En los primeros años de la década del cuarenta (1940-1946) el fútbol en Colombia tomó un rumbo más serio, más ‘organizado’ si se quiere. Equipos internacionales visitaban el pais para jugar amistosos, América pasó a ser un equipo popular del Valle del Cauca y de Colombia junto con clubes importantes como el Boca Juniors de Cali y los representativos de Barranquilla y Bogotá25

1940 Emprende la que seria su primera gira internacional por sus países vecinos visitando exitosamente el Ecuador y Bolivia.

1945 Realizó su segunda gira nacional por las ciudades de Bogotá, Medellín y Barranquilla; a diferencia de la gira del 31 en la cual se viajó en bus, en esta ocasión fue por vía aérea. Para estas épocas el fútbol ya era un deporte más popular en el país y existían los mejores escenarios deportivos para la práctica del deporte.

1946 La Selección Colombia Amateur se corona campeona en Barranquilla de los Juegos Centroamericanos y del Caribe.40 En dicho equipo hubo 3 jugadores del América: el 'Maestro' Edgar Mallarino, Faustino Castillo y Dimas Gómez.40 En este año se vinculó al equipo un joven arquero de 16 años que muchos años más tarde cambiaría para siempre la historia del cuadro escarlata: era el doctor Gabriel Ochoa Uribe, y en aquel tiempo sus compañeros lo llamaban 'Ochoíta' por ser el más joven del plantel.

1947 Por primera vez América contrata extranjeros: los jugadores Zegarra y Montañés, de nacionalidad peruana, y el director técnico uruguayo Donald Ross.41

1948. El 16 de febrero Humberto Salcedo Fernández 'Salcefer' y el doctor Manuel Correa Valencia constituyen al América como club profesional de fútbol, siendo a la vez el primero de Colombia de esta clase. 'Salcefer' recibe el nombramiento como primer presidente de la institución y posteriormente de la Dimayor.25 En este mismo año se organiza la primera edición del fútbol profesional colombiano que al final fue ganado por el Santa Fe. América participó en dicho torneo y finalizó en el quinto lugar, bajo la dirección técnica de Fernando Paternoster.

El primer partido oficial de los Diablos Rojos en el campeonato profesional colombiano se jugó el 15 de agosto de 1948. En el estadio Pascual Guerrero, el cuadro escarlata recibió al Deportivo Independiente Medellín. El primer gol en la era profesional americana fue anotado por Inocencio Paz Lasso, mejor conocido como 'Cencio', y el marcador final del debut escarlata fue 4-0.

1949. El fútbol colombiano sufre un gran cambio desde la llegada de Adolfo Pedernera para Millonarios, y poco después Alfredo Di Stéfano y Néstor Raúl Rossi igualmente para el equipo azul, lo que daría inicio al periodo denominado como 'El Dorado'. Los clubes abren las fronteras a todo tipo de jugadores argentinos que van llegando sin transferencias a los diferentes cuadros del rentado. Las finanzas en el cuadro escarlata no estaban como para contratar grandes figuras, sin embargo realizando un gran esfuerzo se vincula a los argentinos Moisés Emilio Reuben en calidad de entrenador-jugador, Manuel Spagnolo, Julio Tocker y César Castagno; el costarricense Rafael Ángel 'Fellow' García, el ecuatoriano Ulpiano Arias y al

golero colombiano Efraín 'el Caimán' Sánchez tras su paso por el San Lorenzo de Almagro argentino. La campaña fue regular; América terminó en el puesto 10 del campeonato.42