Efecte adverse și toxice ale medicamentelor

Administrarea unui medicament în doze eficiente terapeutic determina, pe lânga efectul

primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul

organului țintă sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre

aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, potențând chiar efectul primar. Alte efecte

secundare sunt nedorite și prezinta un risc de intensitate mai mare sau mai mica pentru pacient,

fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie diferențiate de efectele toxice ale unui

medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului.

Dupa mecanismul de producere, reacțiile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel:

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare

2. Idiosincraziile

3. Reacțiile imunologice la medicamente

4. Efecte adverse produse din cauza imaturitații enzimatice a unor funcții si a unor structuri

anatomice ale noului nascut

5. Mutageneza

6. Carcinogeneza

7. Teratogeneza

8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecțiilor

9. Obisnuința, dependența, adicția la medicamente

10.Toleranța locala a medicamentelor.

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare

Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, daca doza

este suficient de mare.

Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toți oamenii

dar, pentru aceeasi doza, surditatea se produce sau nu, în funcție de sensibilitatea individuala

(expresie a variației biologice), care nu poate fi masurata anterior tratamentului.

Toleranța este individuala față de efectele toxice în general, aceeasi persoana putând

prezenta sensibilitate excesiva față de unele medicamente si sensibilitate redusa față de altele.

Parțial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale în desfasurarea etapelor farmacocinetice.

2. Idiosincraziile

Aceste reacții se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienții

care prezinta anomalii genetice ale unor enzime ce intervin în metabolizarea medicamentului

respectiv.

Idiosincrazia consta, deci, în declansarea unor reacții particulare ale organismului la un

anumit medicament sau grupa de medicamente si se manifesta prin exagerarea sau diminuarea

unor efecte cunoscute sau prin apariția unor efecte noi, deosebite:

a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului

Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurta durata, inactivat rapid, prin

hidroliza, sub acțiunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasma si din

ficat. Un numar foarte mic de bolnavi nu-si revin din curarizare decât dupa câteva ore. La

acestia, enzima este atipica si are o afinitate de peste 100 ori mai mica pentru Succinilcholina

decât enzima normala. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom.

b) Cresterea sensibilității la agenții farmacologici

Unele hemoglobine difera de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau

prin faptul ca au 4 lanțuri β, în loc de doua si α doua β. Aceste anomalii au determinare genetica.

Eritrocitele respective au viața mai scurta si se lizeaza foarte usor în contact cu medicamentele

methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la acesti

pacienți, anemie hemolitica.

c) Scaderea sensibilitații al agenții farmacologici

Rezistența la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rara, cei afectați având

nevoie de doze de 20 de ori mai mari decât persoanele normale. Transmiterea este autosomala si

dominanta. Vitamina K acționeaza prin intermediul unui receptor care produce derepresarea

sintezei de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplaseaza vitamina K de pe

acest receptor. Anomalia genetica consta în modificarea receptorului, a carui afinitate pentru

cumarinice scade, în timp ce ramâne nemodificata afinitatea pentru vitamina K.

d) Apariția unor efecte calitativ noi

Exista o anomalie a eritrocitelor transmisa prin cromosomul sexual X, constând într-un

deficit de glucoza-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PD). La persoanele cu aceasta anomalie, exista o

fragilitate anormala a eritrocitului, care se lizeaza, în contact cu medicamente ce nu provoaca

hemoliza la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu îl reprezinta

anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori

mortale, de catre medicamente care nu determina aceste simptome la omul normal: barbiturice,

cloroquin, sulfonamide, aminofenazona, etc.

e) Distribuția anormala a agenților farmacologici

Un exemplu îl constituie anomaliile în capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta

hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leaga tiroxina (TBC), poate fi crescuta sau scazuta.

Anomalia se transmite autosomal dominant. În boala Wilson, ceruloplasmina (proteina

plasmatica ce conține cupru) este scazuta sau absenta, acest aspect conducând la acumularea de

cupru în țesuturi. Boala se transmite autosomal recesiv.

3. Reacțiile imunologice la medicamente

În cazul acestor reacții nu exista relația doza-raspuns. Medicamentele pot activa sistemul

imun (SI) pe cai nedorite, reacțiile determinate reprezentând un tip aparte de reacții adverse la

medicamente.

Reacțiile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme

diferite:

3.1. Reacțiile imunologice ”acute”, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ:

anafilaxia, urticaria si angioedemul. IgE se fixeaza pe mastocitele tisulare si bazofilele

circulante. Substanțele care pot determina acest tip de reacție sunt reprezentate de:

- Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele,

lincosamidele, Novobiocina

- Hormoni: Insulina, Hormonul de crestere

- Barbiturice

- Compusi cu arsen

- Compusi cu mercur

- Neuroleptice: Clorpromazina.

- Hidantoine

- Compusi cu iod

- Compusi cu brom

- Antitiroidiene de sinteza: Metiltiouracil, Carbimazol

- Sulfonamide

3.2. Reacții imunologice complement-dependente, care implica participarea unor anticorpi de

tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixeaza pe celulele circulante ale sângelui, determinând liza

complement-dependenta.

Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune:

- lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, betablocantele,

Fenitoinul, HIN, D-penicilamina);

- anemie hemolitica autoimuna (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic);

- miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina);

- purpura trombocitopenica (Chinidina).

Reacția imunologica la Insulina poate fi mediata si de Ac tip IgG.

3.3. Reacții la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implica complexe imune

conținând IgG sau IgM si vasculite multisistemice complement-dependente. Manifestarile clinice

ale bolii serului cuprind: erupții cutanate urticariene, artralgii sau artrite, limfadenopatii si febra.

Reacțiile sistemice apar dupa 6-12 zile, de obicei dupa ce medicamentul implicat a fost eliminat.

De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform.

Sindromul Stevens Johnson este cea mai severa forma de manifestare a reacțiilor imunologice de

tip III si include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC si miocardite. Acest sindrom

este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice, diureticele de ansa

(Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazida), iar dintre inhibitorii de enzime de

conversie a Angiotensinei II, Captopril.

Substanțele care pot determina reacții imunologice de tip III sunt: sulfonamidele,

penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril.

3.4. Reacțiile imunologice mediate celular apar în timpul administrarii locale a medicamentelor

(de exemplu, dermatitele de contact).

Multe medicamente pot determina reacții pseudoalergice. Astfel, ele pot induce

eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme

neimunologice. Desi nu este implicata producția de IgE, simptomele anafilaxiei si reacțiile

anafilactoide sunt identice. Substanțele active care pot determina reacții pseudoalergice sunt

reprezentate de: substanțele de contrast iodate, în special formele ionice, acidul acetilsalicilic si

alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara si derivații sai, analgezicele opioide, unele

anestezice locale.

Cauzele datorita carora aceste reacții pseudoalergice (urticarie neimunologica si reacții

anafilactoide) se manifesta numai la o parte a populației, sunt necunoscute. Au fost elaborate

strategii pentru siguranța administrarii medicamentelor care determina reacții pseudoalergice.

Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu antihistaminice anti-H1 si anti-H2 si

cu GCS, la pacienții care reacționeaza la substanțele de contrast iodate. De asemenea, se evita

administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene, la pacienții

susceptibili. Unii autori recomanda chiar desensibilizarea orala la acid acetilsalicilic.

4. Efecte adverse produse din cauza imaturitații enzimatice a unor funcții si a unor

structuri anatomice ale noului nascut

La nou-nascut exista o serie de particularitați importante, cum ar fi:

-carențe enzimatice din cauza imaturitații sistemelor biochimice;

-filtrarea glomerulara funcționeaza la nastere cu un randament de numai 30-50%; -deficit al mielinizarii în substanța alba cerebrala, etc.

Astfel, de exemplu, la nou-nascut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este înca

foarte redusa, glucuron-conjugarea bilirubinei si a medicamentelor se face numai în mica

masura. Numai puțina bilirubina se elimina prin caile biliare, bilirubina libera este crescuta în

plasma si provoaca icterul fiziologic al nou-nascuților. O parte din bilirubina circulanta este

legata de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelasi situs (de exemplu,

sulfonamidele), o deplaseaza, crescând si mai mult concentrația plasmatica a pigmentului

nelegat, care patrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear).

Patrunderea este facilitata de mielinizarea incompleta. Bilirubina este un puternic toxic

pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale

irecuperabile.

5. Mutageneza

Mutațiile sunt modificari ale materialului genetic din celula animala, a caror urmare este

modificarea constituției ereditare. Daca modificarea genotipului este compatibila cu

supraviețuirea, ea se va transmite ereditar.

Mutațiile pot fi produse:

a) spontan, prin mecanisme necunoscute;

b) cu radiații ionizante;

c) cu agenți chimici (mutageni).

Mutațiile sunt greu de observat la om, fiindca nu îl afecteaza pe purtator si se manifesta

numai daca acesta are descendenți. Daca mutațiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia

peste multe generații, când întâmplarea face sa se întâlneasca doi gameți heterozigoți în raport cu

aceeasi alela recesiva.

Se apreciaza ca aproximativ 33% din populație prezinta o mutație noua, ce nu poate fi

gasita la nici unul dintre parinți.

O parte dintre mutații sunt reparate si lanțurile ADN sunt aduse la forma inițiala, de catre

mecanisme reparatoare celulare.

Mutagenii sunt agenți care cauzeaza mutații. Mutagenii induc alterari ale ADN-ului, ceea

ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, în condițiile unei reparari defectuoase, se formeaza

secvențe anormale, ce vor fi transmise în celulele fiice. Aceste procese vor induce, în consecința,

defecte la nastere, prin afectarea dezvoltarii organelor, care vor iniția dezorganizarea cresterii si

diferențierii. Între substanțele mutagene se pot enumera:

-alchilanții si antimetaboliții folosiți în terapia cancerului;

-nitriții anorganici utilizați pentru conservarea carnii; mutagenicitatea nitriților organici

folosiți în terapia anginei pectorale este discutabila (nu a fost demonstrata);

-alcoolul etilic si nicotina (acțiune mutagena demonstrata experimental).

6. Carcinogeneza

Cancerogeneza este un proces multistadial si de lunga durata, constând în transformarea

unei celule normale în celula maligna. Are doua etape distincte: inițierea si promovarea. Astfel,

în cancerul indus chimic se deosebesc doua faze:

6.1. Etapa de inițiere a carcinogenezei reprezinta o modificare celulara ireversibila, necesara,

dar nu suficienta pentru a produce cancerul (unele substanțe, cum ar fi, uretanul, produc numai

inițierea).

În aceasta prima etapa se produce o alterare a genomului celular sub acțiunea unor factori

genotoxici — factori cancerigeni. Mutația somatica indusa de acesti factori poate fi

reproductibila si susceptibila sa modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau

poate sa fie letala pentru celula somatica. Acțiunea factorilor cancerigeni este de lunga durata si,

în final, poate sa apara celula „inițiata" malign.

6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza în care substanțele promotoare singure nu

produc cancer, dar îl produc acolo unde inițierea a fost efectuata în prealabil (de exemplu, uleiul

de croton).

Inițierea unei celule somatice în procesul de cancerogeneza si transformarea ei în celula

maligna în urma acțiunii factorilor care altereaza informația genetica este urmata de proliferare

maligna în prezența unor factori favorizanți ai cancerizarii. Acțiunea factorilor favorizanți ai

cancerogenezei defineste a doua etapa a cancerizarii — promovarea.

Exista hidrocarburi cancerigene ce produc atât inițierea, cât si promovarea.

Factorii cancerigeni sunt reprezentați de:

- radiațiile ionizante;

- unele virusuri;

- agenții chimici:

• hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul);

• aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce

rezulta din metabolizarea 2-naftilaminei folosita în industria coloranților);

• coloranții azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul);

• nitrosaminele;

• uretanul;

• substanțele alchilante si arilante, etc.

Cancerul (neoplazia) este o proliferare celulara neîngradita si metastazanta, a unor celule

somatice ce au suferit transformari caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai

poate fi controlata de mecanismele ce limiteaza cresterea si diviziunea în țesuturile diferențiate.

Cancerizarea poate fi urmarea unei mutații somatice, deoarece agenții mutageni au si

acțiune cancerigena si, de asemenea, multe substanțe cancerigene au si acțiune mutagena.

Cancerigenele pot avea si acțiune teratogena.

În legatura cu mecanismul de acțiune al substanțelor cancerigene, exista mai multe

ipoteze:

-legarea covalenta la ADN;

-alchilarea sau arilarea constituienților celulari;

-deleții cromosomiale – în momentul cancerizarii, celula înceteaza sa mai fabrice unele dintre

proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza ca unele cancerigene ar acționa prin

împiedicarea funcției sau producerii moleculelor cu rol de represori si derepresori ai transcripției

codului genetic.

Locul de acțiune al substanțelor cancerigene este diferit:

-cancerigene ce acționeaza la locul de aplicare al substanțelor, cum ar fi, la nivelul pielii (de

exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele si de sarcoame – la injectarea s.c.);

-cancerigene ce acționeaza la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de

administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat în dieta sobolanilor, produce cancer

mamar).

Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliții lui. Diferențele de

specie si rasa în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacitații diferite de

metabolizare, inactivare si eliminare a xenobioticelor.

Un alt factor ce influențeaza carcinogeneza îl reprezinta constituția genetica: unele forme

de cancer apar mai frecvent în anumite familii; la gemenii monozigoți se întâlnesc mai frecvent

tumori maligne de acelasi tip, decât la ceilalți frați.

Hormonii necesari troficitații unui organ pot stimula si cresterea tumorilor organului

respectiv (de exemplu, Testosteronul stimuleaza cancerul de prostata); o stimulare hormonala

prelungita poate duce la cancerizarea organului ținta (exemplu: stimularea prelungita a tiroidei,

prin hormonul tireotrop).

7. Teratogeneza

Teratogeneza reprezinta procesul care conduce la malformațiile fatului, proces cauzat de

teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi încadrate în doua mari categorii, bazate pe etiologia

malformațiilor congenitale determinate:

a) erori in programarea genetica cauzate de devierea genotipului embrionar sau probabilitatea

scazuta pentru eroare vizând un genotip normal;

b) agenți sau factori ce interacționeaza cu embrionul în timpul dezvoltarii acestuia.

Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltarii embrionului sau

fatului. Teratogenii pot conduce la întreruperea sarcinii sau pot cauza malformații congenitale. În

majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele germinale

fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionara se face pe baza unui program

complicat, în care fiecare etapa presupune realizarea integrala a etapei precedente, iar

dezvoltarea în paralel a multiple țesuturi si organe presupune respectarea corelațiilor înscrise în

programul genetic, simple întârzieri, chiar de scurta durata, determinate în dezvoltarea unei

structuri anatomice de catre un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi recuperata

si copilul se naste cu anomalie congenitala.

Malformațiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la nastere. Ele pot

fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi microscopice. Factorii care le

pot determina (care cuprind si unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea

de agent teratogen se foloseste numai pentru acei agenți chimici care produc defecte anatomice

majore, cum ar fi: deschizaturi palatale, focomielie, anencefalie, etc. Factorii care produc defecte

minore structurale sau funcționale sunt denumiți agenți dismorfogeni.

Agenții dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentați de:

• citostatice;

• hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron);

• Talidomida; Debendox; barbituricele;

• Fenitoin;

• Vitamina D (în exces);

• Alcoolul (alcoolismul cronic).

La aceste medicamente, unii autori adauga: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier,

anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele,

derivații de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agenții antitiroidieni. Consumul

substanțelor contraceptive în timpul primelor saptamâni de sarcina poate avea un efect teratogen.

Agenții teratogeni includ si agenți infectiosi (virusul rubeolei, cytomegalovirus, virusul varicelei,

al herpesului, oxoplasma, sifilis), agenți fizici (agenți ionizanți, hipertermia), factori ce privesc

starea de sanatate a mamei (diabetul), agenți chimici, alții decât medicamentele (compusi

organici ai mercurului, erbicide, solvenți industriali).

O concentrație normala a vitaminei A este absolut necesara pentru dezvoltarea

embrionara, însa un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este

indicat ca, în timpul sarcinii, sa se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700

micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (în special, la nivelul rinichiului).

8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecțiilor

Din microorganismele omorâte prin administrarea de chimioterapice antiinfecțioase se

elibereaza toxine ce produc efecte septice, care se încadreaza în reacția Herxheimer. De aceea,

atunci când este de asteptat o reacție Herxheimer intensa, terapia trebuie începuta cu doze mici

(de exemplu, doze mici de Cloramfenicol în febra tifoida, doze mici de Penicilina G în sifilis,

doze mici de tuberculostatice în TBC).

Medicația infecțiilor, în special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele), provoaca

deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin, tegumente,

etc. Consecința o constituie frecventa apariție a micozelor si a suprainfecțiilor, între care cele cu

stafilococi rezistenți la chimioterapicele antibacteriene.

9. Obisnuința, dependența, adicția la medicamente

Obisnuința la un medicament este o scadere a reactivitații dupa administrarea repetata a

medicamentului respectiv, pentru menținerea constanta a efectului fiind necesara cresterea

progresiva a dozei.

Cauzele obisnuinței pot fi:

• modificare în farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapida,

prin inducție enzimatica);

• scaderea numarului de receptori sau trecerea lor dintr-o forma în activa într-una inactiva

(de exemplu, scaderea numarului de receptori la Insulina în hiperinsulinemie);

• reacții homeostatice ce antagonizeaza efectul unui medicament (de exemplu, reglarea

secreției de hormon tiroidian prin nivelul concentrațiilor plasmatice ale acestuia);

• mecanisme necunoscute.

Obisnuința se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substanțe. De

exemplu, la opiacee, obisnuința se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul

intestinal, constipația necedând, indiferent de durata administrarii.

Tahifilaxia este o obisnuința ce se instaleaza rapid. Nu poate fi înlaturata prin cresterea

dozei.

Mecanismele implicate pot fi:

a) depleția depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (de exemplu,

tahifilaxia la Efedrina);

b) depolarizarea: dozele crescatoare progresive de acetilcolina determina stimulare tot mai

puternica a structurilor sensibile, dar peste o anumita doza, acțiunea dispare si stimularea nu se

mai produce, oricât s-ar mari doza (motivul este menținerea membranelor celulelor reactive în

stare de depolarizare continua).

Dependența. O serie de substanțe, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot îndeparta stari

psihice neplacute, pot provoca o senzație de buna stare psihica si fizica sau cresterea acestei

senzații, daca ea exista în prealabil, pâna la atingerea starii de euforie. Fenomenul se poate

produce atât la oameni bolnavi, cât si la oameni sanatosi.

Euforia este o stare subiectiva placuta, în care individul se simte satisfacut sub aspect

fizic si psihic, de propria sa persoana si netulburat sau deplin satisfacut de tot ceea ce îl

înconjoara.

Substanțele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, în funcție

de particularitațile psihice, starea generala a sanatații si de factorii de mediu, stari de

farmacodependența. În instalarea unei stari de farmacodependența, se deosebesc doua etape:

instalarea dependenței psihice, urmata de instalarea dependenței fizice.

Dependența psihica se caracterizeaza prin:

a) senzația unei cerințe (care este foarte puternica, dar nu are caracter irezistibil) de a consuma

produsul respectiv, pentru a obține o stare de buna dispoziție sau pentru a îndeparta proasta

dispoziție instalata la întreruperea consumarii sau din alte motive;

b) tendința de a creste doza consumata este limitata sau absenta;

c) dependența psihica nu este însoțita de o dependența fizica, iar consumul produsului, fața de

care persoana este dependenta psihic, poate fi întrerupt, fara a se produce o suferința somatica,

dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificultați psihice, cefalee, insomnii;

d) efectele nocive, când exista, privesc pe dependent (de exemplu, în cazul tutunului), dar uneori

(în cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise si acte antisociale.

Dependențele psihice cele mai frecvent întâlnite sunt la tutun, cafea sau alte bauturi care

conțin cafeina.

Dependența fizica este o stare de intoxicație cronica sau periodica, consecința a utilizarii

unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera:

a) o nevoie irezistibila (compulsiva) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru procurarea

caruia dependentul utilizeaza orice mijloace;

b) o tendința de crestere a dozei;

c) existența dependenței psihice, instalata în prealabil, precum si a dependenței fizice; oprirea sau

scaderea brusca a consumului euforizantului respectiv produce reacții somatice, uneori suficient

de puternice pentru a provoca moartea dependentului;

d) efectele dependenței sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, în majoritatea cazurilor, si pe

plan social.

Prezența simultana a dependenței fizice si a celei psihice se numeste adicție.

Clinic, nu exista dependența fizica, fara dependența psihica, astfel încât, noțiunea de

adicție se suprapune practic celei de dependența fizica.

Oprirea brusca a consumului substanței care a determinat adicția, produce reacții

somatice care se încadreaza în sindromul de abstinența, ce difera în funcție de substanța

implicata si, uneori, poate provoca moartea dependentului.

Alcoolul etilic provoaca cele mai frecvente adicții. Alte substanțe cu acțiune asupra SNC,

care pot provoca adicție, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloralhidratul,

opiaceele.

Deoarece între starea de dependența psihica si fizica exista toate treptele intermediare si,

uneori, delimitarea celor doua stari este greu de facut, OMS a introdus noțiunea ma i

cuprinzatoare de farmacodependența. Conform definiției OMS, farmacodependența este starea

psihica, câteodata si fizica, care rezulta din consumarea unui agent farmacologic si este

caracterizata prin reacții de comportare sau altele în care exista totdeauna nevoia compulsiva

de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau periodic, în scopul de a-i simți

efectele psihice si, câteodata spre a suprima starea de indispoziție consecutiva abstinenței:

obisnuința poate coexista sau nu.

O persoana poate fi sub dependența mai multor substanțe.

10. Toleranța locala a medicamentelor

10.1. La administrarea parenterala a medicamentelor

Deoarece administrarea intramusculara este uneori dureroasa, si poate duce la apariția

unor complicații, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se prefera

administrarea intravenoasa.

Aceasta are multe avantaje, dar exista si riscuri, cele mai grave efecte adverse locale fiind

flebitele si tromboflebitele. Soluțiile puternic iritante, administrate intravenos, în ciuda diluarii în

sânge, pot leza endovena si produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea venei (de

exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezinta inflamarea venei.

Tromboflebita este termenul folosit atunci când un tromb intraluminal cauzeaza

inflamația. De obicei tromboflebita intereseaza venele piciorului, dar poate aparea si la nivelul

mâinii. Trombul intraluminal cauzeaza durere, iritație si poate bloca fluxul sanguin prin vena.

În cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea

acestuia se recomanda îndepartarea canulei si compresia locala cu pansament steril. Injectarea

prea rapida a unei substanțe iritante poate produce spasm vascular.

O alta complicație a cateterismului este embolia gazoasa, ca urmare a injectarii

intravenoase a unei mici cantitați de aer.

Injectarea paravenoasa produce tumefiere locala, durere care se intensifica cu

administrarea. Nu se poate aspira sânge de pe canula. Reacția locala poate fi deosebit de severa,

ajungându-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizarii parenterale de

fluorochinolona este flebita. Apariția acesteia este cauzata de lezarea endoteliului si inflamația

consecutiva.

Cateterul venos central este modul de supraviețuire a pacienților care necesita o nutriție

parenterala pe termen lung, iar infecțiile acestuia reprezinta o cauza des întâlnita de spitalizare si

morbiditate. Doua complicații severe ale cateterismului venos sunt celulita si flebita supurativa.

Foarte multe soluții injectabile produc reacții inflamatorii si, unele, chiar necroze la locul de

injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilina, care pot provoca necroze

importante si abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramusculara

de penicilina apare durerea, care de obicei dispare în câteva ore, poate apare febra, si mai pot

aparea erupții de intensitate mica, urticarie, edem angioneurotic discret si trecator. Foarte rar pot

sa apara hemoragii si necroze locale sau regionale.

S-au raportat cazuri de necroza aseptica dupa injectarea intramusculara de penicilina.

Aceasta a fost asociata cu tromboflebita si o alterare severa a starii de sanatate. Astfel, s-a

demonstrat ca durerea persistenta cu caracter de arsura la locul injectarii de penicilina poate

indica o înclinație puternica spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat.

Ceftriaxona este o cefalosporina semisintetica din grupul chimioterapicelor antibacteriene

beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei

bine tolerat, efectele negative fiind rare, usoare si dispar dupa încetarea tratamentului. Toleranța

locala este buna. Cazurile de flebita sunt foarte rare.

Soluțiile uleioase nu sunt niciodata complet resorbite, reacțiile de corp strain determinate,

ducând la închistarea unei proporții variabile din produsul injectat, cu formarea unor noduli, ce

se mențin pentru tot restul vieții. În funcție de numarul injecțiilor administrate, toate aceste tipuri

de leziuni pot provoca scleroze si retracții musculare, cu grade diferite de impotența funcționala.

Numeroase flegmoane apar dupa injecțiile cu substanțe puternic vasoconstrictoare (adrenalina)

sau cu soluții uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezistența

antiinfecțioasa scazuta, din cauza diferitelor tare organice. În flegmonul post-injecțional, cauza

principala e reprezentata de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie.

Sindromul Nicolau, numit de asemenea si ―embolica cutis medicamentosa‖, este

caracterizat de dermatita bine circumscrisa si necroza aseptica dupa injecție intramusculara. Sau

raportat cazuri de necroza severa la câteva zile dupa injectarea intramusculara de hidroxizin.

Un efect rar si devastator al terapiei cu warfarina este necroza pielii, o consecința a

trombilor ocluzivi din vasele pielii si ale țesutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indusa de

warfarina începe dupa 3-5 zile de la începerea tratamentului. Folosirea de doze mari de la

început, obezitatea si sexul feminin par sa creasca riscul. Persoanele cu deficiența ereditara de

proteina C, o proteina naturala anticoagulanta, au cel mai mare risc, chiar daca sunt heterozigoți.

Gentamicina nu se absoarbe pe cale orala, dar dupa administrare intramusculara se

absoarbe bine si are o toleranța locala buna.

Eritromicina se absoarbe bine dupa administrare orala si difuzeaza bine în țesuturi. Are o

toleranța digestiva buna, dar este mai greu tolerata intramuscular sau intravenos.

10.2. La administrarea sistemica a medicamentelor

Administrarea orala a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite

în tratamentul durerii usoare si moderate. Poate sa apara sângerare gastrointestinala, atât datorita

substanțelor, cât, mai ales datorita combinarii acestora cu alte substanțe cu efecte similare, cum

ar fi, alcoolul. Având în vedere lezarea gastrica produsa de acidul acetilsalicilic prin acțiune la

nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui netamponat, pentru a evita

microhemoragiile locale.

Ibuprofen, naproxen si diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care în

mod curent sunt eliberate fara prescripție medicala si sunt cel mai adesea recomandate ca

analgezice în artrita si alte dureri reumatismale, întinderi musculare, luxații, dureri menstruale,

cefalee si durere dentara. Aceste medicamente afecteaza în proporții diferite integritatea

mucoasei gastrice.

Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul

poate duce la o crestere a pierderii de sânge la nivel intestinal si lezarea mucoasei gastrice.

Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce iritație

gastrica, datorita faptului ca inhiba selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2).

10.3. La administrarea externa a medicamentelor

Pentru numeroase antiinflamatoare indicate în durerile musculare si articulare se prefera

administrarea locala, percutan.

Toleranța locala scazuta, poate determina, în cazul medicamenteor administrate extern

(pe tegumente sau mucoase) apariția fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanata

sau iritarea mucoaselor bucala, conjunctivala, nazala, rectala, vaginala).

Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele mai

active antiflogistice si antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sinteza.

Keptoprofenul se foloseste pentru tratamentul percutan al inflamațiilor articulare, al durerii, al

inflamațiilor tendoanelor sau musculare. Toleranța locala este buna si poate fi folosit si de

persoane cu pielea mai sensibila.

Tratamentul afecțiunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine

tolerat local, dar au aparut si o serie de reacții adverse, cum ar fi, senzația de arsura, prurit,

roseața, deshidratare sau erupții eritematoase.

O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate

topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, în special dupa administrare cronica,

modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism si suprainfecții cu oportunisti

(infecții fungice), care de obicei sunt greu de tratat.