Efeitos Sistêmicos dos Corticóides Inalatórios

Leila J. M. Steidle - UFSC - NUPAIVAUniversidade Federal de Santa Catarina

Núcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das Vias Aéreas

CORTICÓIDES INALATÓRIOS (CIs)

Desde 1975

Inicialmente em doses baixas

Década de 90 – Diretrizes

Asma moderada e grave

Tentar reduzir a dose do CO

Fundamental para o Controle da Asma

CIs na Asma

Inflamação das vias aéreas

Hiperresponsividade das vias aéreas

Sintomas / Exacerbações

Função pulmonar

 Mortalidade/ Hospitalizações

Qualidade de vida

Benefícios dos CIs - NNT

2 a 3 crianças evita um curso de CO

25 crianças evita uma consulta não

agendada

50 crianças evita uma internação ou

atendimento em serviços de emergência

Pedersen S, Arch Dis Child 2008, 93:644-5Pedersen S, Arch Dis Child 2008, 93:644-5

EFEITOS SISTÊMICOS DOS CIs

Equivalência das doses dos CIs

DROGAS g Dose Baixa Dose Média Dose AltaBeclometasona 200-500 >500-1000 >1000

Budesonida 200-400 >400-800 >800Ciclesonida 80-160 >160-320 >320Fluticasona 100-250 >250-500 >500

J Bras Pneumol. 2006;32(Supl 7):S 447-S 474 J Bras Pneumol. 2006;32(Supl 7):S 447-S 474

Adultos

Equivalência das doses dos CIs

DROGAS g Dose Baixa Dose Média Dose Alta

Beclometasona 100-400 >400-800 >800Budesonida 100-200 >200-400 >400Budesonida (S) 250-500 >500-1000 >1000Fluticasona 100-200 >200-500 >500

J Bras Pneumol. 2006;32(Supl 7):S 447-S 474 J Bras Pneumol. 2006;32(Supl 7):S 447-S 474

Crianças

Curva Dose Resposta dos CIs

Resp

osta

Resp

osta

Dose do Corticóide InalatórioDose do Corticóide Inalatório

EfeitosEfeitosDesejadosDesejados

EfeitosEfeitosIndesejadosIndesejados

Pedersen S, O’Byrne P. Pedersen S, O’Byrne P. AllergyAllergy 1997; 52:1-34 1997; 52:1-34

Farmacocinética dos CIs

60%–90% deglutidos60%–90% deglutidos(%(% reduzidoreduzido porpor espaçadorespaçadorou enxágüe bucal)ou enxágüe bucal)

Boca e faringeBoca e faringe

Trato GITrato GI

10%– 40% 10%– 40% depositam-se depositam-se no pulmãono pulmão

PulmãoPulmão

Completa absorçãoCompleta absorçãodo pulmãodo pulmão

CirculaçãoCirculaçãosistêmica sistêmica

EfeitosEfeitoscolateraiscolateraissistêmicossistêmicos

FígadoFígado

Fração comFração combiodisponibilidade oralbiodisponibilidade oral

AbsorçãoAbsorçãointestinalintestinal

Inativação deInativação deprimeira passagemprimeira passagem

Adaptado de Adaptado de Derendorf H. Respir Med. 1997;91(supl A):22-28Derendorf H. Respir Med. 1997;91(supl A):22-28..

Efeitos sistêmicos do CIs

Diferentes CIs

Farmacocinética

Dose utilizada

Tempo de tratamento

Tipo de dispositivo

Precisão do uso do dispositivo

Estudos sobre segurança dos CIs

Delineamento Ideal

Randomizado Controlado com placebo

Acompanhamento de longo prazo

Medidas sensíveis e confiáveis

Ausência ou ajustes para “fatores confundidores”

cursos de corticóide oral

co-morbidades

Efeitos Sistêmicos dos CIs Efeito sobre a Densidade óssea

Retardo do Crescimento em crianças

Supressão da Supra-renal

Barnes NC. Prim Care Resp J 2007;15:149-154Barnes NC. Prim Care Resp J 2007;15:149-154

Fragilidade Cutânea e equimoses

Catarata/ Glaucoma

Aumento de Infeções pulmonares

Efeito sobre a Densidade Óssea

Uso prolongado – relação inversa entre

dose do CI e a densidade óssea

Em doses elevadas - Evidências

bioquímicas de aumento do “turnover”

ósseo

Resultados pouco consistentes devido a

fatores “confundidores” (cursos de CO)

Efeito sobre a Densidade ÓsseaEfeito sobre a Densidade Óssea

Em Mulheres Adultas - 48 anos 28 recebendo BDP ou de BUD > 800 mcg

dia durante 3 anos X 23 recebendo uma dose < 500 mcg dia ou sem usar CIs (por mais de 5 anos)

Houve pequena redução da densidade óssea no grupo que recebeu doses elevadas de CIs

BOULET et al Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 838-44BOULET et al Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 838-44

FemurFemurColuna LombarColuna Lombar

ControlesControles

Pop. estudo Pop. estudo

0.80.8

0.90.9

1.01.0

1.11.1

0.80.8

0.90.9

1.01.0

1.11.1

-1-1

00

11

-1-1

00

11

Densid.Densid.ÓsseaÓssea(g/cm(g/cm22))

Z ScoreZ Score

BOULET et al Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 838-44BOULET et al Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 838-44

Efeito sobre a Densidade ÓsseaEfeito sobre a Densidade Óssea Risco de Fraturas em Idosos

Média de 80 anos, com pelo menos 4 anos de

tratamento com CI ou nasal

924 fraturas de quadril ou MMSS

191622 controles pareados

CIs na dose = 2000 mcg/d (BDP) não aumentam o

risco de fraturas

Doses >2000 mcg/dia - RR 1.61 - 95% IC (1.04-2.5)

Suissa S et al. ARRCCM 2004; 169: 83-88 Suissa S et al. ARRCCM 2004; 169: 83-88

Efeito sobre a Densidade ÓsseaEfeito sobre a Densidade Óssea Risco de fraturas em Idosos

Estudo cohort de 9.4 anos

1671 participantes asma e DPOC (80 anos)

982 receberam CI

187 apresentaram fraturas

CIs na dose > 600 mcg/d (BDP) aumentam o risco de

fraturas em 2.5 vezes

Mesmo após ajustes dos cursos de CO, história de

fraturas anteriores Hubbard R et al. Chest 2006; 130: 1082-8 Hubbard R et al. Chest 2006; 130: 1082-8

Efeito sobre a Densidade ÓsseaEfeito sobre a Densidade Óssea

Em Adultos Meta-análise 11 estudos

pacientes com asma ou com DPOC leve doses convencionais de CIs inalados períodos de 2-3 anos NÃO está associado com uma

diminuição da densidade óssea ou risco fraturas

Jones A et al Cochrane Library, 2003Jones A et al Cochrane Library, 2003

Efeito sobre a Densidade Óssea Em Crianças

O uso de CIs em crianças NÃO está

associado com redução da densidade

óssea CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63 CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

--Estudo CAMP - RCTEstudo CAMP - RCT- 1041 crianças com idade entre 5 a 12 anos - 1041 crianças com idade entre 5 a 12 anos - BUD 200 mcg 2x/d (n=311) OU nedocromil - BUD 200 mcg 2x/d (n=311) OU nedocromil 8 mg 2x/d (n=312) OU placebo (n=418)8 mg 2x/d (n=312) OU placebo (n=418)- 4 a 6 anos de tratamento- 4 a 6 anos de tratamento

Efeito sobre a Densidade ÓsseaEfeito sobre a Densidade Óssea Crianças recebendo cursos de CO

Kelly WH et al, Pediatrics 2008; 122: e53-e61 Kelly WH et al, Pediatrics 2008; 122: e53-e61

Estudo CAMPEstudo CAMP- “- “Follow-up” de 85% das crianças do Follow-up” de 85% das crianças do estudo CAMP, durante 7 anos após o estudo CAMP, durante 7 anos após o estudoestudo - 531 meninos e 346 meninas com 5 a 12 - 531 meninos e 346 meninas com 5 a 12 anos de idade no início do estudoanos de idade no início do estudo- O uso de cursos de corticóide oral - O uso de cursos de corticóide oral aumentouaumentou, em dose dependente, o risco , em dose dependente, o risco para osteopenia nos meninos. para osteopenia nos meninos.

Efeito sobre a Densidade ÓsseaEfeito sobre a Densidade Óssea

Atentar para esta possibilidadeAtentar para esta possibilidade 800-1000 mcg/dia de BDP não aumenta 800-1000 mcg/dia de BDP não aumenta

o risco de fratura ou a redução da o risco de fratura ou a redução da densidade óssea densidade óssea

Medida regular da densidade em Medida regular da densidade em pacientes de risco?pacientes de risco?

Terapia preventiva?Terapia preventiva?

Efeito sobre o CrescimentoEfeito sobre o Crescimento

CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63 CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

--Estudo CAMPEstudo CAMP - RCT - RCT- - 1041 crianças com idade entre 5 a 12 anos 1041 crianças com idade entre 5 a 12 anos - - BUD 200 mcg 2x/d (n=311) OU nedocromil BUD 200 mcg 2x/d (n=311) OU nedocromil 8 mg 2x/d (n=312) OU placebo (n=418)8 mg 2x/d (n=312) OU placebo (n=418)- - 4 a 6 anos de tratamento4 a 6 anos de tratamento

00 11 22 33 44

130130

135135

140140

145145

150150

155155

160160

Placebo23,8 cm

Altu

ra

Altu

ra (c

m)

(cm

) BudesonidaBudesonida22,7 cm22,7 cm

Tempo (anos)Tempo (anos)

{1.1cm{1.1cm

CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63 CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

4.54.5

5.05.0

5.55.5

6.06.0

6.56.5

00 11 22 33 44

Tempo (anos)Tempo (anos)

Veloc. Veloc. de de Crescim.Crescim.(cm/yr)(cm/yr)

PlaceboPlacebo

BudesonideBudesonide

NedocromilNedocromil

CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63 CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

Efeito sobre o CrescimentoEfeito sobre o Crescimento

Strunk RC et al, J Pediatr 2009; 154: 682-7 Strunk RC et al, J Pediatr 2009; 154: 682-7

Estudo CAMPEstudo CAMP- “- “Follow-up” de 90% das crianças do Follow-up” de 90% das crianças do estudo CAMP, durante 4.8 anos após o estudo CAMP, durante 4.8 anos após o estudoestudo - Grupo Budesonida- aumento da altura - Grupo Budesonida- aumento da altura média se manteve em 0,9 cm menormédia se manteve em 0,9 cm menormais evidente em meninas (1.7cm) do que mais evidente em meninas (1.7cm) do que meninos (0,3 cm)meninos (0,3 cm)Obs: 25% das meninas e 54% dos meninos Obs: 25% das meninas e 54% dos meninos ainda não atingiram a altura adultaainda não atingiram a altura adulta

Efeito sobre o Crescimento

Estudo prospectivo 9.2 anos - 211 crianças que chegaram a idade adulta

142 receberam BUD 400 mcg/dia BUD 400 mcg/dia Controle de 18 asmáticos nunca tratados Controle de 18 asmáticos nunca tratados

com CIs com CIs Segundo grupo controle de 51 crianças Segundo grupo controle de 51 crianças

normaisnormais As crianças tratadas com CIs chegaram

à idade adulta com altura normal

Agertoft & Pedersen (2000)Agertoft & Pedersen (2000)

Efeito sobre o Crescimento

Agertoft & Pedersen (2000)Agertoft & Pedersen (2000)

150

160

170

180

190

200

150 160 170 180 190 200

Altura medida (cm)Altura medida (cm)

Média mensurada = 173.2 cmMédia mensurada = 173.2 cm

Altura previstaAltura prevista

MeninasMeninasMeninosMeninos

Altura prevista = 172.9 cmAltura prevista = 172.9 cm

Efeito sobre o Crescimento

A estatura final de crianças asmáticas A estatura final de crianças asmáticas tratadas com CIs não difere da estatura tratadas com CIs não difere da estatura final de adultos não asmáticosfinal de adultos não asmáticos

Não existe significante efeito na Não existe significante efeito na estatura final em doses até 800mcg/diaestatura final em doses até 800mcg/dia

Não evidências do impacto sobre o Não evidências do impacto sobre o crescimento conforme o CIs utilizadoscrescimento conforme o CIs utilizados

Supressão da Supra-renal

Estudos com resultados inconsistentesEstudos com resultados inconsistentes Não controladosNão controlados Em uso de cursos de COEm uso de cursos de CO Poucos estudos em criançasPoucos estudos em crianças

Ocorre com uso de doses elevadasOcorre com uso de doses elevadas Tempo prolongadoTempo prolongado Sem significado clínicoSem significado clínico

Efeito sobre a Pele

Risco de fragilidade cutânea e equimoses Risco de fragilidade cutânea e equimoses aumentado aumentado

Em idosos Em idosos Terapia prolongadaTerapia prolongada Efeito é dose dependente (> 800mcg/dia)Efeito é dose dependente (> 800mcg/dia)

**Estudos pouco consistentes**Estudos pouco consistentes

Catarata / Gluacoma

Risco de cataratas em crianças é desprezívelRisco de cataratas em crianças é desprezível Pode estar aumentado em idososPode estar aumentado em idosos

Não existem evidências de que os CIs Não existem evidências de que os CIs causem glaucomacausem glaucoma

recomenda-se cautela em pacientes com recomenda-se cautela em pacientes com história de aumento da pressão ocular ou história de aumento da pressão ocular ou história de pessoal ou familiar de glaucomahistória de pessoal ou familiar de glaucoma

**Faltam estudos prospectivos**Faltam estudos prospectivos

Risco de InfecçãoRisco de Infecção

Não existem evidências de que os CIs Não existem evidências de que os CIs aumentem a frequencia de infecções aumentem a frequencia de infecções respiratórias em asmáticos, incluindo respiratórias em asmáticos, incluindo TuberculoseTuberculose

Não se justifica o uso de quimioprofilaxia Não se justifica o uso de quimioprofilaxia para estes pacientes com risco de para estes pacientes com risco de reativação de Tuberculose reativação de Tuberculose

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

A maioria dos casos não apresentam efeitos A maioria dos casos não apresentam efeitos sistêmicos clinicamente importantessistêmicos clinicamente importantes

Benéficos comprovados dos CIs suplantam os Benéficos comprovados dos CIs suplantam os efeitos adversos comprovadosefeitos adversos comprovados

São necessários estudos bem delineados com o São necessários estudos bem delineados com o objetivo primário de investigar os efeitos objetivo primário de investigar os efeitos sistêmicos dos diferentes CIssistêmicos dos diferentes CIs

Buscar a mínima dose necessária para o controleBuscar a mínima dose necessária para o controle

Efeitos sistêmicos do CIsEfeitos sistêmicos do CIs

SIMSIM