en su mayora se presenta en nios varones. A las personas con este sndrome les falta o carecen gravemente de una enzima llamada hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGP, por sus siglas en ingls), una sustancia que el cuerpo necesita para reciclar las purinas. Sin ella, los niveles anormalmente altos de cido rico se acumulan en el cuerpo. Sntomas Demasiado cido rico puede provocar una hinchazn seudogotosa en algunas de las articulaciones. En algunos casos, se desarrollan clculos renales y vesicales. Los hombres con Lesch-Nyhan tienen retraso en el desarrollo motor seguido de movimientos anormales y aumento de los reflejos. Un rasgo llamativo del sndrome de Lesch-Nyhan es el comportamiento autodestructivo, lo que incluye morderse las yemas de los dedos y los labios. Se desconoce la forma en que la enfermedad causa estos problemas. Pruebas y exmenes Puede haber antecedentes familiares de esta afeccin. El mdico o el personal de enfermera llevarn a cabo un examen fsico, el cual puede mostrar:

Reflejos demasiado exagerados Espasticidad

Los exmenes de sangre y orina pueden mostrar niveles altos de cido rico. Una biopsia de piel puede mostrar disminucin en los niveles de la enzima HGP. Tratamiento No existe un tratamiento especfico para el sndrome de Lesch-Nyhan. El medicamento para la gota alopurinol puede bajar los niveles de cido rico; sin embargo, el tratamiento no mejora el pronstico neurolgico. Algunos sntomas se pueden aliviar con los siguientes medicamentos:

Carbidopa o levodopa Diazepan Fenobarbital Haloperidol

Expectativas (pronstico) El desenlace clnico probablemente sea desalentador. Las personas con este sndrome por lo general requieren ayuda para caminar y sentarse y normalmente necesitan una silla de ruedas. Posibles complicaciones Es probable que se presente discapacidad progresiva y severa. Cundo contactar a un profesional mdico Consulte con el mdico si su hijo comienza a presentar signos de esta enfermedad o si hay un antecedente familiar del sndrome de Lesch-Nyhan. Prevencin Se recomienda la asesora gentica para los futuros padres con antecedentes familiares del sndrome de Lesch-Nyhan. Se pueden realizar pruebas para ver si una mujer es portadora de este sndrome.

Deficiencia en adenosina desaminasa (ADA)La deficiencia en ADA (E.C. 3.5.4.4), enzima del catabolismo de los nucletidos de purina que tiene como sustratos la adenosina y la desoxiadenosina a las que desamina, respectivamente, a inosina y desoxiinosina, se asocia con una inmunodeficiencia que afecta al desarrollo de las clulas T, B y NK (natural killer) por lo que se produce una linfopenia muy marcada condicionada por la importante expresin de ADA en tejidos linfoides. Causa La mayor parte de la adenosina se fosforila (para dar AMP) ms que se desamina debido a que la KM de la adenosina quinasa es 1 M y la de la ADA 25 M, adems, en la mayora de los tejidos, el AMP es sustrato de la adenilato desaminasa, por ello el flujo que se origina a travs de la ruta de degradacin de ribonucletidos de adenina por la ADA es generalmente escaso. En cambio, el dAMP no es sustrato de la adenilato desaminasa y se desfosforila a 2desoxiadenosina que es catabolizada luego por la ADA. En ausencia de ADA activa, la desoxiadenosina que se acumula se fosforila generando altos niveles de dATP (50-100 veces por encima de lo normal) especialmente en linfocitos. El dATP acta como efector negativo de la ribonucletido reductasa (RR) e inhibe la sntesis de otros desoxirribonucletidos bloqueando as la sntesis de ADN y, por tanto, la proliferacin celular; a nivel de sistema inmune esto es muy importante porque la respuesta inmune requiere de la proliferacin de linfocitos (aunque las bases para la toxicidad en linfocitos B son menos claras). Hay otras consecuencias de la deficiencia en ADA, se elevan los niveles sricos de adenosina y 2-desoxiadenosina, que tambin aparece en orina. El aumento del dATP induce la apoptosis e inhibe reacciones de transmetilacin debido a alteraciones en el metabolismo de la S-

adenosilhomocistena. En clulas T maduras no proliferativas, la acumulacin de dATP puede provocar roturas en el ADN lo que activa la poli(ADP-ribosa) sintasa y hace disminuir el NAD+, hecho que puede determinar el desencadenamiento de procesos de apoptosis o de necrosis. Tambin se ha sugerido que niveles elevados de adenosina son txicos para las clulas en virtud de su capacidad para aumentar la concentracin intracelular de AMPc. Sntomas Los sntomas de la falta de ADA aparecen pronto despus del nacimiento y esta carencia se asocia con vmitos, diarreas, candidiasis generalizada, infecciones recurrentes crnicas, SCID y muerte temprana si no hay tratamiento. En algunos enfermos tambin aparecen problemas de crecimiento y, con la edad, alteraciones neurolgicas (trastornos en la coordinacin motora, hiperactividad, dficit de atencin, etc.); la administracin de ADA conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA) recupera la funcin inmune pero no los fallos neurolgicos. Bastan pequeas cantidades de ADA activa (8-42% de actividad) para que no se produzca inmunodeficiencia. La ADA tiene varias isoenzimas: ADA1 puede estar como monmero de 33 kDa o formando un complejo de 280 kDa con una protena que no condiciona su actividad cataltica, ADA 2 es un monmero de 100 kDa. ADA1 es fundamentalmente intracelular y ADA2 predomina en plasma y suero; el sistema monocito-macrfago puede ser la principal fuente de ADA2. La deficiencia en ADA es rara (frecuencia < 1/105) y se ha asociado con mutaciones en el cromosoma 20 (20q13.11). Se han detectado variantes de ADA en pacientes con SCID con deleciones y mutaciones puntuales que afectan a la estructura del centro activo provocando importantes disminuciones o la prdida total de la actividad ADA. Tratamiento El tratamiento de la deficiencia en ADA ha sido el reemplazamiento de la enzima mediante transfusiones de clulas sanguneas irradiadas o la administracin de PEG-ADA que permanece en sangre de una a dos semanas permitiendo la recuperacin del sistema inmune aunque la actividad de la enzima se reduzca un 40% en presencia del PEG. Otro tratamiento utilizado es el trasplante de mdula sea y tambin se ha aplicado contra este dficit la terapia gnica. Diagnostico El diagnstico prenatal de la deficiencia en ADA es sencillo pues basta con detectar su actividad en el lquido amnitico o cuantificar los niveles de la enzima en sangre fetal tomada del cordn umbilical. La concentracin aumentada de dATP en eritrocitos es una caracterstica diagnstica, as como la presencia de 2-desoxiadenosina en la orina y en el plasma de nios afectados de forma grave. Tratamiento La PEG-ADA (adenosina desaminasa) est aprobada para el tratamiento de la deficiencia de ADA en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave. Se trata de un conjugado de ADA con mltiples cadenas de PEG de un peso molecular de 5 kDa. La consecuencia ms inmediata es un cambio en la semivida de eliminacin de la enzima de unos pocos minutos a aproximadamente 24 horas.

Deficiencia en purina nuclesido fosforilasa (PNP)La deficiencia en PNP (E.C. 2.4.2.1), enzima, tambin, de la degradacin de purinas que cataliza la rotura de distintos nuclesidos a sus correspondientes bases, se asocia con disminucin en el nmero de clulas T (inmunidad celular) con pocos efectos sobre los linfocitos B (inmunidad humoral). Los niveles de inmunoglobulinas sricas son normales o casi normales. Los pacientes con dficit en esta enzima presentan un doble defecto ya que, aparte de fallar la degradacin de nuclesidos, al acumularse stos, la HPRT carecer de sustratos para operar y fallarn tambin los procesos de recuperacin. En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con excrecin en la orina de los sustratos de la enzima, que tambin tienen niveles aumentados en plasma; as, en plasma y orina de nios con deficiencia en PNP se detectan concentraciones micromolares de inosina, guanosina y de sus desoxiderivados. Parece que el dGTP es el nucletido que ms se acumula en las clulas linfoides de pacientes con deficiencia en PNP y se ha sugerido que este nucletido, que es inhibidor de la RR, acta como agente citotxico para el desarrollo normal de las clulas T al afectar a la replicacin del ADN. Adems, como el dGTP se acumula en la mitocondria, puede afectar a la reparacin del ADN mitocondrial y producir apoptosis. Causa La PNP es un trmero con tres subunidades iguales de unos 30 kDa. Como ya se ha dicho, su gen se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos, pero con su mayor tasa de expresin en clulas linfoides, y se localiza en 14q13.1; tiene 10 kb y 6 exones; los fallos que dan origen a la deficiencia en la enzima se deben mayoritariamente a mutaciones sin sentido, pero tambin se ha descrito alguna delecin. La enzima mutante muestra alteraciones de sus parmetros cinticos, pI y movilidad electrofortica. El dficit en PNP se hereda de forma autosmica recesiva y se manifiesta generalmente en los primeros aos de vida con problemas inmunolgicos, neurolgicos (retraso mental y espasticidad muscular) y alteracione...