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INMUNOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS: ESTADO ACTUAL DEL PROBLEMA*

DR. TULIO PIZZI P.

Profesor Exlraordinario de Parasitologia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile

En los últimos años se han realizado considerables progresos en el conocimiento de los mecanismos inmunológicos de la enfermedad de Chagns. Sin embargo, per- sisten aún numerosas incógnitas respecto a la importancia de los fenómenos de inmunidad en el det,erminismo de las manifestaciones clínicas y, en especial, en la patogenia de la miocardiopatia de las fases aguda y crónica de la enfermedad. Igual- mente, se desconoce la participación exacta de los factores humorales en el mecanismo defensivo.

En algunas publicaciones anteriores hemos revisado los aspectos experimentales de la inmunología de la enfermedad de Chagas (l-7). Otros autores han efectuado excelentes revisiones de los aspectos sero- lógicos aplicados al diagnóst,ico (8-11). En la presente comunicación ~610 hemos inten- tado realizar una breve reseña-que no pretende ser exhaustiva-del estado actual de los conocimientos sobre la inmunidad en las infecciones por Trypanosoma eruzi, e insistir sobre algunos aspectos que juzgamos de interés general.

FACTORES QUE REGULAN LA INTENSIDAD DE LA INFECCION POR T. CRUZI

1. Factores dependientes del huésped. In- munidad natural

Diversos factores, independientes del con- tacto previo conocido del huésped con T. cruzi 0 con sus antígenos, influyen en la gravedad de la enfermedad de Chagas y en la susceptibilidad del huésped a la infección. Es probable que algunos de estos factores permitan explicar en parte las variaciones regionales de la frecuencia e intensidad de la enfermedad, pero por desgracia nuestros

* Manuscrito recibido en marzo de 1961.

conocimientos al respecto son aún impre- cisos. Discutiremos brevemente algunos de los factores de inmunidad natural cuya acción se ha demostrado experimentalmente.

a) Susceptibilidad de especie. En condiciones de laboratorio, numerosas especies de mamíferos resultan ser altamente susceptibles a la infección por formas tripanosómicas de T. cruzi. Ent,re los animales más receptivos se puede citar a los ratones, a los cricetos (hámsters), perros y gatos. Un grado algo mayor dc resistencia lo presentan las ratas, los cobayos y conejos. Algunas de estas especies constituyen reservorios naturales de la infección. Diversos ot’ros animales silvestres pueden actuar en el mismo sentido (ratones silvestres, murciélagos, marsupia- les, edentados, carnívoros, monos, etc.), pero se carece de datos experimentales pre- cisos sobre su grado de inmunidad natural. Algunas especies de porcinos, caprinos, ove- junos y vacunos (12, 13) han sido infectados experimentalmente, pero su papel de reservorios parece ser de poca importancia (13). Es evidente que la eficiencia de una determinada especie para actuar como reservorio natural de la infección depende de numerosos otros mecanismos además de los puramente inmunológicos.

La mayoría de los autores concuerdan en que los vertebrados de sangre fría son re- fractarios al T. cruxi. No obstante, las observaciones iniciales de Niño (14), que indican la susceptibilidad de los sapos, los autores que posteriormente se ocuparon del problema no consiguieron infectar especies de batracios ni de reptiles (15-20). En 1954, Ryckman (21) informó haber conseguido infectar una especie de lagarto. Más recientemente, Rubio (22) ha confirmado la resistencia de ciertos batracios a las infecciones por T. cruxi, pero pudo evidenciar

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tripanosomas en la sangre y en los tejidos durante algunos días, antes que perecieran, observación que tal vez explique los resultados obtenidos por Niño y por Ryckman. El mecanismo defensivo en los reptiles y batracios se explica por una eficiente fagocitosis, combinada en ciertas circunstancias con la lisis de las formas inoculadas (19, 22).

Las aves son igualmente refractarias a las infecciones por T. cruzi (23, 24). El mecanismo de la resistencia de las gallinas ha sido estudiado por Rubio (25) y por Warren y Borsos (26). Sus trabajos concuerdan en demostrar una intensa actividad lítica del suero sobre las formas critidias del parásito, fenómeno que, por lo demás, ha sido señalado por diversos autores como una propiedad del suero de numerosas especies animales recep- tivas al T. cruzi (25, 27, 28). Rubio (25), ha señalado, además, cierta actividad lítica del suero de aves sobre formas tripanosómi- cas de T. cruzi, hallazgo que parece sig- nificativo porque indica la posibilidad de que la destrucción por factores humorales de la forma infectante del parásito, sea uno de los posibles mecanismos de la inmunidad natural en estos animales. Esta observación no ha sido confirmada, sin embargo, por Warren (29). La actividad lítica del suero normal de aves contra las formas critidias, parece explicarse por la existencia en aquél de un anticuerpo natural tal vez inducido por un antígeno heterólogo (26). Se desconoce, en cambio, la natura- leza del factor de la lisis de las formas tri- panosómicas (25). Por desgracia, no se han hecho estudios encaminados a verificar la posible intervención de la fagocitosis como mecanismo defensivo en la inmunidad natural de las aves.

b) Injhenciu de la constitución genética del huésped. La importancia de la constitu- ción genética en la resistencia a la infec- ción por T. cruxi ha sido demostrada experimentalmente. En efecto, algunas razas de ratones, son altamente susceptibles a la infección, y todos los animales inoculados presentan curvas de parasitemia escarpa- *das y mortilidad precoz; mientras que otras

razas, en condiciones experimentales idénti- cas, desarrollan infecciones atenuadas (7, 30, 31). La utilización de ratones de la misma constitución genética es de gran utilidad en los estudios experimentales y permite mantener cepas de T. cruzi de virulencia estabilizada (7, 32, 33).

c) InJzuencia de la edad y del sexo. Se ha verificado por medios experimentales que los animales jóvenes son más susceptibles a las infecciones por T. cruzi (7). También las observaciones clíícas y epidemio- lógicas señalan una mayor frecuencia y gravedad clínica de la fase aguda de la enfermedad entre niños de zonas endémi- cas (34-36), fenómeno que, en parte, puede explicarse por el factor inmunológico antes indicado.

Algunos autores han señalado diferencias en la susceptibilidad a la infección experimental de acuerdo con el sexo de los animales (37-39). Sin embargo, no existe evidencia de que este factor intervenga en la infección humana.

d) Otros factores de inmunidad natural. El estado nutritivo del huésped parece influir en el curso de las infecciones por T. cruzi. Recientemente Yaeger y Miller (4042) han observado una mayor gravedad de la infec- ción en ratas mantenidas con dietas de hambre y en especial en los animales carentes de tiamina, de ácido pantoténico y de piridoxina. No se observó influencia desfavorable en animales carentes de ribofla- vina (43). Ofman (44) y Pizzi (45), indi- caron, en cambio, que 10s cobayos escorbú- ticos son menos susceptibles a la infección por T. cruzi. Es posible que esto pueda explicarse por el requerimiento de ácido ascórbico de este tripanosoma (46).

Se ha señalado que el descenso de la temperatura ambiente agrava el curso de la enfermedad experimental de las ratas y ratones (32, 47, 48), lo que explica que exista una fluctuación estacional de la gravedad de Ia infección en estos animales. En condiciones naturales, sin embargo, la temperatura podría influir de manera di-

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versa de acuerdo con la biología del vector y su ciclo evolutivo en el huésped invcrtr- brado (49).

e) Mecanismos que intervienen en la i,n- munidad natural. En la actualidad se des- conocen, en gran parte, los mecanismos que explican el mayor o menor grado de la inmunidad natural al T. cruzi. La resistencia de algunas especies de batracios y aves, como se ha indicado ya, puede explicarse, por lo menos en parte, por la intervención de factores humorales. En cambio la resistencia observada en ratones y ratas a la inoculación de critidias se explica por la intensa fagocitosis de éstas en el punto de inoculación, lo que en las rat,as y posiblemente en otras especies, puede ser favore- cida por la intervención de fact,oreshumorales (3, 6, 7). Las ratas adultas primoinfecta- das son capaces incluso de fagocitar algunas formas tripanosómicas o leishmaniformes en la zona de inoculación aun antes de que haya evidencia de la intervención de un mecanismo de inmunidad adquirida. Es interesante scñalar que, en las ratas jóvenes, debido a que sus macrófagos ‘poseen escasa actividad fagocitaria para las formas leishmaniformes, numerosos parásitos consiguen desarrollarse en la zona de inoculación; en cambio, en las rat,as adultas, la actividad fagocitaria en dicha zona es muy intensa y ~610 escasos parásitos consiguen invadir el resto del organismo (7).

Acaso intervengan como mecanismos de inmunidad natural numerosos otros factores inespecíficos. Mayores estudios experimentales en este sent,ido serían nltament,r desra- bles.

2. Factores dependientes del parásito

La intensidad de la infección por T. cruzi depende, no solo del grado de resiskncia del huésped, sino también de condiciones inherentes al parásito. Discutiremos brrve- mente algunas de éstas.

a) Virulencia de cepas. La virulencia de las formas infestantes recientemente aisladas de especies de triatomídeos es muy va-

riable (50, 51). En general, dicha virulencia puede srr inicialmente aumentada y luego estabilizada mediante pases por ratones de constitución genética uniforme, siempre que se mantengan condiciones experimentales constantes y se empleen dosis de inoculación similares (32, 3.3, 52). Cuando no se cum- plen estos requisitos, se obtienen resultados contradictorios y difíciles de interpretar (53, 54).

b) Atenuación de la virulencia de T. cruxi. Diversos factores permiten disminuir la virulencia de cepas de T. cruxi. Así por ejemplo, Collier (55) consiguió atenuar la virulencia mediante tratamiento con acrifla- vina. También se ha observado la atenuación dc la virulencia de cepas mantenidas por largo tiempo exclusivamrnte por pases seriados en medios de cultivo (7, 56). En ocasiones, sin embargo, la virulencia se mnnt,iene a pesar de prolongada permancn- cia rn cultivos artificiales (57). La atenua- ción de la virulencia por pases en cultivo está posiblemente en rclacion con el número menor de formas tripanoscimicas observadas después de numerosos traspasos y cl aumento porccnt~ual de las formas critidias no infec- tantes.

La virulencia de algunas cepas, inicialmente intensificada por pases en el huésped vertebrado puede ser aminorada por el cambio de especie o por traspaso a triato- mídeos (19, 53, 58, 59). Los tripanosomw obtenidos de infecciones de larga evolución exhiben menor virulencia que los aislados de infecciones recientes (60).

Una línea promrtcdora de invcstigacibn consiste en estudiar las modificaciones de la patogenicidad que SC producen por infección concomitante con la de otras especies parasitarias. En este sent,ido, son interesant,es las observaciones de Galliard (61) sobre ate- nuacion de la virulencia de T. cruzi y de otras especies de tripanosomas por infección combinada con Borrelia.

Emmctt (62) observó que la irradiación de formas de rultivo de T. cruxi con rayos X hace disminuir su virulencia.


c) Histiotropismo de cepas. Se ha señalado la existencia de cepas de T. cruzi con defini- das tendencias histiotrópicas. Se han descrito cepas de tendencia neurotrópica aisladas principalmente de armadillos naturalmente infectados (63-66). Otras cepas muestran características esencialmente reticulotrópi- cas, por invadir, intensa y precozmente, diversas células macrofágicas del tejido conectivo laxo y reticular (5, 7, 32, 52, 67). Dos de estas cepas reticulotrópicas han sido extensamente empleadas en estudios experimentales, y son la cepa WBH (Wellcome- Brasil-Hamburgo), procedente de un caso humano de Brasil, en 1926, y mantenida desde entonces en ratones, y la cepa “Tula- buen”, aislada en 1945 de ejemplares de Triatoma infestans capturados en una locali- dad del Norte de Chile y mantenida desde 1949 en ratones de la raza C3H. Estas cepas reticulotrópicas se caracterizan por su alta virulencia, pues producen la muerte de ratones en un plazo de una a dos semanas. Man- tenidas en la forma indicada, han conser- vado sus características, si bien es interesante señalar que recientemente Yaeger y Miller (40), observaron tendencia miotrópica en una subestirpe de la cepa ‘LTuIahuen”.

Las cepas con tropismo “normal” son, en general, menos virulentas que las reticulo- trópicas, y la gravedad de la infección depende bastante de la cuantía de parásitos inoculados (7, 33, 50, 52, 60, 68-70).

d) Influencia de la dosis y vZa de inocu- lación. En las cepas altamente virulentas la correlación entre la dosis de tripanosomas inoculada y la intensidad de la infección conseguida es poco definida, y los animales mueren en plazos más 0 menos constantes tras dosis de inoculación que varían entre límites muy amplios (7, 52).

Respecto de la influencia de la vía de inoculación, los resultados son dispares. Algunos investigadores consideran como más eficaz la vía perit,oneal (71), pero la mayoría dan cuenta de resultados similares con cualquiera de las vías habitualmente empleadas (7, 19).

INMUNIDAD ADQUIRIDA

1. Condiciones en’ que se or$ina inmunidad adquirida activamente _ )

Desde las primeras observaciones cllnicas, se ha comprobado la tendencia a la regresión espontánea de la fase aguda de la knferme- dad de Chagas, con reducción progresiva del número de parásitos circulantes, atenuación de los síntomas y evolución hacia una fase crónica o hacia la latencia clínica. Estos hechos sugieren el desarrollo de inmunidad adquirida durante el curso de la infección aguda.

Análogas observaciones se han hecho experimentalmente. Una evolución muy característica puede ser observada en ratas de la raza AxC, inoculadas con formas tri- panosómicas virulentas (2, 4, 7). Después de un corto período prepatente, el número de parásitos en la sangre periférica aumenta con rápidez hasta alrededor del octavo día, fecha en que se produce un brusco descenso de la parasitemia. Después se observa un nuevo ascenso, seguido de una correspon- diente crisis parasitaria, que se produce alrededor del vigésimo día. A partir de entonces, los animales se recuperan del todo, y se observa sólo en algunos de ellos, y solo en ocasiones, escasos parásitos en circulación. Las crisis parasitarias y la recuperación posterior traducen sin duda el desarrollo de una eficaz inmunidad adquirida en estos animales. Esta evolución presenta un marcado contraste con lo observado en animales muy receptivos e incapaces de desarrollar una inmunidad adquirida eficaz (ratones C3H, por ejemplo) en los que el rápido ascenso inicial de la parasitemia va seguido de la muerte precoz de todos los animales (5, 7).

Blanchard en 1912 (72) y Brumpt en 1913 (58) fueron, al parecer, los primeros en demostrar que un ataque inicial del parásito confería una fuerte inmunidad a nuevas infecciones en los animales sobrevivientes. Análoga observación hicieron en ratas Mayer y Rocha Lima, en 1914 (73). En 1931, Co-

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llier (55) pudo comprobar, en ratones recu- perados de una primoinoculación, que la resistencia a la sobreinfección est’aba ligada a la persistencia de la infección inicial, y que se trataba, por lo tanto, de un caso de premunición. Numerosos otros autores han corroborado en fecha posterior la existencia de inmunidad adquirida en animales experimentalmente infectados, utilizando diversas especies de huéspedes y distinto material de inoculación (7). Es interesante señalar que la inmunidad adquirida no es específica de una determinada cepa de parásito, sino que, por el contrario, se puede obtener protec- ción cruzada con cepas heterólogas (74, 75). Análoga ausencia de especificidad se observa en los antígenos utilizados en reacciones serológicas.

2. Inducción de inmunidad adquirida activa

Pizzi y Prager (1) y Pizzi et al (4, 7) consiguieron inmunizar activamente a ratones mediante dos procedimientos diferentes. Uno de ellos consisle simplemente en utilizar cultivos de virulencia atenuada por pases en la forma descrita ant’eriormente (V. pág. 452). Todos los animales sobreviven a la inoculación, sin que se observen tripanosomas en la sangre periférica. Los animales así tratados presentan, al cabo de dos o tres semanas, un intenso grado de inmunidad que les permite resistir dosis habitualmente letales de formas tripano- sómicas virulentas. Es de hacer notar que la inyección de formas muertas o de antí- genos de T. cruzi ha fracasado sistemática- mente en inducir inmunidad.

El segundo método de inmunización consiste en inocular tripanosomas virulentos y tratar al mismo tiempo a los ratones con un medicamento supresor de la infección. La droga empleada ha sido la primaquina (S- 4-amino-l-metilbutil- amino -6- metoxiquino - leína) en dosis de 0,25 mg. diarios, durante una semana. Por este procedimiento se produce una infección atenuada que permite la recuperación de los animales, los que presentan después una fuerte inmunidad a nuevas infecciones.

La fuerte inmunidad adquirida por los individuos que han sobrevivido a una pri- moinfección, posiblemente explique la ra- reza de la repetición de cuadros agudos en habitantes de zonas endémicas.

3. Aspectos serológicos

Se ha publicado una gran cantidad de trabajos respecto al estudio de los anticuerpos en el curso de la enfermedad de Chagas, en especial en lo que atañe a su utilidad diagnóstica. S610 nos referiremos brevemente a este aspecto del problema.

a) Procedimientos serológicos de diagnóstico. En 1913, Guerreiro y Machado (76) utili- zaron por primera vez la reacción de fijación del complemento en el diagnóstico de la enfermedad de Chagas, empleando como antígenos extractos de órganos de animales infectados. Posteriormente se ha mejorado la calidad de los antígenos utilizando formas de cult,ivo preparadas de acuerdo con diversas técnicas, a saber: antígenos solubles en agua y glicerina (77); antígenos solubles en alcohol (78); antígenos solubles en agua a los que se añade mertiolato (79); empleo de fracciones antigénicas muy purificadas (80) y antígenos gelatinizados por cloroformo y extraídos con benceno, en los cuales se reduce en grado considerable la capacidad anticomplementaria y se consigue un alto grado de estabilidad y de capacidad fijadora específica. Los últimos antígenos menciona- dos fueron preparados por primera vez por Freitas y Almeida (81) y son los más utilizados en la actualidad. Estos mismos autores aplican la técnica del 50 % de hemólisis, según Wadsworth (82), lo que confiere a estas reacciones una mayor sensibilidad. Algunas modificaciones en la preparación de este antígeno han sido hechas por Maekelt (ll), y Knierim (83, 84) ha simplificado la técnica, pract’icando la reacción según el procedimiento de Bozicevich et al (85). En el estado actual de nuestros conocimientos no es aventurado afirmar que la reacción de fijación del complemento, practicada con técnicas apropiadas, es un m6todo diag-

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nóstico de gran seguridad en las formas crónicas de la enfermedad de Chagas.

En las fases agudas de la enfermedad, Muñiz, en 1947 (86), demostró la gran utilidad de la reacción de precipitinas empleando como antígeno fracciones polisacáridas de T. cruzi y la técnica llamada “del anillo”. La alta sensibilidad y especificidad de esta reacción, juntamente con la sencillez de su técnica, la convierten en un elemento de gran utilidad diagnóstica en las fases iniciales de la infección.

La presencia de aglutininas se puede demostrar fácilmente en el curso de infecciones por T. cruW (87-91). Sin embargo, su apli- cación en el diagnóstico es limitada debido a la tendencia a la aglutinación espontánea de algunos antígenos, a las dificultades de la lectura de los resultados y a cierto grado de inespecificidad.

Se han ensayado otras diversas técnicas serológicas como procedimientos de diag- nóstico, a saber: hemólisis condicionada (92, 93), técnica de Coombs para investiga- ción de antiglobulinas (94), investigación de hemoaglutininas heterófilas (95) y prueba de coloración de Sabin y Feldman (96). La experiencia con estas diversas reacciones es todavía demasiado limitada para juzgar su eficacia.

La intensa respuesta humoral que se oberva en los casos humanos de enfermedad de Chagas revela una marcada reacción a estímulos antigénicos y es de gran utilidad diagnóstica, si bien se desconoce en la actualidad su significado defensivo. Es probable, como se discutirá más adelante (V. pág. 457), que los anticuerpos actúen coadyuvando con el mecanismo fagocitario.

b) Litinas en infecciones por T. cruzi. Una consideración especial merece la dis- cusión sobre la existencia de tripanolisinas en el curso de las infecciones por T. cruzi. Como es sabido, en las tripanosomiasis hemáticas la inmunidad es esencialmente humoral y se basa en la destrucción de los tripanosomas por anticuerpos líticos (7). En relación con la enfermedad de Chagas,

algunos autores han observado tripanolisinas activas in vitro contra las formas de critidia de cultivos (74, 97, 98). Por extensión, se ha pensado que estas lisinas pudieran actuar también in vivo destruyendo los tripanosomas circulantes o las formas leishmaniformes, y actuando en esta forma como un mecanismo defensivo. Sin embargo, hasta el presente no existe evidencia alguna de lisis in vivo como mecanismo de inmunidad adquirida en la enfermedad de Chagas. Una posible excepción son las observaciones de Rubio en hámsters (99), las cuales requieren confirmación, ya que, si bien se observaron imágenes que sugieren Ia destrucción de tripanosomas por un proceso lítico, no se llevaron a cabo experimentos que probasen la existencia de tripanolisinas en el suero de los animales.

La facilidad con que es posible provocar Ia lisis de formas de cultivo con el suero de animales inmunes y la imposibilidad de con- seguirla utilizando las formas tripanosómicas sanguíneas, constituyen hechos inmuno- lógicos de interés y deben tenerse muy en cuenta en la interpretación de los mecanismos de inmunidad adquirida. Conviene insistir en que no es posible extrapolar, sin un análisis crítico, las observaciones obteni- das con material de cultivo a las formas que se hallan en los huéspedes vertebrados. En todo caso, la ausencia de tripanolisinas activas in vivo separa claramente los mecanismos inmunológicos observados en la enfermedad de Chagas de los observados en otras tripanosomiasis.

c) Evolución serológica de animales de laboratorio. La evolución serológica de animales de laboratorio es, en general, paralela a la observada en infecciones humanas (100-102). Los conejos son especialmente útiles para conseguir rápidamente elevados títulos de anticuerpos (102). Es interesante señalar que en hámsters, Rubio y Knierim (103) no han conseguido hallar precipitinas durante el curso de la infección aguda, las que aparecen, en cambio, rápidamente en otras especies de animales y en el hombre.


d) Composición antiggénica de T. cruzi. Diversos investigadores han obtenido fracciones antigénicas de T. cruxi de un grado de pureza mayor 0 menor (80, 104, 105). Las fracciones proteicas ext,rnídas por procedimientos que evitan su alterarión parecerían ser muy adecuadas para estudios serológicos, de acuerdo con recientes investigariones (80) *

Se ha señalado la presencia de compo- nentes heterófilos en la estructura antigénica de T. cruzi (93, 95).

Desde un punto de vista patogénico, es probable que algunas manifestaciones pat,o- lógicas dc la enfermedad de Chagas sean debidas a productos tcixicos del parásit,o. Sin embargo, no ha sido posible identificar toxinas típicas en T. cruxi. Los extractos a los cuales se atribuye acción cancerolítica (106) y que han sido denominados “endo- toxinas”, no tienen el caráct,er de tales. Igualmente, carece rn la actualidad de sufi- ciente base experimental la hipótesis de una “neurotoxina”, propuesta para cxplirar las alteraciones estructurales encontradas en elementos del sistema nervioso autónomo, en algunos casos de megaformacioncs oh- servadas en individuos infect’ados con T. cruzi.

4. Análisis de los mecanismos de inmunidad adquirida

Lna larga serie de investigaciones, ini- ciaddb por nosotros en el año 1949 (7) ha llevado a concluir que en el mecanismo defensivo de la enfermedad de Chagas, se destacan tres hechos fundamentales: 1) la ausencia de lisinas típicas, como las compro- badas en otras tripanosomiasis; 2) la destruc- ción de los parásitos durante su ciclo de vida en los tejidos, y no en la sangre y 3) el importante papel de la fagocitosis como mecanismo inmunológico.

La destrucción del T. cruzi por fagocitosis, durant,c el desarrollo de inmunidad adquirida, se ha comprobado en numerosos EX- periment,os utilizando diversas especies animales. Los primeros investigadores que

estudiaron la rnfermedad de Chagas experimental, impresionados por la tendenria que tiene el T. cruxi a multiplicarse en macrhfa- gos, desest,imaron la posibilidad de que la defensa contra este parásito SC ejerciera por la actividad fagockaria dp dichas células (19, 107, 108). Algunos investigadores habían descrit,o, sin embargo, imágenes claras de fagocitosis. Así, por ejemplo, Blanchard (72) las observi> en cobayos; Mazza y Jörg (109, 110) señalaron la presrncia de formas leishmaniformes alteradas en focos inflamatorios del hígado; Mazan y ot,ros (111) describieron imágenes análogas en los ganglios linfáticos, y Romaña, en 1948 (112)) en un int’erwante trabajo, señaló claramente la intervención de la fagocitosis Corno mecanismo defensivo.

La participación de la fagocitosis como mecanismo inmunol<igico en la enfermedad de Chagas SC purde demostrar en diversas especies animales cuando se efectúan observaciones histológicas con técnicas apropiadas y a intervalos freruent,es. Las investigaciones más exknsas se han walizado rn ratones inmunizados previament)e e inoculados luego con dosis letales de tripanosomas virulentas (7), y en ratas de raza AxC, inoculadas con formas virulentas (2). En el primer caso, la mayoría de los parásitos inoculados son destruidos localmente, en pocos días, por fagocitosis activa de células polibl&skas y macrófagos de infiltrados inflamatorios, contrastando con la casi nula fagocitosis observada en los t,est)igos no inmunes. En ratas AxC, la fagocitosis se produce en rl tejido conectivo dr diversos órganos, sobre t,odo a partir de una semana después de la inoculación.

La ausencia de lisinas típicas y la act)iva participación de la fagocitosis en el mecanismo defensivo, hacen muy srmejantes los mecanismos inmunológicos de la malaria y de la enfermedad de Chagas, si hicn difieren en cuanto al sitio donde orurre la destruc- ción de parásitos, que rn la malaria es sobre todo rl bazo, mientras qur en las infrrcionrs por T. cruxi time lugar cn focos inflama-


t’oiios del tejido conectivo de diversos órga- nos.

5. Participación de los anticuerpos en la inmunidad

No se dispone en la actualidad de sufi- cientes elementos de juicio para precisar hasta qué punto la producción de anticuerpos interviene en la inmunidad adquirida en las infecciones por T. cruzi. Desde luego, hay numerosas observaciones que indican que los anticuerpos no intervienen directa- mente en la destrucción de las formas circulantes del parãsito. Son las siguientes las más relevantes: 1) En ratones inmunizados con formas de cultivo de virulencia atenuada, se alcanzan, al cabo de tres semanas, altos t,ítulos de ant,icuerpos circulantes (100). Si en este momento los animales reciben una dosis de prueba de formas sanguíneas virulentas, se observan durante varios días tripanosomas de aspecto normal en la sangre periférica y sólo más tarde ocurre su desaparición gradual. Es evidente, por lo tanto, que, a pesar de la existencia de elevados títulos de anticuerpos en el suero, los tripanosomas no son destruidos en cantidad significativa en la sangre circulante mientras permanecen expuestos a la acción de dichos anticuerpos. 2) El suero de los animales inmunes, si bien es activo contra las formas de cuItivo, no manifiesta in z@ko ninguna acción cuando se le mezcla con formas tripanosómicas sanguíneas y éstas conservan su virulencia cuando después de expuestas a la acción del suero se les inocula en animales no inmunes. 3) La administra- ción preventiva o terapéutica de sueros hiperinmunes a animales no inmunes no los protege en contra de formas sanguíneas virulentas inoculadas. 4) La esplenectomía, si bien reduce en medida apreciable el t,ítulo de anticuerpos producidos por los animales inmunizados, no modifica de la misma manera el ‘grado de inmunidad de estos animales a la infección con formas sanguíneas virulentas. 5) En recién nacidos de madres con enfermedad de Chagas crónica suelen

presentarse títulos elevados de anticuerpos transmitidos por la placenta; sin embargo, se puedEn desarrollar en ellos cuadros agudos graves de la enfermedad, con abundant,es parásitos en la circulación.

Este conjunto de hechos indica, a nuestro juicio, que la inmunidad no puede explicarse por la acción tripanolítica de los anticuerpos. No se puede excluir, sin embargo, la probable participación de anticuerpos como coadyuvantes de la fagocitosis. Apoya esta posibilidad la observación de imágenes de parásitos alterados antes de que sean captados por los macrófagos. La investi- gación de los factores humorales que podrían facilitar o conceder especificidad a la fagocitosis, constituye uno de los puntos básicos que queda por esclarecer en los mecanismos inmunológicos de la enfermedad de Chagas.

INMUNIDAD PASIVA

No obstante haber observado Culbertson y Kolodny (113) un ligero grado de pro- tección, con la administración profiláctica de sueros inmunes en ratas infectadas con T. cruxi, estos experimentos, reiteradamente repetidos por diversos investigadores (7, 19) han dado resultados negativos. También se acepta por unanimidad la ineficacia tera- péutica de sueros inmunes.

Ciertas observaciones señalan la posibilidad de transmisión de anticuerpos por la placenta (114, 115), o por medio del calostro y la leche (115), pero no hay evidencia de que dichos anticuerpos confieran un grado eficaz de protección a 10s recién nacidos.

INTERVENCION DE FENOMENOS DE HIPER- SENSIBILIDAD EN EL CURSO DE IXFEC-

CIONES POR T. CRUZI

Existe abundante evidencia circunstancial para pensar que los fenómenos de hipersensi- bilidad desempeñan un papel importante en la patogenia de la enfermedad de Chagas (7). Torres, en 1929 (llG), había ant’ici- pado ya la idea de que la inflamación mio- cárdica de la fase aguda de la enfermedad de Chagas era de índole esencialmente

hiperérgica. Posteriormente, la intervención experimentos de bloqueo, es t,ambién posible de fenómenos alérgicos en la pat,ogenia de obtener disminución del t,ítulo de anti- la enfermedad fue ampliamente aceptada y cuerpos sin modificaciones apreciables de la documentada por Mazza y su escuela en gravedad de la infección (97, 98). Reciente- numerosas publicaciones (117), no sólo en mente Goble y Boyd (122, 123) comunicaron relación con la miocarditis aguda, sino que haber obtenido una mayor intensidad de la también con los fenómenos inflamatorios infección en animales bloqueados con dióxido que ocurren en diversos órganos y tejidos. de torio coloidal. Muniz y Azevedo (ll@, demostraron que Numerosas investigaciones han señalado es posible reproducir experimentalmente que la cortisona inhibe el desarrollo de la fenómenos inflamatorios con las característi- inmunidad en infecciones por T. cruzi (5, 7, cas encontradas en la enfermedad de Cha- 122, 124-136). Estudios de Pizzi y Chemke gas, induciendo un estado de hipersensibili- (136) en ratas, y de Rubio (134) en ratones, dad mediante cultivos de T. cruzi. parecen indicar que los mecanismos esencia-

El estudio histopstológico de la reacción les que explican la agravación, están repre- inflamatoria en animales inmunes presenta sentados por una importante inhibición de características hiperérgicas, en contraposi- la reacción inflamatoria, lo que trae como ción con el carácter esencialmente normér- consecuencia un menor número de macró- gico de la inflamación en los animales no fagos disponibles para la defensa, y una inmunizados (6, 7). Finalmente, es posible disminución de su capacidad fagocitaria. provocar una reacción cutánea, con los Cabe señalar, en consecuencia, que la atributos de una prueba de sensibilización, cortisona interviene sobre todo por inter- mediante la inyección int,radérmica de for- ferencia con el conjunto de cambios celulares mas de cultivo. Desgraciadamente, y tal producidos durante el desarrollo de la in- vez por la calidad de los antígenos empleados, munidad adquirida, incluyendo en especial esta prueba ha suministrado resultados irre- la formación de nuevos macrófagos y su gulares desde el punto de vista diagnóstico capacidad funcional. Se explica, por lo tanto, @) ’ que ya establecida la inmunidad, los efectos

dañinos que produce la cortisona son mucho FACTORES QUE DISMII’XJYEN LA INMUNIDAD menores.

Numerosas investigaciones indican que la Otros compuestos hormonales ensayados esplenectomía no altera el curso de la in- (122) no parecen interferir en forma signi- fección experimental por T. cruzi (7, 19, 44, ficativa con la inmunidad. 119-122), no obstante que disminuye apre- Algunos antibióticos parecen ser capaces, ciablemente los títulos de anticuerpos (7, en ciertas circunstancias, de agravar la en- 100). Esto no es sorprendente si se considera fermedad de Chagas, tant,o desde un punto que el bazo no es el sitio donde se produce de vista experimental como clínico (133, de preferencia la destrucción de parásitos, 137). Como se comprende, el esclarecimiento sino la que tiene lugar en el tejido intersticial de este aspecto reviste gran importancia de diversos órganos. práctica.

Teóricamente, el bloqueo del sistema Recientement’e, ha sido posible agravar macrofágico debiera ocasionar una dis- en medida considerable la enfermedad ex- minución de la capacidad defensiva contra la perimental de la rata, mediante irradiación infección por T. cruzi. Sin embargo, la total con rayos X (138). comprobación experimental de este fenó- Hay que insistir en la conveniencia de meno tiene muchas limitaciones de orden investigar más a fondo los factores capaces técnico, lo que explica que los resultados de disminuir la eficacia de los mecanismos sean poco concluyentes (7, 19, 122). En inmunológicos de la enfermedad de Chagas,



lo cual no sólo tendrfa obvia trascendencia esclarecimiento de los mecanismos inmuno- práctica, sino que también contribuiría al lógicos de la enfermedad.

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DR. TULIO PIZZI P. - ENFERMEDADES TROPICALEStelemedicinajuanmiguelruizcotes1.weebly.com/...INMUNOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS: ESTADO ACTUAL DEL PROBLEMA* DR. TULIO PIZZI P. Profesor