Új irányok az izotópdiagnosztikában Új irányok az izotópdiagnosztikában és terápiábanés terápiában. .

A A nukleáris medicina nukleáris medicina szerepe a gyógyszerfejlesztésben szerepe a gyógyszerfejlesztésben

Galuska László

Grad. 100423

1

Eltérések a radiológia és a nukleáris medicina között( néhány példa )

Radiologia: (zártabb-anatómia)

Alkalmazott fizika(„Önmagában” is mőködik)

Elsı: az eszközSumm.Rtg, CT, MR, UH

Második:a kontraszt anyag.

A fı információk:Struktúrális, Anatómiai

Hybrid technikák: CT +

Közös probléma:

Nuclear medicina (nyitottabb- biológia)

Alkalmazott molekuláris biológia(Csak élı, mőködı rendszerben alkalmazható.)

Elsı: a radiofararmakon(Funkcióhoz, szervhez,szövethez rendelt)

Második: a leképezı eszközPlanaris, SPECT, PET kamerák

A fı informáci: functionalis, metabolikus.

SPECT, PET –CT eseténSugárterhelés!

2

A nukleáris medicina helye a (molekuláris) leképezı technikák között, ezek jellemzıi

(N. Tamaki könyvébıl 2010)

3

A nukleáris medicina fejlıdésének hatása a humán betegellátásra és kutatásra

4

A nukleáris medicina fejlıdésének legfontosabb tényezıi:

A: Új radiofarmakonok - diagnosztikában- terápiában

B: Új leképezı eszközök: - egyfotonos technikák- kétfotonos PET tecnikák- hibrid leképezések (+CT. MR )

C: Preklinikai nukleáris medicina(alapkutatásokban, gyógyszerkutatásokban fontos.)

5

A: Új radiofarmakonok – diagnosztikában -példák

„Egyfotonos” izotópok

99m Tc- jelzett, specifikusan kötıdı radiofarmakonok Pl: 99mTc- Depreotide. (somatostatin analóg)99mTc- annexin (apoptosis kimutatása tumorokban)

„Kétfotonos” PET izotópok- a lehetıségek tárháza szinte végtelen, de

Új PET izotópforrások a PET izotóp generátorok

A: Új radiofarmakonok: terápiában

Béta sugárzókkal jelzett specifikus monoklionális antitestek (Zevalin) a tumor terápiábanBéta sugárzókkal jelzett colloidok az ízületi gyulladás

kezelésében

6

Néhány PET Radiofarmakon

• F-18 FDG• Aminosav transzport

C-11 METC-11 CholinF-18 FET

• Celluláris proliferáció:F-18 FLT

Glukóz uptake ~ tumor gradesejt denzitásaggressziv növekedés

MET uptake ~ carrier mediált aminosav transzport sejt proliferációKi-67 expressiosejt nukleáris ag. proliferációmikroerek denzitása

7

• IDEC-Y2B8 antitest– Egér IDEC-2B8 – MX-DTPA( tiuxetan)

erıs kelátot képez az antitesttel

– Stabil 90Y kötés

� Yttrium-90� t1/2 = 64 óra� Ambulánsan alkalmazható� Beta emisszió

X90 = 5 mm

CD20antigén

B sejt

IDEC-Y2B8

90Y

MX-DTPA

� CD20 antigén� Hydrofób, 35 kD phosphoprotein� Csak a B sejtvonalon expresszált� Fontos a sejtciklus beinditásában és a

differenciálódásban� Nem válik le, nem internalizálódik, nem módosul

Példa a monoclonáris terápiára – a radiofarmakon

8

111In-jelzett Zevalin monoclonalis antitest : az izotópeloszlás ábrázolása-diagnosztika

Abdominalis CT

Abdominalis SPECT

4 óra 66 óra 139 óra

9

90Y magasabb energiájú

ß sugárzása és nagyobb

hatótávolsága miatt a

legjobb izotóp választás

radioimmun-terápia céljára

Izotóp választás terápiához

131I

Tulajdonságok

90Yttrium

131Jód

Felezési idı 64 óra 192 óra

Sugárzás jellege és energiája

Béta (ß)(2,3MeV)

Gamma (0,36MeV)Béta (ß) (0,6 MeV)

Hatótávolság 5mm 0,8mm

Kiválasztás a vizelettel

7% 7 napon

belül

Egyénileg változó 46-90%2 napon belül

Dózis Testsúly és

thrombocyta szám alapján

Clearance alapján

egyénileg

Nyomjelzı dózis, majd dozimetria

Alkalmazás

Ambuláns Kórházi

Elkülönítést igényel

10

A Zevalin kezelés menete

1. nap : 250 mg/m2 rituximab iv. inf.

4 h-n belül

111 In- Zevalin iv. injekciója ( 10 min)

A biodisztribúció értékelése:1.kép 2-24 h múlva2.kép 48-72 h múlva3.kép opcionális 90-120 h múlva

Nem elfogadható

Elfogadható

7.- 9. nap: 250 mg/m2 rituximab iv. inf

4 h-n belül

90-Y Zevalin iv. injekciója ( 10 min):0,4 mCi/ kg , ha a thrombocytaszám norm.0,3 mCi/kg,ha a thrombocytaszám 100 000- 149 000 /mm3

NEM SZABAD KEZELNI:ha a thrombocytaszám100 000/mm3 alatt van

MAXIMÁLIS 90-Y Zevalin dózis:

32 mCi ( 1184 MBq)

11

B: Új leképezı eszközök: - egyfotonos technikák

Speciális „célberendezések” vagy CT vel kombináltak

12

”Egyfotonos” leképezı eszközök ma, a nukleáris medicinában, A lehetıségek tárháza bıvül – (de ki fogja megfizetni?)

Gammakamera , SPECT CT (fent) EKG vezérelt vizsgálatok! ElnyeléskorrekciÓCardio - SPECT (lent)

13

Hibrid leképezés 1.: CT(transzmisszió)

Hibrid leképezés 2: emisszió,PET

A nukleáris medicina a radiofarmakonnal kezdıdik!A hibrid leképezés elvei:

14

• Alap konfiguráció:

• SPECT + vizsgálóágy

• Dual modality SPECT konfiguráció:

• SPECT + CT16 + vizsgálóágy

• Dual modality PET konfiguráció:

• PET + CT16 + vizsgálóágy

• Triple modality PET+SPECT

• konfiguráció:• SPECT + CT16 + PET + vizsgálóágy

Modularitáson alapuló konfigurációkHibrid rendszerek

15

Hibrid leképezés, SPECT-CT elınyei a sebészetben(99mTc-MIBI parathyreoidea adenoma)

Planáris Hibrid

Prof.Zámbó Katalin képanyagából 16

Hibrid leképezés SPECT-CT elınyei:Példa: pajzsmirígy papilláris cc. metast.

(131-Jóddal)

17

Új irányzat a kardiológiai leképezésbenKépfúzió- speciális szoftver szükséges

3D volume-rendered fusion images

Protocols in the CardIQ Fusion software (a–d). The main protocols include tools for image coregistration, epicardial contour detection, coronary artery segmentation.

18

Az egy fotonos (SPECT) leképezés elınyei:(A pótolhatatlan információ a fokális radiofarmakon halmozás, vagy hiány!)

-célzott biológiai alkalmazhatóság, sokoldalúság (kutatás, klinikum)-Kombinálható más modalitással CT, MR-Milliméter alatti térbeli felbontás lehetısége

Korlátai:-kórképhez elıválasztott radiofarmakon, felvételi és értékelési protokoll.-Izotóp lebomlás idıkorlátai-A térbeli felbontás korlátai, a javítás lehetıségei, SPECT-CT,kisállat-A képek értékelési nehézségei, SPECT, SPECT-CT Szoftver ! mőtermékek, nagyobb sugárterhelés !

DEOEC Nukleáris medicina Intézet

19

Multimodalitású eszköz lehetıségek

20

B: Új leképezı eszközök: „kétfotonos” PET technikák

Speciális „célberendezések” vagy CT vel kombináltak

PET képjavító technikák: TOF nálunk is!!

W. Mohnike és mtsai nyomán21

18F-FDG PET-CT elönyei: az ismeretlen eredető primaer tu. Keresése !

• Aspirációs tő biopszia � nyaki ny. csomó áttét.• PET-CT feladat: primaer tumor keresés

Dr. Fekésházy A. képanyaga22

18F-FDG PET-CT elönyei

Eredmény: nasopharinx tu

23

Klinikai alkalmazásOnkológia

• A Triple modality rendszer növeli a tumor lokalizáció

pontosságát.

Nagy L. képanyaga24

A nukleáris medicina eszköz fejlıdési irányai a leképezésben: A félvezetı detektorok (CdTe) és hagyományos PET leképezés eltérései

25

A nukleáris medicina fejlıdési iránya a leképezésben: félvezetı detektorok (CdTe) 3D humán agyi PET leképezésben

26

A nukleáris medicina fejlıdési iránya a leképezésben: félvezetı detektorok (CdTe) 3D humán agyi PET leképezésben

27

A nukleáris medicina fejlıdési iránya a leképezésben: A hagyományos szcintillátoros és félvezetı detektoros (CdTe) készülékek Humán összehasonlító vizsgálatának eredménye a humán koponya PET leképezésben-

1- nagyobb nasopharingeális tu

28

A nukleáris medicina fejlıdési iránya a leképezésben: A hagyományos szcintillátoros és félvezetı detektoros (CdTe) készülékek Humán összehasonlító vizsgálatának eredménye a humán koponya PET leképezésben-

2.-kis nasopharingeális tu(jobban látszik)

29

Az új félvezetı detektoros koponya tomográf a besugárzástervezésben is pontosabb

30

C: Preklinikai nukleáris medicina :(alapkutatásokban, gyógyszerkutatásokban fontos.)

Az elsı kérdés itt is a radiofarmakon!!! Az eszközök kis állatok vizsgálatára adaptáltak.

31

NanoSPECT/

CT TM

•Négy detektoros pre-clinical SPECT/CT

• Ultrahigh SPECT felbontás: <0.5 mm (<125nL)

• MMP SPECT (multiplexed, multi-pinhole SPECT) technológia: 36 pinholes/system

• Ultrahigh CT resolution: <0.05 mm (pixelméret) with 0.009 mm spotsize

• Ultrahigh érzékenység: >1000-4000 cps/MBq

• Kvantitativ mérırendszer: error <5%

• Rekonstruált Field of View: CT ∅73 mm, Length 290 mm SPECT ∅65 mm, Length 300 mm

• Helical SPECT és CT leképezés

• Beépített EKG

Hibrid rendszerek

Nagy L. képanyaga32

Conventional SPECT:

• Parallel-hole collimator, large FOV

• Resolution: hole diamter, collimator thickness

• Lower limit: intrinsic detector resolution (3 to 4mm)

• Spatial resolution: 5 to 6mm @ 35mm ROR

• Sensitivity: 50cps/MBq (~constant)

Pinhole SPECT:

• Magnification, but small FOV

• Lower limit: pinhole diameter (0.7 to

1.5mm)

• Spatial resolution: ~1mm @ 35mm ROR

• Sensitivity: 50cps/MBq

Object

Intrinsic resolution

NaI(Tl)

PMT

Object

PMT

NaI(Tl)

1:1 projection

magnifyingprojection

Intrinsic resolution

Hibrid rendszerek

33

Multiplexing Multi-Pinhole Imaging

• Magnification – 2 to 6• 7 to 15 pinholes

• Tilted, different opening

angles, different diameters

• Overlapping projections• High Sensitivity

• High Resolution

• MLEM Reconstruction

Hibrid rendszerek

Nagy L. képanyaga

34

Új preklinikai leképezı hibrid eszköz:Inveon (Siemenes) integrált PET-SPECT-CT

35

Új preklinikai vizsgálóeszköz: Inveon (Siemenes) integrált PET-SPECT-CT paraméterei.

36

Nem könnyő a kis állatot életben tartani !

37

Példák mini PET preklinikai kutatásokra

Hegszövet elkülönítése patkánykísérletben ( Agranulómában kevésbé dúsul a metionin.)

38

Példák mini PET preklinikai kutatásokra, a tumor terápiás válasz lemérésére:

Baloldal-fokozott apoptózis igazolásaJobboldal- csökent tu glukóz felvétel kimutatása

39

Példa a preklinikai vizsgálatokra: atherosclerotikus plakkok annexin és FDG felvétele

40

A vizsgálat befejezı autoradiográfiás eredményei- (az FDG jobban dúsult.)

41

győrők 1

győrő átmérı(mm) 211

Detektor/győrő 12

kristály/detektor 35 x 35

kritályelem méret 1.27 x 1.27 x 12

kristály anyag LYSO

centrális felbontás1.4 mm (FBP)

1mm (EM)

érzékenység 0.8 %

uniformitás 7.99 %

NEC csúcs 55kcps (39MBq)

szórt hányad (egér fantom) 12.27 %

A debreceni MiniPET-II kamera

DE Nukleáris Medicina Intézet és az ATOMKI Elektronikai

osztály munkatársai által kifejlesztett eszköz. A Mediso Kft. által koordinált Jedlik projekt egyik „mellékterméke”. 42

18F-Fallypride-dal injektált patkány agyáról készített azonos elhelyezkedéső

metszetképek. A bal oldalon MiniPET-II 18F-Fallypride, középen autoradiográfiás, míg a jobb oldalon optikai felvétel látható

MiniPET-II alkalmazása biológiai projektekben

43

Humán 0 fázisú PET agyvizsgálatok jelentısége a gyógyszerkutatásban.(A histaminerg receptorokat befolyásoló gyógyszer hatása.)

44

Gyógyszerkutatás és PET: Amyloid PET térképek Alzheimer kórban

45

PET a gyógyszerkutatásban: a lehetséges molekulák kiválasztása, Diagnosztikai és terápiás célra- a mikrodózis concepció.

5-FU egy új tumordiagnosztikai PET tracer?

46

5-FU: egy új tumordiagnosztikai PET tracer? In vivo PET radiofarmakon eloszlás önkéntesben.

47

Lehetıség a ciklotronok helyettesítésére:82Rb- egy új pozitron sugárzó izotóp, generátorból.Az izotópdúsulás mechanizmusa a szívizomban ( „Thallium ananlóg” )

48

Lehetıség a ciklotronok helyettesítésére:A 82Sr-82Rb generátor elve

49

Új irány a radiokémiában: microfluid szintézis

50

Néhány japán példa a radiofarmakon palettára

51

Néhány új molekuláris leképezési lehetıség:

-Az angiogenezis leképezése (cyclikus arginin-glicin-aspartáttal (18F-galacto-RGD, integrin specifikus)

- Csontvelıi ıssejt átültetés hatás vizsgálata idegrendszeri betegségekben(optikai leképezéssel, patkányokon- Emberen 18F-FDG PET lehetısége)

-İssejt élettartam követés 18 F jelzett vegyületekkel. (

- 18-F jelzett Fluoro uracil a tumordiagnosztikában

- 64 Cu és 82 Rubidium (pozitronsugárzókkal jelzett ) radiofarmakonok

52