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EMERGING INFECTIOUS DISEASES
Methodenseminar 23.5.2014
Angelika WagnerInstitut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
MUW, Wien
Newly emergingre-emerging disease
Mohrens, Nature 2004
Definition
Neu auftretende Infektionskrankheiten oder bereits beschriebene Infektionskrankheiten, die sich innerhalb der letzten 2 Jahrzehnte innerhalb einer Population (Vektor oder Wirt) oder innerhalb eines geographischen Gebietes ausbreiten.
• „emerging“neu identifizierte Pathogene
• „re-emerging“bekannte Krankheitserreger, Inzidenz steigend
Infektionskrankheiten weiterhin unterden führenden Todesursachen weltweit
Mohrens, Nature 2004
~57 Mio Todesfälle/Jahr
Definition
• Das beinhaltet:
– Pathogene die eine Infektion hervorrufen können
– Auftreten neuer Pathogene (v.a. Viren)
– bereits bekannte Pathogene, deren Inzidenz steigt (Epidemien, sinkende Durchimmunisierungsraten…)
– Mutationen (Influenza)
– Erkrankungen, die erst später mit Infektionserregern in Verbindung gebracht wurden (HIV)
– Überschreiten der Speziesbarriere (Tier zu Mensch) (H1N5)
– Resistenzentwicklung gegen antimikrobielle Wirkstoffe (TB, HIV, MRSA)
• ~ 60% Zoonosen
• > 70% Ursprung von wildlebenden Tieren
Erreger + Wirt = Erkrankung
Immunstatus
UmweltfaktorenKlima
Erregermenge
asymptomatisch-
symptomatischVirulenz
Infektionsweg
Globalisierung…
Pathogenität
Empfänglichkeit
Resistenz
Surveillance
Übertragungswege
• Direkt – Reservoir: Mensch– Mensch: Mensch
• Indirekt – Vektoren– Essen
Mensch als zufälliger Wirt meist „dead end host“
Beeinflussende Faktoren
• Überbevölkerung in Großstädten mit schlechten Hygienebedingungen
• zunehmende Mobilität
• Exposition zu Erkrankungsvektoren und – reservoiren
Mohrens, Lancet 2008
Reisezeit von England nach Australien 1925-2000
Alirol; Lancet 2011
1087 Mio int. arrivals
Beeinflußende Faktoren
Factors in the Emergence of Infectious Diseases, Morse S, EID, Volume 1, 1995
Faktoren Beispiele: Faktoren Beispiele: Krankheiten
Ökologie Landwirtschaft, Dämme, Waldrodung, Klimawandel
Schistosomiasis, Hantaan
DemographieVerhalten
Bevölkerungswachstum und MigrationSexuelles Verhalten
DengueHIV
Reise/ Handel MenschenWaren
V. cholerae O139 nach SAVerbreitung von Vektoren:„Flughafenmalaria“
Technologie/ Industrie Globalisierung – LebensmittelMedizintechnologie
E. coli; Creutzfeld-JakobErkrankung, HBV, HCV
Erregeradaptation Selektionsmechanismen„mikrobielle Evolution“
Antibiotikaresistente Bakterien,Influenzavirus (antigenic drift)
Wegfall von Gesundheits-maßnahmen
Inadequate SanitäranlagenKürzungen von Präventionsprogrammen
Cholera in Flüchtlingslagern; Diphterie in ehem. Sowjetstaaten
(RE-)EMERGING INFECTIOUS DISEASES
NIAID National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Group I—Pathogens Newly Recognizedin the Past Two Decades
• Acanthamebiasis• Australian bat lyssavirus• Babesia, atypical• Bartonella henselae• Ehrlichiosis• Encephalitozoon cuniculi u.hellem• Enterocytozoon bieneusi• Hendra or equine morbilli virus• Human herpesvirus 8• Human herpesvirus 6• Lyme borreliosis• Parvovirus B19
Group II—Re-emerging Pathogens
• Enterovirus 71• Clostridium difficile• Mumpsvirus• Streptococcus, Group A• Staphylococcus aureus
Group III—Agents with Bioterrorism Potential
Ausgewählte Erkrankungen
• Dengue – Fieber
• West Nile Virus
• Chikungunya
• MERS CoV
Dengue - Virus
Flavivirus (Arbovirus)
• ss RNA-Virus
• 4 genetisch unterschiedliche Serotypen
DENV 1-4 – seit 2013 DENV 5
typenspezifischen Immunität nach durchgemachter Erkrankung
enge Verwandtschaft zu FSME-, YF-, JE-, West Nil-Virus
Normile, Science 2013
Dengue - Übertragung
Stechmücken der Gattung Aedes
• A. aegypti
• A. (Stegomyia) albopictus
- vollkommene Adaptation des Virus an den Menschen
- kein Tierreservoir erforderlich
- Zirkulation in nicht-humanen Primaten möglich
Aedes aegypti
Aedes (Stegomyia) albopictus
– ca. 2,5 Milliarden Menschen in Dengue-Risikogebieten
– mehr als 100 Länder betroffen
– ca. 50 -100 Mio. Dengue-Infektionen jährlich
– 500.000 Fälle von DHF/DSS (Letalität ca. 5%) jährlich
– mehr als 20.000 Todesfälle an DHF/DHS
– häufigste „emerging disease“ im internationalen Reiseverkehr
– zweithäufigster Grund für Hospitalisierung bei Tropenrückkehrern (nach Malaria)
CDC Yellow Book 2014
Dengue - Epidemiologie
Dengue - Epidemiologie
steigende Fallzahlen seit 1955 Durchschnittl. Anzahl an Denguefällen in den 30 hochendemischen Ländern 2004-2010
Quelle: WHO
Serotypenverteilung:
Dengue - Epidemiologie
1970
2004
http://www.nature.com/scitable/topicpage/dengue-viruses-22400925
Dengue - Erkrankung
„breakbone fever“
WHO KLASSIFIKATION
1. unklassifiziertes Fieber oder virales Syndrom = milder Symptomenkomplex
2. klassisches Dengue Fieber (DF): im Regelfall selbstlimitierendes KH-Bild
3. Dengue hämorrhagisches Fieber (DHF): Blutungen, Thrombozytenabfall, Hämokonzentration, capillary leakage
4. Dengue Schock Syndrom (DSS)
Dengue-Exanthem:makulo(-papulär)
Dengue: Krankheitsverlauf
Dengue Guidelines WHO 2009
• Inkubationszeit: 4-7 Tage (3-14)
• Ca. 75% asymptomatisch
• 5% der syptomatischen Patienten: schwerer Krankheitsverlauf DHF: dengue hemorrhagic fever DSS: dengue shock syndromLetalität: ca. 10%bei prompter Therapieeinleitung: <1%
• Fieber: 2-7 TageMyalgie, Arthalgieretroorbitaler Kopfschmerz
• Thrombozytopenie, Leukopenie,erhöhte Transaminasen
Fieber - krit. Phase - Genesung
Dengue
Virus-Tropismus: Monozyzen Macrophagen, dendritische Zellen – Proliferation
DHF:
Plasma leaquage: Zytokine (IFN-gamma, TNF), Komplement Vasodilatation, perivaskuläre Hämorrhagien, Ödem d. Gefäßwand
Blutgerinnungsstörung: Thrombozytopenie, DIC
Fokale Nekrosen in der Leber
- HLA Assoziation?
Rothmann, Nature Immunol Rev 2011
Dengue-Fieber: Falldefinition
Dengue Guidelines WHO 2009
Dengue: Differentialdiagnosen
Dengue Guidelines WHO 2009
Malaria!
Dengue: Diagnostik
Direkt:
• Virusnachweis mit RT-PCR (<5 Tage nach Fieberbeginn) im Serum
• DENV nonstructural protein 1 (NS1) Antigen
Indirekt:
• IgM-Antikörper (>4 Tage nach Fieberbeginn)
• IgG-Antikörperanstieg
• Dengue-Schnelltest
THERAPIE
• Flüssigkeitssubstitution
• Symptomatisch: Paracetamol (keine Acetylsalicylsäure/Ibuprofen)
• bei komplizierten Verläufen: intensivmedizinisches Monitoring
Cave:Kreuzreaktivität mit anderen Flavivirenwie YF, FSME, Japan Encephalitis
Dengue
Lebenslange typenspezifische Immunität jedochkeine kreuzprotektive Immunität
DHF-Risiko abhängig von:
– Virusstamm (DEN 2 > DEN 3 > DEN 4 > DEN 1)
– präformierte Dengue-Antikörper (abgelaufene Infektion, maternale Antikörper)
• immun-enhancement-Phänomen?
• Immunkomplexe?
• Stimulation von kreuzreaktiven CD4+/CD8+ T-Zellen und Zytokinfreisetzung
– Wirtsfaktoren (z. B. Genetik, Grundkrankheiten)
– Alter
Rothman, Nature Immunol Rev 2011
Dengue: Madeira
ECDC
Ongoing outbreak of dengue type 1 in the AutonomousRegion of Madeira, Portugal: preliminary reportC A Sousa, Eurosurveillance 6.12.2012
• 2164 Fälle Oktober 2012 – Februar 2013 • Aedes aegypti als Überträger (seit 2005 in Madeira etabliert) • Dengue Virustyp I (genotypisch mit in Brasilien, Venezuela und Kolumbien
zirkulierendem Stamm verwandt)• keine schweren Dengue-Fieber Fälle; Keine Todesfälle
Wöchentliche Fallzahlen von 39/2012 – 3/2013
Dengue: Europa
18.11.2012-18.2.2013
Dutzende Fälle von Madeira
2012 nach ganz Europa exportiert:UK: 23D: 19F: 3FIN: 7A: 2einzelne Fälle in fast allen andereneuropäischen Ländern
Immer wieder Denguefälle in Reiserückkehrern
Seit 2010: vereinzelt autochtone Fälle in Frankreich, Kroatien
www.healthmap.org
cccc
CcCc
CcCc
www.promed.org
Dengue - Prävention
Individuell: Mückenstichprophylaxe!!!
WHO Ziele bis 2020:Senkung der Morbidität und Mortalität durch:
- Diagnostik/Management
- Surveillance
- Vektorkontrolle
- Vakzineentwicklung
- Forschung
Dengue-Impfstoffkandidaten
Impfstoffe in klinischer Testung:
Conference report, Vaccine 2014:
Recombinantlebend attenuierter tetravalenterDengueimpfstoff
Dengue Impfstoff (CYD-TDV) – Phase IIZusammenfassung
• n=4002• Applikation von drei Impfungen• Immunogen (Serotypen 1-4) und sicher in Anwendung • Probandenpopulation jedoch großteils Dengueantikörper gg.
zumindest 1 Serotypen• Wirksamkeit gesamt (efficacy) mit knapp über 30% bescheiden
134 laborbestätigte Denguefälle• unterschiedliche Wirksamkeit gegen verschiedene Serotypen: 4
(90%)>3(81,9%)>1(61,2%)>2 (0%)• kein „enhancement“ bei Vakzinedurchbrüchen• T-Zellimmunität?
Derzeit Phase III in Asien, Australien, Lateinamerika
Sabchareon et al, Lancet 2012
• ss RNA Arbovirus (arthropod-borne)
• Flavivirus
• Vektor: Stechmücken (Culex spp.)
• Erstisolierung 1937 in Uganda
• Übertragung aber auch durch Blutprodukte, Transplantationen, über die
Plazenta, Stillen?
– Hauptwirt: verschiedene Vogelarten
– Zufallswirt: Mensch, Pferd
West Nil Virus
West Nil Virus
• Verbreitungsgebiet:
– Ursprünglich endemisch in Afrika, Asien und Europa
– 1999 in die USA eingeschleppt
New York: epidemisches Auftreten
von Enzephalitis mit Todesfällen
May F J et al. J. Virol. 2011;85:2964-2974
West Nil Virus
• 1999 in die USA „importiert“… NY
West Nil Virus
• 2001
West Nil Virus
• 2002
West Nil Virus
• 2003
West Nil Virus
• 2009
West Nil Virus
• 2013
xx
x
http://diseasemaps.usgs.gov/wnv_us_human.html
West Nil Virus
• Warum konnte sich das Virus so schnell in den USA ausbreiten?
– Unterschiedliche Stechmücken = Vektoren
– Vögel = Reservoir
– Virusvermehrung in unterschiedlichen Vogelarten
– Internationale Reisetätigkeit
– Verbreitet durch virämische Vögel – Zugvögel
West Nil Virus - Europa
West Nil Virus - Infektion
• Inkubationszeit: 2-14 Tage
• >80% asymptomatisch
• Ca. 20% komplikationslose febrile Erkrankung, selbst limitierend
Plötzlicher Beginn, Fieber, papuläres Exanthem (Oberkörper, obere Extremitäten), Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie, gastrointestinale Symptome
West Nil Virus
• < 1% ZNS Beteiligung (neuroinvasiv)(5% der symtomatischen Fälle) Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Verwirrtheit
Meningitis, Enzephalitis, akut schlaffe Paralyse (asym. Schwäche, Reflexe abw.)
in 70% bleibende neuronale Defizite
Letalität: 2-18%
Risikofaktoren für ZNS Beteiligung:– Alter - Diabetes mellitus
– Immunsuppression - Alkoholismus
– Männer
West Nil Virus
Pathomechanismus:
• Virusreplikation in Langerhanszellen/DC´s der Haut
• Virusrezeptor dzt. unbekannt
• Wandern in Lymphknoten aus
• Virusamplifikation – Virämie (Milz, Leber, Nieren)
• Invasion des Gehirns - direkt?
- Blut-Hirn-Schranke durchbrechen? (TLR3)
- Transport entlang periph. Neurone?
• Immunantworten: Typ-I IFN Produktion
B-Zellen: IgM (7d p.i. detektierbar) IgG (3-4 Tage später)
CD8+ ins Gehirn rektrutiert
West Nil Virus
• Krankheitsdauer <7 Tage
• Diagnostik: Anamnese!– Serologisch (IgM)
– Liquor
– PCR (Screening, Surveillance)
– Liquorveränderungen (Pleocytose, Protein , Glucose )
– Nicht mittels bildgebender Verfahren
DD: Meningitis anderer Genese, Insult, Myopathie, Guillan-Barre-Syndrom
West Nil Virus
Therapie: symptomatisch
– Analgetika, Antiemetika, Antiepileptika, Rehabilitation
Spätfolgen:
– Müdigkeit, Schwäche– Myalgie, Arthralgie, Kopfschmerz, neurologische Kompl. (Depressio,
Tremor, Konzentrationsstörungen…)
West Nil Virus
Prävention:– Pferdeimpfung– Humane Vakzine: mehrere Kandidaten (inaktiviert, attenuiert)
kosteneffektiv?SurveillanceVektorkontrolle - Stechmücken
• Brutplätze eliminieren• Versprühen von Insektiziden • Repellents• Kleidung, Mosquitonetze
Universelles Blut- und Organspenderscreening
Chikungunya
ChikungunyavirusErstisolation während einer Epidemie 1952/3 in TanzaniaChikungunya = „der gekrümmt gehende“ Arbovirus: Togaviridae (ss RNA-Virus)Vektor: Stechmücken v.a. AedesVertikale Transmission beschrieben
Sylvatischer Zyklus: „low level“ endemische Infektionen
Urbaner Zyklus: Epidemien, gehäuft in Regenzeit
Thiboutot, PLOS 2010
Chikungunya
endemisch:Afrika Saudi ArabienIndienSüdostasien
Schwartz, Nature 2010
2010
Emerging Chikungunya
2005/2006 La Reunion (FR)
> 266 000 Fälle (Eurosurveillance); 237 Todesfälle
Autochthone Fälle in Europa
Juli 2007 in Italien (Emilia-Romagna)
• Erster Chikungunyaausbruch in gemäßigter Klimazone
• Indexfall: Reiserückkehrer aus Kerala (Indien)
• 254 Verdachtsfälle davon 78 laborbestätigte Fälle
Sept. 2010 Frankreich
• 2 bestätigte Fälle
Chikungunya – Ausbrüche weltweit
Tilston, Int. Journal of health and Geographics 2009
2005/06
2007
Chikungunya – Karibik - Südamerika
Seit Dezember 2013
Seitdem >50 000 Verdachtsfälle
> 4 800 bestätigte Fälle
Chikungunya 2014
Chikungunya
Inkubationszeit: 3-7 (12) Tage
Klinischer Verlauf:
~15% asymptomatische Fälle
Aktue Phase: plötzlicher Beginn mit schweren Arthralgien, Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, ev. Lymphadenopathie, Konjunktivitis, Enzephalitis
Besserung nach ca 2-3 Tagen
Makulopapuläres Exanthem
ev. Petechien, Zahnfleischbluten… DD: Dengue
schwerer Verlauf: Kindesalter, höheres Alter, Vorerkrankungen, Schwangerschaft
Chronische Phase: kein Virus mehr nachweisbar - immunmediiert
Lange Rekonvaleszenzphase, 5-10% chronische Polyarthritis (Schmerzen, Schwellungen)
Chikungunya
• Pathophysiologie:
nach Insektenstich Virusrepikation in der Haut
Befall von Fibroblasten
• Disseminierung über das Blut
• Starke Produktion proinflammatorischer Zytokine (Typ I Interferon, IL-6)
nach 4-7 Tagen wird Infektion beseitigt
V.a. natürliche Immunität: Typ I IFN
Schwartz, Nature 2010 Schwartz, Nature 2010
Chikungunya
Lymphopenie in 80%
Klinik – Anamnese!
Diagnostik: Serologisch (HHT, ELISA, Immunfluoreszenz), PCR
Therapie: symptomatisch: Bettruhe, Antipyretika, Analgetika, Kortison (chron. Phase)… in Studien: Chloroquin hemmt Viruseintritt in Zelle,
NICHT Virusreplikation
Prävention: Insektenschutz, lange Kleidung, Moskitonetze
Wasserreservoire entleeren (Autoreifen…), Insektizide
… derzeit Impfstoffentwicklung
Voraussetzungen für einen Chikungunyaausbruch
• Kompetenter Vektor für Virusreplikation vorhanden
• Suszeptible Bevölkerung (bisher nicht Exponierte)
• Infizierter mit Virämie „importiert“ Virus
(zunehmende Reisetätigkeit!)
• Ausreichende Viruslast des Infizierten für Infektion des Vektors
• Voraussetzungen (Umwelt und ökologische Faktoren) für Etablierung eines
natürlichen Infektionszyklus
Prävention:Vektor- und ViruskontrolleSurveillance
Chikungunya – Vektor in Europa
2007 2014
Novel coronavirus - MERS CoV
Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus
erstmals berichtet Sept. 2012
Vermutlich tierische Infektionsquelle: Fledermäuse?, Dromedare (Nachweis im Nasensekret)
Mensch zu Mensch Übertragung möglich(enge Kontaktpersonen, Gesundheitspersonal)
www.sciencenews.org
MERS CoV - Epidemiologie
Arabischen Halbinsel: Königreich Saudi Arabien, Jordanien, Katar, Oman,
Vereinigte Arabische Emirate, Kuwait, Jemen
Exportierte Fälle : Frankreich, Großbritannien, Deutschland, Türkei, Italien,
Griechenland, Tunesien, Philippinen, Malaysien, USA, Niederlande…
Morbidity and Mortality Weekly Report; MMWR 16.5.2014
MERS CoV
536 laborbestätigte Fälle lt. WHO (8.5.2014); 145 Todesfälle
Fallzahlen gesamt: nach Exposition:
Eher milderer Verlauf bei Sekundärfällen
MERS CoV - Klinik
Akuter Beginn: grippeähnlich (Fieber, Husten)
Eventuell gefolgt von: Pneumonie, ARDS
Häufiges Begleitsymptom: Diarrhoe;
Komplikation: Nierenversagen
Schwererer Verlauf bei Personen mit chronischen Grunderkrankungen (DM, Immunsuppr., Krebserkr.)
Falldefinition CDC:
• Fieber > 38°C
• Pneumonie oder ARDS (basierend auf Klinik oder Bildgebung)
und
• Reiseanamnese Arab. Halbinsel 14 Tage vor ersten Symptomen oder
• Kontakt zu erkrankter Person mit Reiseanamnese
MERS CoV - Diagnostik
• Vorzugsweise Probe aus unterem Atemtrakt:Sputum, Trachealaspirat, bronchoalveoläre Lavage
(da falsch-neg. Resultate bei Material aus oberen Atemtrakt beobachtet wurden)
• Probe aus oberem Respirationstrakt (2 Proben)
PCR
oder
Antikörpernachweis (2 Serumproben: innerhalb 1 Wo und 28 Tage nach Krankheitsbeginn)
Therapie: symptomatisch - supportiv
MERS CoV - Präventionsmaßnahmen
Verdachtsfall:
• Erweiterte Basishygiene im Krankenhaus
• Atemschutzmaske
• Kontaktpersonen abklären (insbes. symptomatische Personen)
Wahrscheinliche/Bestätigte Fälle:
• Räumliche Isolierung
• Schutzkleidung und Atemschutzmasken für Personal
• Desinfektionspläne
Impfstoffentwicklung in Diskussion
3M
MERS CoV - Präventionsmaßnahmen
Reisende – arabische Halbinsel:
• Händewaschen mit Seife bzw. akoholische Händedesinfetionsmittel
• Augen, Nase und Mund nicht mitungewaschenen Händen berühren
• Engen Kontakt mit Erkrankten vermeiden
• Bei Symptomen Mundschutz
• Oberflächendesinfektion
• Keine Dromedarprodukte konsumieren/ Kontakt zu Dromedaren vermeiden
Cave: Reisende mit chron. Vorerkrankungen
Suppreme Council of Health, Quatarhttp://www.sch.gov.qa
Das Problem der Emotionalität
• Infektionskrankheiten begleiten den Menschen seit jeher
• „gewohnte“ Krankheitsbilder werden als allgemeines
Lebensrisiko akzeptiert
– Schnupfen, Durchfall
– Saisonale Grippe
• Exotik ist immer interessant!
– Ebola in Afrika
– SARS in China
– Dengue in Madeira
Das Informationsproblem
• Mediales Interesse hat nur das Außergewöhnliche– Je drastischer desto besser– Hohe Letalität der Ebolaerkrankung ist weit interessanter
als z.B. Masern
• Dadurch völlig falsche Risikoperzeption:– Ebola hat in
40 Jahren3.567 Erkrankungen hervorgerufen und 2.250 Menschen getötet
– An Masern erkrankten jährl.Ca. 20 000 000 Menschen und 122 000 Todesfälle wurden geschätzt (WHO, 2012)(die durch Impfung grossteils verhinderbar gewesen wären)
Todesfälle, Todesfälle…
Beispiel 1:
• An der Krankheit X verstarben bisher 1 pro Million Erkrankter
• Bei einer neuerlichen Erhebung wird festgestellt, dass 2 pro Million Erkrankter versterben
• Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 100%
• Jedoch de facto nur 1 Toter mehr
Beispiel 2:• An der Krankheit Y verstarben
bisher 50.000 pro Million Erkrankter
• Bei einer neuerlichen Erhebung stellt man 55.000 Tote pro Million Erkrankter fest
• Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 10%
• Jedoch de facto 5.000 Tote mehr
Eine Sterblichkeitszunahme um 100% hat im „risk assessment“ mehr Gewichtals eine Zunahme von 10%, wenn man die absoluten Zahlen nicht kennt!
EMERGING INFECTIOUS DISEASES
Entscheidend ist aber
der „Überraschungseffekt“:
• Eine neuauftretende, bisher unbekannte Erkrankung wird stets durch die damit verbundene prognostische Unsicherheit
– Mehr Interesse hervorrufen
– Mehr Spekulationen erzeugen
– Und immer sehr wenig Substanzielles bieten
EMERGING INFECTIOUS DISEASES
Der Zeitfaktor• Innerhalb von 48 Stunden kann jeder Erreger jeden anderen
möglichen Ort auf der Welt erreichen
• Gegenmaßnahmen:– Infektionsüberwachung („surveillance“)– „tracking“ der Infektionen– Isolation der Erkrankten– Beschränkung der Bewegungsfreiheit möglicher Infizierter– Therapie (sofern möglich)
• Wird in vielen Fällen erfolgreich sein, bei neuen Erregern jedoch hohe Wahrscheinlichkeit des Versagens oder des zeitlichen Verzugs
Be prepared!