Embed Size (px)
Citation preview
Md
K
hcLdpiestd
mpdpmt
pc
1d
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Revue du Rhumatisme 75 (2008) 142–150
Dystrophies musculaires des ceintures : stratégiediagnostique, bases moléculaires
Limb girdle muscular dystrophies: Diagnosis strategy,molecular bases
Emmanuelle Campana-Salort a, Martin Krahn b, Marc Bartoli c,Isabelle Richard c, Jean Pouget a, Nicolas Levy b,∗
a Centre de référence pour la prise en charge des maladies neuromusculaires et de la SLA, pôle de neurosciences cliniques,hôpital La Timone, AP–HM, 13385 Marseille cedex 5, France
b Département de génétique médicale, hôpital d’Enfants La Timone, AP–HM, 13385 Marseille cedex 5, Francec Généthon, CNRS FRE 3018, 1, rue de l’Internationale, 91000 Évry, France
Recu le 9 octobre 2007 ; accepté le 10 octobre 2007Disponible sur Internet le 20 novembre 2007
ots clés : Dystrophies msuculaires ; Dystrophies musculaires des ceintures ; LGMD ; Diagnostic différentiel des dystrophies musculaires ; Stratégie diagnostiquees dystrophies musculaires
dystr
dmcldDlpcm[
cpa
eywords: Limb girdle muscular dystrophies; Muscular dystrophies; Muscular
Les dystrophies musculaires sont des maladies musculaireséréditaires caractérisées par une faiblesse et une atrophie mus-ulaire progressives de distribution et de sévérité variables.es lésions musculaires sont caractérisées par une variationu diamètre des fibres musculaires, des zones de nécrose, larésence de centralisation nucléaire (signature d’un processusntensif de régénération) et une augmentation du tissu adipeuxt conjonctif. Classiquement, les dystrophies musculaires ont étéubdivisées sur des critères cliniques, essentiellement le mode deransmission, la distribution de l’atteinte musculaire et l’âge deébut.
Les dystrophies musculaires des ceintures ou limb girdleuscular dystrophy (LGMD) ont été historiquement regrou-ées en raison de leur atteinte prédominante de la musculaturees ceintures pelvienne et scapulaire. Ce trait commun n’est
as propre aux LGMD et des affections telles que la dystrophieusculaire de Becker, l’amyotrophie spinale, la dystrophie myo-onique de type 2, la maladie de Pompe peuvent s’exprimer avec
Abréviations: LGMDlimb girdle muscular dystrophies ; CPKcréatineshospho-kinases sériques ; WBWestern-blot ; IHCimmunohistochimie ; SGsar-oglycanes.∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (N. Levy).
vpls
lptp
169-8330/$ – see front matter © 2008 Publie par Elsevier Masson SAS.oi:10.1016/j.rhum.2007.10.617
ophies differential Diagnosis; Muscular dystrophies diagnosis strategy
es phénotypes semblables. Si les LGMD constituaient initiale-ent un terme générique utilisé pour reconnaître l’existence de
as ne pouvant être diagnostiqués comme dystrophies muscu-aires liées au chromosome X (actuellement reconnues commeystrophinopathies, c’est-à-dire dystrophies de Becker et deuchenne) ou dystrophie musculaire facioscapulohumérale,
’identification des anomalies moléculaires impliquées dans leurathogénie a conduit à une classification actuelle prenant enompte le mode de transmission et les données de la génétiqueoléculaire (localisation chromosomique ou gène impliqué
1,2].Ces affections sont marquées par une grande hétérogénéité
linique et génétique. Le mode de transmission est princi-alement autosomique récessif (LGMD2), mais des formesutosomiques dominantes (LGMD1) ont également été indi-idualisées (Tableaux 1 et 2). L’âge auquel surviennent lesremières manifestations, la sévérité et la distribution de’atteinte musculaire sont variables selon les individus et leous-type génétique [3].
Dans cet article, à la lumière de la connaissance actuelle de
a pathogénie de ces affections, nous nous focaliserons sur lerocessus diagnostique permettant l’identification de ces affec-ions et les recommandations de prise en charge en vue de larévention de certaines complications.
E. Campana-Salort et al. / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 142–150 143
Tableau 1Dystrophies musculaires des ceintures de transmission autosomique dominante (LGMD1)
Pathologie Locus Gène Protéine Localisation/fonction de la protéine
LGMD1A 5q31 TTID ou MYOT Myotiline Sarcomère, stries ZLGMD1B 1q21.2 LMNA Lamine A/C Enveloppe nucléaireLGMD1C 3p25 CAV3 Cavéoline-3 Membrane plasmique, caveolaeLGMD1D 7q Inconnu InconnueLGMD1E 6q23 Inconnu InconnueLGMD1F 7q32 Inconnu InconnueLGMD1G 4q21 Inconnu Inconnue
Tableau 2Dystrophies musculaires des ceintures de transmission autosomique récessive (LGMD2)
Pathologie Locus Gène Protéine Localisation/fonction de la protéine Populations avec effet fondateur
LGMD2A15q1.1–q21.1CAPN3 Calpaïne-3
Cytoplasmique,enzyme protéolytique
Amish, île de La Réunion, Basque(Espagne), TurqueCalpainopathie
LGMD2B2p13.3–p13.1DYSF Dysferline Membrane plasmique,
tubules T
Italienne, Espagnole, IndigèneCanadienne, Juive libanaise et de larégion du CaucaseDysferlinopathie
LGMD2C13q12 SGCG Gammasarcoglycane
Appartient au complexe glycoprotéiquede la dystrophine
Afrique du Nord, Gitans (rare parailleurs)Gammasarcoglycanopathie
LGMD2D17q12–q21.3 SGCA
Alphasarcoglycane ouadhaline
Appartient au complexeglycoprotéique de la dystrophine
-AlphasarcoglycanopathieLGMD2E
4q12 SGCB BêtasarcoglycaneAppartient au complexe glycoprotéiquede la dystrophine AmishBêtasarcoglycanopathie
LGMD2F5q33 SGCD Deltasarcoglycane
Appartient au complexeglycoprotéique de la dystrophine
Brésilienne (très rare par ailleurs)DeltasarcoglycanopathieLGMD2G
17q12 TCAP Téléthonine Sarcomérique Italienne ?TéléthoninopathieLGMD2H 9q31–q31.1 TRIM32 Protéine à motif tripartite 32 Ubiquitine ligase Manitoba, HutteritesLGMD2I 19q13.3 FKRP Protéine de la famille de la
FukutineProbable glycosyl transférase ?
LGMD2J 2q31 TTN Titine Composant du sarcomère ?LGMD2K 9q34.1 POMT1 Protéine
O-mannosyl-transférase 1Glycosyl- transférase Turque
LL
1
1
drpdrt
enLsspelm
s[
aclsàedfcdLtoa
GMD2L 9q31 FKTN FukutineGMD2M 11p13–p12 ? ?
. Stratégie diagnostique
.1. Histoire clinique et examen
La constitution d’un arbre généalogique est impérative pouréterminer le mode de transmission (autosomique dominant ouécessif, ou lié à l’X). Le contexte ethnique ou géographiqueeut orienter vers certaines LGMD avec mutations à effet fon-ateur (voir Tableaux 1 et 2). Par exemple, une origine basque,éunionnaise ou Amish du nord peut suggérer une calpaïnopa-hie.
L’atteinte marquée des ceintures pelvienne et scapulairest un élément clé du diagnostic. Cependant, des signes cli-iques associés peuvent aider à distinguer les sous-types deGMD (Tableaux 3 et 4). L’examen clinique doit préci-er notamment les caractéristiques de l’atteinte musculairequelettique : existence d’une sélectivité, participation distale
récoce, hypertrophie musculaire, en particulier des molletst de la langue, rétractions précoces intéressant le rachis etes coudes. Par exemple, la présence de myalgies et d’unyœdème ou d’une contraction en vague (appelée rippling),
aftL
? ?? Québec
pontanée, après pincement orientent vers une LGMD1C4].
Bien que l’histoire clinique soit le plus souvent aspécifique,vec un tableau de faiblesse musculaire proximale progressive,ertains indices peuvent suggérer un diagnostic particulier. Danse cas des dysferlinopathies, l’histoire peut débuter sur un modeubaigu, le plus souvent en fin d’adolescence, avec une difficultése mettre sur les pointes de pieds. Un début avec des douleurst un gonflement des mollets pourrait être pathognomoniquee cette affection [5]. Dans certaines LGMD1, les antécédentsamiliaux peuvent être un bon élément d’orientation. L’existencehez le cas index ou dans sa famille, d’insuffisance respiratoire,e dysarthrie, de neuropathie ou de cardiomyopathie suggère uneGMD1A [6]. Une histoire d’arythmie cardiaque ou de rétrac-
ions musculaires précoces est évocatrice d’une laminopathieu LGMD1B [7]. On peut également retrouver des phénotypeslternatifs évocateurs (Tableaux 3 et 4) chez d’autres membres
tteints de la famille : myopathie distale dans le cas d’une dys-erlinopathie ou de myotilinopathie, cardiomyopathie dilatée,roubles de conduction et/ou rythmiques en cas de LGMD2I ouGMD1B.
144 E. Campana-Salort et al. / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 142–150
Tableau 3Caractéristiques cliniques, complications et autres phénotypes des LGMD autosomiques dominantes (d’après Bushby et al. [8])
Type de LGMD Âge de début Histoire clinique Examen clinique Complications Autres phénotypes
LGMD1A Adulte Dysarthrie, troublesde déglutition
Atteinte musculaturedistale
Cardiomyopathie, arythmie,atteinte respiratoire
Myopathie myofibrillaire,myopathie distale
LGMD1B Tout âge Histoire familiale demort subite
Rétractions, colonneraide
Complications cardiaques(arythmie, cardiomyopathie),insuffisance respiratoire
Emery-Dreifuss
Cardiomyopathie dilatéeLipodystrophiesCMTHutchinson-GilfordProgeriaNombreux autres phénotypes
LGMD1C Tout âge Myalgies, rippling Rippling,hypertrophie
HyperCPKémie isolée
1
1
v(qà
Cmd
TC
T
L
L
L
LL
L
L
L
musculaire
.2. Examens complémentaires
.2.1. Enzymes musculairesLes créatines kinases sériques (CPK) sont élevées de facon
ariable et peuvent orienter vers certains sous-types de LGMDTableaux 3 et 4) [1]. Schématiquement, les LGMD2 sont typi-uement associées à un taux de CPK plus élevé que les LGMD1l’exception de la LGMD1C. Une augmentation marquée des
1
La
ableau 4aractéristiques cliniques, complications et autres phénotypes des LGMD autosomiq
ype de LGMD Âge de début Histoire clinique Examen cl
GMD2A 2–15 Marche digitigrade,intolérance à l’effort
Décollemel’omoplateparfois atr
GMD2B 17–25 Incapacité à marcher sur lapointe des pieds, douleur etgonflement des mollets,Intolérance à l’effort
Amyotropet biceps, aceinture sctardive
GMD2C à F Tout âge, enfance++ Duchenne ou Becker-like,intolérance à l’effort
Hypertrop
GMD2G Deuxième décennie MusculatuGMD2H Deuxième décennie
GMD2I Très variable Duchenne/Becker-like,intolérance à l’effort
Hypertrop
GMD2J Première décennie Histoire de faiblesse distale
GMD2K Première décennie Précoce avec retard global Retard memicrocéphprédominamembres spossible
Cardiomyopathie dilatéeRippling musculaire héréditaire
PK oriente plus volontiers vers une anomalie des protéinesembranaires (dystrophine, complexe associé à la dystrophine,
ysferline, cavéoline).
.2.2. ÉlectroneuromyographieIl est utile notamment pour le diagnostic différentiel entre
GMD et dystrophie myotonique de type 2 (PROMM) qui peutvoir une présentation clinique similaire [8].
ues récessives (d’après Bushby et al. [8])
inique Complications Autres phénotypes
nt de, rétractions,
ophique
Rare Présentation histologiquede Myosite à éosinophiles
hie des molletstteinte de laapulaire plus
Rare Myopathie de Miyoshi,Myopathie ducompartiment antérieurdistal (DACM), Atteinteproximo-disatle,Présentationpseudo-métabolique,HyperCPKémie isolée
hie musculaire Cardiomyopathie,insuffisance respiratoireaprès confinement aufauteuil roulant
Deltasarcoglycane :cardiomyopathie
re distaleMyopathie sarcotubulaire,syndrome de Bardet Biedl
hie musculaire Cardiomyopathie,insuffisance respiratoirepossible même si patientambulatoire
Dystrophie musculairecongénitale MDC1C etphénotypes intermédiaires
Complications respiratoirestardives
Forme dominante :myopathies distales.Cardiomyopathies
ntal,alie, atteintente auxupérieurs
Nombreuses Syndrome deWalker-Warburg etphénotypes intermédiares
e du R
1
lcsf
1
rtspflm
1
êiproFm
1
Otd3sgd
amuil
1
imétepso
sccdmsltidglcd
p
TA
T
L
L
LL
L
LL
L
L
E. Campana-Salort et al. / Revu
.2.3. Imagerie musculaire : TDM et IRM musculairesL’imagerie musculaire (TDM, IRM) met en évidence
’involution graisseuse des groupes musculaires, permettant enomplément de l’examen clinique de montrer l’existence d’uneélectivité musculaire. Elle peut apporter des arguments enaveur de certains types de LGMD.
.3. Biopsie musculaire
Elle est nécessaire dans la plupart des cas. Elle n’est paséalisée en première intention lors de suspicion de laminopa-hie (LGMD1B) ou si l’origine géographique ou ethnique faituspecter une mutation à effet fondateur facilement analysable :ar exemple, gammasarcoglycanopathies (LGMD2C) dans desamilles maghrébine ou tsigane. C’est un examen essentiel poure diagnostic différentiel : maladie de Pompe ou autres affections
étaboliques. (Tableau 5)
.3.1. Éléments d’orientationCertains aspects associés à la formule dystrophique peuvent
tre évocateurs. La présence de fibres lobulées ou des infiltratsnflammatoires comportant des polynucléaires éosinophiles,eut orienter vers une calpaïnopathie, un processus de nécrose-égénération actif vers une sarcoglycanopathie (LGMD2C-F)u une alphadystroglycanopathie secondaire à une déficience enKRP (LGMD2I), des vacuoles bordées et une désorganisationyofibrillaire importante, une myotilinopathie (LGMD1A).
.3.2. Immunohistochimie et étude en Western-blot (WB)La recherche d’un déficit protéique est fondamentale.
n étudie par la technique d’immunomarquage la dys-rophine, les alpha-, bêta-, gamma-, deltasarcoglycanes, laysferline, l’alphadystroglycane, la téléthonine, la cavéoline-
. L’immunohistochimie (IHC) seule est insuffisante. Un WBera systématiquement réalisé pour la dystrophine, les alpha- etammasarcoglycanes et la dysferline ainsi que pour la calpaïne-3ont le déficit n’est pas détectable en IHC [9]. Chez les hommesLmid
ableau 5nomalies des CPK et de la biopsie musculaire
ype de LGMD CPK Histologie
GMD1A N ou augmentationmoyenne
Dystrophique, accumulationde desmine, vacuoles bordées
GMD1B N ou augmentationmoyenne
Dystrophique
GMD1C 3 à 10 × N Myopathique, dystrophiqueGMD2A 10 × N Dystrophique, rares cas
d’infiltrats d’éosinophilesGMD2B Parfois > 100 × N Dystrophique, aspects
inflammatoiresGMD2 C-F Au moins 10 × N DystrophiqueGMD2I Au moins 10 × N Dystrophique
GMD2J Rares cas : trèsélevées
Myopathique, dystrophiquevacuoles bordées
GMD2K Au moins 10 × N Dystrophique
humatisme 75 (2008) 142–150 145
yant une IHC présentant des rétractions précoces et une cardio-yopathie, une analyse de l’émerine devra être réalisée [9]. Si
ne dysferlinopathie est suspectée, le déficit protéique peut êtredentifié sur les monocytes, permettant éventuellement d’évitera biopsie [10].
.3.3. Pièges diagnostiquesL’interprétation de la biopsie est parfois difficile : un infiltrat
nflammatoire important peut orienter à tort vers une poly-yosite dans les dysferlinopathies, et on peut trouver des
léments dystrophiques associés à une myopathie inflamma-oire. L’inflammation est souvent périvasculaire ou endomysialet contient des cellules CD4+, des macrophages, des CD8+ maisas de lymphocytes B [9]. Le caractère localisé de l’expressionarcolemmique du complexe HLA1 s’oppose aux polymyositesù l’expression est diffuse.
Un déficit protéique en immunomarquage ou en WB neigne pas toujours la responsabilité de la protéine. Un défi-it secondaire en dysferline est fréquent et non spécifique :’est le cas dans 50 % des sarcoglycanopathies, 20 % dans lesystrophinopathies et les calpaïnopathies [9]. Il peut égale-ent être observé dans les cavéolinopathies [11]. Un déficit
econdaire en calpaïne-3 est souvent présent dans les dysfer-inopathies (LGMD2B), dans les cavéolinopathies ou dans lesitinopathies. Dans les alpha-, bêta- et deltasarcoglycanopathies,l existe un déficit variable des quatre sarcoglycanes (SG) maisans les gammasarcoglycanopathies, la perte en gammasarco-lycane est complète et associée à une réduction variable de’alphasarcoglycane sans déficit net des bêta- et deltasarcogly-anes [12]. Un déficit secondaire en alphadystroglycane et enystrophine est possible dans cette pathologie.
Dans plusieurs dystrophies, le déficit de la protéine n’estas apparent en WB ou en immunomarquage. Dans 30 % des
GMD2A [13], l’expression de la calpaïne en WB est nor-ale. Dans la LGMD1B et la LGMD1A, les deux protéinesmpliquées, respectivement lamine et myotiline, ne sont paséficitaires [14,15].
Déficits protéiques primitives(IHC, WB)
Déficits protéiques secondaires(ICH, WB)
Accumulation myotiline ↓ laminine-gamma-1
Lamine A/C N ↓ laminine-bêta-1
↓ cavéoline-3 ↓ dysferlinePerte variable en Western-blot
↓ dysferline ↓ calpaïne-3 ou ↓ cavéoline-3
↓ sarcoglycanes ↓ autres sarcoglycanes, dystrophineAnticorps anti-FKRP nondisponible
↓ laminine-alpha-2, alpha-DG
↓ titine ↓ calpaïne-3
Ac anti-POMT1 non disponible ↓ ↓ laminine-alpha-2, alpha-DG
1 e du R
1
lgpdsc
2c
tqc
2(
r1u[c
FDdef(lDllntsl
2
sadbdmqé3p
Ltnm
atmufimv
46 E. Campana-Salort et al. / Revu
.4. Processus diagnostique
Le diagnostic repose sur la combinaison des données de’examen clinique, de l’immuno-analyse musculaire et des testsénétiques. Dans certaines familles, des études de liaison sontossibles pour mettre en évidence le gène impliqué. Dans’autres, l’étude protéique permet d’orienter l’étude génétiqueachant que des déficits protéiques secondaires associés peuventompliquer ce processus (Fig. 1).
. Les LGMD : bases moléculaires, principaux élémentsliniques
La nature des protéines impliquées dans les LGMD est variéeant sur le plan de la fonction (protéines de structure, enzymes)ue de leur localisation (noyau, cytoplasme, cytosquelette, sar-olemme) [16]. Elles sont représentées dans la Fig. 1.
.1. LGMD de transmission autosomique récessiveLGMD2)
Il s’agit des formes les plus fréquentes des LGMD (envi-on 90 %) [2]. Le premier gène de LGMD a été localisée en
5q en 1991 dans un groupe de patients réunionnais présentantne LGMD de transmission autosomique récessive (LGMD2A)17]. Depuis, 11 autres gènes ont été identifiés dans les LGMD2es dix dernières années (Tableau 1).ig. 1. Protéines impliquées dans des maladies neuromusculaires.ans la membrane cellulaire sont localisées : la dystrophine, les alpha-, bêta-,elta- et gammasarcoglycanes, la dysferline et la cavéoline-3. La dystrophinest associée à des protéines (dystroglycanes, dystrobrévine, syntrophines) quiorment un complexe reliant, à travers la membrane cellulaire, l’extérieurmatrice extracellulaire) et l’intérieur (cytosquelette) de la fibre musculaire. Laaminine alpha-2 et le collagène-VI se situent dans la matrice extracellulaire.ans la myofibrille se trouvent l’actine, la tropomyosine, la troponine (myofi-
ament fin) et la myosine (myofilament épais). Des protéines interviennent dansa stabilité du sarcomère : la Téléthonine, la myotiline, la desmine, la titine et laébuline. Dans le cytoplasme se trouvent la calpaïne-3 et la TRIM32. La fuku-ine et la FKRP sont localisées au niveau de l’appareil de Golgi. La calpaïne-3e trouve également dans le noyau. Dans la membrane nucléaire se trouvent’émerine et les lamines A/C (AFM©).
slddls3s
sLdd(rsfl
peéapL
dltaiu
humatisme 75 (2008) 142–150
.1.1. Calpaïnopathies (LGMD2A)La calpaïne-3 est une protéase calcium-dépendante non lyso-
omale, spécifique du muscle squelettique (94 kD, 841 acidesminés) du groupe des calpaïnes. L’implication de cette protéineans la LGMD2A a démontré pour la première fois la responsa-ilité d’une protéine ayant un rôle fonctionnel et non structuralans la pathogénie des myopathies des ceintures [18,19]. Desutations dans le gène de la calpaïne-3 (CAPN3) sont impli-
uées dans la forme LGMD2A (MIM #253600) [20,21]. Lestudes fonctionnelles réalisées avec des mutants de la calpaïne-indiquent que la perte de l’activité enzymatique a un rôle
athogène.Elle est la plus fréquente des LGMD2 (10 à 30 %) [22–24].
a présentation clinique est caractérisée par un déficit amyo-rophiant proximal, sélectif et symétrique, sans atteinte facialei cardiaque. Il n’y a habituellement pas d’hypertrophie desollets, excepté dans certaines familles brésiliennes [25].L’âge de début se situe classiquement entre huit et 15 ans,
vec des extrêmes de deux à 40 ans [26]. Des contractures duendon d’Achille peuvent apparaître précocement et plus rare-
ent au niveau du rachis. Les signes de début sont marqués parne faiblesse musculaire de la ceinture pelvienne, avec des dif-cultés à la course, à la marche et à la marche sur les orteils. Lesuscles abducteurs de la hanche sont habituellement conser-
és. Un décollement des omoplates peut être observé dès lestades précoces, de sévérité variable. Chez certains patients,’importance de ce signe peut faire considérer le diagnostice dystrophie musculaire scapulohumérale ; il s’agit là de l’unes principaux diagnostics différentiels évoqués. L’évolution dea LGMD2A se fait progressivement vers une aggravation designes cliniques, avec une perte de la marche en moyenne dix à0 ans après l’apparition des premiers symptômes [3]. Les CPKont augmentées modérément (inférieures à dix fois la normale).
Les mutations du gène codant pour la calpaïne-3, CAPN3,ont réparties le long de la totalité de la séquence codante.es mutations et polymorphismes décrits (plus de 400 variantsifférents identifiés à ce jour) sont référencés dans la basee données publique Leiden Muscular Dystrophy Pageshttp://www.DMD.nl). Cependant, certaines mutations sontetrouvées plus fréquemment dans certaines communautés,uggérant l’existence d’un ancêtre commun (effet fondateur) :amilles de la Réunion, familles turques et de France métropo-itaine, communauté Amish, familles Basques.
Le WB de la calpaïne-3 musculaire peut montrer un déficitartiel, total ou plus rarement être normal sans corrélation directentre le taux de calpaïne-3 et la sévérité du phénotype. Unetude en biologie moléculaire est indiquée chez des patientsyant un WB normal lorsque la clinique est évocatrice. Un déficitrotéique secondaire a été rapporté chez des patients atteints deGMD2B, LGMD2I [25].
Récemment, Krahn et al. ont démontré, chez un sous-groupee patients présentant une myosite à éosinophiles idiopathique,’existence de mutations de CAPN3 [27]. Ces patients présen-
aient un profil similaire : un début des symptômes avant dixns, un taux de CPK élevé et une hyperéosinophilie sanguinenconstante. La myosite à éosinophiles pourrait correspondre àn nouveau phénotype associé aux mutations de CAPN3 ou à
e du R
u«edé
2
dpfmlei
uptclplDdeti
cstddpj
2
ta(celmSrLsdpupmtc
pnscmm
epL
2
tpmdCeudm
2
dggm
atmLadtemLac[Àdan
2
Ds
E. Campana-Salort et al. / Revu
n stade histopathologique prédystrophique de calpaïnopathieclassique ». Une étude en WB de la calpaïne-3 et une étuden biologie moléculaire du gène est ainsi recommandée chezes patients présentant une myosite à éosinophile idiopathiquevocateurs de dystrophie musculaire.
.1.2. Dysferlinopathies (LGMD2B)La dysferline est une protéine du sarcolemme impliquée
ans l’étape de fusion membranaire calcium-dépendante durocessus de réparation de la fibre musculaire [28]. Les dys-erlinopathies sont des dystrophies musculaires causées par desutations du gène de la dysferline. Une réduction nette de
’expression de la dysferline démontrée par l’étude en WB etn IHC constitue un des critères principaux de diagnostic etndique une analyse mutationelle du gène.
Un déficit en dysferline cause deux phénotypes principaux :ne myopathie distale affectant de facon prédominante la logeostérieure de jambe, dite de Miyoshi (MM) et une myopa-hie des ceintures, la LGMD2B. Ces deux myopathies ont enommun un début chez l’adulte jeune, une évolution lente dea maladie et une élévation importante du taux de CPK. Deshénotypes intermédiaires ont été décrits sous le terme de distalimb girdle dystrophy, avec un déficit à la fois proximal et distal.ans la série de Nguyen et al. [30], 35 % des patients correspon-aient à cette définition. Un gonflement douloureux du molletst un mode de présentation rare mais pouvant faire évoquer àort un thrombophlébite ou une dysferlinopathie [29,30]. Unenflammation musculaire est souvent notée à la biopsie.
Les mutations observées sont réparties sur toute la séquenceodante. Il s’agit majoritairement de mutations faux-sens, non-ens ou entraînant un décalage du cadre de lecture, mais toutype de mutation peut être observé (Leiden Muscular Dystrophyatabase) (http://www.DMD.nl). Plus de 300 variants alléliquesifférents sont décrits à ce jour. Un effet fondateur clair a été rap-orté chez les Italiens [31], les Espagnols [32], les populationsuives libanaises [29] et de la région du Caucase [33].
.1.3. Sarcoglycanopathies (LGMD2C à F)Le complexe des sarcoglycanes, composé de quatre glycopro-
éines transmembranaires (gamma-, alpha-, bêta- et delta-SG)ppartient au complexe glycoprotéique associé à la dystrophineDGC). Il est localisé dans le sarcolemme des fibres mus-ulaires où il agit comme un lien entre l’extérieur (matricextracellulaire) et l’intérieur (cytosquelette) ; il offre une stabi-ité structurale et une protection au sarcolemme pendant le stress
écanique engendré par la contraction musculaire. La perte desG pourrait entraîner le clivage de la bêtadystroglycane et inter-ompre le lien entre le sarcolemme et la membrane basale [34].es SG pourraient également jouer un rôle de récepteur. Lesarcoglycanopathies sont un sous-groupe de LGMD causées pares mutations d’un des gènes codant pour l’une de ces SG. Lehénotype clinique des sarcoglycanopathies est caractérisé parn âge de début et une sévérité variables, allant d’une dystro-
hie Duchenne-like sévère et précoce à une LGMD d’évolutionoyennement sévère [35]. Une cardiomyopathie a été rappor-ée avec les types gamma-, bêta-, delta- alors qu’une atteinteardiaque est rarement associée aux mutations du gène codant
cmdm
humatisme 75 (2008) 142–150 147
our l’alpha-SG [36]. Une forte élévation des CPK est fréquente,otamment chez les patients encore ambulatoires. Les premiersymptômes apparaissent habituellement dans l’enfance et leonfinement au fauteuil roulant vers 16 ans. Des profils évolutifsoins sévères ont été rapportés chez des patients présentant desutations de type faux-sens ou non-sens.Si la forme LGMD2D est la plus fréquente en Europe et
n Amérique du Nord [35], les LGMD2C correspondent àresque 100 % des sarcoglycanopathies en Afrique du Nord [37].GMD2F semble très rare dans le monde excepté au Brésil [12].
.1.4. Téléthoninopathies (LGMD2G)La LGMD2G est une forme rare, initialement décrite dans
rois familles brésiliennes (Moreira et al. [38]). Elle est causéear des mutations dans le gène codant pour une protéine sarco-érique, la téléthonine [38]. Elle est localisée dans la strie Z
es muscles striés et cardiaques, qui interagit avec le domaine-terminal de la titine [39]. Une importante variabilité inter-t intrafamiliale a été rapportée : certains patients présententne atrophie distale des membres inférieurs de type myopathiee Miyoshi alors que d’autres ont plutôt une hypertrophie desollets.
.1.5. FKRP (LGMDI)La fukutine-related protein (FKRP) est une protéine localisée
ans l’appareil de Golgi et impliquée dans la modification deslycoprotéines et glycolipides de la surface membranaire. Leène FKRP a été identifié par homologie au gène de la dystrophieusculaire congénitale de Fukuyama [40].Les mutations du gène FKRP causent à la fois des LGMD
utosomiques récessives (LGMD2I), des formes sévères de dys-rophies musculaires congénitales (CMD1C) et des dystrophies
usculaires congénitales associées à des anomalies cérébrales.e phénotype de la LGMD2I est hétérogène incluant des formessymptomatiques avec hyperCPKémie, des patients avec uneystrophie sévère et précoce Duchenne-like et d’autres avec unableau plus tardif d’évolution lente [41]. L’atteinte pelviennest plus importante que celle des épaules [42]. L’hypertrophieusculaire est fréquente touchant le plus souvent les mollets.
’atteinte respiratoire survient souvent alors que les patients sontmbulatoires, liée à une atteinte diaphragmatique spécifique,ontrastant avec les dystrophinopathies ou d’autres LGMD12,41]. Une variabilité inter- et intrafamiliale est notée [41].
la biopsie musculaire, les anomalies protéiques sont secon-aires et inconstantes. Une réduction ou une absence de la chainelpha-2 de la laminine suggère le diagnostic mais la normalité’exclut pas ce diagnostic [42].
.1.6. Titinopathies (LGMD2J)La titine est une protéine de structure géante du sarcomère.
eux des ligands de la titine, la calpaïne-3 et la téléthonine,ont impliqués dans des LGMD. La première description a été
elle d’une famille finlandaise dont les patients porteurs d’uneutation homozygote du gène de la titine présentaient un tableaue LGMD alors que la présence sur un seul allèle cause uneyopathie distale autosomique dominante [43].
1 e du R
2
àlué
rr
éq
2(
m
2
set[cdsdlt
2
lduncelnddm(n[rLmpdcs
2
cs[ddmrtph
3
ssnlvatqL
4
emdgméàblct
R
48 E. Campana-Salort et al. / Revu
.1.7. Autres LGMD2Une forme de LGMD2 de sévérité modérée, associéeun retard mental et un défaut de glycosylation de
’alphadystroglycane (LGMD2K) a été identifié comme étantn variant allélique du syndrome de Walker-Warburg, les deuxtant causés par des mutations du gène POMT1 [44].
Des mutations du gène de la fukutine ont été décrites commeesponsables d’une forme classée LGMD2L, avec réponse favo-able au traitement par stéroïdes [45].
Récemment, une nouvelle forme de LGMD2 (LGMD2M) até caractérisée sur le plan clinique chez 14 patients d’origineuébécoise, le gène impliqué n’étant pas connu à ce jour [46].
.2. LGMD de transmission autosomique dominanteLGMD1)
Ce sont des formes relativement rares qui représenteraientoins de 10 % des LGMD [2].
.2.1. Myotilinopathies (LGMD1A)La myotiline est une protéine sarcomérique, constituant des
tries Z. Elle joue un rôle dans la constitution des filaments fins,n assemblant la filamine et l’alpha-actinine [47]. Les muta-ions du gène de la myotiline sont associées à la LGMD1A14] et une myopathie myofibrillaire (MFM/MYOT) [48]. Laaractéristique clinique distinctive de cette forme est l’existence’une dysarthrie marquée [14]. Des vacuoles bordées sont pré-entes à la biopsie avec, en microscopie électronique la présencee vacuoles autophagiques [14]. Une diminution secondaire de’expression de la chaîne de la laminine-gamma-1 a été rappor-ée.
.2.2. Laminopathies (LGMD1B)Les lamines A et C sont les filaments intermédiaires de la
amina nucléaire, toutes deux codées par le gène LMNA et pro-uites par épissage alternatif d’un même transcrit. Elles jouentn rôle structural par l’ancrage des protéines de l’enveloppeucléaire, de signal par l’activation de facteurs de transcription,ontrôlent l’acétylation des histones et la réplication de l’ADNt inhibent l’apoptose [49]. Du fait de leurs multiples fonctions,eur déficience est responsable d’une grande variété de phé-otypes : dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss autosomiqueominant [50] et autosomique récessive [51], cardiomyopathieilatée et troubles de la conduction [52], une forme autoso-ique dominante de LGMD avec des troubles de conduction
LGMD1B) [53], une neuropathie de Charcot-Marie-Tooth axo-ale [54]), la lipodystrophie partielle familiale de Dunnigan55], la dysplasie acromandibulaire [56], le syndrome proge-ia d’Hutchinson-Gilford, la dermopathie restrictive [57,58].e tableau de la LGMD1B est celui d’un déficit proximalodéré, avec des rétractions peu marquées quand elles sont
résentes. Une arythmie cardiaque et une cardiomyopathieilatée suivent généralement l’apparition des symptômes mus-ulaires, qui sans traitement peuvent conduire à une mortubite [59].
humatisme 75 (2008) 142–150
.2.3. Cavéolinopathies (LGMD1C)La cavéoline-3 est la principale protéine de structure des
aveolae, petites invaginations du sarcolemne de 50 à 100 nm, eterait impliquée dans les interactions avec des protéines de signal60]. Les mutations du gène de la cavéoline-3 sont responsablese phénotypes musculaires différents, d’hérédité autosomiqueominante, qui peuvent parfois se chevaucher : dystrophieusculaire des ceintures (LGMD1C), hyperCPKémie isolée,
ippling musculaire, myopathie distale, cardiomyopathie hyper-rophique [4,61]. Une même mutation peut conduire à deshénotypes cliniques et des anomalies à la biopsie variables trèsétérogènes [62].
. Complications associées
Les LGMD restent rarement limitées au muscle striéquelettique mais au cours de l’évolution, peuvent souvent’accompagner d’une atteinte cardiaque ou respiratoire. Le diag-ostic d’un type précis de dystrophie musculaire, idéalement par’identification de l’anomalie génétique causale, permet de pré-enir les complications de manière adaptée. La prise en chargeppropriée de ces patients et le dépistage de complications affec-ant le pronostic vital ont un impact direct sur la survie et laualité de vie. Les principales complications des différentesGMD sont résumées dans les Tableaux 3 et 4.
. Conclusion
Les perspectives thérapeutiques à venir vont imposer de plusn plus la nécessité d’un diagnostic précis dans les dystrophiesusculaires, en particulier pour identifier d’éventuels groupes
e patients candidats pour des essais thérapeutiques à venir. Leroupe des LGMD constitue toujours un défi diagnostique par laultitude de ses présentations cliniques, la diversité des profils
volutifs et la difficulté des procédures diagnostiques. Le recoursun laboratoire de neuropathologie spécialisé pour l’étude desiopsies musculaires et un laboratoire de génétique molécu-aire spécialisé dans l’identification de l’évènement mutationnelausal, est indispensable afin d’améliorer le rendement diagnos-ique.
éférences
[1] Bushby K. Diagnostic criteria for the limb girdle muscular dystrophies:report of the ENMC consortium on limb girdle dystrophies. NeuromusculDisord 1995;5:71–4.
[2] Bushby KM. The limb girdle muscular dystrophies-multiple genes, mul-tiple mechanisms. Hum Mol Genet 1999;8:1875–82.
[3] Bushby KM. Making sense of the limb girdle muscular dystrophies. Brain1999;122:1403–20.
[4] Woodman SE, Sotgia F, Galbiati F, et al. Caveolinopathies: mutations incaveolin-3 cause four distinct autosomal dominant muscle diseases. Neu-rology 2004;62:538–43.
[5] Nguyen K, Bassez G, Bernard R, et al. Dysferlin mutations inLGMD2B, Miyoshi myopathy, and atypical dysferlinopathies. Hum Mutat2005;265:165–76.
[6] Olivé M, Goldfarb LG, Shatunov A, et al. Myotilinopathy: refining theclinical and myopathological phenotype. Brain 2005;128:2315–26.
e du R
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
E. Campana-Salort et al. / Revu
[7] Decostre V, Ben Yaou R, Bonne G. Laminopathies affecting skeletaland cardiac muscles: clinical and pathophysiological aspects. Acta Myol2005;24:104–9.
[8] Bushby K, Norwood F, Straub V. The limb girdle muscular dystrophies –diagnostic strategies. Biochim Biophys Acta 2007;17772:238–42.
[9] Vogel H, Zamecnik J. Diagnostic immunohistology of muscle diseases. JNeuropathol Exp Neurol 2005;64:181–93.
10] Ho M, Gallardo E, McKenna-Yasek D, et al. A novel, blood-based diag-nostic assay for limb girdle muscular dystrophy 2B and Miyoshi myopathy.Ann Neurol 2002;51:129–33.
11] Lo HP, Cooper ST, Evesson FJ, et al. Limb girdle muscular dystrophy:diagnostic evaluation, frequency and clues to pathogenesis. NeuromusculDisord 2007;PMID: 17897828.
12] Zatz M, Vainzof M, Passos-Bueno MR. Limb girdle muscular dystrophy:one gene with different phenotypes, one phenotype with different genes.Curr Opin Neurol 2000;13:511–7.
13] Milic A, Daniele N, Lochmuller H, et al. A third of LGMD2A biopsieshave normal calpain-3 proteolytic activity as determined by an in vitroassay. Neuromuscul Disord 2007;17:148–56.
14] Hauser MA, Horrigan SK, Salmikangas P, et al. Myotilin is mutated in limbgirdle muscular dystrophy 1A. Hum Mol Genet 2000;9:2141–7.
15] Sewry CA, Brown SC, Mercuri E, et al. Skeletal muscle pathology inautosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy with lamin A/Cmutations. Neuropathol Appl Neurobiol 2001;27:281–90.
16] Daniele N, Richard I, Bartoli M, et al. Ins and outs of therapy in limb girdlemuscular dystrophies. Int J Biochem Cell Biol 2007;39:1608–24.
17] Beckmann JS. Calpainopathy-a survey of mutations and polymorphisms.Am J Hum Genet 1999;64:1524–40.
18] Richard I, Roudaut C, Saenz A, et al. Identification of a novel founder muta-tion in the DYSF gene causing clinical variability in the Spanish population.Arch Neurol 2005;62:1256–9.
19] Ono Y, Shimada H, Sorimachi H, et al. Functional defects of a muscle-specific calpain, p94, caused by mutations associated with limb girdlemuscular dystrophy type 2A. J Biol Chem 1998;273:17073–8.
20] Chiannilkulchai N, Pasturaud P, Richard I, et al. A primary expressionmap of the chromosome 15q15 region containing the recessive formof limb girdle muscular dystrophy (LGMD2A) gene. Hum Mol Genet1995;4:717–25.
21] Richard I, Broux O, Allamand V, et al. Mutations in the proteolyticenzyme calpain-3 cause limb girdle muscular dystrophy type 2A. Cell1995;81:27–40.
22] Urtasun M, Saenz A, Roudaut C, et al. Limb girdle muscular dystrophy inGuipuzcoa (Basque Country, Spain). Brain 1998;121:1735–47.
23] Chou FL, Angelini C, Daentl D, et al. Calpain-3 mutation analysis ofa heterogeneous limb girdle muscular dystrophy population. Neurology1999;52:1015–20.
24] Richard I, Roudaut C, Saenz A, et al. Calpainopathy – a survey of mutationsand polymorphisms. Am J Hum Genet 1999;64:1524–40.
25] Zatz M, de Paula F, Starling A, et al. The 10 autosomal recessive limb girdlemuscular dystrophies. Neuromuscul Disord 2003;13:532–44.
26] Richard I, Brenguier L, Dincer P, et al. Multiple independent molecularaetiology for limb girdle muscular dystrophy type 2A patients from variousgeographical origins. Am J Hum Genet 1997;60:1128–38.
27] Krahn M, Lopez de Munain A, Streichenberger N, et al. CAPN3 muta-tions in patients with idiopathic eosinophilic myositis. Ann Neurol2006;59:905–11.
28] Bansal D, Miyake K, Vogel SS, et al. Defective membrane repair indysferlin-deficient muscular dystrophy. Nature 2003;423:168–72.
29] Argov Z, Sadeh M, Mazor K, et al. Muscular dystrophy due to dys-ferlin deficiency in Libyan Jews. Clinical and genetic features. Brain2000;123:1229–37.
30] Nguyen K, Bassez G, Krahn M, et al. Phenotypic study in 40 patients withdysferlin gene mutations: high frequency of atypical phenotypes. Arch
Neurol 2007;64:1176–82.31] Cagliani R, Fortunato F, Giorda R, et al. Molecular analysis of LGMD-2B and MM patients: identification of novel DYSF mutations andpossible founder effect in the Italian population. Neuromuscul Disord2003;13:788–95.
[
humatisme 75 (2008) 142–150 149
32] Vilchez JJ, Gallano P, Gallardo E, et al. Identification of a novel foun-der mutation in the DYSF gene causing clinical variability in the Spanishpopulation. Arch Neurol 2005;62:1256–9.
33] Leshinsky-Silver E, Argov Z, Rozenboim L, et al. Dysferlinopathy in theJews of the Caucasus: a frequent mutation in the dysferlin gene. Neuro-muscul Disord. 2007;PMID: 17825554.
34] Yamada H, Saito F, Fukuta-Ohi H, et al. Processing of beta-dystroglycanby matrix metalloproteinase disrupts the link between the extracellularmatrix and cell membrane via the dystroglycan complex. Hum Mol Genet2001;10:1563–9.
35] Angelini C, Fanin M, Freda MP, et al. The clinical spectrum of sarcogly-canopathies. Neurology 1999;52:176–9.
36] Fanin M, Melacini P, Boito C, et al. LGMD2E patients risk developingdilated cardiomyopathy. Neuromuscul Disord 2003;13:303–9.
37] Noguchi S, McNally EM, Ben Othmane K, et al. Mutations in thedystrophin-associated protein gamma-sarcoglycan in chromosome 13 mus-cular dystrophy. Science 1995;270:819–22.
38] Moreira ES, Vainzof M, Marie SK, et al. The seventh form of autosomalrecessive limb girdle muscular dystrophy is mapped to 17q11-12. Am JHum Genet 1997;61:151–9.
39] Vainzof M, Moreira ES, Suzuki OT, et al. Telethonin protein expres-sion in neuromuscular disorders. Biochim Biophys Acta 2002;1588:33–40.
40] Brockington M, Yuva Y, Prandini P, et al. Mutations in the fukutin-relatedprotein gene (FKRP) identify limb girdle muscular dystrophy 2I as a milderallelic variant of congenital muscular dystrophy MDC1C. Hum Mol Genet2001;10:2851–9.
41] Boito CA, Melacini P, Vianello A, et al. Clinical and molecular charac-terization of patients with limb girdle muscular dystrophy type 2I. ArchNeurol 2005;62:1894–9.
42] Poppe M, Cree L, Bourke J, et al. The phenotype of limb girdle musculardystrophy type 2I. Neurology 2003;60:1246–51.
43] Udd B, Vihola A, Sarparanta J, et al. Titinopathies and extension of the M-line mutation phenotype beyond distal myopathy and LGMD2J. Neurology2005;64:636-42.
44] Balci B, Uyanik G, Dincer P, et al. An autosomal recessive limb girdlemuscular dystrophy (LGMD2) with mild mental retardation is allelic toWalker-Warburg syndrome (WWS) caused by a mutation in the POMT1gene. Neuromuscul Disord 2005;15:271–5.
45] Godfrey C, Escolar D, Brockington M, et al. Fukutin gene muta-tions in steroid-responsive limb girdle muscular dystrophy. Ann Neurol2006;60:603–10.
46] Jarry J, Rioux MF, Bolduc V, et al. A novel autosomal recessive limb girdlemuscular dystrophy with quadriceps atrophy maps to 11p13–p12. Brain2007;130:368–80.
47] Salmikangas P, van der Ven PF, Lalowski M, et al. Myotilin, the limb girdlemuscular dystrophy-1A (LGMD1A) protein, cross-links actin filamentsand controls sarcomere assembly. Hum Mol Genet 2003;12:189–203.
48] Selcen D, Engel AG. Mutations in myotilin cause myofibrillar myopathy.Neurology 2004;62:1363–71.
49] Gruenbaum Y, Margalit A, Goldman RD, et al. The nuclear lamina comesof age. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:21–31.
50] Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, et al. Mutations in the gene encodinglamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy.Nat Genet 1999;21:285–8.
51] Raffaele Di Barletta M, Ricci E, Galluzzi G, et al. Different mutationsin the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal reces-sive Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet 2000;66:1407–12.
52] Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, et al. Missense mutations in the rod domainof the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease. N Engl J Med 1999;341:1715–24.
53] Muchir A, Bonne G, van der Kooi AJ, et al. Identification of mutations in
the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle musculardystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). HumMol Genet 2000;9:1453–9.54] De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, et al. Homozygous defectsin LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins, cause autosomal
1 e du R
[
[
[
[
[
[
50 E. Campana-Salort et al. / Revu
recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type2) and mouse. Am J Hum Genet 2002;70:726-36. Erratum In: Am J HumGenet 2002;70:1075.
55] Vigouroux C, Magré J, Vantyghem MC, et al. Lamin A/C gene: sex-determined expression of mutations in Dunnigan-type familial partiallipodystrophy and absence of coding mutations in congenital and acquiredgeneralized lipoatrophy. Diabetes 2000;49:1958–62.
56] Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, et al. Mandibuloacral dysplasia is cau-sed by a mutation in LMNA-encoding lamin A/C. Am J Med Genet A
2003;119:391–2.57] De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, et al. Lamin a truncation inHutchinson-Gilford progeria. Science 2003;300:2055.
58] Navarro CL, De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, et al. Lamin A andZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identify
[
[
humatisme 75 (2008) 142–150
restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy. Hum Mol Genet2004;13:2493–503.
59] van der Kooi AJ, van Meegen M, Ledderhof TM, et al. Genetic localizationof a newly recognized autosomal dominant limb girdle muscular dystrophywith cardiac involvement (LGMD1B) to chromosome 1q11–21. Am J HumGenet 1997;60:891–5.
60] Wyse BD, Prior IA, Qian H, et al. Caveolin interacts with the angiotensin IItype 1 receptor during exocytic transport but not at the plasma membrane.J Biol Chem 2003;278:23738–46.
61] Hayashi T, Arimura T, Ueda K, et al. Identification and functional analysisof a caveolin-3 mutation associated with familial hypertrophic cardiomyo-pathy. Biochem Biophys Res Commun 2004;313:178–84.
62] Fulizio L, Nascimbeni AC, Fanin M, et al. Molecular and muscle pathologyin a series of caveolinopathy patients. Hum Mutat 2005;25:82–9.
