FIZIOPATOLOGIE

Dr. Minerva Boitan

2

LISTA DE ABREVIERI

AC anhidraz carbonic

AG acizi grai

ACTH hormon stimulator al corticosuprarenalei

AGE produi de glicozilare avansat

BPOC bronhopneumopatie cronic obstructiv

CHM complex major de histocompatibilitate

CRP protein C reactiv

CEPT colesterol ester transfer protein

CI cardiopatie ischemic

CID coagulare intravascular diseminat

CSR corticosuprarenal

DC debit cardiac

EGF factor de cretere a endoteliului

EDRF factor de relaxare endotelial

EV endoteliu vascular

FNA factor natriuretic

GLUT transportori pentru glucoz

GN glomerulonefrit

GTP guanozit trifosfat

HLA antigene leucocitare umane

HMWK kininogen cu greutate molecular mare

HTI hipertensiune intracranian

IC insuficien cardiac

IH insuficien hepatic

IR insuficien renal

IRA insuficien renal acut

IRC insuficien renal cronic

ISR insuficien suprarenal

IFN interferon

IL interleukin

IMA infarct miocardic acut

LES lupus eritematos sistemic

LPL lipoprotein lipaz

LCAT lecitin colesterol acil transferaz

MCF factor chemotactic pentru macrofag

M- CSF factor stimulator al coloniilor de macrofage

MODY maturity onset diabetes of the young

MPO mieloperoxidaz

3

NO oxid nitric

OVTL organul vascular al lamei terminale

PAF factor activator plachetar

PAI 1 inhibitorul activatorului plasminogenului

PDGF factor de cretere derivat din plachete

PG prostaglandine

PNC pielonefrit cronic

PR poliartrit reumatoid

ROS specii reactive de oxigen

RPV rezisten vascular periferic

SOD superoxid dismutaza

SR suprarenal

SN sindrom nefrotic

TNF factor de necroz tumoral

TSH hormon stimulator al tiroidei

TX tromboxan

VCAM-1 vascular cell adhesion molecule-1

4

I. INTRODUCERE N FIZIOPATOLOGIE

Fiziopatologia, termen de origine greac derivat din cuvintele: physis - fiin ,

natur, pathos suferin i logos - tiin, cuvnt a fost definit de Prof. Dr. Osmo

Hanninen catiina care se ocup de descifrarea mecanismele lor care apar atunci

cnd limitele normalului au fost depite.

Termenul a fost introdus pentru prima dat de Jean Fernel n 1544, cel care a

mprit bolile n suferine ale ntregului organism i suferine ale unui organ sau ale

mai multor organe.

Fiziopatologia se constituie ca o disciplin fundamental aflat la interfaa dintre

medicina preclinic i cea clinic.

Obiectul fiziopatologiei l reprezint studiul mecanismelor de producere a bolilor

i reaciile de rspuns ale organismului la activitatea agentului patogen, evoluia

procesului patologic constituit i stabilete principii generale de prevenire a bolilor.

Fiziopatologia are datoria de a lmuri comportamentul: mecanismelor de reglare,

integrare i adaptare la condiiile neobinuite de mediu; limitele acestor mecanisme;

consecinele depirii acestor limite pentru organismul supus agresiunii i reaciile

compensatoare care apar n organism ct i decompensarea lor.

Ea vine n ntmpinarea dorinei de a face legtura ntre cunotinele nsuite

la disciplinele de anatomie, biochimie, fiziologie e.t.c i nevoile clinice de diagnostic

rapid, corect, terapie adecvat i profilaxie. Utilizeaz noiuni de biologie molecular

i celular, fiziologie, biochimie, biofizic, genetic. Cu toate, c nu poate fi minimalizat

rolul materialului genetic n apariia bolilor, factorii de mediu rmn dominani

n mecanismul fiziopatologic.

Fiziopatologia utilizeaz ca metod de studiu:

Experimentul de laborator (acut sau cronic). Prin el se neleg ntr-o form

mai precis legile materiale aplicate n biologie. n laborator se observ efectele manipulrii

unor tehnici pe modele experimentale (animal sau culturi de celule).

Transpunerea lor la om este dificil deoarece mecanismele adaptative ale omului

sunt mult mai complexe.

Explorarea chimico-funcional ne permite obinerea unor informaii asupra

nivelul organismului investigat, rezervelor biologice, capacitii de adaptare la diferite

agresiuni i influenei pe care o are suferina unui organ asupra organismului.

Fiziopatologia este deci o disciplin de grani ntre nvmntul preclinic i

clinic, care prin diverse metode de investigare funcional, invazive i noninvazive

permite cunoaterea mecanismelor de producere a bolilor.

5

II. TEREN, CONSTITUIE, REACTIVITATE

Noiuni generale

Genotipul reprezint totalitatea genelor care codific caracterele organismului

exprimate n diferite etape ale dezvoltrii ontogenetice.

Fenotipul reprezint ansamblul de caractere codificate de genotip(phainen-a

arta, typos-tip), ceea ce se observ, se arat caracteriologic de la un individ aflat n

studiu. Depinde de mijloacele tehnice utilizate.

Constituia reprezint ansamblul caracterelor structurale i abilitilor funcionale

ale unui organism, rezultate din alctuirea zigotic a genomului su, din relaiile

de codificare genetic, relaii care se desfoar temporal n cursul dezvoltrii ontogenetice.

Este expresia fenotipic a genotipului i are un caracter dinamic datorit aciunii

factorilor de mediu tradus la un moment dat printr-un anumit teren.

Terenul reprezint rezultanta interaciunii dintre constituie i factorii de mediu

fiind definit prin starea caracterelor funcionale i structurale ale unui organism

ntr-un anumit moment al dezvoltrii sale biologice.

Terenul include pe lng noiunea de constituie i totalitatea modificrilor suferite

ntr-un anumit moment al dezvoltrii ontogenetice.

Rezumnd cele enunate: constituia este un complex de structuri i abiliti

funcionale, genetic determinate care evolueaz pe de o parte ca urmare a unui program

genetic predeterminat i pe de alt parte sub influena factorilor ecologici.

Variaiile constituiei determin terenul, neles ca o noiune dinamic i definit

prin starea caracterelor funcionale i structurale ale unui organism ntr-un anumit

moment al dezvoltrii sale biologice.

Ex. de teren n care modificrile constituiei rezult din evoluia programat

genetic predeterminat a organismului: starea de ft, starea de pubertate, btrneea,

menstruaia.

Terenul apare de cele mai multe ori ca o rezultant a aciunii modificatoare a

factorilor genetici programai i a celor ecologici care pot aciona fie asupra genotipului,

dar de cele mai multe ori asupra fenotipului. Ex. : sarcina i lactaia.

Terenul reprezint un anumit moment din evoluia constituiei i-n cursul ciclului

vital organismul cunoate o niruire succesiv de terenuri.

Aa se nelege de ce la un moment dat variaiile caracterului (origine intrinsec

sau provocat de mediu) condiioneaz configuraii constituionale proprii unui teren

caracterizat fie prin: creterea rezistenei organismului la aciunea factorilor de

mediu (teren favorizat) i stare asemntoare de manifestarea unei boli sau prin stare

patologic manifest(teren patologic).

a) Teren favorizat se regsete cnd:

_ organismul antrenat devine capabil de performane deosebite,

_ organismul cruia i crete rezistena la factorii de mediu n urma

imunizrii artificiale sau naturale.

6

b) Terenul patologic este un teren specificat.

Specificarea i confer organismului predispoziia pentru o boal care se

manifest sub influena unor anumii factori.

Ex.: teren specificat pentru T.B.C. boal ce apare sub influena unor anumii

factori ecologici.

Exist i teren patologic propriu-zis, terenul ce apare n cursul evoluiei unei

boli i este specific bolii respective (teren bacilar, bronitic).

Acest tip de teren poate predispune la apariia unei boli sau poate prezenta un

avantaj selectiv.

Ex. terenul indus de rujeol predispune la TBC; deficitul heterozigot de glucoz

6 fosfat dehidrogenaz eritrocitar este un factor predispozant pentru apariia anemiei

hemolitice sub aciunea primadinei dar, confer rezisten la infestarea cu

Plasmodium falciparum. n concluzie, terenul poate prezenta o configuraie normal,

configuraie avantajoas (antrenament, imunitate), sau configuraie patologic ca o

stare patologic manifest sau o stare predecesoare unei manifestri clinice(teren hipertensiv,

bacilar, bronitic, diabetic, gutos, nevropat).

Factorii care condiioneaz terenul

I. Factorii genetici

Totalitatea caracterelor unui organism sunt determinate de factori genetici care

alctuiesc aparatul genetic al organismului.

Fiecare gen determin printr-un sistem de codificare biochimic lanuri

polipeptidice care la rndul lor alctuiesc proteinele constituind baza structural i

funcional a caracterelor organismului.

Genele cooperez ntre ele la nivel celular i intercelular prin tipuri de

interrelaii.

Cooperarea genelor la nivel celular este completat cu interrelaii funcionale

dintre celule i mai ales cu factorii de mediu.

Interrelaia genelor la distan ct i relaiile cu factorii sunt asigurate de cele 2

sisteme de integrare: sistemul nervos(S.N.) i sistemul endocrin(S.E.).

S.N.este colecionarul informaiilor asupra dinamicii i aciunii factorilor de

mediu, iar impulsurile nervoase se transmit celulelor prin intermediul hormonilor secretai

de glandele endocrine sau mediatori chimici asemntori hormonilor.

Datorit interrelaiilor intergenice, genele alterate nu se exprim patologic n

sistemele poligenice, dect n condiie de mediu n care caracterul corespunztor este

solicitat sau stressat.

Terenul este condiionat de aciunea factorilor de mediu care n ansamblu constituie

peristaza.

II. Factorii de peristaz

In aceast noiune intr toate condiiile mediului nconjurtor sau ale homeostaziei

organismului care pot exercita anumite influene n instalarea i producerea bolilor.

7

Cei mai importani factori sunt :

Alimentaia, factor de prim ordin n reaciile de rspuns ale organismului. O

raie echilibrat n principii alimentari este una din condiiile prevenirii, evoluiei i

tratamentului bolilor(proteine, vitamine, sruri minerale, glucide). Raportul ntre principiile

nutritive influeneaz capacitatea de rspuns a organismului. Astfel:

_ deficitul alimentar n proteine favorizeaz: bolile infecto-contagioase;

scade capacitatea de aprare i ntrzie vindecarea.

_ deficitul de calciu favorizeaz: cariile dentare, osteopatiile i bolile

neuro-musculare.

Boli preexistente

Bolile din perioada embrionar influeneaz terenul i reactivitatea,

capacitatea de aprare a organismului, influeneaz apariia hepatitelor, maladiilor de

sistem, nefrite, tulburri digestive, cardio-vasculare, boli alergice, metabolice, nefropatii.

Patologia actual se refer la existena unor boli asociate fr legtur cu boala

de baz dar pe care o pot influena.

Ex.:afeciunile dentare au gravitate mai mare la diabetici; afeciunile paratiroidelor

duc la maladii de dini i maxilare; bolile hepatice i pancreatice modific secreia

glandelor salivare.

Factorii sociali sunt legai de cei biologici, ei privesc condiiile de via i

mediu (inclusiv familiale), stresul, grijile cotidiene, etc.

Complexul mare de factori implicai n definirea terenului fac dificil realizarea

unei clasificri a populaiei umane n tipuri constituionale sau de teren.

Fiecare organism constituie o individualitate diferit de ali indivizi. Astfel a

fost introdus termenul de fenotipie.

Fenotipia individual reprezint totalitatea nsuirilor unui organism care pot

fi exprimate n indici calitativi sau cantitativi (conformaie fizic, grup sangvin, tipuri

de S.N., grupe leucocitare).

Aceasta se mparte n :

a)Fenotipia constituional ce caracterizeaz indivizii dup predominana unui

organ, sistem sau funcie. Pe baza ei au fost identificai: tip respirator, tip digestiv, tip

simpaticoton sau vagoton. Dup secreia endocrin : hiper sau hipotiroidism.

b) Fenotipia imonologic

Specificitatea imunologic este determinat de structurile specializate care

formeaz aparatul imunitar, pe baza cruia se formeaz o anumit structur a organelor

i esuturilor, un anumit specific de antigeni i anticorpi.

Patologia determinat de aceast fenotipie: incompatibilitatea sanguin, boli

alergice, anemii, transplantul de organ, implantul dentar,

c)Fenotipia endocrin. Glandele endocrine imprim una din importantele caracteristici

ale terenului i reactivitii; hiper/hipo funcia unei glande poate modifica

reacia de rspuns a organismului. Tulburrile sistemului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenal

joac rol important n adaptarea la agresiune. Selye le descrie n

sindromul genelor de adaptare.

8

d)Fenotipia nervoas. Pe scar filogenetic cu ct un organism este mai evoluat

cu att aciunea sa este subordonat S.N.

Pavlov a afirmat c reacia de rspuns depinde de 2 procese fundamentale ale

scoarei celebrale: excitaia i inhibiia stabilind 4 tipuri de S.N.: puternic, echilibrat i

mobil; puternic, echilibrat i inert; puternic, neechilibrat; slab inhibat.

Descoperirea celui de al doilea sistem de semnalizare i-a permis autorului s

descrie 3 tipuri de S.N.: gnditor, artistic i intermediar.

Bolnavii anxioi, deprimai, prezint reacii postagresive dezordonate, discordante

sau reduse. ocul traumatic este agravat de oboseal, panic.

Terenul i reaciile de rspuns n surmenaj sunt dependente i de activitatea

S.N. vegetativ, fapt ce a dus la delimitarea unei predominane parasimpatice sau simpatice.

Parasimpaticotonii se caracterizeaz prin predominana proceselor anabolice,

capacitate de aprare, antitoxic superioar, procese mai active de mobilizare a leucocitelor.

Simpaticotonii: au M.B. mai ridicat, rspunsuri reactive vii, prompte, mobilizare

rapid de catecolamine i se epuizeaz repede.

Dezechilibrele ntre cele 2 componente au fost incluse n noiunea de distonie

neuro-vegetativ.

e)Vrsta (ilikibiologia)

Terenul prezint o serie de trsturi cronologice care se exprim printr-o reactivitate

particular la diferite vrste.

Astfel c :

_ nou-nscutul are reacii foarte limitate datorit incompletei dezvoltri a sistemelor

cu caracter de barier, sinteza redus se anticorpi (A.C.) i dezvoltare

incomplet a S.N.,

_ nou-nscutul imatur are o dezvoltare morfofuncional deficitar i mecanisme

de aprare foarte reduse,

_ pubertate se caracterizeaz prin prezena de anemii, boli alergice, boli

neuro-endocrine, boli dento-gingivale,

_ vrstnicii prezint urmtoarele caracteristici:scade apa n esuturi, scade

elasticitatea vascular prin depuneri de colesterol, crete T.A., scade fora

de contracie a muchiului, perfuzarea redus a organelor, sensibilitate

crescut la infecii, tendin de cronicizare a bolilor.

c) Sexul este unul din parametrii majori ai individualitii biologice care determin

terenul pe plan fenotipic la vrsta pubertii.

Ritmul catamenial la care particip hipofiza i ovarul antreneaz efecte ca: hiperexcitabilitatea

neuro-psihic, congestia organelor din sfera genital i abdominal,

modificri funcionale ce duc la boli ca: dischinezii biliare, cistite hormonale, infecii

n sfera genital. La femeia gravid o serie de afeciuni se pot acutiza: cardiace, pulmonare,

endocrine, metabolice.

9

Predispoziia i diateza

Predispoziia i diateza reprezint configuraiile terenului instalate anterior unei

manifestri clinice datorit acumulrii temporale de factori de risc prin modificri cantitative

ale caracterelor sau abilitilor funcionale. Aceste modificri pot fi imperceptibile

clinic sau se pot detecta cu instrumente simple.

Ex. Stanler n 1974 a demonstrat c bolnavii hipertensivi cu activitate normal pot

prezenta modificri EKG i radiologice care atest instalarea unei complicaii cardiace.

Creterea T.A. este factor de risc pentru complicaii. Statisticile demonstreaz c

unul din doi bolnavi cu H.T.A. ignor terenul maladiv.

Diateza(diathesis, angajament, dispoziie), este o stare alterat a terenului rezultat

din aciunea predominent a factorilor de risc, de origine ecologic, dei componenta

genetic nu este exclus, mai puin utilizat.

Reactivitatea este rspunsul organismului la aciunea mediului; depinde de

strile constituionale n care se afl individul i expresia funcional a terenului sau

predispoziiei.

Constituia, terenul, reactivitatea sunt noiuni care se refer la un ansamblu de caractere

ale organismului. Predispoziia vizeaz caractere singulare sau grupe de caractere

cnd sunt specificate (bacilar, bronitic, hipertensiv,etc). Limitarea tipologic este

posibil doar pentru noiunea de teren.

Factorii care condiioneaz reactivitatea

_ factori genetici

_ factori de mediu

_ factori fizici

_ factori chimici

_ alimentaia:

_ factori cronobiologici

_ vrsta

10

III. BOALA

Definirea strii de boal este una dintre cele mai dificile probleme teoretice ale

medicinei. n general, se consider a fi o abatere de la normal, adic opusul strii de

sntate.

La meninerea strii de sntate, particip o serie de factori endogeni ce in de

starea celulelor, organelor, sistemelor, relaiile dintre ele i factori din mediul social

cum ar fi alimentaia, condiiile de via, factori geografici, nivelul asistenei sociale.

Echilibrul funcional al organismului realizat de mecanisme neuro endocrine dispune

de mecanisme de adaptare i de rezerve funcionale care n anumite situaii pot realiza

performane care depesc valorile normale. Rezervele funcionale difer de la individ

la individ. Cel mai complex control este cel genetic cu aciune att celular ct i extracelular.

Urmrind valorile normale ale unor parametri(pH, pO2 )se constat c acestea

reprezint de fapt, nite variaii numerice n jurul mediei(val medie+/- 2 derivaii standard).

n anumite circumstane, cum ar fi solicitrile intense sau de durat, sau cnd rezervele

funcionale ale organismului au fost reduse, procesele adaptative nu reuesc s

menin un echilibru i se impune intervenia unor mecanisme suplimentare care s le

compenseze deficitul, dar acestea sunt neeconomicoase, reduc rezervele funcionale i

genereaz un cerc vicios. Se poate afirma, c mecanismele compensatoare poart riscul

dereglrii procese lor funcionale, a ineficientei compensri i trecerii de la starea

de sntate la cea de boal.

Conceptul de sntate, este definit de OMS ca bunstare fizic, psihic i social.

Boala este o stare patologic n care au fost depite echilibrele homeostatice,

acea stare care cuprinde toate fenomenele obiective i subiective anormale provocate

de cauze endogene sau exogene. Exemple: creterea T0 corpului cu 6-7 grade determin

creterea metabolismului celular i chiar moarte celular; creterea pH-ului sau

scderea cu 0,58 nu este compatibil cu viaa, creterea K deprim miocardul i duce

la stop cardiac; scderea K produce paralizii de organe; scderea Ca-lui determin

contracii tetanice; scderea glucozei poate duce la coma hipoglicemic i decerebrare.

Controlul se poate face prin feed back negativ i pozitiv i prin sistemul nervos i

glandele endocrine.

Criterii de clasificare a bolilor

Criteriul anatomic: n raport cu organul lezat sunt cardiopatii, nefropatii, hepatopatii;

dup sistemul afectat: boli ale sistemului nervos, osteoarticular.

Criteriul semiologic, dup gravitate: supraacute, acute, subacute, cronice.

11

Criteriul etiologic: boli traumatice, infecioase, metabolice;

Criteriul apariiei n ontogenez: boli ereditare prin perturbarea gameilor i se

transmit n arborele genealogic; boli congenitale cu debut n perioada embriofetal,

dup formarea embrionului i boli dobndite.

Criteriul ponderii dintre structura genetic i mediul ambiental de via: boli

genetice- anomalii cromozomiale, boli paratipice n care mediul este predominant i

boli multifactoriale n care predispoziia genetic se asociaz cu mediul: HTA, guta,

DZ.

Denumirea bolilor se mai face dup: numele cercettorului: Chron, Hodgkin;

prin adugarea unui sufix la denumirea latin a unui organ; dup gravitate: uoare,

medii, grave; n primare i secundare: benigne i maligne.

Caracteristicele bolii

Dei, patologia este foarte diversificat exist cteva caracteristici comune tuturor

bolilor. Acestea sunt: etiologia, patogeneza, manifestri clinice i patologice,

complicaii i sechele, prognostic, epidemiologie(incidena bolii).

III.1. Etiologia general

Etiologia este partea din patologie care se ocup cu studiul cauzelor bolii, att

cauze determinante fr de care boala nu se produce ct si condiii care favorizeaz

sau mpiedic aciunea agentului patogen. Boala este ntotdeauna determinat de un

agent patogen.

Exist factori de risc modificabili ca: fumat, sedentarism, obezitate, HTA i

factori nemodificabili ca: vrsta, sex,trsturi genetice).

Clasificarea general a factorilor etiologici

Dup caracterul patogenitii:

a. Factori principali determinani: HIV- SIDA;

b. Factori secundari favorizani: umezeala, subnutriia, afeciuni anergizante

pentru TBC;

Dup agresivitate:

a. Factori obligator patogeni:

curent electric de voltaj si amperaj mare;

sindrom de strivire;

b. Factori condiionat patogeni: doar indivizii reaginici fac manifestri de hipersensibilitate

de tip I in contact cu alopene banale din mediu.

Dup tropismul lor: neurotropi(alcoolul); renotropi( sruri de metale grele),

hepatotropi( tetraclorura de carbon); hematotropi: nitrati, nitrii, substane

methemoglobinizante; cu aciune general: cianurile ce blocheaz enzimele lanului

respirator.

12

Dup originea lor:

A. Factori exogeni din:

Mediul social: conflicte sociale etnice, religioase, etc; condiii nefavorabile

din mediu; criminalitatea, jaful; stresul.

Mediul cosmic: fizici, chimici, biologici.

Factorii fizici:

mecanici care i exercit aciunea ca factori traumatici producnd: distrucii

tisulare in zona lezat, contuzii, plgi, excoriaii, infecie, hemoragie si

chiar apariia ocului traumatic.

termici acioneaz prin frig sau cldur. Frigul determin apariia degerturilor

i hipotermie corporal,

Factorii electrici la care producerea leziunilor depinde: de tipul de curent(cel alternativ

este mai periculos, produce contracii musculare mai puternice), amperajul si

voltajul curentului, de calea pe care o urmeaz in organism fluxul de curent. n creier

poate determina inhibarea centrilor vitali din trunchiul cerebral cu afectarea funciei

cardio-pulmonare si moartea amperii omoar si volii ard .

Radiaiile ionizante

Aciunea lor nociv este dependent de: tipul de radiaie, doza absorbit, timpul de

aciune, tipul de esut.

Surse de radiaii: de la soare,influeneaz dezvoltarea tumorilor pielii sau a

elastozei dermale; accident nuclear; tehnici de diagnostic si terapie.

Mecanisme de producere a leziunilor prin radiaii:

prin aciune direct, intit pe molecula de ADN, cu ruperea celor dou

spirale ale helixului, lezarea bazelor purinice i pirimidinice ce induc moarte

celular;

prin aciune indirect cu formare de radicali liberi(H,OH,H2O2 ,O2

- ), vor

reaciona cu componentele celulare ducnd la distrugeri oxidative.

Gradul de lezare tisular depinde de: cantitatea de radiaie absorbit, timpul de

expunere i tipul radiaiei. Undele electromagnetice cu raze X sunt mai distructive dect

aceeai doz administrat sub form de particule.

Afectarea celulelor depinde i de activitatea lor mitotic, n sensul c exist celule

cu radiosensibilitate ridicat ca: foliculul firului de pr, mduva osoas, sistemul

limfoid, celulele germinative i celule cu radiosensibilitate sczut ca: ficatul, rinichiul,

pancreasul, esutul muscular i cartilaginos.

La nivelul celulei, radiaiile produc modificri structurale cu risc de transformare

neoplazic. La nivel vascular, exist risc de producere a trombozelor iar la nivelul

pielii, risc de radiodermit manifestat prin piele subire, atrofic, depigmentat.

Asupra sngelui efectul radiaiilor se evideniaz prin citopenie, ncepe cu limfopenia,

continu cu granulocitopenia i mai trziu cu trombocitopenia. Anemia apare dup

cteva sptmni i este persistent prin leziuni medulare. Efectul pe gonade se manifest

prin sterilitate, iar pe plmn prin distrucii alveolare, fibroz interstiial i insuficien

respiratorie. Pe intestin radiaiile produc ischemia mucoasei, atrofia ei i necroz

intestinal.

13

esutul nervos este relativ rezistent, dar n timp se poate produce necroza crierului

i la copil insuficienta dezvoltare a sistemului nervos.

Prin expunere prelungit la radiaii se pot produce tumori ale pielii de tipul

carcinomului, tumori ale capului, gtului, mediastinului ( limfoame, leucemii, cancer

tiroidian).

Radiaiile ionizante produc n general stres oxidativ i boal de iradiere, iar cele

neionizante afecteaz tegumentele i ochii.

Factorii kinetozici, de micare(acceleraie, propulsie, imponderabilitate)produc

o polisimptomatologie cardio-respiratorie i digestiv prin excitarea anormal a receptorilor

vestibulari din urechea intern, conectai cu centrii vegetativi din hipotalamus

i nucleii cerebeloi.

Factorii chimici au efecte metabolice(alcool), corozive(acizi sau baze puternice),

mutagene(lezarea ADN-ului are efect cancerigen) i alergice. Efectul factorilor

chimici poate fi local sau general i depinde de: gradul de toxicitate, concentraie, capacitatea

de penetraie n esuturi, nivelul proceselor metabolice pe care le interfereaz

i de posibilitatea organismului de a-i neutaliza.

Alccolul metilic- metanolul- este utilizat la prepararea solvenilor i a dizolvanilor;

metaboliii lui sunt: acidul formic i formaldehida care sunt toxice pentru

retin i neuronii corticali. Efecte: tulburri vizuale pn la cecitate, acidoz metabolic

i depresia SNC.

Insecticidele se gsesc sub forma de hidrocarburi clorurate (DDT,

ALDRIN) i organofosforice (malathion, dimpilat, pirofosfai); produc intoxicaii acute

sau cronice, manifestate prin hiperexcitabilitate, delir, convulsii la hidrocarburi i

spasme musculare, paralizie flasc, aritmii cardiace prin inhibarea acetilcolinesterazei

de ctre organofosforice.

Ciupercile

Amanita muscaria prin efecte parasimpaticomimetice produce hipersalivaie,

transpiraie, constricie pupilar, fenomene gastrointestinale, bradicardie i hipotensiune.

Amanita phaloides produce moarte la 30-50% din cei intoxicai.

Amanita inhib ARN polimeraza, induce o simtomatologie sever gastrointestinal,

cardiac pn la colaps, convulsii i com. Poate produce necroz hepatic

centrolobular i necroza tubilor renali.

Monoxidul de carbon CO este un gaz inodor, axfixiant rezultat din arderea

incomplet a unor substraturi ca: benzina, gaze naturale, ulei, crbune, lemn, tutun.

CO din mediu intr n competiie cu O2 pentru legarea de Hb (carboxihemoglobina)

sau de mioglobina; afinitatea CO pentru Hb este de 200-220 de ori mai mare dect

pentru oxigen. Blocarea Hb cu CO mpiedic fixarea i transportul oxigenului spre

esuturi ducnd la modificarea curbei de disociere a O2 Hb i scderea saturaiei n

oxigen a sngelui i scderea oxigenrii tisulare. CO la nivelul celulelor blocheaz enzimele

lanului respirator ca citocromoxidaza, triptofan deoxigenaza i triptofan oxidaza.

14

Cianura este prezent n smburele de piersic, caise, migdale i ciree negre;

interfereaz cu enzimele lanului respirator; antidotul este nitritul ce formeaz

methemoglobina care disociaz cianura legat de enzime.

Metale grele: As,Pb,Hg

Arsenul interfereaz cu procesele enzimatice, se leag de gruprile sulfhidril.

Se gsete n insecticide, ierbicide, substane de deratizare, compui industriali. Se

detecteaz n pr, unghii, piele (maro-negru).

Mercurul(Hg) se leag de gruprile sulfhidril. Are efect inhibitor asupra proceselor

oxidative mitocondriale.

Intoxicaia acut se manifest la ingerarea de pete sau cereale contaminate, cu

eroziuni ale mucoasei bucale i gastrice, necroz tubular renal acut, edem cerebral.

Intoxicaia cronic se produce de la fungicide sau unguente dermatologice,

apar depozite de mercur n gingii, cefalee, scderea memoriei, gastrite cronice, SN.

Plumbul(Pb) ptrunde pe cale respiratorie i digestiv. Se depoziteaz n vase,

intoxicaiile apar prin poluarea aerului, n industria productoare de baterii, spray-uri,

vopsele.

Efecte: neurotoxicitatea( encefalopatie la copil i nevrit periferic la adult),

acidoz tubular proximal renal- sindrom Fanconi, colic saturnin, anemie(

creterea fragilitii eritrocitelor prin inhibarea enzimelor ce intervin n metabolismul

lor, una fiind ALA dehidraza acidului aminolevulinic, ALA crete n urin.

Se suspecteaz intoxicaia cu Pb cnd avem anemie cu punctare bazofilic a

eritrocitelor, Pb sanguin crescut, linia gingival la Pb, ALA urinar crescut.

Medicamentele: reaciile adverse ale medicamentelor induc boli iatrogene, intoxicaii

accidentale, supradozaj, interaciuni medicamentoase.

Reaciile adverse pot fi de: idiosincrazie ca rspuns imprevizibil la orice substan

sau rspuns de hipersensibilitate care duce la oc anafilactic.

Manifestri: piele erupie cutanat, ficat- colestaz( hepatit), rinichi- nefrit

interstiial ce poate s se complice cu necroz papilar medular (analgezice), plmni-

pneumonie pn la fibroz interstiial, mduv-pancitopenie, celule sanguinereacii

imunologice la penicilin, metil-dopa, idiosincrazie- agranulocitoza la cloramfenicol.

Factorii ce aparin de mediul social

Tutunul are efect prin toxine i carcinogeni(peste 40). Tutunul mestecat produce

cancer bucal, trabucul cancer de buze i laringe, igareta cancer bronhic, esofagian,

gastric, pancreatic, renal, vezical i limfatic. Este un factor de risc pentru infarctul

miocardic, insuficiena cardiac, ASC, accidente vasculare, bronit cronic, emfizem,

boli vasculare periferice. Efectul fumatului pasiv: astm bronhic, iritaii ale mucoaselor

i cancere.

Alcoolul etilic are o rat de metabolizare de 100-150g/kg corp/or; este oxidat

n ficat 90%, tub digestiv, rinichi i mduv 10%;

Efectele alcoolului etilic: altereaz membrana mitocondrial, favorizeaz sinteza

hepatic a TG ( steatoz hepatic), afecteaz metabolismul proteic, afecteaz metabolismul

glucidic (intoleran la glucoz, hipoglicemie, crete insulina circulant),

15

afecteaz membrana celular (manifestri neurologice). Metabolitul cel mai toxic este

acetilaldehida.

Complicaii i sechele: ficatul grsos, ciroza alcoolic, insuficiena hepatic,

gastrita acut i cronic, cardiomiopatia dilatativ, polinevrit periferic prin degenerarea

tecii de mielin, pancreatit acut i cronic, atrofii cerebrale i demen.

Drogurile: marijuana, heroina produc complicaii toxice, dependen fizic,

i psihologic. Marijuana produce bronit cronic i cancere. Heroina, deprim respiraia,

produce moarte subit prin supradozaj, infecii bacteriene i virale; cocaina acioneaz

pe sinapsele dopaminergice prin blocarea recuperrii neurotransmitorului cu

creterea activitii sinaptice i stimularea SNC.

Ageni de mediu ce determin boli profesionale

Praful de siliciu produce silicoza la sticlari, mineri, lucrtori din industria cimentului.

Antracoza prin particule fine de carbon apare la cei care lucreaz cu crbune.

Asbestoza apare dup expunere la azbest n antierele navale i construcii.

Ageni biologici cauzatori de boal

Bacteriile pot fi: saprofite, colonizeaz intestinul i vaginul(genereaz boli

cnd scade rezistena organismului) i patogene cnd genereaz boala prin producere

de enzime i toxine. Patogenitatea bacteriei este mediat prin: pilii bacterieni, toxine(

endo i exotoxine), agresine i formarea de complexe imune.

Virusurile sunt ageni infecioi submicroscopici, formai dintr-un miez de

acid nucleic i un nveli proteic la exterior. Dup acizii nucleici se mpart n virui

ADN i ARN.

Efecte: distrugeri celulare cu rspuns inflamator imediat, distrugeri tisulare

cronice la infecii latente i transformare celular (celul malign).

Mecanisme: efect citopatic direct (virusul hepatitei A), rspuns imun indus (

VHB), includerea genelor virale n genomul gazdei.

Fungii duc la apariia astmului alergic i pneumonie n stri de imunodepresie.

Ciupercile ntre care cea mai frecvent este candida albicans produce local

vaginite, gingivite i reacii sistemice la imunodepresai.

Paraziii sunt protozoare i helmini, produc reacii inflamatoare cu eozinofile

i granuloame, au risc de apariie a unor tumori.

Factori endogeni implicai n boal

Factori genetici

Genetica medical se ocup de patologia genelor; sunt 2000 entiti clinice cu

determinism genetic; genele pot suferi mutaii transmind caractere modificate, mutaiile

pot fi spontane sau produse de radiaii, medicamente, virusuri. Gena mutant este

agentul etiologic al bolii ereditare.

Boala este o modificare a fenotipului. Exist boli monogenice cu o gen mutant,

apar la heterozigoi dac trstura este dominant, la homozigoi, dac este Xlinkat

i boli poligenice.

16

n general n apariia bolilor sunt implicai i factori de mediu. Bolile ereditare

se transmit prin generaii, cele congenitale sunt prezente la natere i sunt cauzate de

factori genetici sau de mediu i bolile familiale apar la mai muli membrii dintr-o familie.

Factorii de risc

Cunoaterea factorilor de risc ajut la prevenirea bolilor, ei reprezint condiii

i fenomene care determin trecerea de la sntate la boal.

Factorii de risc extrinseci sunt factori ecologici din macro sau micro climatul

de via i factori biotici care triesc cu organismul uman ntr-o competiie permanent.

Factorii de risc pot fi:

_ profesionali la personalul sanitar din seciile de radiologie, la mineri, la

stomatologi(SIDA, hepatite);

_ nutriionali, carena n aa eseniali, AG i vitamine scade imunitatea i

predispune la infecii;

_ geografici: carena n iod produce gu, excesul de sodiu produce HTA,

consangvitatea produce malformaii congenitale;

_ iatrogeni: tratamentul cu antibiotice i sulfamide poate induce hemoragii

prin caren de vitamin K datorit asanrii florei bacteriene care o

sintetizeaz. Transfuziile repetate cresc riscul de SIDA.

Factori de risc intrinseci pot interesa genotipul sau fenotipul.

Factori de risc genetic sunt alele patologice implicate n codificarea caracterelor

anormale. Exemplu: efectul de sumaie a dou efecte genetice aflate pe cromozomul

11 (gena insulinei i a Apo1) este un factor de risc pentru diabetul zaharat asociat

cu hioertrigliceridemie.

Factor de risc fenotipici sunt factori endocrini, nervoi, psihici, umorali ce pot

induce stri morbide variate.

17

III.2. Patogenia

Patogenia este tiina care studiaz mecanismele de producere, evoluie i

terminare a unui proces morbid. Nu se cunoate un model unic de explicaie a unei

boli. n succesiunea sntate-boal-sntate se produc o serie de reacii oscilante cu

trecerea de la fiziologic la patologic pn la realizarea unui alt echilibru funcional.

Rspunsul organismului este diferit, n funcie de particularitile reactive ale

organismului, condiionate genetic i exprimate n funcie de teren i constituie. nc

din secolul XVII, Van Helmont a susinut c nu exist cium ci ciumai, aa cum se

susine astzi c nu exist boli ci bolnavi. Din acest motiv au existat dificulti n

schematizarea mecanismelor patologice. Au fost descrise mecanisme nervoase, informaionale,

patochimice, energetice, primar moleculare. n ncercarea de explicare a

patogeniei au fost emise o serie de teorii ca: sindromul general de adaptare, sindromul

de iritaie vegetativ, concepia psihosomatic, concepia informaional, teoria leziunii

biochimice, alterarea codului genetic, stresul oxidativ.

Sindromul general de adaptare

Hans Selye n 1950 definete stresul ca rspunsul nespecific al organismului

la orice fel de solicitri. Adaptarea este considerat cea mai important reacie fiziologic

a vieii. Reaciile de adaptare pot fi specifice ca anticorpogeneza i nespecifice ca

hipertrofia.

n prezent, stresul este definit ca o constrngere fizic sau psihic, pe care subiectul

o percepe i o estimeaz dup criterii proprii i la care emite rspunsuri armonice

sau dizarmonice. Factorul stresant este orice agent din mediul intern sau extern capabil

s genereze manifestri de stres. Factorii de stres pot fi: somatici(cald, frig, infecii,

traumatici), psihici(fric, anxietate, suprare, singurtate, dezamgire), socio

culturali(adversitate, constrngere).

Factorii de stres se clasific: dup provenien(exogeni i endogeni); dup natura

lor(fizici, psihici, sociali); dup timpul de aciune(limitat sau de durat). n 1973

Selye introduce noiunile de eustres i distres.

Eustresul reprezint reaciile ce asigur rezistena organismului i menin

homeostazia(rs, succes, satisfacii).

Distresul apare cnd reaciile sunt disproporionale, afecteaz capacitatea de

aprare, produce insuficiena lor i boala.

Aciunea prelungit a agentului stresor determin sindromul general de adaptare(

descris n 1936), ce reprezint totalitatea mecanismelor nespecifice capabile s

asigure mobilizarea resurselor adaptative, reacii de sistem ce se manifest prin modificri

morfofuncionale ca: hipertrofia CSR cu creterea secreiei de corticoizi, hemoragii

i ulceraii gastrointestinale, involuie timico limfatic, leucocitoz cu eozinopenie,

hiperglicemie.

SGA evolueaz n trei stadii.

1. Reacia de alarm n care sunt mobilizate reaciile de aprare i adaptare ce

cuprinde:

18

_ fenomenul de oc: hTA, hipotermie; creterea permeabilitii,

hemoconcentraie,

_ fenomene de contraoc: eliberare de catecolamine, hipersecreie de

CSR; creterea ACTH, eozinopenie, hipercloremie.

2. Stadiul de rezisten, este stadiul de contraoc prelungit; crete efectul factorilor

neuroendocrini catabolizani prin creterea produciei de hormoni glucocorticoizi,

mineralocorticoizi i androgeni. Crete rezistena fa de agresor, dar scade fa de

alii.

3. Stadiul de epuizare, nu este specific, scade rezistena organismului i se

poate produce moarte.

La stres organismul reacioneaz prin punerea n alarm a sistemelor:

_ neurovegetativ: creterea FC, a FR, transpiraie, xerostomie, dilataie

pupilar;

_ endocrin: implicarea secreiei de cortizol, ACTH, STH, catecolamine,

cu rol n metabolismul glucidic i lipidic, funcionarea SNC;

_ musculatura striat prin activarea substanei reticulate: rigiditate muscular,

contracturi dureroase n regiunea cervico dorsal;

_ sistemul imun: pe limfocite au fost identificai receptori pentru

neuromediatori i hormoni implicai n stres: depresie imunitar cu scderea

rezistenei la infecii, apariia cancerului i a unor boli infecioase(

herpes);

_ sistem cardiovascular: se poate, ca modalitatea de rspuns la sres s fie

determinat genetic datorit unei eliberri exagerate de mediatori adrenergici

ce vor stimula receptorii beta presinaptici.

Markerii clinici ai stresului sunt:

_ mimica: crispat, anxioas, depresiv;

_ modificri musculare: hiper, hipotonie, dureri musculare, tremurturi;

_ modificri cardiorespiratorii: creterea FR, tahicardie, bradicardie, HTA,

hTA;

_ tulburri vasomotorii: voce modificat, transpiraii, colici, diaee,

polakiurie, inapeten, polifagie,

_ tulburri psihice: de memorie, atenie, confuzie, iritabilitate, anxietate, depresie.

_ paraclinic cresc: catecolaminele plasmatice, urinare i metaboliii de excreie;

cortizolul plasmatic, 17 cetosteroizii sau 17 oxi cetosteroizii, glicemia,

AGL, colesterolul.

Celulele se adapteaz la stres prin eliberarea unor proteine noi de stres implicate

n citoprotecie, ce permit restabilirea rapid a sintezelor proteice. La sinteza acestor

proteine particip i glicemia, specii reactive de oxigen i ischemia miocardului. Apariia

unor boli(ulcer, cardiopatie) s-ar putea explica printr-un deficit de adaptare la factori

stresani cu potenial lezional.

19

Stresul oxidativ

Stresul oxidativ reprezint statusul oxigenului reactiv sau a radicalilor de oxigen

ntr-un sistem biologic.

Radicalii liberi sunt specii chimice care au un singur electron nepereche pe un

orbital extern; acest radical este foarte reactiv, instabil i intr n reacie cu substraturi

anorganice i organice(proteine, lipide, HC), cu molecule cheie de pe membran i

acizi nucleici; iniiaz i reacii autocatalitice ntruct moleculele cu care intr n reacie

vor fi transformate n ROS care propag lanul reaciilor. Din ROS fac parte: anionul

superoxid O2, peroxidul de hidrogen H2 O2; radicalul hidroxil OH; radicalul

hidroperoxil HO2 ; oxigenul singlet 1O2 ; anion peroxinitrat ONOO.

Antioxidanii acioneaz prin nlturarea din circulaie a speciilor reactive, prin reducerea

formri lor, legarea unor ioni utili reaciilor de formare a speciilor reactive,

prin repararea leziunilor i nlocuirea celulelor distruse cu altele noi: citocrom oxidaza

nu elibereaz specii reactive de O2, superoxid dismutaza (SOD) cu efect pe anionul

superoxid(O2 trece n H2 O2 ) i va fi distrus de catalaz i peroxidaz; catalaza activeaz

metabolizarea H2O2 la O i H2O, gutation peroxidaza acioneaz asupra radicalilor

formai n cursul sintezei de PG, Vit E( mpiedic peroxidarea lipidic, vit. C(efect

la concentraii mari pe radicalul hidroxil), glutationul(acioneaz hepatic i

intraeritrocitar).

Monoxidul de azot este o specie reactiv de O produs din L- arginin; prezint o

mare reactivitate fa de oxigen, anionul superoxid i alte specii reactive de O(ROS),

fa de metale grele i gruprile tiol cu care formeaz compui reversibili. NO este o

int pentru anionul superoxid, dar i pentru ali ROS;

ntre ROS i antioxidani exist un echilibru; alterarea acestuia prin creterea

speciilor reactive realizeaz stresul oxidativ.

Stresul oxidativ este responsabil de alterri celulare prin lezarea ADN, a proteinelor

i peroxidarea lipidic. Este unul din mecanismele inportante implicate n inflamaie,

boala de iradiere, senescen, cancerogenez. Produii finali ai aciunii ROS,

aldehidele inhib activitatea unor enzime membranare(adeniciclaza, G6 fosfataza) i

reacioneaz selectiv cu proteinele i enzimele care conin grupare SH ; n final produc

distrugeri tisulare.

Au fost identificate cinci tipuri de stres oxidativ prin: consum exagerat de O2 n

stri hipermetabolice; hiperreactivitatea granulocitelor i macrofagelor n inflamaie;

aciunea factorilor de mediu; dezechilibru nutriional; patologie ereditar.

Este unanim recunoscut implicarea ROS n patologia cardiovascular, boala

inflamatorie cronic, senescen i apoptoz.

Exist i alte clasificri ale concepiilor patogenetice:

1. Mecanism primar celular molecular n care veriga patogenetic este la nivelul

uneia din componentele celulare, determinnd fie boli prin mecanismul molecular

ereditar, fie dobndit.

20

2. Mecanismele primare neuroendrocrine umorale. Reprezint modalitile de

producere a tulburrilor cu debut pe formaiunile cu rol de integrare i adaptare a funciilor

organismului. Se pot grupa n boli prin tulburri ale:

_ neurohormonilor (diabet insipid central, acromegalie, boala Cushing, insuficien

gonadic de tip central),

_ neurotransmitorilor (schizofrenia, Alzheimer, Coreea Hutington, boala

Parkinson);

_ neuromodulatorilor ce induc cibernozele (anorexia psihogen, bulimie).

3. Mecanisme primare imunitare. Se refer la tulburrile rspunsului imun i

se mpart n 3 tipuri:

_ imunodeficiene,

_ stri de hipersensibilitate imun,

_ boli autoimune.

III.3. Perioada de evoluie a bolilor

Perioada de debut sau latena este intervalul de timp de la aciunea agentului

patogen asupra organismului pn la apariia modificrilor funcionale, n unele boli

lipsete, iar n bolile infecioase se numete perioad de incubaie. Debutul clinic coincide

cu primele manifestri clinice, iar debutul fiziopatologic este greu de consemnat.

Perioada de stare n care complexul etiopatogenetic este factorul determinant

al tabloului clinic, difer de la individ la individ.

Sfritul bolii se face ctre vindecare, cronicizare sau moarte.

Vindecarea reprezint o alternativ fiziologic a finalizrii strii de boal,

proces ce poate sta la baza unui nou teren constituional. Mecanismul vindecrii se

realizeaz prin:

_ eliminarea agenilor patogeni din organism prin strnut, tuse, vom,

diaree, lcrimare;

_ neutralizarea substanelor toxice prin procese de conjugare(sulfo i

glicoconjugare); inactivare prin procese de reducere, oxidare,

dezaminare, proteoliz; prin detoxifiere mediat enzimatic; neutralizare

agenilor patogeni n cadrul proceselor inflamatorii;

_ regenerare.

Regenerarea este un proces de refacere i nlocuire a celulelor i esuturilor

distruse. Regenerarea poate fi fiziologic prin proprietatea materiei vii de nlocuire a

celulelor ajunse la finalul ciclului biologic cum sunt hematiile, celule din piele, mucoas

bronhic, respiratorie, vezical i patologic, reparatorie atunci cnd sunt pierderi

celulare mari, se distruge epiteliul celular, dar se pstreaz membrana bazal i se

poate obine restituio in integrum; cnd leziunea este profund se obine cicatrizarea.

Vindecarea plgilor se face n trei faze:

_ exudativ cu nchiderea provizorie a plgii prin coagulare urmat de

aparizia plasmei i a granulocitelor;

_ proliferativ cnd se formeaz capilarele de neoformaie, apar

fibroblatii, histiocitele;

21

_ cicatricial n care capilarele regreseaz, apare esut conjunctiv fibros,

este un esut srac n capilare, celule i fire de pr.

Vindecarea fracturilor osoase urmeaz etapele de: coagularea sngelui, migrarea

fibroblatilor i histiocitelor, apariia capilarelor de neoformaie, legarea prin esut

conjunctiv a celor dou capete fracturate, transformarea celulelor conjunctive n

osteoblati i refacerea osului.

Cronicizarea bolilor reprezint o evoluie defectuoas a procesului de vindecare.

Moartea organismului se produce cnd tulburrile induse depesc capacitatea

de adaptare i rezisten a organismului. Este un eec al adaptrii caracterizat de

ncetarea funciilor vitale.

Cl. Bernard afirma c celulele triesc mpreun dar mor separat.

Primele celule care mor sunt neuronii(5-6 min), hepatocitele n 1-3 ore, celulele

renale n 200 ore.

Prin moarte clinic se nelege acea perioad n care sunt ntrerupte circulaia i

respiraia, dar este posibil resuscitarea.

Moartea biologic reprezint moartea celulelor i se produce prin necroz i

apoptoz.

Necroza este un proces acut de injurie celular non fiziologic(necroza miocardului

prin suprimarea circulaiei coronariene). Celulele necrotice cresc n dimensiuni,

sunt lezate, elibereaz coninutul citoplasmatic i nuclear n mediul extracelular

unde este iniiat un proces inflamator. Prin necroz celulele mor.

Moartea biologic reprezint moartea celulelor i se produce prin necroz i

apoptoz.

Necroza este un proces acut de injurie celular non fiziologic(necroza miocardului

prin suprimarea circulaiei coronariene). Celulele necrotice cresc n dimensiuni,

sunt lezate, elibereaz coninutul citoplasmatic i nuclear n mediul extracelular

unde este iniiat un proces inflamator. Prin necroz celulele mor.

Necroza este urmarea unor procese iniiate n afara celulei, prin ischemie, modificri

extreme de temperatur, traumatisme, ageni fizici sau chimici.

Dac n cazul necrozei nu poate fi vorba de un determinism genetic, n cazul

apoptozei este pus n discuie existena unui program de sinucidere activat atunci

cnd moartea celulei reprezint un eveniment benefic organismului. Prin analogie cu

echilibrul metabolic ntre anabolism i catabolism, tot aa un organism multicelular i

poate echilibra ratele de proliferare i moarte celular. Pentru buna funcionare a unui

organ este necesar ndeprtarea celulelor senescente, deteriorate sau anormale. n caz

contrar tulburarea programului de moarte celular fiziologic ar putea contribui la patogeneza

bolilor degenerative i neoplazice.

Termenul de apoptoz a fost propus de Kerr, Wyllie i Currie i definit ca un

proces nnscut prin care celulele n mod sistematic i inactiveaz, dezasambleaz i

i degradeaz propriile componente structurale i funcionale. Ajut la adaptarea la

efort, la eliminarea surplusului de celule, a celor lezate cum sunt celulele canceroase,

cele infectate viral sau cele imunologice ndreptate asupra propriilor constitueni. Procesul

poate fi activat intracelular, urmare programrii genetice i extracelular prin pro22

teine endogene, citokine, hormoni, radiaii, stres oxidativ i hipoxie. Se poate susine

necesitatea unui context fiziologic propice apoptozei. Tulburarea oricrei ci de moarte

programat poate denatura procesul de apoptoz i poate sta la baza apariiei unor

condiii fiziopatologice. Apoptoza se desfoar fr afectarea celulelor nvecinate,

ntruct ingestia celulelor apoptotice de ctre macrofage nu determin eliberarea enzimelor

lizozomale i a oxigenului singlet i deci nu genereaz rspuns inflamator.

Implicarea apoptozei n patologie

La baza apariiei i evoluiei multor boli st o dereglare a apoptozei, fie n sensul

unei mori celulare excesive, fie insuficient sau imatur urmare formrii locale de

mediatori proapoptoici, unei expresii alterate a receptorilor pentru acetia sau declanarea

evenimentelor fr intervenia lor.

Exagerarea morii apoptotice a celulelor neuronale poate contribui la apariia

bolilor neurodegenerative ca: Alzheimer, scleroz lateral amiotrofic, atrofie muscular

spinal, boala Parkinson, boli neuromotorii i AVC.

Apoptoza poate fi responsabil de rejetul de gref, distrugerea celulelor pancreatice n

DZ tipI, insuficiena hepatic sau anemia aplazic.

Excesul la nivelul celulelor T circulante particip la sindromul imunodeficienei

severe i SIDA. Insuficiena procesului de apoptoz poate declana boli autoimune

i limfoproliferative.

Transformarea neoplazic este explicat prin inhibarea procesului de apoptoz

urmare fie pierderii mutaiilor funcionale n genele activatoare fie ctigarea unor

mutaii funcionale n genele supresoare de moarte.

Virusurile i asigur supravieuirea prin inhibarea apoptozei celulelor infectate

i activnd apoptoza celulelor implicate n mecanismele de aprare ale gazdei.

Terapia anticanceroas urmrete inducerea apoptozei n celulele sensibile.

23

IV. INFLAMAIA

Inflamaia este o reacie complex, nespecific, de aprare a organismului

aprut n urma ptrunderii unor ageni patogeni intr-un esut sntos, care au o intensitate

suficient de mare pentru a produce leziuni tisulare.

Fig. IV.1. fiziopatologia inflamaiei

n procesul inflamator au loc modificri cu caracter de aprare (celulare, vasculare,

metabolice), dar i modificri cu caracter agresional(alterative). Denumirea unei

24

inflamaii localizate la un organ se face prin adugarea sufixului it la denumirea

latin a organului: gastrit, colit, cistit, etc. Excepie: pneumonia, pleurezia.

Reacia inflamatorie poate fi declanat de:

leziuni tisulare prin ageni fizici(temperaturi extreme , radiaii), traumatisme

i ageni chimici: acizi, substane corozive, endogeni(acizi, biliari, uree,

amoniac, glucoz) etc;

microorganisme: bacterii, virusuri, parazii;

reacii de hipersensibilitate (parazii , b. Koch, polen, cristale de siliciu),

distrugeri tisulare (infarctul), hipoxia.

Se descriu trei etape ale procesului inflamator: declanarea, efectuarea i vindecarea.

Etapa de declanare a procesului inflamator

Declanarea procesului inflamator se face prin dou tipuri de modificri:

stimularea terminaiilor nervoase senzitive ce produc prin reflex de axon creterea

calibrului vaselor mici i a capilarelor;

alterri iniiale ale esutului interstiial, ale vaselor mici, colagenul, proteinele

necolagenice i ale celulelor parenchimatoase.

Aceste alterri activeaz sau elibereaz mediatori i enzime ce reprezint mecanismul

de declanare a inflamaiei.

n continuare au loc modificri vasculare, celulare i umorale, ce reprezint

subetapele procesului inflamator.

Rspunsul la o inflamaie acut urmeaz n general aceeai secven indiferent

dac este o infecie sau o necroz de esut miocardic. Corpul va aciona strict

pentru a minimaliza distrugerile tisulare.

IV.1. Etapa efectorie a procesului inflamator

I. Participarea celular in inflamaie

Are la baz in principal activitatea lizozomilor din celule ca:

Neutrofilele(60-70%) care intervin in inflamaia acut, aparin granulocitelor

polimorfonucleare( nucleu tri sau pentalobat), sunt primele care ajung in zona lezat

prsind vasele prin diapedez(90min).

Funcia principal este fagocitarea i distrugerea bacteriilor prin enzime

lizozomale ca: mieloperoxidaza; hidrolazele acide; proteazele(degradeaz elastina,

colagenul, proteinele membranare);

Bazofilele(0,3-0,5%), prezint granulaii citoplasmatice care conin: histamina,

heparina, substana lent reactiva a anafilaxiei SRS-A. Intervin in inflamaie

mai ales in reaciile de hipersensibilitate de tip I i tip IV, dar i n stres.

Eozinofilele (1-3%) prezint granulaii citoplasmatice care conin: enzime hidrolitice,

histamina i arilsulfataza B ce inactiveaz SRS-A.

Se gsesc in esuturi in stri de hipersensibilitate i sngele periferic n alergii

sau parazitoze.

25

Mastocitele se gsesc in esutul conjunctiv al vaselor mici. Prezint granulaii

ce conin: histamina, heparina i SRS-A; elibereaz ECF. Ca ageni etiologici ai inflamaiei

determin eliberarea histaminei din mastocite.

Macrofagele(3-5%), aparin fagocitelor mononucleare(sistemului monocitarmacrofag

sau sistemului reticulo-endotelial), deriv din monocitele care au prsit

sngele periferic(n 5 ore ajung n circulaie). Din ele fac parte: macrofagele alveolare;

macrofagele pleurale si peritoneale; celule Kuppfer(ficat); celule mezangiale(renale);

macrofagele fixe i mobile din ganglionii limfatici, splina ,mduv osoas.

Funciile cele mai importante sunt: fagocitoza, imunitate, repararea esuturilor

dup inflamaie. Sunt foarte active in stadiile secundare ale inflamaiei acute i n

strile inflamatorii cronice.

Macrofagele particip la procesul de reparare i vindecare a plgilor prin ndeprtarea

resturilor i prin eliberarea factorului de proliferare a fibroblastelor.

Limfocitele particip n toate tipurile de inflamaie.

Faza celular a rspunsului inflamator

La contactul cu agentul patogen se activeaz aparatul locomotor celular din citoplasma

periferic, de sub membran (principalele elemente sunt actina si miozina )

ce va determina creterea numeric i a activitii biologice a celulelor din esutul

afectat in scopul neutralizrii, vindecrii i limitrii consecinelor agenilor etiologici.

Iniierea proceselor din focarul inflamator este atribuit macrofagelor tisulare

i monocitelor sanguine activate care elibereaz citokine de alarm- mediatori ca

IL-1, IL-2, TNF ce vor aciona la distan. Local au loc modificri ale colagenului i a

proteinelor necolagenice de ctre proteazele i hidrolazele eliberate(enzime

lizozomale) determin eliberarea unui alt val de citokine. Unele dintre ele prin proteinele

denaturate i resturi peptidice au aciune chemotactic controlnd migrarea celulelor

la esutul afectat.

Dup migrare toate leucocitele sintetizeaz i elibereaz citokine proprii (al

treilea val). Trstura histologic a inflamaiei este infiltratul leucocitar.

Caracteristici ale leucocitelor ce intervin in inflamaie:

1. extravazarea leucocitelor din lumenul vaselor n spaiul extravascular

prin: marginaia i rularea; aderarea i diapedeza; migrarea n interstiiu.

2. chemotaxia i activarea,

3. fagocitoza i degranularea;

4. modificri tisulare induse de leucocit.

Extravazarea leucocitelor

Marginaia i rularea sunt favorizate de modificarea dinamicii sanguine locale

n inflamaie ce determin orientarea leucocitelor spre periferia curentului sanguin(

proces numit marginaie).

Rostogolirea, aderarea i diapedeza sunt mediate de molecule de adeziune situate

pe leucocite i endoteliul vascular cunoscute ca selectine.

Aderarea i diapedeza sunt favorizate de: factorii chemotactici, staza din

microcirculaie cu creterea permeabilitii, electrionegativitatea membranei celulare

(focarul inflamator este puternic electronegativ prin ionii de H+ ) i ionii de Ca.

26

Leucocitele ader la endoteliu vascular, apoi ptrund intre celulele endoteliale,

trec prin membrana bazal(diapedez) i ajung n spaiul extravascular

Migrarea n interstiiu mpotriva unui gradient chimic

Leucocitele migreaz spre focarul inflamator mpotriva unui gradient chimic,

proces denumit chemotaxie .

Agenii chemotactici se cupleaz cu receptorii de pe suprafaa leucocitelor cu

scopul de cretere a calciului intracelular care reprezint factorul trigger al deplasrii

leucocitare. Leucocitele se deplaseaz prin emiterea de pseudopode, care se ancoreaz

n matricea extracelular, sensul deplasrii fiind determinat de densitatea receptorilor

pentru chemoatractant pe o anumit parte a celulei .

Factorii chemotactici sunt:

pentru neutrofile: proteazele bacteriene, componenta C5a, unele leucotriene, produi

de metabolism ai acidului arahidonic;

pentru monocite: macrofage, componente C5a, C3a, LTB4, limfokine, fragmente de

fibronectina;

pentru eozinofile; anafilatoxina, unele complexe imune, paraziii, ECF eliberat de

mastocite, bazofile, limfocite.

Fagocitoza i degranularea este procesul prin care leucocitele recunosc, nglobeaz

i degradeaz particule strine.

Fig.IV.2. Fagocitoza(dup N Voicule, Liliana Puiu, Ed All, 1997)

Fagocitoza se realizeaz n trei etape:

a) Recunoaterea i ataarea este favorizat de opsonizare (proces ce pregtete

pentru mncare ).Cele mai importante opsonine sunt: IgG , fragmentul C3b al complementului

.

b) nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare

Dup opsonizare se emit pseudopode care nchid germenele ntr-o vezicul numit

fagozom ce este mpins spre centrul fagocitei . Membrana vacuolei fuzioneaz cu

membrana granulelor lizozomale ( fagolizozomul ) unde materialul fagocitat este su27

pus aciunii enzimelor hidrolitice lizozomale . Echipamentul enzimatic este activat

dup formarea complexului Ag receptor.

c) Distrugerea sau degradarea materialului ingerat

Exist dou categorii de mecanisme litice :

mecanisme independente de oxigen n care aciunea litic este realizat

de enzimele litice i pH-ul acid generat prin formarea unor compui

metabolici activi ( acid lactic ) care scad pH-ul vacuolei digestive .

pH-ul optim pentru fagocitoz este ntre 6.0 8.0

mecanisme dependente de oxigen sunt de dou tipuri: independente

de mieloperoxidaz MPO i dependente de MPO .

Ambele tipuri de mecanisme necesit un metabolism celular aerob cu sisteme

enzimatice i sisteme de control antioxidative.

IV.2. Participarea umoral n inflamaie

n desfurarea unui proces inflamator se sintetizeaz i se elibereaz o serie de

substane responsabile de principalele manifestri locale i generale.

Mediatorii chimici ai inflamaiei

Mediatorii: pot fi plasmatici sau locali; cei plasmatici sunt sub form de precursori

i necesit activare(FXII, complement ca anafilatoxine: C3a, C3b, complexul de

atac membranar: C5b-9); cei locali sunt: preformai (histamina, serotonina, enzime

lizozomale)sau sintetizai de novo(PG, leucotriene, PAF, ROS, NO, citokine); majoritatea

i exercit efectul prin cuplare cu receptori specifici; pot aciona asupra celulelor

int care secundar elibereaz celule efectoare; dup eliberare sunt rapid inactivai,

eliminai sau degradai.

1. Aminele biogene, sunt substane vasoactive responsabile de modificrile

vasculare.

Histamina provine prin decarboxilarea histidinei, se gsete in granulaiile

mastocitelor, bazofilelor, plcuelor sanguine.

Histamina este eliberat sub aciunea unor factori: factor de degranulare a

mastocitelor din polinuclearele exudatului inflamator; prezena complexului Ag-Ac;

plasmine, hipoxia, acidoza, hiperlactacidemia; endotoxinele bacililor gram negativi;

factori fizici(traumatisme, arsuri); chimici : opiacee, curarizante, dextran , veninuri,

chimotripsina.

In eliberarea histaminei in procesul inflamator mai intervin: SRS-A din

mastocite; sistemul complementului seric: C3a, C5b(anafilatoxine); citokine:IL-1 i IL-

8.

Efectele histaminei:

vasodilataie;

creterea permeabilitii venelor mici si venulelor;

hipotensiune(oc anafilactic),

contracia endoteliului vascular;

28

lrgete jonciunile intercelulare endoteliale;

bronhoconstricie, hipersecreie de mucus, edem al mucoasei

bronice(astm alergic).

Serotonina(5-hidroxitriptamina), mediator secundar al inflamaiei, provine din

decarboxilarea triptofanului, este stocat n celulele cromafine din tractul intestinal i

celule serotoninergice din SNC. Se gsete in plachetele sanguine i mastocite, creier,

celule enterocromafine ale intestinului, eliberarea ei este Ca dependent i este inactivat

prin participarea MAO.

In inflamaie produce:

vasoconstricie venular ce induce creterea permeabilitii capilare;

durere(poteneaz aciunea algogen a bradikininei);

reacie febril;

stimuleaz marginaia leucocitar,

activeaz procesele de cicatrizare

Catecolaminele eliberate din terminaiile simpatice perivasculare determin vasoconstricia

iniial.

2. Kininele plasmatice, mediatori vasoactivi ce se elibereaz in inflamaie, sunt

peptide(kinine) cu 9-11 aa.

Se elibereaz sub influena factorilor: fizici( traumatisme, temperatura);

chimici(variaii de ph); metabolici; enzimatici ; imumologici , toxine bacteriene. Cei

mai frecveni sunt: Kalidina I(bradikinina); Kalidina II(lizil- bradikinina) , Kalidina

III(metionil lizil bradikinina).

Efecte:

staz venoas prin venoconstricie, vasodilataie, crete permeabilitatea

capilar, extravazarea plasmatic si fuga aminelor, proteinelor si

glicoproteinelor in vecintate;

durerea prin stimularea terminaiilor nervoase;

Sunt rspunztoare de principalele simptome ale inflamaiei: roea prin vasodilataie

i staza capilar; cldur prin hipervascularizare; durere prin ischemia i

edem prin creterea permeabilitii capilare.

3. Factorii coagulrii i fibrinofizei

Factorii coagulrii se activeaz n focarul inflamator pe calea intrinsec prin

activarea f.XII i pe calea extrinsec prin eliberarea tromboplastinei tisulare din EV i

perivasculare lezate. Aceste situaii apar in urma agresiunilor: mecanice, toxice, microbiene,

virotice, litice, arsuri, iradieri, reacii Ag Ac, PH variabil. FXII mpreun

cu un co-factor activeaz sistemul fibrinolitic transformnd plasminogenul n

plasmin ce va liza reeaua de fibrin i elibereaz produii ei de degradare(PDF) cu

rol in permeabilitatea capilar.

Rolul coagulrii: realizeaz un obstacol mecanic prin reeaua de fibrin; fibrina i fibrinogenul

sunt chemotactici pentru neutrofile; trombocitele active elibereaz seroto29

nina ca re este dolorigen i crete permeabilitatea capilar; factorul XII activeaz

kalicreina n kinine plasmatice i transform plasminogenul n plasmin.

Sistemul fibrinolitic este activat simultan cu coagularea. Plasminogenul este

activat n plasm sub aciunea: activatorilor tisulari ai plasminogenului eliberai n endoteliul

lezat, a FXII activat, a kininelor plasmatice, a streptokinazei i urokinazei.

4. Factorii complementului

chemotactic pentru neutrofile( C5a,C5, C6, C7);

de cretere a permeabilitii vasculare prin eliberarea de histamin din mastocite

(C3a ,C5a),

citolitic(C5,C6,C7,C8,C9);

opsonizant pentru bacterii faciliteaz fagocitoza prin macrofage(C3b).

5. Metabolitii acidului arahidonic(AA)

AA este un AG polinesaturat , se gsete n membranele celulare de unde este

eliberat sub influena unor factori inflamatori sau mediatori chimici ca C5a, prin activarea

fosfolipazelor( lizozomii din PMN ). Fosfplipaza A2 este stimulat de creterea

calciului n citoplasma celulelor din focarul inflamator.

Sunt dou ci de metabolizare:

calea ciclooxigenazei n care se formeaz iniial produii finali PGE2, PGD2,

PGF2a, PGI2, tromboxan(TXA2 ) prin aciunea unei enzime specifice). THA2 are

efect vasoconstrictor, favorizeaz agregarea plachetar, dar trece rapid n forma

inactiv THB2. PGI2 (prostaciclina)se formeaz n EV sub aciunea prostaciclin

sintetazei, are efect vasodilatator i inhib agregarea plachetar. PGD2 se formeaz

n mastocite, are efect vasodilatator i poteneaz formarea edemului(ca i PGE2,

PGF2). Aspirina i antiinflamatoarele nesteroide inhibnd ciclooxigenaza, inhib i

sinteza PG.

calea lipooxiganazei n care se formeaz compui numii leucotriene: LTA4,

LTB4, LTD4, LTC4. LTB4 este chemotactic(neutrofile, monocite i macrofage) i

determin agregarea plachetar. Celelalte produc: vasoconstricie, bronhospasm i

creterea permeabilitii vasculare(de 1000 ori mai mult dect histamina).

Glucocorticoizii sintetizeaz o protein cu efect inhibitor pe fosfolipaza A2 blocnd

sinteza acidului arahidonic i deci a PG i leucotrienelor.

6. Citokinele. Sunt produse de limfocite i macrofage activate. Cele mai importante

sunt: IL-1, TNF,IL-8.

IL- 1 i TNF au urmtoarele efecte sistemice n rspunsul de faz acut: febr,

somnolen, cresc proteinele de faz acut, efecte hemodinamice, cresc IL-1, IL-8, IL-

6, PDGF;

7. Compusi adenilici: acid adenilic, ATP, ADP, cAMP cu efectele: cresc

permeabilitatea vascular; intensific migrarea leucocitelor; stimuleaz fagocitoza i

destabilizeaz membrana lizozomal i intensific procesele metabolice.

8 Factorul activator plachetar FAP

Este un mediator derivat din fosfolipide, prin stimularea antigenic a bazofilelor

sensibilizate cu IgE. Acioneaz direct sau prin eliberarea unor mediatori ca PG i

30

leucotriene. Efecte: agregare plachetar, creterea permeabilitii vasculare, chemotaxie,

aderare i agregare leucocitar, modificri hemodinamice sistemice.

9. Produii leucocitelor

PMN, neutrofilele i macrofagele activate elibereaz radicali liberi de oxigen ce

sunt implicai n: lezarea CE i creterea permeabilitii vasculare, inactivarea

antiproteazelor ca alfa1 antitripsina, lezarea altor celule(tumorale, eritrocite),

peroxidarea lipidelor i enzime lizozomale cum ar fi proteazele neutre ca : elastaza,

colagenaza, catepsina, kalicreina, proteine cationice cu efecte biologice de:

degranulare mastocitar,creterea permeabilitii vasculare, efect chemotactic pentru

monocite, imobilizarea neutrofilelor la locul inflamaiei.

Participarea vascular in inflamaie

Modificrile vasculare se refer la :

Calibrul vascular.

Iniial se produce un spasm(vasoconstricie) de scurt durat(sec, min) urmat apoi

de vasodilataie arteriolo-capilar. In aceast perioad crete viteza de circulaie i debitul

sanguin de10 ori. Local se produce hiperemie. Dup cteva ore circulaia locala

ncetinete. Clinic, zona de hiperemie se manifest prin creterea temperaturii, eritem

si pulsaie. Presiunea hidrostatic intracapilar crete ducnd la creterea presiunii de

filtrare cu extravazarea fluidului in esut (transudat) si apariia edemului. Dup cteva

ore circulaia locala ncetinete. Fluxul limfatic in zon este crescut.

Permeabilitatea vascular

Permeabilitatea vascular crete datorit eliberrii unor mediatori chimici in special

histamina care determin trecerea plasmei in spaiul interstiial prin creterea jonciunilor

intercelulare in endoteliul vascular. Pierderea de proteine din capilare duce la

scderea presiunii coloidosmotice si imposibilitatea readucerii apei in vasapariia

edemului. Lichidul extravazat este un exudat datorit coninutului mare in proteine i

leucocite. Exudatul este format din ap, sruri, proteine, leucocite, celule distruse.

Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui

Dup faza de vasodilataie activ cnd debitul este mult crescut, urmeaz o faz de

scdere a vitezei sngelui datorit vasodilataiei paralitice urmare acumulri unor produi

locali de catabolism ce scad tonusul vascular i ngreunrii circulaiei sanguine

datorit comprimrii venulelor de ctre exudat, tumefierea endoteliului datorit acidozei

locale i creterea vscozitii sngelui prin agregarea trombocitelor i a hematiilor.

Staza sanguin are urmtoarele efecte: favorizeaz CIVD, contribuie la formarea

exudatului inflamator, favorizeaz marginaia leucocitelor la EV, hipoxie, cu acumularea

unor produi de catabolism, blocarea microcirculaiei i leziuni ale EV care vor

crete permeabilitatea vascular.

Din modificrile vasculare rezult semnele inflamaiei: calor(T crescut), tumor(

tumefiere), dolor(durere), funcio laesa(pierderea funciei).

31

IV.3. Modificri sistemice

Procesul inflamator prin mediatorii si (citokine) determin rspunsuri la distan:

hepatice, nervoase, endocrine, metabolice, imunologice, hematologice. Sunt incluse n

rspunsul de faz acut. Semnele cele mai studiate sunt: febra, leucocitoza, creterea

metabolismului, creterea VSH, scderea Fe plasmatic.

hipotalamus mduv osoas ficat sist imun esut adipos muchi

febr leucocitoz Fe seric rsp. Imun lipoliz catab

greutate

Fig.IV.3. Modificri sistemice n inflamaie

IV.4. Clasificarea procesului inflamator

I Inflamaia acut implic existena proceselor vasculare i celulare.

a) Forma hiperergico hemoragic este o form grav, caracterizat de dezorganizarea

rapida a vaselor cu hemoragii i microtrombusuri capilare, anoxia

esuturilor, necroza lor i afectarea strii generale.

b) Forma acuta exudativ cu vasodilataie, eritem i cldur local, creterea

permeabilitii vasculare, edem i tumefiere, influx de neutrofile, influx de

monocite macrofage i fagocitoza.

Semnele cardinale ale inflamaiei sunt: calor(cldur local); dolor(durere);

rubor(eritem); tumor(tumefiere); functio-laesa(impoten funcional).

Procesul inflamator se caracterizeaz prin formarea de exudat, un amestec de

lichid, celule, proteine>3g/dl cu greutate specific>1,015 i de transudat un lichid

neinflamator, proteine= 140mg/dl sau unei glicemii

n cursul zilei >= 200mg/dl;

semne discrete sau bolnav asimptomatic cnd se impune TTGO(test de toleran

la glucoz), diagnostic confirmat prin glicemie bazal peste 120 mg/dl

sau glicemie la 2 ore peste 180 mg/dl.

Subtipul MODY, numit i Mason debuteaz la vrste tinere; dezechilibru glicemic

discret ; fr cetoz; nu necesit tratament insulinic, fr evoluie ctre tipul I i

fr relaie cu sistemul HLA.

Patogenia D.Z. tip 1

Cnd apare acest tip de diabet cele mai multe din celulele Beta din pancreas

sunt distruse. Procesul este autoimun dar nu se cunosc foarte bine detaliile.

Exist o anumit secven patogenetic: susceptibilitate genetic la boal; factor

de mediu iniiaz procesul la cei susceptibili. Ex.: infecia viral se crede a fi un

mecanism trigger. La gemenii monozigoi rata de concordan este sub 50%; rspuns

inflamator al pancreasului numit insulit - insulele pancreatice sunt infiltrate de monocite,

macrofage i limfocite T activate; Alterarea sau transformarea celulei Beta astfel

nct ea nu mai este recunoscut drept self ci este nonself; dezvoltarea unui rspuns

imun celular n care se dezvolt Ac.citotoxici i acioneaz cu mecanisme imune

mediate celular. Rezultatul este distrucia celulei b i apariia D.Z.

Genetica

D.Z. tip I are agregare familial dar mecanismul motenirii este necunoscut

d.p.d.v. mendelian. Transmiterea a fost postulat a fi autosomal dominant, recesiv

62

sau mixt. Predispoziia genetic pare a fi permisiv i nu cauzal. Analiza arborelui

genealogic arat o prevalen sczut a transmiterii verticale; ansa unui copil s dezvolte

D.Z. tip I cnd o rud de gradul I are DZ. este de 5-10%; prezena n aceeai familie

de D.Z.tip 1 i 2 pune problema dac exist o predispoziie genetic sau cele dou

coexist n aceeai familie; riscul de diabet este de 5 ori mai mare cnd tatl are

boala.

Una din genele cu susceptibilitate se pare c se afl pe cromozomul 6 n virtutea

unei puternice asocieri ntre diabet i anumii Ag. leucocitari umani codificai de

regiunea complexului major de histocompatibilitate (MHC).

Factori de mediu

Cea mai discutat este implicarea viral pentru care pledeaz: variaiile sezoniere

n debutul bolii; episoade premergtoare de oreion, hepatit, mononucleoz, infecioas,

rubeol congenital, infecii cu virusuri Coxsackie; rubeola congenital este

asociat cu D.Z.tip I; gene de citomegalovirus i retrovirus au fost gsite la D.Z. tip I.

Exist date care susin c expunerea la lapte de vac sau produse predispun

sugarul la diabet autoimun. Trigerrul ar fi albumina bovin ce acioneaz prin mimetism

molecular.

Aceti factori de mediu pot modifica structura proteinelor din membrana celulelor

beta pancreatice i pot deveni antigenice cu generare de anticorpi.

Insulita

Macrofagele i L.T. activate infiltreaz insulele pancreatice nainte sau simultan

cu dezvoltarea diabetului.

Endocrinopatiile imune sunt asociate cu infiltrarea limfocitar a esutului afectat.

Nu se tie dac insulita este un fenomen primar sau un epifenomen.

Conversia cel.b n nonself i activarea sistemului imun

Sistemul imun mediaz distrugerea celulelor b n D.Z. tip.I. Boala este asociat

cu alte endocrinopatii imune ca insuficiena S.R. i tiroidit Hashimoto. Transplantul

de pancreas de la un geamn monozigot nediabetic la geamnul diabetic duce la

distrugerea rapid a pancreasului. Mecanismul nu este cunoscut. Se presupune: intervenia

unui trigger din mediu care poate aciona pe mai multe ci; ipoteza mimetismului

molecular; infecia viral cu eliberarea de citokine ar induce molecule ale regiunii

HLA-D n pancreas. Rezult deci c mecanismul nu se cunoate dar atacul imun activat

este procesul fundamental.

Distrugerea celulei b i dezvoltarea D.Z.

Distrucia imun a celulelor b implic ambele mecanisme - umoral i mediat

celular cel mai important.

63

Fig.VIII.1. Mecanismul de producere al DZ.

Patogenia D.Z. tip II

Genetica

Boala se transmite n familie. Se presupune o transmitere autosomal dominant

pentru care pledeaz faptul c au fost dovedite trei generaii de transmitere directe,

raportul 1:1 la copii nediabetici cnd un printe are boala, 90% din purttorii au obligator

boala, transmiterea direct brbat-brbat exclude motenirea x-linkat.

n D. juvenil de tip adult MODY exist o legtur clar cu mutaii n gen

glucokinazei localizat pe braul scurt al cromozomului 7.

Influena genetic este mare ntruct rata de concordan la gemenii

monozigoi cu D.Z.2 atinge 100%; patru zecimi dintre frai i o treime din descendeni

dezvolt tolerana anormal la glucoz sau diabet franc.

Factori majori incriminai n patogeneza D.Z.tip II sunt: supraalimentaia care

determin obezitate i hiperglicemie; acestea determin insulinorezistena i

hperinsulinemie cu scderea numrului de receptori pentru insulin, suprasolicitarea

celulelor Beta la care se adaug predispoziia genetic.

Fiziopatologie

D.Z.tip II are 2 defecte fiziologice: secreie anormal de insulin: insulinodeficiena

i rezisten la aciunea insulinei n esuturile int.

Masa celulelor Beta este intact n D.Z.tip II. Populaia celulelor a este crescut(

explic excesul de glucagon specific strilor hiperglicemice).

Rezistena la insulin n D.Z. tip II este asociat cu un numr sczut de receptori

insulinici, mai ales postreceptor.

64

Simptomatologia general n DZ

Poliuria( 3 6 l/ 24 ore) este o consecin a diurezei osmotice. la o glicemie

peste 180 mg/dl este depit capacitatea de reabsorbie a tubilor renali proximali i

apare glicozurie.

Polidipsia(3 6 l/ 24 ore), se datoreaz deshidratrii extracelulare i apoi global

cu sete permanent ce va ceda la scderea glucidelor;

Polifagia este consecina deficitului celular de glucoz;

Scderea ponderal se datoreaz pierderilor mari de ap, catabolismului azotat

crescut, lipolizei exagerate; este specific DZ tip 1.

Pruritul apare la organele genitale i tegumentar; se datoreaz infeciilor micotice

la bolnavii cu hipergliciie ( glucoz crescut n lichidul nterstiial );

Roea discret a pomeilor- rubeozis diabetica- expresie a angiopatiei diabetice.

Complicaiile acute ale DZ

Acidocetoza diabetic

Corpii cetonici sunt acidul acetoacetic, b hidroxibutiric i acetona. Formarea

lor are loc din AGL prin b oxidare pn la acetil CoA la nivel mitocondrial n ficat:

perechi de acetil CoA se unesc formnd acidul acetoacetic; o cantitate mare din acidul

acetic este apoi convertit la acid b hidroxibutiric i mai puin la aceton.

n lipsa glucozei, fiindc aceti acizi sunt hidrosolubili i pentru c strbat bariera

hematoencefalic sunt utilizai de celula nervoas n scop energetic.

65

Concentraia sanguin normal este sub 1 mg/dl i cea urinar 1-10 mg/24 ore.

Creterea lor determin acidocetoza i apare n: inaniie (2-3 zile); denutriie (vrsturi);

diet bogat n grsimi; D.Z. sever (deficit de insulin); diabet renal sever (sau

intoxicaia cu florizine); boala lui Von Gierke (imposibilitatea mobilizrii glucozei din

depozite); hipertiroidism; acromegalie.

Fiziopatologia acidocetozei diabetice

D.Z.cu deficit absolut sau relativ de insulin duce n anumite situaii

(stres, infecie) la secreia de hormoni ce determin pentru asigurarea necesarului

de glucoz la creier: hiperglicemie, neoglucogenez, catabolism lipido-proteic i

corpi cetonici crescui.

Cetogeneza apare prin creterea lipolizei i utilizarea de ctre esuturi a AGL

prin glucagon i adrenalin. Eliberarea AGL este influenat de deficitul insulinic.

Oxidarea exagerat este iniiat de glucagon.

Starea cetozic debuteaz cu producie hepatic de cetoze urmat de scderea utilizrii

lor periferice.

Hiperglicemia crete osmolaritatea lichidului extra celular deshidratare celular.

Prin poliurie i glicozurie se pierde ap prin urin rezultnd o deshidratare mixt.

Se pierd ap i electrolii (diurez osmotic) prin urin i vrsturi.

Cetonemia poate ajunge la 20 mEq/l i cetonuria 20-60 g/24 ore. Este prezent

mirosul de aceton. Nivelul crescut al ionilor de H+ stimuleaz centrul respirator i

apare respiraia Kussmaul.

Paraclinic: glicozurie cu aceton, albuminurie, cilindrurie, hiperglicemie; RA

sczut; pH sczut; hiperosmolaritate; hiperK, apoi hipoK i hipoNa; ureea crescut;

poliglobulie, leucocitoz, Hc crescut.

Alte complicaii acute sunt: coma hiperosmolar; coma hiperlactacidemic;

coma hipoglicemic apare mai mult ca o complicaie a tratamentului cu insulin. Se

manifest cnd glicemia scade sub 50 mg/ dl.

Complicaiile cronice ale diabetului zaharat

Modificrile aprute n cursul evoluiei DZ depind de: gradul, durata dezechilibrului

metabolic i zestrea genetic a individului.

Bazele fiziopatologice ale complicaiilor cronice n DZ

Meninerea unei glicemii normale previne sau ntrzie apariia complicaiilor

cronice n DZ. Hiperglicemia determin o serie de modificri metabolice dintre care

cele mai importante sunt:

1.Glicozilarea neenzimatic un proces de ataare a glucozei la gruprile amino

ale proteinelor, fr o mediere enzimatic, proces denumit glicare cu formare de produi

de glicozilare avansat AGE advanced glycosylation endproducts, cu proprieti

potenial patogene pentru proteine ca: albumina, colagenul, elastina, proteinele

cristalinului, i ale tecii de mielin, Hb.

2.Activarea cii poliol

Creterea glicemiei peste valorile normale nu este urmat de creterea glicolizei

i a ciclului Krebs. Drept urmare vor fi folosite ci insulino independente de metabolizare

a glucozei. Prima cale utilizat este calea poliol format din doi alcooli

66

polihidrici: sorbitol i fructoz. Formarea celor doi alcooli este mediat de dou enzime:

aldozoredutaza i sorbitol-dehidrogenaza. Calea poliol este activ n esuturile

care conin cele dou enzime: cristalin, teaca nervoas, teaca Schwann, peretele arterelor

mari.

Complicaii ale DZ atribuite cii poliol: cataracta; neuropatia; alterri vasculare

ce duc la ASC, retinopatie.

3.Stresul oxidativ. Peroxidarea lipidic are rol n inducerea leziunilor

macrovasculare din DZ i ASC. Dup 10 15 ani de evoluie apar modificri morfologice

la nivelul membranei bazale a vaselor mici( microangiopatie ), arterelor( ASC

), rinichi( nefropatie), retin( retinopatie), nervi(neuropatie), alte organe i esuturi.

Microangiopatia diabetic se manifest la nivelul capilarelor din: tegumente,

muchi scheletici, glomeruli renali, capsula Bowman, nervi periferici, retin i placent.

Responsabil de aceste modificri este hiperglicemia prin generarea de AGE i radicali

liberi de oxigen.

Ateroscleroza se manifest la orice tip de DZ i indiferent de vrsta de debut.

Modificrile biochimice responsabile de ponderea crescut a ASC n DZ: hiperlipemia-

scade HDL i crete LDL; scderea aderrii celulei endoteliale; scade formarea

de NO endotelial; glicozilarea LDL,crete glicozilarea colagenului subintimal;

crete agregarea i adezivitatea plachetar.

Nefropatia diabetic se datoreaz microangiopatiei, AGE i radicalilor liberi

de oxigen. Se manifest prin glomeruloscleroz difiz sau nodular, leziuni exudative(

proteinurie); arterioloscleroz, nefroscleriz( HTA ), PNF i papilit necrotic.

Complicaiile oculare apar cel mai frecvent prin activarea cii poliol. Tulburrile

de vedere apar prin: retinopatie secundar modificrilor proliferative,

nonproliferative, microanevrisme, pierderii pericitelor pericapilare; cataract sau/ i

glaucom, hemoragii n corpul vitros cu orbire.

Neuropatia diabetic afecteaz inervaia senzitiv i motorie periferic. Sunt

afectate: celulele Schwann prin acumulare de sorbitol; mielina prin

glicare(degenerare); axonul microangiopatie vasa- nervorum; inervaia organelor

pelvine cu impoten sexual, tulburri de dinamic vezical i intestinal; hemoragii

sau infarct cerebral.

Infeciile prin scderea capacitii de aprare specific i nespecific, cu infecii

cutanate i mucoase, urinare, TBC.

Paradontopatia apare frecvent la diabetici putnd duce la edentaie.

67

Fig.VIII.2. Complicaiile diabetului

68

IX. ECHILIBRUL ACIDO-BAZIC

Meninerea acestui echilibru numit i status acido-bazic este una din funciile

importante ale organismului. Este dependent de nivelul ionilor de H+ i a CO2 din

snge.

Consideraii fiziologice

Cel mai bine reglat ion n lichidul extracelular LEC este ionul de hidrogen cu o

concentraie medie de 40 nEq/l, suficient pentru meninerea funciei celulare normale.

Modificarea concentraiei de H are repercursiuni asupra metabolismului celular, ct

i asupra distribuiei altor ioni ca Na i K ntre LEC i LIC(lichid intracelular). Concentraia

H+este determinat de calitatea i cantitatea acizilor i bazelor, echilibrul lor

numindu-se echilibru acido bazic. O parte din H provin din alimentaie, dar cei mai

muli provin din metabolismul glucidic, a acizilor grai i a aminoacizilor.

Teoria protonic a lui Bronsted i Lowry definete acidul ca o substan capabil

s cedeze H+ i baz o substan capabil s primeasc H+.

ntr-un metabolism normal acizii sunt produi n permanen. Exist acizi volatili

i acizi nonvolatili. Acizii volatili sunt cei care se pot transforma n gaz, form

sub care se pot excreta. Singurul acid volatil al organismului este H2CO3,produs prin

hidratarea CO2 n fluidele organismului. Un adult produce 200 ml CO2/ min respectiv

288 l/ zi, din metabolism. Excreia lui se face pe cale respiratorie prin creterea frecvenei

i amplitudinii respiratorii.

Acizii nonvolatili sunt acizii excretai renal, toi acizii LEC cu excepia acidului

carbonic(ac. sulfuric, fosforic, cetoacizii, acid lactic, e.t.c, provenii din: arderea

incomplet a hidrailor de carbon, grsimilor, din metabolismul compuilor organici

cu fosfor i din metabolismul nucleoproteinelor care produc ac. uric.

PH-ul msoar aciditatea sau alcalinitatea unei soluii, fiind logaritmul din inversul

concentraiei ionilor de hidrogen. Concentraia ionilor de H+ variaz ntr-un

interval de 7,35-7,45 n lichidele extracelulare i 6,9 n cele intracelulare. Meninerea

constant a ionilor de H este realizat de :

I. Mecanisme fizico-chimice reprezentate de sistemele tampon.

II. Mecanisme biologice reprezentate de

_ aparatul respirator prin plmni;

_ aparatul excretor.

I. Sistemul tampon este o substan care prin capacitatea de a lega reversibil

H+ se opune variaiilor pH-ului LEC. prin legarea reversibil a H+, respectiv o asociaie

ntre un acid slab (puin disociabil) i sarea acelui acid cu o baz puternic i reprezint

o prim linie de aprare atunci cnd intervin condiii ce pot modifica concentraia

ionilor de H+ . Cele mai frecvente sruri sunt cele de Na n LEC i de K n LIC.

Procesul de tamponare const n nlocuirea unui acid puternic de ctre unul

slab. Cele mai cunoscute sisteme tampon sunt:

1. Sistemul acid carbonic-bicarbonat(H2CO3/NaHCO3)

ntruct majoritatea acizilor anorganici i organici produi n procesele metabolice

sunt mai tari dect acidul carbonic, intervine componenta bazic a sistemului

69

prin reacia HCl + NaHCO3 H2CO3 + NaCl. H2CO3 rezultat se descompune uor n

H2O i CO2 care se elimin prin plmni. Deci, prin tamponare bicarbonatul transform

acidul tare ntr-o sare neutr, iar din acidul carbonic care disociaz uor se elimin

CO2.

La un pH de 7,4 raportul NaHCO3/H2CO3 trebuie s fie de 20/1.

2. Sistemul tampon al fosfailor este format din:

_ fosfat monohidrogenat Na2HPO4, K2HPO4;

_ fosfat dehidrogenat NaH2PO4 sau KH2PO4 ca i component acid;

Acest sistem opereaz foarte bine n mediile intracelulare. Fosfatul este utilizat