EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen EGFR= Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

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  • EGFR-Inhibitor-vermittelte HautreaktionenEGFR= Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

  • Anwendungsgebiet (EU) Vectibix FachinformationPanitumumab ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtypin der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRIin der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan)als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen ChemotherapieregimenDie Kombination von Panitumumab mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist bei Patienten mit RAS-mutiertem mCRC oder bei unbekanntem RAS-mCRC-Status kontraindiziertDie empfohlene Dosis von Panitumumab betrgt 6 mg/kg Krpergewicht einmal alle zwei Wochen

  • InhaltEGFR Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen:PathogenesebersichtManagementProphylaktische BehandlungTherapie und Prophylaxe: A German Expert Opinion

  • EinfhrungHautreaktionen sind die hufigsten Nebenwirkungen bei EGFR-basierten Therapien Suboptimales Management dieser Nebenwirkungen kann zu unntigen Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen fhrenIn einigen Studien konnte ein Zusammenhang der Hautreaktionen mit einem verbesserten Therapieergebnis beobachtet werdenZur Zeit existieren keine evidenzbasierten Leitlinien fr das Management der EGFR Inhibitor-vermittelten HautreaktionenSegaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-33Giusti RM et al. Clin Cancer Res. 2008;14:1296-302

  • Hazard Ratio =0.59(95%KI: 0.42, 0.85) berlebenswahrscheinlichkeit0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Zeit (Monate)02468101214161820222426Risikopatienten:Grad 2-4Grad 1149138118966947342183320504430211373211100Grad 2-4Grad 1Explorative Analyse: Gesamtberleben nach Schwere der Hautreaktionen bei Patienten unter PanitumumabVan Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2007;25:1658-64

  • Dosismodifikationen von Panitumumab im Falle von HautreaktionenVectibix Fachinformation* Grer als oder gleich Grad 3 wird als schwer oder lebensbedrohlich definiertPatienten, die schwere Hautreaktionen oder eine Weichteiltoxizitt entwickeln oder deren Hautreaktion sich whrend der Behandlung mit Vectibix verschlechtert, mssen hinsichtlich entzndlicher oder infektiser Folgeerscheinungen (einschlielich bakterieller Entzndung des Unterhautgewebes und nekrotisierender Fasziitis) berwacht werden; eine adquate Behandlung ist ggf. unverzglich einzuleiten.

    Auftreten von Haut-symptom(en): Grad 3*Anwendung von VectibixErgebnisDosisanpassungErstmaliges Auftreten1 oder 2 Dosen aussetzenverbessert (< Grad 3)Fortsetzen der Infusion mit 100% der Anfangsdosisnicht beendetAbsetzenBeim zweiten Auftreten1 oder 2 Dosen aussetzenverbessert (< Grad 3)Fortsetzen der Infusion mit 80% der Anfangsdosisnicht beendetAbsetzen

    Beim dritten Auftreten1 oder 2 Dosen aussetzenverbessert (< Grad 3)Fortsetzen der Infusion mit 60% der Anfangsdosisnicht beendetAbsetzenBeim vierten AuftretenAbsetzen--------

  • Pathogenese der EGFR-Inhibitor-vermittelten Hautreaktionen

  • EGFR-Expression und Funktion in der HautEGFR wird exprimiert auf:Gesunden epidermalen und follikulren KeratinozytenTalgdrsen EpithelSchweidrsen EpithelDendritischen Antigen-prsentierenden ZellenVerschiedenen verbindenden GewebszellenEGFR spielt eine Rolle in der Entwicklung und der Physiologie der Epidermis und der ueren Schicht der HaarfollikelLacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12Prez-Soler R et al. Oncologist. 2005;10:345-56Prez-Soler R et al. Clin Oncol. 2005;23:5235-46bernommen aus Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812.

  • Wirkung der EGFR-Inhibition in der Hautbernommen aus: Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812. EGFR Inhibierung kann fhren zu :Wachstumsstillstand und verfrhter Differenzierung bei basalen KeratinozytenLeukozyteninfiltration, Apoptose und GewebeschdenAbnahme der epidermalen Dicke

    ...einer Erhhung von:Apopotose, Entzndung, Atrophie, Teleangiektasien...einer Verringerung von:Photoprotektion

    Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12

  • Belege fr Mechanismus-basierten Wirkstoffklassen-Effekthnliche dosisabhnigige Nebenwirkungen zeigen sich bei allen EGFR (HER1/ ErbB1) InhibitorenAntikrper:Cetuximab (ErbB1-spezifisch - Erbitux)Panitumumab (ErbB1-spezifisch - Vectibix)Tyrosinkinase Inhibitoren:Gefitinib (ErbB1-spezifisch - Iressa)Erlotinib (ErbB1-spezifisch - Tarceva)Lapatinib (dualer ErbB1/ErbB2 Inhibitor - Tykerb)Vandetanib (dualer ErbB1/ErbB2 + VEGFR Inhibitor - Zactima)Keine dieser Nebenwirkungen wurde unter Therapie mit dem ErbB2 Inhibitor Trastuzumab (Herceptin) beobachtethnliche phnotypische Auswirkungen bei EGFR-inhibierten transgenen MusenSegaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:1425-33Perez-Soler R et al. J Clin Oncol 2005;23:5235-46Murillas R et al. EMBO J 1995;14:5216-23

  • EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen

  • EGFR-Inhibitor-vermittelte ReaktionenHautvernderungenAkneiformer HautausschlagXerose, Fissuren, EkzemePruritusHyperpigmentierungNekrotisierende Fasziitis

    SchleimhautvernderungenSchleimhauttrockenheit und Mukositis/Stomatitis

    Nagel-/NagelbettvernderungenNagelbettentzndungParonychie

    Weichteiltoxizitt

    HaarvernderungenTrichomegalieHypertrichoseAlopeziePrez-Soler R et al. J Clin Oncol. 2005;23:5235-46; Mitchell EP et al. Oncology. 2007;21(11suppl 5):4-9; Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-33; Vectibix Fachinformation

  • Zeit bis zum Auftreten spezifischer HautreaktionenModifiziert nach Van Cutsem E. Oncologist. 2006;11:1010-7 Akneiformer HautausschlagPruritusTrockene HautFissurenParonychie12345678Zeit (Wochen)

  • NCI-CTCAE Klassifikation (Version 4.0, 2009) ADL: Activities of daily life (Aktivitten des tglichen Lebens) BSA: Body surface area (Krperoberflche)NCI-CTCAE V.4.0. Available at: http://ctep.cancer.gov

    Grad 1Grad 2Grad 3Grad 4Haut-trockenheitBedeckt 30% BSA und assoziiert mit Pruritus; eingeschrnkte selbstversorgende ADL---ParonychieNagelfalzdem oder Erythem; Risse in der NagelhautLokalisierte Intervention indiziert; orale Intervention indiziert (z.B., antibiotisch, antimykotisch, antiviral; Nagelfalzdem oder Erythem mit Schmerzen; verbunden mit Ausfluss oder Nagelablsung; eingeschrnkte instrumentelle ADLChirurgische Intervention oder IV Antibiotika indiziert; eingeschrnkte selbstversorgende ADL---PruritusLeicht oder lokal begrenzt; topische Intervention angezeigtStark oder ausgedehnt; intermittierend; Hautvernderungen durch Kratzen (z.B. dem, Papelbildung, Hautabschlung, Lichenifikation, nssend/verkrustend); orale Intervention indiziert; eingeschrnkte instrumentelle ADLStark oder ausgedehnt; konstant; eingeschrnkte selbstversorgende ADL oder Schlafstrungen; orale Corticosteroide oder immunosuppressive Therapie indiziert---Akneiformer AusschlagPapeln und/oder Pusteln bedecken 30% BSA, mit oder ohne Pruritus und gespannter Haut; eingeschrnkte selbstversorgende ADL; assoziiert mit lokalen Superinfektionen; lokale Antibotika indiziertPapeln und/oder Pusteln bedecken beliebig % BSA, mit oder ohne Pruritus und gespannter Haut assoziiert mit schwerer Superinfektion; IV Antibiotica indiziert; lebensbedrohliche Konsequenzen

  • Management der EGFR-Inhibitor-vermittelten HautreaktionenDie hier beschriebenen Behandlungsempfehlungen basieren auf einer Literaturbersicht oder aus persnlichen Erfahrungen sowie Einzel- oder Kleingruppen-Fallberichten; es existieren nur wenige evidenzbasierte Empfehlungen aus kontrollierten Studien

  • Akneiformer HautausschlagTritt bei ca. 90% der Patienten aufEntsteht gewhnlich whrend der ersten 2-4 TherapiewochenEruptionen sind follikulr, papulopustuls und auf seborrhoische Hautareale beschrnktHufig im Gesicht und oberen Brustkorb lokalisiertKann sich bei Fortsetzen der Therapie spontan verbessern oder ausheilenHeilt nach Behandlungsabbruch fr gewhnlich innerhalb weniger Wochen ausSegaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:1425-33

  • Akneiformer HautausschlagVerwendung mit Einverstndnis von S. Segaert, Leuven, BelgiumGrad 3 akneiformer Hautausschlag (Panitumumab)

  • Akneiformer Hautausschlag: BehandlungBehandlung sollte schellst mglich begonnen werdenAntibiotische Creme (Metronidazol) kann bereits bei milden Reaktionen eingesetzt werdenBei moderat bis schweren Reaktionen knnen orale Tetracycline aufgrund ihrer entzndungshemmenden Eigenschaften eingesetzt werdenSaline Kompressen (15 Minuten, 2 bis 3 mal/Tag) knnen uerst hilfreich fr eine rasche Besserung der Entzndung seinJuckreiz kann symptomatisch mit Mentholcreme oder einem oralen Antihistaminikum behandelt werdenWenn eine S. aureus Superinfektion belegt ist, sollte eine unverzgliche Behandlung mit Cefuroxim axetil oder Flucloxacillin erfolgen Segaert S & Van Cutsem E. Oncology. 2007;21(11suppl5):22-6

  • Orale Tetracycline knnen wegen ihrer entzndungshemmenden Effekte angewandt werdenMilder lokaler Juckreiz kann durch eine Menthol-haltige Creme abgemildert werdenOrale Antihistaminika knnen moderaten/schweren Juckreiz lindern

    Orale Antibiotika - Tetracycline (basierend auf klinischer Indikation fr insuffizientes Ansprechen auf topisches Metronidazol oder ausgedehnte Erkrankung)

    Produkte z.B.:Minocyclin 100 mg einmal tglichDoxycycline 100 mg einmal tgl.Lymecycline 300 mg einmal tgl.

    In einigen Fllen mag es hilfreich sein, Papeln oder Pusteln mit einem topischen Antibiotikum zu behandeln, um die Schwere der Hautlsionen zu mildern

    Topisches Antibiotikum wie Metronidazol zweimal tglich oder nach Bedarf

    Produkte, z.B.:2.0% Metronidazol in Cetomacrogol Creme0.75% Rozex CremeWenn Haustausschlag nicht auf orale Antibiose reagiert, kann die Tetracycli