LES DOULEURSNEUROPATHIQUES

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INSTITUT UPSA DE LA DOULEURSiège social : 128, rue Danton

92500 RUEIL-MALMAISON - France

Bureaux : La Grande Arche Nord92044 PARIS LA DÉFENSE Cedex - France

Téléphone : (33) 01 47 16 89 94Télécopie : (33) 01 47 16 89 01

E-mail : institut.upsa@bms.com

ISBN : 2-910844-08-0Conception A Editorial Paris 01 42 40 23 00

Dépôt légal 3e trimestre 2000Couverture : Benjamin Wrobel

L E S D O U L E U R S vN E U RO PAT H I QU E SDR Jacques WROBEL

Coordinateur technique et responsable de la publication

Note aux lecteurs

Les notions exposées dans ce livre sont destinéesà compléter et non à remplacer les connaissances

des professionnels formés en la matière.Les auteurs et les coordinateurs déclinent toute responsabilité directe ou indirecte dans l’usage

pouvant être fait de cet ouvrage.

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DR Didier BOUHASSIRACoordinateur scientifique

LES DOULEURSNEUROPATHIQUES

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LES AU T E U R S

Nadine AT TA LC e n t re d’Evaluation et de Traitement de la Douleur,Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt et INSERM U-161, Paris

S e rge BLONDC e n t re d’Evaluation et de Traitement de la Douleure t C l i n i q u e d e N e u ro c h i ru rgie, Hôpital Roger Salengro, Lille

Didier BOUHASSIRAINSERM U-161, Paris et Centre d’Evaluation et de Tr a i t e m e n td e l a D o u l e u r, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt

Nadia BUISSETC e n t re d’Evaluation et de Traitement de la Douleure t C l i n i q u e d e N e u ro c h i ru rgie, Hôpital Roger Salengro, Lille

Michel LANTERI-MINETD é p a rtement d’Evaluation et de Traitement de la Douleur,H o p i t a l P a s t e u r, Nice

B e rn a rd LAURENTC e n t re Stéphanois de la Douleur et Service de Neuro l o g i e ,H ô p i t a l de Bellevue, Saint-Etienne

Roland PEYRONC e n t re Stéphanois de la Douleur et Service de Neuro l o g i e ,H ô p i t a l de Bellevue, Saint-Etienne

Nicolas REYNSC e n t re d’Evaluation et de Traitement de la Douleure t C l i n i q u e d e N e u ro c h i ru rgie, Hôpital Roger Salengro, Lille

Gustavo TOUZETC e n t re d’Evaluation et de Traitement de la Douleure t C l i n i q u e d e N e u ro c h i ru rgie, Hôpital Roger Salengro, Lille

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SO M M A I R E

■ I n t ro d u c t i o n 7D. B o u h a s s i ra

1 . Aspects étiologiquesdes douleurs neuro p a t h i q u e sd’origine périphérique 1 3M .L a n t é ri - M i n e t

2 . Mécanismes physiopathologiques des douleurs des n e u ropathies périphériques 3 9D. B o u h a s s i ra et N. A t t a l

3 . Aspects cliniques, étiologiqueset physiopathologiquesdes douleurs centrales 6 5R . Pey ron et B. L a u re n t

4 . Les douleurs de l’amputé 8 7D. B o u h a s s i ra

5 . Évaluation cliniquedes douleurs neuro p a t h i q u e s 9 9N. Attal et D. B o u h a s s i ra

6 . Traitements médicauxdes douleurs neuro p a t h i q u e s 1 2 5N. A t t a l

7 . La neuro c h i ru rgie dans le traitementd e s douleurs neuro p a t h i q u e s 1 7 9S .B l o n d , N. B u i s s e t , N.R ey n s , G.To u z e t

■ Conclusions et perspectives 2 0 5D. B o u h a s s i ra

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IN T R O D U C T I O N

Didier Bouhassira

On ra s s e m ble sous le terme de d o u l e u rs neuro p a t h i q u e s les douleursc o n s é c u t i ves à une lésion du système nerve u x .L’individualisation de cesd o u l e u rs a initialement été proposée sur la base d’observations cl i n i q u e sq u i , dès le X I Xe s i è cl e ,m e n t i o n n è rent le fait que les douleurs associées àdes cancers bénéficiaient dava n t age des traitements médicaux et ch i-ru rgicaux que certaines douleurs résultant de causes non malignes.C e c iconduisit dans un premier temps à distinguer des douleurs « m a l i g n e s »et des douleurs « b é n i g n e s » .Une analyse plus appro fondie des réponsest h é rapeutiques révéla par la suite que ces douleurs ch roniques étaientr é f ra c t a i res aux tra i t e m e n t s , non pas du fait de leur ori gine non cancé-re u s e ,mais parce-qu’elles résultaient de lésions du système nerve u x .P l u srécemment on pro p o s a , sur la base notamment des observations desn e u ro ch i ru rgi e n s , de distinguer les douleurs « s o m a t i q u e s » susceptibl e sd ’ ê t re soulagées par des interventions de lésions des voies nociceptive set les douleurs dites « dy s e s t h é s i q u e s » ou de « d é s a ff é re n t a t i o n» ,r é f ra c-t a i res à ce type de tra i t e m e n t . Cette cl a s s i fication suggèrait implicite-ment que ces deux types de douleurs étaient sous-tendues par des méca-nismes phy s i o p a t h o l o giques distincts.A i n s i , on distingue aujourd’hui lesd o u l e u rs par « excès de nociception » , liées à des lésions somatiques ouv i s c é rales et résultant d’une augmentation des messages nociceptifsd i rectement générés par les nocicepteurs péri p h é riques au sein des tis-sus lésés. Ces douleurs sont le plus souvent associées à des pro c e s s u si n fl a m m a t o i res qui jouent un rôle capital dans la mesure où ils entre-tiennent et amplifient l’activation des nocicepteurs . On considère enreva n che que les douleurs neuropathiques ne dépendent pas dire c t e-ment ou uniquement de messages nociceptifs issus de la péri p h é ri e ,c a relles sont associées à une lésion d’un nerf péri p h é rique ou d’une régi o ndu système nerveux central re s p o n s able d’une réduction des infl u x(d é s a ff é re n t a t i o n) provenant de la région douloure u s e .Le terme de dou-l e u rs neuropathiques (ou douleurs neurogènes) a été préféré à « d o u-

l e u rs de désaff é re n t a t i o n » qui suggèrait un mécanisme phy s i o p a t h o l o-gique unique et commun à l’ensemble de ces syndromes douloure u x .Il convient cependant de souligner d’emblée les limites de cette distinc-tion deve nue cl a s s i q u e . En réalité, les deux types de douleurs sont intri-quées dans de nombreux tableaux cliniques (par exemple les sciatalgi e sliées à une hernie discale). La reconnaissance des composantes neuro-pathiques au sein des tableaux complexes de « d o u l e u rs mixtes » rev ê td ’ a i l l e u rs une importance capitale pour la prise en ch a rge théra p e u t i q u e .Le diagnostic des douleurs neuropathiques repose sur l’analyse sémiolo-gique qui permet d’objectiver l’association de phénomènes « p o s i t i f s » telsque des douleurs ou des sensations anormales non douloureuses (pare s-t h é s i e s ,dysesthésies) et de phénomènes « n é g a t i f s » résultant d’une pert ede fonction liée à la lésion nerveuse (déficit moteur, s e n s i t i f,c o g n i t i f … ) .Les sensations non douloure u s e s , qui peuvent être spontanées ou pro-vo q u é e s ,c o m p rennent cl a s s i q u e m e n t : les p a re s t h é s i e s qui désignentdes sensations anormales du type fo u rm i l l e m e n t s ,p i c o t e m e n t s ,e n go u r-dissements et les d y s e s t h é s i e s, qui correspondent aux même type des e n s a t i o n s , mais possèdant en outre une tonalité nettement désagr é abl e .To u t e fo i s ,en pratique cl i n i q u e , la distinction entre ces deux types de sen-sations est bien souvent très diffi c i l e .Pa rmi les sensations douloure u s e s , on distingue les douleurs spontanéeset les douleurs provo q u é e s .Les douleurs spontanées continues, d é c rites le plus souvent commedes sensations de bru l û re s , sont parfois associées à des douleurs paro-x y s t i q u e s,perçues comme des déch a rges électriques ou des écl a i rs dou-l o u reux brefs séparés par un intervalle libre .Les douleurs pro v o q u é e s p e u vent être décl e n chées par des stimu l a-tions mécaniques ou therm i q u e s . Elles sont extrêmement inva l i d a n t e scar il est fréquent que des stimulations tactiles même légères provo q u e n tdes douleurs très intenses et pro l o n g é e s , conduisant les patients à évitertout contact (vêtements, d raps…) avec la zone douloure u s e . P l u s i e u rst e rmes ont été successivement utilisés pour décri re une telle sympto-m a t o l o gi e .Au X V I I Ie s i è cl e , le terme d’h y p e re s t h é s i e s’appliquait à desd o u l e u rs provoquées par des stimulations non douloureuses ou à uneréponse ex agérée à des stimulations intenses. Par la suite, c e rt a i n sa u t e u rs ont proposé de distinguer l’hy p e re s t h é s i e ,p rovoquée par des sti-mulations douloure u s e s , de l’h y p e r a l g é s i e, c a ra c t é risant les douleursd é cl e n chées par des stimulations tactiles légère s .D ’ a u t re s , en reva n ch e ,désignaient par hy p e ralgésie l’ensemble des douleurs provo q u é e s

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qu’elles soient décl e n chées par des stimulations douloureuses ou non.Dans un souci de cl a ri fi c a t i o n , le Comité de Taxonomie de l’AssociationI n t e rnationale pour l’Étude de la Douleur (IASP) a proposé de réserver let e rme d’hy p e ra l g é s i e , pour cara c t é riser une réponse ex agérée à une sti-mulation qui normalement est douloureuse et de désigner par le term ed ’a l l o d y n i e, une douleur provoquée par des stimulations norm a l e m e n tnon nociceptive s . Ces deux phénomènes peuvent être provoqués pardes stimulations mécaniques, t h e rmiques chaudes ou fro i d e s .On peut eno u t re distinguer des hy p e ra l g é s i e s / a l l o dynies mécaniques « dy n a m i q u e s »ou « s t a t i q u e s » selon qu’il s’agisse de stimulations mécaniques en mou-vement (frottement) ou non (pre s s i o n ) .Dans tous les cas,la douleur peuti rradier et se pro l o n ger souvent bien au delà de la durée du stimu l u s .L ec a ra c t è re répétitif de la stimulation (sommation temporelle) joue un rôlei m p o rtant dans son décl e n ch e m e n t . L’ hy p e re s t h é s i e , qui désigne unesensation ex agérée produite par des stimulations nociceptives ou nonn o c i c e p t i ves dev i e n t , selon la nouvelle nomencl a t u re , un terme géné-rique englobant l’hy p e ralgésie et l’allody n i e .E n fi n , il a été proposé dedésigner par h y p e r p a t h i e un syndrome cara c t é risé par une réponsere t a rdée et ex ag é r é e ,p a r fois ex p l o s i ve , induite par un stimulus le pluss o u vent répétitif. L’ hyperpathie survient dans un terri t o i re hy p o e s t h é-sique et peut être provoquée par des stimulations nociceptives et/ounon nociceptive s . En réalité, ce terme est assez peu utilisé, ce qui tient àla grande difficulté que l’on peut avoir en pratique clinique à individua-liser l’hyperpathie des syndromes précédents.De fa i t ,l ’ hyperpathie pour-rait corre s p o n d re à une association d’hy p e ralgésie et d’allody n i e .Ces définitions fondées uniquement sur une description phénoménolo-gique font l’objet de nombreuses discussions et il est vra i s e m bl abl equ’elles évo l u e ront dans les pro chaines années pour incl u re les info rm a-tions plus objectives fo u rnies par l’évaluation dite « q u a n t i t a t i ve » dest ro u bles de la sensibilité qui complètent utilement l’examen cl i n i q u e .Ces méthodologies dérivées de la psych o p hysique reposent sur l’analy s edes seuils des sous modalités somesthésiques (seuils de détection et dedouleur évoquées par des stimulations mécaniques et therm i q u e schaudes ou fro i d e s ) . Nous ve rrons qu’elles présentent un grand intérêtsur le plan de l’évaluation clinique et thérapeutique et qu’elles sont eno u t re susceptibles de fo u rnir de précieuses info rmations sur le plan phy-s i o p a t h o l o gi q u e .Bien qu’elles aient été décrites de longue date, les douleurs neuro p a-thiques n’ont bénéficié d’une réelle attention de la part des cliniciens et

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ch e rch e u rs que depuis peu. Au moins trois fa c t e u rs ont contribué aurelatif désintérêt qu’ont connu ces douleurs pendant de nombre u s e sa n n é e s .Le premier tient au fait qu’elles étaient considérées comme ra re s .Cette notion doit cependant être reconsidérée à la lumière de donnéescliniques récentes qui indiquent que leur incidence avait été en réalitél a rgement sous estimée. On considère en effet aujourd’hui qu’ellesc o n c e rnent près de 8 % des patients présentant un accident va s c u l a i re ,au moins 20 % de ceux présentant une scl é rose en plaques,e nv i ron 50 %de ceux présentant une lésion médullaire traumatique et que plus de6 0 % des amputés présentent des douleurs du membre fa n t ô m e . L esecond facteur est pro b ablement lié à l’incapacité des ch e rch e u rs à fo u r-nir un cadre explicatif satisfaisant pour re n d re compte de ces douleurs .De fa i t , ces douleurs survenant dans un terri t o i re hypo- ou anesthésiqueou encore dans un membre qui n’existe plus ont longtemps été consi-dérées comme para d oxales car elles n’étaient pas ex p l i c ables dans lec a d re des théories spécifistes de la douleur. La situation a égalementc o n s i d é rablement évolué dans ce domaine. La mise au point d’un gra n dn o m b re de modèles de lésions nerveuses permettant de re p ro d u i re ch e zl’animal une symptomatologie pro che de celle observée en clinique ae n t raîné une véri t able explosion des travaux ex p é ri m e n t a u x .Ces trava u xont conduit à proposer de nouvelles hypothèses phy s i o p a t h o l o giques cequi a sans nul doute joué un rôle moteur dans le regain d’intérêt dont ontb é n é ficié ces douleurs . Ces données ont en outre permis de définir den o u velles cibles pour le développement d’agents pharm a c o l o gi q u e s .L et roisième facteur est lié au fait que la prise en ch a rge thérapeutique deces douleurs était considérée comme très diffi c i l e . Leur résistance auxt raitements antalgiques usuels a été re c o n nue de longue date et leur tra i-tement a reposé pendant de longues années sur une base empiri q u e .Là encore , la situation s’est nettement améliorée dans la mesure où plu-s i e u rs essais thérapeutiques bien conduits ont été réalisés au cours deces dern i è res années. Bien qu’encore très insuffi s a n t s , ces travaux ontp e rmis de rationaliser l’utilisation des traitements médicaux ou ch i ru rgi-c a u x .L’ a c c roissement du nombre des travaux ex p é rimentaux et cliniques etdes info rmations disponibles aujourd’hui dans ce domaine est tel, q u ’ i ld evient de plus en plus difficile de les appréhender dans leur globalitépour le non spécialiste.L’objectif de cet ouvrage est de présenter les don-nées cliniques et fondamentales les plus récentes. Nous ab o rd e rons enp remier lieu la description clinique et les données phy s i o p a t h o l o gi q u e s

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c o n c e rnant les douleurs liées à des lésions péri p h é riques ou centra l e sainsi que les douleurs de l’amputé qui représentent un cas particulier ded o u l e u rs neuro p a t h i q u e s . Un ch a p i t re est ensuite consacré à la stra t é gi ed ’ é valuation de ces douleurs qui constitue une étape cruciale de la pri s een ch a rge des patients. Les diff é rentes options thérapeutiques médicaleset ch i ru rgicales sont réunies à la fin de cet ouvrage . Il est important desouligner que la prise en ch a rge des fa c t e u rs psych o l o giques (thy m i q u e snotamment) et du retentissement socio-pro fessionnel et familial fait par-tie intégrante du traitement de ces patients. Ces aspects théra p e u t i q u e sne seront cependant pas développés ici dans la mesure où ils ne pré-sentent pas de spécificités pro p res aux douleurs neuro p a t h i q u e s .

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1 . AS P E C T S É T I O L O G I Q U E S D E S D O U L E U R SN E U R O PAT H I Q U E S D’O R I G I N E P É R I P H É R I Q U E

Michel Lantéri - M i n e t

Les douleurs neuropathiques d’ori gine péri p h é rique découlent d’uneatteinte initiale du système nerveux péri p h é ri q u e . L’objectif de ce ch a-p i t re est d’ab o rder les aspects épidémiologi q u e s , é t i o l o giques et cl i-niques de ces atteintes, à l’exception des atteintes des nerfs crâniens,comme le tri j u m e a u ,s ’ ex p rimant notamment par la classique névra l gi edite essentielle du trijumeau et les atteintes ra d i c u l a i res par conflit disco-ra d i c u l a i re , ces atteintes posant des pro blèmes tout à fait spécifi q u e sdépassant le cadre de cette rev u e .Les douleurs secondaires à une ampu-tation ou à une avulsion plexique font l’objet d’un autre ch a p i t re de ceto u v rage (voir ch a p i t re 4 ) .Ne seront donc ab o rdées que les neuro p a t h i e sp é ri p h é ri q u e s ,en se concentrant sur celles s’accompagnant de douleursn e u ro p a t h i q u e s .D ’ e m bl é e , il convient de cl a ri fier la term i n o l o gie des neuropathies péri-p h é ri q u e s .Dans une appro che purement cl i n i q u e ,en fonction du degr éd ’ extension du processus pathologique affectant le système nerve u xp é ri p h é ri q u e , il était habituel de distinguer quatre grandes entitésp a t h o l o gi q u e s : les mononévri t e s , les mu l t i n é v ri t e s , les poly n é v rites etles poly ra d i c u l o n é v ri t e s . Les poly ra d i c u l o n é v rites correspondent à uneatteinte diff u s e , puisque touchant l’ensemble de la fi b re nerve u s e , yc o m p ris la ra c i n e . L’ o ri gine des poly ra d i c u l o n é v rites étant pri n c i p a l e-ment infl a m m a t o i re , la term i n o l o gie n’en a pas été modifi é e .Par contre ,par conve n t i o n , le terme général de « n é v ri t e » a été abandonné pourles autres entités, car suggérant un processus pathologique de naturei n fl a m m a t o i re qui est loin d’être toujours présent pour toutes les neu-ropathies péri p h é ri q u e s . Le terme de mononévrite a été ainsi re m p l a c épar celui de mononeuropathie pour dénommer l’atteinte d’un seult ronc nerve u x . Le terme de mononeuropathie multiple correspond àl’atteinte de plusieurs troncs nerveux (simultanée ou, le plus souve n t ,

s u c c e s s i ve) qui était antéri e u rement dénommée mu l t i n é v ri t e . Les poly-n é v rites sont actuellement appelées poly n e u ropathies et résultentd’une atteinte diff u s e ,s y m é t rique intéressant les extrémités distales desm e m b re s .

1/ LE S P O LY N E U R O PAT H I E S

Les douleurs neuropathiques se re n c o n t rent dans les poly n e u ro p a t h i e ss e n s i t i ve s .Comme dans toute poly n e u ro p a t h i e ,les poly n e u ropathies sen-s i t i ves se cara c t é risent cliniquement par une symptomatologie bilatéra l eet symétrique qui affecte l’extrémité distale des membres inféri e u rs( t o p o graphie dite « en ch a u s s e t t e » ) .N é a n m o i n s , la partie proximale desm e m b res inféri e u rs , le tronc ainsi que les membres supéri e u rs , vo i re laface et le cuir ch eve l u ,p e u vent être affectés lors de l’évolution de cer-taines poly n e u ropathies au cours desquelles l’atteinte des fi b res ner-veuses est longueur dépendante. Si les poly n e u ropathies sensitives peu-vent s’accompagner d’un discret déficit moteur affectant l’extrémité dis-tale des membres inféri e u rs et si elles s’associent à une aréfl exie ostéo-tendineuse (qui se limite souvent à une abolition des ach i l l é e n s ) ,l ’ e s s e n-tiel de leur ex p ression clinique est, comme leur appellation l’indique,d en a t u re sensitive .Même si les études morphologiques n’ont pas donné derésultats univoques et si certaines poly n e u ropathies sensitives s’accom-p agnant d’une atteinte sélective des grosses fi b res sont douloure u s e s ,c esont surtout les poly n e u ropathies sensitives affectant préfére n t i e l l e m e n tles petites fi b res qui sont douloure u s e s . En effe t , selon les fi b res ner-veuses touchées par le processus pathologi q u e , la symptomatologie sen-s i t i ve est diff é re n t e . Si l’atteinte touche sélectivement les grosses fi b re smy é l i n i s é e s , la symptomatologie sensitive va porter sur les ve rsants ex t é-roceptif épicritique (tact fin et discriminatif) et pro p rioceptif (sens deposition du corps).Si l’atteinte affecte sélectivement les petites fi b res fa i-blement myélinisées ou les petites fi b res amy é l i n i q u e s , la symptomatolo-gie sensitive va porter sur le sens ex t é roceptif protopathique (sensibili-tés thermique et douloure u s e ) . A i n s i , les poly n e u ropathies sensitive savec atteinte sélective des grosses fi b res vont se tra d u i re préfére n t i e l l e-ment par un syndrome ataxique pro p rioceptif (c’est-à-dire des tro u bl e sde la coordination non compensés par la vue) alors que les poly n e u ro-pathies sensitives avec atteinte sélective des petites fi b res vont se tra-d u i re par une symptomatologie plus vo l o n t i e rs douloureuse s’associant

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à des anomalies de la sensibilité thermo-algésique ainsi qu’à une dy s a u-tonomie (hypotension ort h o s t a t i q u e ,t ro u bles pupillaire s ,t a chy c a rdie dere p o s , t ro u bles du transit intestinal, t ro u bles sexuels) lorsque les fi b re sa myéliniques neurov é g é t a t i ves sont atteintes.Les poly n e u ropathies sensitives sont,dans la très grande majorité des cas,des poly n e u ropathies axonales dont la traduction électro - p hy s i o l o gi q u eest une diminution de l’amplitude des potentiels sensitifs avec unec o n s e rvation des vitesses de conduction nerveuses en stimu l o - d é t e c t i o n .C e p e n d a n t ,la diminution de l’amplitude des potentiels sensitifs peut êtreabsente puisque la stimulo-détection réalisée lors d’un electro myo-gramme ex p l o re essentiellement les grosses fi b re s . Une poly n e u ro p a t h i eà petites fi b res (notamment lors de son apparition ou si l’atteinte despetites fi b res est ex cl u s i ve) peut donc être associée à un électro myo-gramme norm a l . Dans ce cas, les techniques de quantification objectivede tro u bles de la sensibilité (voir ch a p i t re 5) ou la biopsie cutanée (cf.i n f ra) prennent toute leur valeur diagnostique afin d’arg u m e n t e r, sur leplan para - cl i n i q u e , l’atteinte des petites fi b re s .Les étiologies des poly n e u ropathies sensitives sont mu l t i p l e s .On peut,d efaçon sch é m a t i q u e , les classer en sept grands gro u p e s :h é r é d i t a i re s ,m é t a-b o l i q u e s ,c a re n t i e l l e s ,t ox i q u e s ,i n fe c t i e u s e s ,a u t o - i m munes ou hématolo-giques et idiopathiques (85). Pour chaque gro u p e , il est essentiel dec o n n a î t re les principales cara c t é ristiques des étiologies pouvant se tra-d u i re par une poly n e u ropathie sensitive à ex p ression douloure u s e .

1 . 1 P o l y n e u ropathies sensitives douloureuses hériditaire s

Les poly n e u ropathies héréditaires sont habituellement suspectéesd evant un sujet jeune dont la poly n e u ropathie s’inscrit dans une « h i s-t o i re fa m i l i a l e » , notamment si cette poly n e u ropathie s’associe à un syn-d rome malfo rmatif (44). Leur cl a s s i fication est complexe et constam-ment modifiée par les pro grès de la génétique moléculaire (33). Du fa i tde leur ch ro n i c i t é , elles s’accompagnent souvent d’une grande toléra n c eà l’atteinte nerve u s e ,ce qui explique une fréquente discordance entre lagêne fonctionnelle alléguée et les signes cliniques observ é s . Bien quecette situation soit plutôt ra re , c e rtaines poly n e u ropathies sensitive sh é r é d i t a i res peuvent être douloure u s e s . Deux exemples de ce type dep o ly n e u ropathies héréditaires sont les poly n e u ropathies de l’amy l o s e

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fa m i l i a l e , et la maladie de Fab ry.Toutes les deux sont des poly n e u ro p a-thies héréditaires non dégénéra t i ves qui se cara c t é risent sur le plan his-t o l o gique par une atteinte sélective des petites fi b re s .

1.1.1 Polyneuropathies de l’amylose familiale

Les poly n e u ropathies amyloïdes familiales (FAP pour familial amy l o i dp o ly n e u ro p a t hy dans la littéra t u re anglosaxone), qu’il faut distinguer desp o ly n e u ropathies amyloïdes pri m i t i ves survenant notamment lors desgammapathies monocl o n a l e s , fo rment un groupe complexe dont lat ransmission est constamment autosomique dominante. Le plus souve n tl’anomalie concerne le gène de la tra n s t hy re t ri n e .C’est notamment le casde la poly n e u ropathie amyloïde familiale portugaise (FAP I) qui a été lap re m i è re fo rme décrite (3) et qui s’accompagne de douleurs neuro p a-thiques précoces. Fo rme la plus fréquente des poly n e u ropathies amy-loïdes fa m i l i a l e s ,elle débute le plus souvent entre 25 et 35 ans.Du fait del’atteinte sélective des petites fi b re s , elle se cara c t é rise cliniquement parl’association d’une atteinte sensitive therm o - a l gique et d’une symptoma-t o l o gie dy s a u t o n o m i q u e .Cette symptomatologie dysautonomique tend àd evenir prévalente avec le temps et conduit au décès, dans la majori t édes cas, après 10 à 15 ans d’évo l u t i o n . La production de tra n s t hy re t ri n e ,et donc de son va riant mu t é , étant essentiellement hépatique, la tra n s-plantation hépatique a été env i s agée comme moyen théra p e u t i q u e .

1.1.2 Maladie de Fabry

La maladie de Fab ry est due à un déficit enzymatique (alpha-galactosi-dase-A) du métabolisme des lipides aboutissant à une accumulation tis-s u l a i re d’un glycolipide (ceramide tri h exoside) (10). Il s’agit d’une affe c-tion récessive lié à l’X qui s’ex p rime sous une fo rme complète chez lessujets masculins et sous des fo rmes incomplètes et plus tard i ves chez lessujets féminins.Une poly n e u ropathie sensitive douloure u s e ,p r é d o m i n a n tau niveau de l’extrémité distale des membres inféri e u rs et des mains, e s ts o u vent la pre m i è re manifestation de cette affe c t i o n . L’intensité doulou-reuse peut être majeure (84), conduisant certains patients au suicide( 7 2 ) . L’ ag gravation de la symptomatologie douloureuse lors d’une pous-sée fébri l e , d’un bain chaud ou d’un exe rcice physique intense est assez

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f r é q u e n t e . Par ailleurs , l’intensité douloureuse contraste souvent avec ladiscrétion des signes cliniques objectifs. L’association à des angi o k é ra-tomes qui prédominent au niveau de la région péri-ombilicale est cara c-t é ristique sur le plan cl i n i q u e .Le pronostic vital des patients souff rant demaladie de Fab ry est engagé par les complications rénales,myo c a rd i q u e set neuro - va s c u l a i res survenant avant l’âge de 50 ans.

1 . 2 P o l y n e u ropathies sensitives douloureuses métaboliques

La principale poly n e u ropathie sensitive métabolique à ex p ression d o u l o u reuse est la poly n e u ropathie diab é t i q u e .D ’ a u t res étiologies méta-boliques peuvent éventuellement s’ex p rimer par une poly n e u ro p a t h i es e n s i t i ve à ex p ression douloure u s e .

1.2.1 Polyneuropathie diabétique

La poly n e u ropathie axonale diabétique est la plus fréquente des dive rs e sn e u ropathies pouvant survenir au cours du diab è t e .Pour une majorité dep a t i e n t s , elle reste cliniquement asymptomatique. L o rsqu’elle est cl i n i-quement symptomatique,elle est ra rement révélatrice du diabète et sur-vient généralement après cinq ans d’évolution de ce dern i e r. En effe t ,cette neuropathie est directement liée au contrôle diabétique puisqued’incidence pro p o rtionnelle à l’hy p e rg lycémie et au déficit en insuline( 2 0 ) . Son début est insidieux et la symptomatologie qui touche initiale-ment l’extrémité des membres inféri e u rs peut s’étendre jusqu’à la fa c ea n t é ri e u re du tro n c , vo i re au ve rt ex , compte tenu du cara c t è re longueurdépendant de l’atteinte des fi b res nerve u s e s . Elle peut s’accompag n e rd’un discret déficit moteur distal des membres inféri eurs, mais elle secaractérise plus volontiers par l’association à des signes dysautono-miques qui se limitent le plus souvent à une anhydrose des pieds ouune tachycardie de repos. Ces signes dysautonomiques peuvent êtred’intensité plus importante consistant alors en une véritable neuropa-thie dysautonomique à expression clinique variable (sudoro-motrice,cardiovasculaire, gastro-intestinale, génito-urinaire, plurisystémique).Cette polyneuropathie concerne sélectivement les petites fibres, cequi,à côté de l’accumulation toxique de sorbitol et de fructose (via lavoie des polyols) dans le nerf (23), peut fa i re discuter un déficit en fa c-

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teur de croissance nerveuse (NGF, n e rve growth factor) dans sa phy s i o-p a t h o l o gie (78). En dépit, de ces pistes phy s i o p a t h o l o gi q u e s , le seul tra i-tement reste actuellement un bon contrôle diabétique dont la fi n a l i t éessentielle est d’empêcher l’évo l u t i o n , dans la mesure où il ne perm e tque ra rement d’améliorer une poly n e u ropathie diabétique déjà installée.Des études en cours portant sur un facteur de croissance nerve u s ehumain recombinant pourra i e n t ,en cas de résultats positifs,m o d i fier cetétat de fait (78). Par contre , les inhibiteurs de l’aldolase réductase visantà limiter la mise en jeu de la voie des polyols n’ont pas fait la pre u ve deleur efficacité (78).Bien que distincte de la poly n e u ropathie axonale diabétique qui par défi-nition est ch ro n i q u e , il convient d’évoquer la neuropathie aiguë doulou-reuse diab é t i q u e . Elle affecte préférentiellement des sujets masculins quivont présenter un amaigrissement important puis une poly n e u ro p a t h i ed’installation aiguë se traduisant essentiellement par des douleurs neu-ropathiques spontanées (part i c u l i è rement intenses la nuit) associées àune intense allodynie mécanique (4). Un tel tabl e a u , plutôt ra re ,s u rv i e n th abituellement dans un contexte de diabète déséquilibré, le facteur ded é cl e n chement pouvant être la mise en route du traitement (43). S o né volution est plutôt favo rable après quelques mois d’un bon contrôle d i ab é t i q u e .

1.2.2 Polyneuropathies sensitives douloureuses métaboliquesnon diabétiques

Les autres poly n e u ropathies sensitives douloureuses métaboliques sontbeaucoup plus ra re s . Quelques observations font état d’une telle poly-n e u ropathie au cours d’hy p o t hy roïdie (55). C’est alors un exemple dep o ly n e u ropathie sensitive douloureuse se cara c t é risant sur le plan histo-l o gique par une atteinte des grosses fi b res (24). La poly n e u ropathie sur-venant au cours de l’insuffisance rénale ch ronique est hab i t u e l l e m e n tnon douloureuse (71) mais quelques cas s’accompagnant de douleursn e u ropathiques plantaires spontanées et continues ont été ra p p o rtés (5).

1.3 Polyneuropathies sensitives douloureuses carentielles

Dans les pays occidentaux, et notamment en Fra n c e , l’alcool est la pri n-

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cipale étiologie de poly n e u ropathie sensitive carentielle à ex p re s s i o nd o u l o u re u s e . Plus ra re m e n t , des poly n e u ropathies sensitives doulou-reuses carentielles peuvent survenir en l’absence d’une imprégnationé t hylique ch ro n i q u e . Il s’agit de la poly n e u ropathie par carence en vita-mine B1 au cours du béri b é ri , de la poly n e u ropathie de la pellagre , de lap o ly n e u ropathie par carence en vitamine B6 observée lors des tra i t e-ments prolongés par isoniazide et des poly n e u ropathies observées lorsde carences nu t ritionnelles complexes décrites chez des pri s o n n i e rs lorsde la seconde guerre mondiale (syndrome des pieds en fe u , « b u rn i n gfeet syndro m » de la littéra t u re anglo-saxonne) ou dans les pays tro p i c a u x( s y n d rome de Stra ch a n ,n e u ropathie cubaine, n e u ropathie tanzanienne).

1.3.1 Polyneuropathie sensitive douloureuse alcoolique

L’incidence d’une atteinte du nerf péri p h é rique est de 9 % chez les sujetsé t hyliques ch roniques (76). Cette atteinte ne semble pas due à un effe tt oxique direct de l’éthanol mais plus pro b ablement à une carence vita-minique portant surtout sur la thiamine (vitamine B1) secondaire à unem a u vaise alimentation (83). La poly n e u ropathie alcoolique n’est sensi-t i ve qu’initialement car, en fa i t , il s’agit d’une poly n e u ropathie sensitivo-m o t ri c e . Vingt-cinq pour cent des poly n e u ropathies alcooliques s’ac-c o m p agnent de douleurs neuropathiques (83) qui sont spontanées etc o n t i nu e s ,d é c rites comme des brûlures (« b u rning fe e t » dans la littéra-t u re anglo-saxonne), mais également souvent associées à des douleursp a roxystiques et à des douleurs provo q u é e s . Ce cara c t è re douloureux nes e m ble pas lié à l’intensité de la dégénérescence axonale qui cara c t é ri s eh i s t o l o giquement cette poly n e u ropathie (79).Le traitement de cette neu-ropathie repose sur l’arrêt de l’intempéra n c e .O b t e nue assez tôt et asso-ciée à un régime ri che en vitamines, notamment en thiamine (75), u n er é c u p é ration complète peut être observ é e .

1.3.2 Polyneuropathies sensitives douloureuses carentiellesnon alcooliques

La poly n e u ropathie du béri b é ri secondaire à une carence en thiamine esten tout point sembl able à la poly n e u ropathie alcoolique et c’est sur cettesimilitude que l’ori gine carentielle de la poly n e u ropathie alcoolique fût

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é voquée (62). C’est également le cas de la poly n e u ropathie observée auc o u rs de la pellagre qui est considérée comme un exemple classique dep o ly n e u ropathie douloureuse avec atteinte sélective des grosses fi b re s( 6 1 ) .Une poly n e u ropathie sensitive douloureuse par déficit en py ri d ox i n e(vitamine B6) ne s’observe plus que lors des traitements anti-tuberc u l e u xpar isoniazide. Elle est due à l’inhibition de la py ri d oxical phosphokinasepar l’isoniazide (83). Cette toxicité est dose dépendante et, l ’ i s o n i a z i d eétant métabolisée par acétylation, les sujets acétyleurs lents sont plus sus-c e p t i bles de développer cette toxicité (52). De fa i t , selon la posologie uti-lisée et le phénotype d’acétylation du patient,la poly n e u ropathie appara î te n t re la troisième semaine et le sixième mois de tra i t e m e n t . Elle se cara c-t é rise par son cara c t è re souvent douloure u x ,les douleurs neuro p a t h i q u e sétant très invalidantes car nocturnes mais également souvent provo q u é e spar la marche (29). Cette poly n e u ropathie qui s’accompagne d’uneatteinte sélective des grosses fi b res (36,51) peut être évitée par la co-admi-n i s t ration de py ri d oxine (100 m g / j ) , cette dern i è re pouvant égalementavoir un effet thérapeutique une fois la poly n e u ropathie installée (7).U n ep o ly n e u ropathie sembl able et de même mécanisme était antéri e u re m e n to b s e rvée lors des traitements anti-hy p e rt e n s e u rs par hy d ra l a z i n e . Pa ra i l l e u rs , il convient de noter que, p a ra d ox a l e m e n t , la py ri d ox i n e , l o rs-qu’elle est utilisée avec ex c è s ,peut induire une poly n e u ropathie sensitivec o rrespondant à une neuronopathie pro b ablement par un effet tox i q u ed i rect au niveau des ganglions ra chidiens postéri e u rs (1,6 3 ) .Des situations carentielles complexes peuvent également induire unep o ly n e u ropathie douloureuse qui s’intègre le plus souvent dans unt ableau clinique compre n a n t , n o t a m m e n t , une neuropathie optique etune dermatose oro g é n i a t e . Un exemple en est le syndrome de Stra ch a nd é c rit en Jamaïque dès la fin du X I Xe s i è cl e . D ’ a u t res cas furent décri t schez des pri s o n n i e rs lors de la seconde guerre mondiale sous l’appella-tion anglo-saxonne de « b u rning feet syndro m » (66).D e p u i s , les descri p-tions proviennent à nouveau des régions sub-tropicales avec la neuro p a-thie cubaine (17) et la neuropathie tanzanienne (54). De tels tableaux nesont pas sans évoquer certains tableaux cliniques observés chez lessujets qui, s o u ff rant d’une intoxication éthylique majeure ,p e u vent pré-s e n t e r, e n t re autre s , une poly n e u ropathie douloureuse et une neuro p a-thie optique (77).

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1.4 Polyneuropathies sensitives douloureuses toxiques

De nombreux toxiques sont re s p o n s ables de neuropathies péri p h é ri q u e s( 6 4 ) .L’ o c c u rrence de ces neuropathies péri p h é riques toxiques est favo ri-sée par une maladie sous-jacente, une dy s fonction métabolique modifi a n tle métabolisme à l’ori gine de la toxicité et l’effet synergique de plusieurssubstances potentiellement neuro t oxiques (42). Leur connaissance esti m p o rtante car l’arrêt de l’exposition au toxique s’accompagne souve n td’une récupéra t i o n , p a r fois après une ag gravation para d oxale appelée« coasting syndro m » dans la littéra t u re anglo-saxonne (65). Elles se tra-duisent habituellement par une poly n e u ropathie dont le mécanisme estle plus souvent une dégénérescence axonale dont l’ex p ression cl i n i q u epeut être initialement vo i re ex cl u s i vement sensitive en fonction dut oxique concern é . A i n s i , à côté de l’alcool et de l’isoniazide qui induisentdes poly n e u ropathies par un mécanisme carentiel (cf. s u p ra ) , d ’ a u t re st oxiques peuvent induire une poly n e u ropathie sensitive douloure u s e .C e st oxiques sont industriels et env i ronnementaux ou médicamenteux.

1.4.1 Polyneuropathies sensitives douloureuses toxiquesd’origine industrielle et environnementale

Elles concernent essentiellement l’ars e n i c , les organo-phosphorés et let h a l l i u m . Comme les autres neuropathies péri p h é riques toxiques d’ori-gine industrielle et env i ro n n e m e n t a l e , les poly n e u ropathies sensitive sd o u l o u reuses de cette ori gine sont actuellement beaucoup plus ra res dufait de la réglementation pro fessionnelle et env i ro n n e m e n t a l e . Des cassont cependant encore observés en raison du non-respect de cette régle-mentation ou d’une utilisation intentionnelle des toxiques concern é sdans un but cri m i n e l .L’ a rs e n i c ,notamment lors d’une exposition ch ro n i q u e ,e n t raîne une poly-n e u ropathie essentiellement sensitive qui, en dépit d’une symptomatolo-gie pro p ri o c e p t i ve préva l e n t e , peut s’accompagner d’importantes dou-l e u rs neuropathiques (32). Cette poly n e u ropathie survient tard i ve m e n tet suit habituellement les manifestations générales et l’hy p e rk é ra t o s einduites par l’intoxication qui peut être confi rmée par le dosage capillairede l’arsenic (42).Avec l’arrêt de l’intox i c a t i o n ,l ’ é volution de cette poly-n e u ropathie est plutôt favo rabl e .Il n’est pas prouvé que le traitement ch é-lateur (BA L ,penicillamine) participe à cette bonne évolution (65).

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Les org a n o p h o s p h o r é s , utilisés en tant qu’insecticides mais égalementdans l’industrie pétro l i è re et dans celle du plastique,p e u vent induire unep o ly n e u ropathie indépendamment de leur toxicité via l’inhibition del ’ a c e t y l ch o l i n e s t é rase (Ach E ) . Une telle poly n e u ro p a t h i e , qui appara î tquelques semaines après l’ex p o s i t i o n , ne survient qu’avec certains org a-nophosphorés qui inhibent une hy d rolase indépendante de l’AchE (64).Le cara c t è re douloureux n’est prévalent qu’initialement (49) car, ra p i d e-m e n t ,cette poly n e u ropathie prend une fo rme essentiellement motrice ets’associe souvent à une myélopathie (67) dont dépend le pro n o s t i c .Le thallium, utilisé comme insecticide ou comme ra t i c i d e , peut induireune neuropathie péri p h é rique lors d’intoxication aiguë ou subaiguë, l ’ i n-t oxication ch ronique induisant une symptomatologie ex t ra - py ra m i d a l ep r é valente (12). C’est lors de l’exposition sub-aiguë qu’une poly n e u ro-pathie sensitive à ex p ression douloureuse est observée et s’associe fré-quemment à des modifications de la peau et des phanères (hy p e rk é ra-t o s e , alopécie) qui,bien que non spécifi q u e s ,p e u vent aider à l’évo c a t i o ndu diagnostic (65). Un traitement au bleu de Pru s s e , qui n’a pas fait lap re u ve de son effi c a c i t é , peut être proposé (65) alors que cette poly-n e u ropathie commence habituellement à régresser six mois après l’arr ê tde l’exposition au thallium.

1.4.2 Polyneuropathies sensitives douloureuses toxiquesd’origine médicamenteuse

Elles concernent essentiellement l’amiodaro n e , la perhex i l i n e , la pro p a-f é n o n e , le disulfi ra m , les sels d’or, le misonidazole, les analogues nu cl é o-sidiques antiviraux et certaines molécules cytostatiques.L’ a m i o d a rone et la perhex i l i n e , utilisées en card i o l o gi e ,p e u vent induiredes poly n e u ropathies dont le mécanisme implique une démy é l i n i s a t i o ns e g m e n t a i re (46, 5 6 ) , ce qui est plutôt ra re au cours des neuro p a t h i e sp é ri p h é riques toxiques (64). Dose dépendantes (400 mg/j pendant aumoins un an pour l’amiodaro n e ,300 à 400 mg/j pendant au moins 4 moispour la perhex i l i n e ) , ces poly n e u ropathies peuvent être douloure u s e s ,notamment en début d’évo l u t i o n . De mécanisme connu , i n a c t i va t i o np ro b able d’une phospholipase pour l’amiodarone (65) et inactiva t i o nd’une sphingo myélinase lysosomiale pour la perhexiline (59), elles doi-vent être re c o n nues précocement car seul l’arrêt des deux moléculesc o n c e rnées empêche une évolution ve rs une poly n e u ropathie très

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s é v è re . La pro p a f é n o n e , utilisée comme anti-ary t h m i q u e ,peut égalementp rovoquer des poly n e u ropathies sensitives très douloureuses qui sontdues à une axonopathie touchant sélectivement les petites fi b re s .Le disulfi ra m , utilisé pour son effet antabuse dans la prise en ch a rge del ’ é t hylisme ch ro n i q u e , peut induire une poly n e u ropathie sensitive dou-l o u reuse (48) dont la surve nue peut poser des pro blèmes diag n o s t i q u e scar elle est le plus souvent similaire à la poly n e u ropathie carentielle del ’ é t hylique ch ro n i q u e . S u rvenant le plus souvent après un usage pro-longé (en mois vo i re en années) du disulfi ram aux posologies théra p e u-tiques habituelles (250 à 500 m g / j ) , le poly n e u ropathie serait en fait dueau carbone disulphide qui est un métabolite du disulfi ram (48).Les sels d’or, utilisés dans le traitement de la polya rt h rite rhumatoïde,p e u vent parfois induire une poly n e u ropathie qui est alors souvent dou-l o u reuse (80). Sa surve nu e ,par un mécanisme qui n’est toujours pas élu-c i d é , peut alors poser un pro blème de diagnostic diff é rentiel avec unep o ly n e u ropathie secondaire à la polya rt h rite rhumatoïde pour laquelleles sels d’or ont été pre s c rits (64).Le misonidazole provoque une poly n e u ropathie sensitive douloure u s esub-aiguë qui est le facteur limitant de l’utilisation de ce radio sensibili-sant en oncologie (74).Les analogues nu cleosidiques antiviraux (zalcitab i n e / d d C ; d i d a n o s i n e/ d d I ; s t av u d i n e / d 4 T ) , utilisés essentiellement dans le traitement de l’in-fection par le virus de l’immu n o d é ficience humaine (VIH), p e u ve n ti n d u i re une poly n e u ropathie sensitive douloure u s e . La zalcitab i n es e m ble plus impliquée que la didanosine et la stav u d i n e . Cette poly n e u-ropathie qui est un facteur limitant de ces thérapeutiques antivirales estcliniquement pro che de la poly n e u ropathie induite par le VIH lui-même( c f. i n f ra ) . C e p e n d a n t , la poly n e u ropathie liée aux analogues nu cl é o s i-diques est d’installation habituellement plus rapide que celle dire c t e-ment liée à l’infection par le V I H . S’il repose essentiellement sur l’évo l u-tion de la poly n e u ropathie après arrêt de ces anti-vira u x ,le diagnostic dif-f é rentiel n’est pas toujours aisé, d’autant que l’arrêt de ces anti-vira u xpeut s’accompagner d’un « coasting syndro m » (39). Le mécanisme deces poly n e u ropathies sous analogues nu cléosidiques impliquera i t ,o u t rel’inhibition de la synthèse de l’ADN mitoch o n d ri a l , un déficit en acetyl-c a rnitine dont l’apport exogène pourrait être thérapeutique (26).C e rtaines molécules cytotoxiques utilisées en oncologie présentent unen e u ro - t oxicité se traduisant par l’induction d’une neuropathie péri p h é-rique qui est alors un facteur limitant de leur utilisation théra p e u t i q u e .

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Ces molécules sont essentiellement les vinca-alcaloïdes (alcaloïdes de lap e rve n ch e ) , les sels de platine et les taxanes (41). Pa rmi les vinca-alca-l o ï d e s , la vincristine est plus neuro t oxique que la vinblastine ou la vin-d é s i n e . La poly n e u ropathie dose dépendante qu’elles induisent est unep o ly n e u ropathie sensitive qui touche sélectivement les petites fi b res etq u i , aux paresthésies et douleurs neuropathiques des extrémités et de lar é gion péri b u c c a l e ,a s s o c i e , dans 10 % des cas, des algies massétéri n e s .Elle se traduit fréquemment par des signes dysautonomiques dont l’oc-c u rrence est habituellement ra re lors des poly n e u ropathies tox i q u e s( 6 4 ) . Pa rmi les sels de platine, le cis platine est la molécule la plus neu-ro t ox i q u e . Si la poly n e u ropathie dose dépendante (présence infra cl i-nique quasiment constante à partir d’une dose cumulée de 300 m g / m 2 )et souvent re t a rdée (parfois après l’arrêt du traitement) qu’il induit peutinitialement se tra d u i re par des dy s e s t h é s i e s , très rapidement la sympto-m a t o l o gie pro p ri o c e p t i ve est prévalente car, à l’opposé des vinca-alca-l o ï d e s , la neuro t oxicité du cis platine porte surtout sur les grosses fi b re s .Bien qu’à un degré moindre que le cis platine,l ’ oxaloplatine peut induireune poly n e u ropathie à ex p ression essentiellement pro p ri o c e p t i ve maisdont la symptomatologie initiale se cara c t é rise par une importante allo-dynie au fro i d . Les taxanes ont également un potentiel neuro t ox i q u ep é ri p h é rique mais, du fait de leur introduction plus récente, la fo rmu l ecl i n i c o - n e u ro p hy s i o l o gique des poly n e u ropathies qu’ils induisent estmoins bien connue et ce d’autant que les taxanes sont souvent associésaux sels de platines. Pa r fois d’apparition très précoce (dès la pre m i è rea d m i n i s t ration) sous une fo rme avec importante allody n i e , cette poly-n e u ropathie est quasiment constante si la dose cumulée de taxanes ests u p é ri e u re à 200 m g / m 2 . Ces poly n e u ropathies post-ch i m i o t h é ra p e u-t i q u e s ,dont le mécanisme re p o s e rait sur une anomalie du tra n s p o rt axo-n a l , constituent une indication des essais thérapeutiques des neuro p ro-t e c t e u rs parmi lesquels on peut citer l’acide glutamique pour les poly-n e u ropathies induites par les vinca-alcaloïdes et le facteur de cro i s s a n c en e rveuse humain recombinant pour les poly n e u ropathies induites parles sels de platine et celles qui sont induites par les taxanes (41).

1.5 Polyneuropathies sensitives douloureuses infectieuses :

Pa rmi les étiologies infectieuses de neuropathies péri p h é ri q u e s , c ’ e s tessentiellement l’infection par le VIH qui est re s p o n s able de poly n e u ro-

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pathies sensitives douloure u s e s . Les neuropathies péri p h é ri q u e s , q u ip e u vent être révélatrices d’une infection par le V I H ,a ffectent 30 à 35 %des patients présentant un syndrome d’immu n o d é ficience acquise( S I DA) (31). La poly n e u ropathie sensitive est la plus fréquente de cesn e u ropathies péri p h é riques et sa fréquence augmente avec l’évo l u t i o nde la maladie.A ffectant sélectivement les petites fi b res et d’ex p ression leplus souvent douloureuse (39), elle se cara c t é rise sur le plan psych o-p hysique par une importante allodynie mécanique statique (9) quiexplique la gène fonctionnelle majeure qu’elle induit, les sujets re d o u t a n tfo rtement l’appui podal en station debout. Elle peut être difficile à diff é-rencier d’une poly n e u ropathie toxique due aux analogues nu cl é o s i-diques antiviraux (cf. s u p ra ) . Son étiopathogénie est mal connu e . U n et oxicité directe du VIH a été récemment reconsidérée du fait de la miseen évidence du VIH dans les ganglions ra chidiens postéri e u rs (11). L e se ffets directs d’une co-infection par le cytomégalov i rus (28) ou pard ’ a u t res virus comme le HTLV-II (90) ont été env i s ag é s .Des mécanismesi n d i rects reposant sur la neuro t oxicité de substances sécrétées par lesm a c ro p h ages infectés ont été également env i s ag é s . Cela a été notam-ment env i s agé en faisant intervenir certaines cytokines comme le T N F -alpha (73). De tels mécanismes indirects entra î n e raient une régénéra t i o nn e rveuse consommant de la S-adénosylméthionine (SAM) ce qui indui-rait un déficit en SAM venant lui-même ag graver l’atteinte nerveuse (69).Sur la base d’un tel mécanisme, une suplémentation en SAM ou en sonp r é c u rs e u r, la L-méthionine, a été env i s ag é e .C e p e n d a n t , le meilleur tra i-tement de cette poly n e u ropathie n’est peut être que le traitement de l’in-fection elle-même par les antivira u x . E voquée initialement lors dequelques cas ra p p o rtés dans la littéra t u re (45),cette possibilité semble sec o n fi rmer par la diminution de ces neuropathies depuis l’intro d u c t i o ndes poly t h é rapies antivira l e s . Ce dernier point est import a n t , d ’ a u t a n tque les autres thérapeutiques à visée étiopathogénique en cours d’éva-l u a t i o n , comme le facteur de croissance humain re c o m b i n a n t , s e m bl eplus doter d’un potentiel thérapeutique antalgique que d’un potentieln e u ro t rophique (31). E n fi n , p renant comme exemple l’évaluation dupotentiel antalgique de la lamotri gine dans cette situation, il est intére s-sant de noter que les poly n e u ropathies liées au VIH représentent une desra res situations cliniques qui,à côté des poly n e u ropathies diabétiques etdes séquelles post-zostéri e n n e s , b é n é ficient d’essais théra p e u t i q u e sconsacrés spécifiquement aux douleurs neuropathiques (31).

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1.6 Polyneuropathies sensitives douloureusesauto-immunes ou hématologiques

Les poly n e u ropathies sensitives de mécanisme auto-immun sont essen-tiellement représentées par des neuronopathies sub-aiguës sensitive s ,l e sp o ly n e u ropathies des dysglobulinémies et celles des cryo g l o b u l i n é m i e s .Les affections hématologiques sans intervention d’un mécanisme auto-i m mun sont plus ra rement re s p o n s ables de poly n e u ropathies sensitive s .

1.6.1 Neuronopathies sub-aiguës sensitives

Les neuronopathies sub-aiguës sensitives sont essentiellement para n é o-plasiques ou associées au syndrome de Goujero t - S j ö rgen (70).Dues à unei n fi l t ration ly m p h o c y t a i re des ganglions ra chidiens postéri e u rs , ces neu-ronopathies s’ex p riment par une symptomatologie pro p ri o c e p t i vei m p o rt a n t e , mais elles peuvent être douloureuses au cours de leur évo-lution (85). C’est notamment le cas de la fo rme paranéoplasique (70).Leur évolution est le plus souvent subaiguë avec un début s’ex p ri m a n tvo l o n t i e rs au niveau des membres supéri e u rs (82). Initialement indivi-dualisée par Denny - B rown (21), la neuronopathie paranéoplasique ests u rtout associée au cancer bro n chique à petites cellules qu ‘elle précèdele plus souvent et parfois de plusieurs années (13). Dans ce cas, la miseen évidence de la présence, dans le sang et/ou le liquide céphalo-ra ch i-d i e n , des anti-corps anti-Hu (2) a une valeur diagnostique import a n t e( 1 4 ) . La neuronopathie associée au syndrome de Goujero t - S j ö rgen estplus ra re que la poly n e u ropathie axonale sensitivo - m o t rice pouvant sur-venir au cours de cette affection auto-immune (70). À l’opposé de cetted e rn i è re ,et à l’instar de la fo rme para n é o p l a s i q u e ,la neuronopathie appa-raît fréquemment avant que le syndrome sec soit cliniquement au pre-mier plan (70). En ce qui concerne le contrôle des éventuelles douleursn e u ro p a t h i q u e s , comme dans celui de la neuronopathie en elle-même,les traitements immu n o m o d u l a t e u rs , tels les corticoïdes ou les immu n o-globulines poly va l e n t e s ,n’ont pas fait la pre u ve de leur efficacité (85).

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1.6.2 Polyneuropathies associées aux dysglobulinémies

Des poly n e u ro p a t h i e s , de mécanisme axonal ou démy é l i n i s a n t , sont sou-vent associées aux dysglobulinémies qu’elles correspondent à un my é-l o m e ,une maladie de Waldenström ou à une gammapathie monocl o n a l edite « b é n i g n e» , notamment lorsque le contingent monoclonal porte surune IgM (40). Ces poly n e u ropathies sont souvent sensitives et parfo i sd o u l o u re u s e s . Elles s’inscri vent dans un champ nosographique com-p l exe (dont la description dépasse largement le cadre de cette rev u eo rientée ve rs les douleurs neuro p a t h i q u e s ) , d’autant qu’elles peuve n ts ’ a c c o m p agner d’une amy l o s e ,donnant alors des poly n e u ropathies amy-loïdes acquises sembl ables aux poly n e u ropathies amyloïdes familiales oud’une cryo g l o b u l i n é m i e .

1.6.3 Polyneuropathies associées aux cryoglobulinémies

Les cryoglobulinémies qui peuvent être « e s s e n t i e l l e s » (en fa i t ,dans 80 %des cas associées à une positivité séro l o gique pour l’hépatite C) ou« s e c o n d a i re s » à une dy s g l o b u l i n é m i e , mais également à un ly m p h o m eou à une maladie systémique telle la péri a rt é rite noueuse, p e u vent s’ac-c o m p agner d’une poly n e u ropathie sensitive qui, h o rmis de par son asso-ciation à un phénomène de Raynaud et aux lésions cutanées purpu-ri q u e s ,est évoquée par son cara c t è re douloureux souvent décl e n ché parle froid (30).

1.6.4 Polyneuropathies sensitives associéesaux hémopathies

Les poly n e u ropathies sensitives sont ra res au cours des hémopathies, àl ’ exception des ly m p h o m e s . Dans ce cas la poly n e u ropathie qui est sen-s i t i vo - m o t rice est vo l o n t i e rs douloure u s e , faisant que, d evant un telt abl e a u , la re ch e rche d’un lymphome est systématique, s a chant que cen’est parfois que la biopsie nerveuse qui permet le diagnostic par la miseen évidence d’une infi l t ration lymphomateuse du nerf (44).

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1.7 Polyneuropathies sensitives douloureusesidiopathiques

En dépit d’un bilan étiologique ex h a u s t i f, un certain nombre de poly-n e u ropathies sensitives restent sans étiologie avérée et sont ainsi dénom-mées poly n e u ropathies sensitives idiopathiques.Pour cert a i n e s , le méca-nisme est au moins suspecté. C’est le cas des neuronopathies sensitive ssubaiguës idiopathiques pour lesquelles on suspecte un mécanismea u t o - i m mu n , sans qu’une étiologie paranéoplasique ou une associationavec un syndrome de Goujero t - S j ö rgen puissent être établies (14). Po u rd ’ a u t res l’étiologie reste vraiment indéterminée sans qu’un mécanismeétiopathogénique puisse être suspecté. En effe t , à côté de poly n e u ro p a-thies sensitivo - m o t rices modérées,d’authentiques poly n e u ropathies sen-s i t i ves pures ont été décrites dans les séries de poly n e u ropathies idiopa-thiques (50). Même si ce n’est pas toujours le cas (86), ces poly n e u ro p a-thies idiopathiques sensitives pures sont souvent des poly n e u ro p a t h i e sa ffectant sélectivement les petites fi b res (34) et sont alors douloure u s e s .De telles poly n e u roapthies sont souvent fru s t rantes pour le clinicien carl ’ examen clinique et l’électro myo gra m m e , qui ex p l o re essentiellementles grosses fi b res (cf. s u p ra ) , sont souvent mis en éch e c . La biopsie cuta-née permettant l’évaluation de la densité épidermique en petites fi b re spar l’immu n o m a rq u age de l’antigène axonal-pgp9.5 (47) permet dec o n fi rmer de telles poly n e u ropathies à petites fi b re s , p a r fois de fa ç o nplus sensible que les techniques psych o p hysiques de quantifi c a t i o no b j e c t i ve de la sensibilité thermo-algésique (53). Cette nouvelle tech-nique qui permet le diagnostic d’atteinte des petites fi b re s , si pro m e t-teuse soit elle, ne donne aucune orientation diagnostique étiologique àl’opposé de la biopsie nerveuse qui permet de détecter une étiologie parla mise en évidence d’un processus pathogénique particulier commeune va s c u l a rite au niveau des vasa nervo rum ou un dépôt amyloïde (38).

2/ LE S P O LY R A D I C U L O N E V R I T E S

Les poly ra d i c u l o n é v rites sont,comme leur appellation l’indique bien,d e satteintes diffuses de la fi b re nerveuse remontant jusqu’à la racine (poly-radiculopathie) dont le mécanisme est essentiellment infl a m m a t o i ree n t raînant une démy é l i n i s a t i o n . De fa i t , elles ont une traduction electro-p hy s i o l o gique cara c t é ristique avec notamment une augmentation des

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latences proximales (ondes F) mais également une augmentation deslatences distales et des vitesses de conduction nerve u s e . La fo rme aiguëc o rrespond au classique syndrome de Guillain-Barré où cours duquel lesd o u l e u rs peuvent être intenses, mais ne sont le plus souvent que tra n s i-t o i res du fait du pro fil évolutif de ce syndro m e .C’est également le cas desa u t res poly radiculopathies aiguës avec lesquelles le syndrome deG u i l l a i n - B a rré pose parfois des pro blèmes de diagnostic diff é re n t i e l .L e sfo rmes ch roniques qui correspondent aux poly radiculopathies ch ro-niques infl a m m a t o i res ne s’accompagnent que ra rement de douleurs aup remier plan. Les poly ra d i c u l o n é v rites ne posent donc que peu de pro-blèmes de douleurs neuropathiques ch ro n i q u e s .De fait elles ne sont pasdétaillées dans cette revue (pour le lecteur intére s s é , voir re f. 3 7 ) .

3/ LE S M O N O N E U R O PAT H I E SE T M O N O N E U R O PAT H I E S M U LT I P L E S

Les mononeuro p a t h i e s , qui correspondent à l’atteinte d’un tronc ner-ve u x ,p e u vent survenir dans diff é rents contextes étiologi q u e s .Les mono-n e u ropathies douloureuses correspondent essentiellement aux mono-n e u ropathies traumatiques par lésion nerveuse tro n c u l a i re ou entra p e-ment et à des mononeuropathies atra u m a t i q u e s ,acquises ou héréditaire squi sont, a l o rs , le plus souvent multiples du fait de l’atteinte de plusieurst roncs nerveux simultanément ou successive m e n t .Bien que leur phy s i o-p a t h o l o gie n’implique pas une lésion tro n c u l a i re pre m i è re , les algi e sp o s t - z o s t é ri e n n e s ,du fait de leur ex p ression fo c a l i s é e , sont classées ave cces mononeuro p a t h i e s . L e u rs cara c t é ristiques justifient cependant uned e s c ription spécifi q u e .

3.1 Algies post-zostériennes

Le zona, ex p ression de la réactivation du virus de la va ri c e l l e ,s ’ ex p ri m epar une symptomatologie éru p t i ve et douloureuse de systématisationnon tro n c u l a i re (le plus souvent ra d i c u l a i re , notamment thora c i q u e ,a un i veau du segment sous céphalique ou dans le terri t o i re de la bra n ch eophtalmique du trijumeau au niveau du segment céphalique). Il entra î n ed i ve rses complications neuro l o giques parmi lesquelles les algies post-z o s t é riennes (APZ) sont les plus fréquentes. Les APZ succèdent, avec ou

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sans intervalle libre , aux algies contemporaines de la phase éru p t i ve duz o n a . Cette succession dans le temps a conduit certains auteurs à lesre grouper et à proposer le concept d’algies associées au zona (87). Si cere groupement a l’ava n t age de considérer le symptôme douloureux danssa globalité, il présente le grand inconvénient d’occulter l’existence demécanismes phy s i o p a t h o l o giques pro b ablement très diff é rents à l’ori-gine des algies contemporaines de la phase éru p t i ve et des A P Z . De fa i t ,il semble préférable de conserver la distinction entre les deux. Cette dis-tinction est cependant difficile car il n’existe aucune définition unani-mement re c o n nue des A P Z . En effe t ,c e rtains les définissent comme lesd o u l e u rs qui persistent après cicatri s a t i o n ,d ’ a u t res comme les douleursprésentes au-delà d’un délai va riant entre 1 et 6 mois après cette cicatri-s a t i o n .En fa i t , le plus souve n t , le délai de 3 mois est re t e nu sur le plan cl i-nique alors qu’un délai de 1 mois est vo l o n t i e rs pri v i l é gié dans les étudesé p i d é m i o l o giques (61). C o n s i d é rant ce délai, ces études épidémiolo-giques font appara î t re une incidence des APZ va riant de 9 % (58) à1 4 , 3 % (35). Une tendance à la diminution d’incidence semble se confi r-mer actuellement et, bien que cela ne soit pas pro u v é , elle pourrait êtredue à une meilleure prise en ch a rge thérapeutique au moment de phaseé ru p t i ve . Par ailleurs , les APZ ne sont pas fo rcément pers i s t a n t e s .A i n s i ,Watson et ses collab o ra t e u rs (81) ont pu démontre r, sur une série de 91patients présentant des APZ (définies avec le délai de 3 mois) et suivis surune moyenne de 3 ans, qu’une évolution favo rable spontanée surv i e n tdans plus de 50 % des cas. Il n’en reste pas moins qu’un certain nombrede patients souff rent d’APZ persistantes et souvent réfra c t a i res sur leplan théra p e u t i q u e . La notion classique qu’une telle évolution défavo-rable surv i e n d rait plus vo l o n t i e rs chez les sujets âgés que chez les sujetsjeunes (57) n’a pas été confi rmée par toutes les études (81).Ces APZ sontde diagnostic facile compte tenu de l’antécédent zostérien et de la sys-tématisation douloureuse au niveau du dermatome affecté initialementpar le zona. Associant des douleurs spontanées, c o n t i nues ou parox y s-t i q u e s , et des douleurs provo q u é e s , notamment par les stimu l a t i o n smécaniques légère s , elles constituent un véri t able modèle de douleurn e u ro p a t h i q u e . Elles sont cependant moins univoques qu’il n’y paraît etle groupe de Fields (27),essentiellement sur la base de l’analyse cl i n i q u eet psych o p hy s i q u e ,a défini diff é rents re groupements syndromiques sup-posés reposer sur diff é rents mécanismes phy s i o p a t h o l o giques et justi-fiant d’une appro che thérapeutique diff é rente (voir ch a p i t re 5 ) . C ’ e s tp ro b ablement par une telle appro ch e , qui tend à être proposée pour

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d ’ a u t res douleurs neuropathiques (89), que des pro grès pourront êtreo b t e nus dans la prise en ch a rge thérapeutique symptomatique des A P Z( voir ch a p i t re 6 ) .Des pro grès sont également attendus dans le tra i t e m e n tp r é ventif des A P Z .Si la diminution d’incidence des APZ a fait env i s ager lerôle de la qualité de la prise en ch a rge initiale du zona, aucune donnéene confi rme l’effet préventif d’une bonne prise en ch a rge initiale,n o t a m-ment en ce qui concerne les anti-viraux (61). Un tel effet est cependantd i fficile à évaluer (22), compte tenu de la re l a t i ve fa i ble incidence desAPZ (par ra p p o rt à la fréquence du zona) et à leur fréquente évo l u t i o nspontanément favo rabl e .

3.2 Mononeuropathies traumatiques lésionnelles

Le traumatisme aigu d’un tronc nerveux à contingent sensitif peut être àl ’ o ri gine de douleurs neuro p a t h i q u e s . C’est notamment le cas dest ableaux séquellaires causalgiques dénommés actuellement syndro m e sr é gionaux complexes douloureux de type II (8). Par défi n i t i o n , c e st ableaux (qui, bien que plus ra re m e n t ,p e u vent également survenir lorsd ’ a l gies post-zostériennes et de lésions ra d i c u l a i res ou plexiques) asso-cient toujours une symptomatologie douloureuse neuropathique s’éten-dant le plus souvent au-delà du terri t o i re d’innervation du tronc nerve u xlésé et d’importants signes dysautonomiques parfois au premier plan etlimités au terri t o i re douloure u x . L’implication du système nerveux sym-pathique est au centre de la phy s i o p a t h o l o gie de ces tableaux (voir ch a-p i t re 2) qui posent toujours de difficiles pro blèmes en termes d’ex p l o ra-tions et de thérapeutiques (60).

3.3 Entrapements

L’ e n t rapement d’un tronc principal d’un nerf ou d’une de ces bra n ch e speut être parfois très douloure u x , les plus fréquents étant l’entra p e m e n tdu nerf médian au niveau du ligament annu l a i re du carpe dans le syn-d rome du canal carpien (18) ou celui d’une bra n che d’un nerf digi t a lp l a n t a i re au niveau des têtes métatarsiennes dans la maladie de Mort o n( 1 9 ) . Ces entrapements entraînent sélectivement des lésions des gro s s e sfi b res myélinisées (61) et leur ex p ression douloureuse se fait plus par lebiais d’une douleur nerveuse tro n c u l a i re que d’une douleur neuro p a-

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thique au sens dans lequel on utilise actuellement ce term e . Par ra p p o rtà cette dern i è re , la douleur tro n c u l a i re est moins ressentie comme« é t ra n ge » par le patient (5). Elle est également ressentie comme plus« p ro fo n d e » et, fait cara c t é ri s t i q u e , est décl e n chée ou ag gravée par cer-tains mouvements ou attitudes qui, du fait de l’entra p e m e n t ,m a j o re lac o m p ression ex t rinsèque du tronc ou de la bra n che nerveuse impliquéedans l’entrapement entraînant très pro b ablement une stimulation dire c t edes nervi nervo rum (5).

3.4 Mononeuropathies atraumatiques

Les mononeuropathies atraumatiques représentent un cadre nosogra-phique très vaste constitué d’entités le plus souvent acquises et d’étiolo-gi e s ,pour cert a i n e s ,identiques à celles qui sont re t rouvées à l’ori gine desp o ly n e u ro p a t h i e s . C’est notamment le cas dans le diabète au coursduquel les mononeuro a p t h i e s , dont le mécanisme est pro b abl e m e n ti s ch é m i q u e , restent cependant beaucoup moins fréquentes que la poly-n e u ropathie axonale (cf.s u p ra ) .En fa i t , il est surtout important d’évo q u e rles mononeuropathies dont l’ori gine est une ischémie nerveuse secon-d a i re à une micro a n giopathie touchant les vasa nervo rum (23) lors d’uneva s c u l a ri t e . Ces mononeuro p a t h i e s , le plus souvent mu l t i p l e s , sont ene ffet part i c u l i è rement douloure u s e s . Cela concerne notamment les va s-c u l a rites nécrosantes comme la péri a rt é rite noueuse, au cours delaquelle une telle atteinte nerveuse est présente chez 50 % des patients,ou la maladie de Churg - S t ra u s s , mais également des va s c u l a rites surve-nant dans des affections de système telles la polya rt h rite rhumatoïde, l elupus érythémateux disséminé, la sarcoïdoses ou d’autres angéites d’hy-p e rsensibilité (13).Ces mononeuropathies peuvent également être héréditaire s . C’est le casde la neuropathie héréditaire avec hy p e rsensibilité à la pression dénom-mée neuropathie tomaculaire .Cette neuropathie se présente sous fo rm ede mononeuro p a t h i e s ,à ex p ression la plus souvent motrice mais parfo i ss e n s i t i ve ,qui sont décl e n chées par des mouvements ou des postures sus-c e p t i bles de comprimer les troncs nerveux qui présentent une sensibi-lité anormale à la pre s s i o n . L’aspect histologique est cara c t é ristique parun aspect « en saucisses » (tomacula) lié à une hy p e rmyélinisation ab e r-ra n t e . L’anomalie génétique est identifiée et porte sur la région du ch ro-

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mosome 17 contenant le gène de la protéine PMP22 impliquée dans lesi n t e ractions entre l’axone et la myéline (16).

4/ CO N C L U S I O N

Les données résumées dans ce ch a p i t re illustrent la grande dive rsité dessituations cliniques s’accompagnant d’une atteinte du système nerve u xp o u vant se tra d u i re par des douleurs neuro p a t h i q u e s .Cette grande dive r-sité doit être toujours présente à l’esprit afin de pondérer une vision tro pmonomorphe de la douleur neuro p a t h i q u e . Cette pondération est part i-c u l i è rement importante dans l’optique du démembrement sémiologi q u ede ces douleurs afin de suspecter un (ou des) mécanisme(s) phy s i o p a-t h o l o gique(s) sous-jacent(s) et d’affiner la stra t é gie thérapeutique (88).Un tel démembrement ne fe ra pro b ablement pas l’économie d’une ana-lyse étiologi q u e , tant les fa c t e u rs pathogéniques sont diff é rents au coursde ces dive rses étiologi e s .

Références

1 . Albin RL,A l b e rs JW,G re e n b e rg HS et al.Acute sensory neuro p a t hy - n e u ro n o p a t hy fro m

py ri d oxine ove rd o s age .N e u ro l o gy 1987, 3 7 :1 7 2 9 .

2 . A n d e rson NE,R o s e n blum MK,G raus F,et al.Autoantibodies in paraneoplastic syndro m s

associted with small-cell lung cancer. N e u ro l o gy 1988, 3 8 : 1 3 9 1 - 1 3 9 8 .

3 . A n d rade C, Canijo M, Klein D, Kaelin A .The genetic aspect of the familial amy l o i d o t i c

p o ly n e u ro p a t hy :p o rtuguese type of para a my l o i d i s i s .H u m a n genetik 1969, 7 :1 6 3 .

4 . A rcher AG,Watkins PJ,Thomas PK et al.The natural history of acute painful neuro p a t hy

in diabete mellitus. J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1983, 4 6 :4 9 1 - 4 9 9 .

5 . A s b u ry A K ,Thomas PK.The clinical appro a ch to neuro p a t hy. I n : Pe ri p h e ral nerve disor-

d e rs 2.A . K .A s b u ry & P. K .Thomas (eds). B u t t e r wo rth Heinemann,O x fo rd ,1 9 9 8 ,p p :1 - 2 8 .

6 . A s b u ry A K . N e u ropathies with renal fa i l u re , hepatic disord e rs , ch ronic re s p i ra t o ry

i n s u ffi c i e n c y, and critical illness. I n : P. J. D y ck et al. ( e d s ) . Pe ri p h e ral neuro p a t hy, 3 rd

e d n .WB Saunders ,P h i l a d e l p h i a ,1 9 9 3 ,p p : 1 2 5 1 - 1 2 6 5 .

7 . Biehl JP,Wilter RW.The effect of isoniazid on vitamine B6 metab o l i s m , and its possibl e

s i g n i ficance in producing isoniazid neuri t i s . P roceedings of the Society of

E x p e rimental Biology and Medicine 1954, 8 5 :389 - 392.

33

8 . Boas RA. C o m p l ex re gional pain syndro m e s :s y m p t o m a s ,s i g n s , and diffe rencial dia-

g n o s i s .I n :W. Janig & M. S t a n t o n - H i cks (eds). R e fl ex sympathic dy s t ro p hy : a re a p p a ra i-

s a l .P ro gress in pain re s e a rch and manage m e n t , vo l . 6 .I A S P, s e a t t l e ,1 9 9 6 ,p p : 7 9 - 9 2 .

9 . B o u h a s s i ra D,Attal N,Willer JC,B rasseur L.Q u a n t i t a t i ve sensory testing in patients with

painful or painless peri p h e ral neuro p a t hy due to HIV infe c t i o n .Pa i n ,1 9 9 9 ,8 0 :2 6 5 - 7 2 .

1 0 . B ra dy RO, Gal A E ,B ra d l ey RM et al. Enzymatic defect in Fab ry ’s disease: c e ra m i d e t ri-

h exosidase defi c i e n c y. N ew England Jo u rnal of Medecine 1967, 2 7 6 : 1 1 6 3 - 1 1 6 7 .

1 1 . B ra n n agan T H I I I ,N u ovo GJ,H ays A P,L a t ov N.Human immu n o d e ficiency virus infe c t i o n

of dorsal root ganglion neurons detected by poly m e rase chain reaction in situ hy b ri-

d i z a t i o n .Ann Neurol 1997, 4 2 :3 6 8 - 3 7 2 .

1 2 . C ava n agh JB, Fuller NH, Jonhson HR, R u d ge P.The effects of thallium salts, with part i-

cular re fe rence to the nervous system ch a n ge s . Q J Med 1974, 4 3 : 2 9 3 - 3 1 9 .

1 3 . Chalk CH,D y ck PJ,Conn DL.Vasculitis neuro p a t hy. I n : Pe ri p h e ral Neuro p a t hy, 3 rd edn.

P. J.D y ck & al. ( e d s ) ,W. B .S a u n d e rs ,P h i l a d e l p h i a ,1 9 9 3 ,p p : 1 4 2 4 - 1 4 3 6 .

1 4 . Chalk CH, Lennon VA ,S t evens JC,Windebank A J. S e ronegativity for type I antineuro n a l

nu clear antibodies (« a n t i - H u ») in subacute neuro n o p a t hy patients without cancer.

N e u ro l o gy 1993, 4 3 : 2 2 0 9 - 2 2 1 1 .

1 5 . Chalk CH,Windebank A J, Kimmel DW, McManis PG.The distinctive clinical fe a t u res of

p a raneoplastic sensory neuro p a t hy. Can J Neurol Sci 1992, 1 9 : 3 4 6 - 3 5 1 .

1 6 . Chance PF,A l d e rson N, Leppig KA. D NA deletion associated with here d i t a ry neuro p a-

t hy with liability to pre s s u re palsies. Cell 1993, 7 2 :1 4 3 - 1 5 1 .

1 7 . Cuban Neuro p a t hy Field Investigation Te a m .Epidemic optic neuro p a t hy in Cuba – cl i-

nical ch a ra c t e rization and risk fa c t o rs . N Engl J Med 1995,3 3 3 : 1 1 7 6 - 1 1 8 2 .

1 8 . D awson DM, Hallett M,Wi l b o u rn A S . Canal tunnel syndro m e .I n : E n t rapments neuro-

p a t h i e s . D. M . D aw s o n ,M . Hallett & A . S . Wi l b o u rn (eds). 3 rd edn, L i p p i n c o t t - R ave n ,

P h i l a d e l p h i a ,1 9 9 9 ,p p : 2 0 - 9 5 .

1 9 . D awson DM, Hallett M,Wi l b o u rn A S .E n t rapment neuropathies of the foot and ankle.

D. M .D aw s o n ,M . Hallett & A . S .Wi l b o u rn (eds).3 rd edn, L i p p i n c o t t - R ave n ,P h i l a d e l p h i a ,

1 9 9 9 ,p p : 2 9 7 - 3 3 4 .

2 0 . DCCT Research Gro u p .E ffect of intensive diabete treatment on nerve conduction in

the diabete control and complication tri a l .Ann Neurol 1995, 3 8 : 8 6 9 - 8 8 0 .

2 1 . D e n ny - B rown D. P ri m a ry sensory neuro p a t hy with muscular ch a n ges associated with

c a rc i n o m a . J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1948, 1 1 :7 3 - 8 7 .

2 2 . D wo rkin RH, C a rrington D, Cunningham A , et al.Assessment of pain in herpes zoster:

lessons learned from antiviral re s e a rch .1 9 9 7 ,3 3 : 7 8 - 8 5 .

2 3 . D y ck PJ, Conn DL, Okazaki H. N e c rotizing angiopathic neuro p a t hy :t h ree dimensional

m o r p h o l o gy of fi b re dege n e ration related to site of occluded ve s s e l s .M ayo Clinic

P roceedings 1972, 4 7 : 4 6 1 .

2 4 . D y ck PJ, L a m b e rt EH. Po ly n e u ro p a t hy associated with hy p o t hy ro i d i s m . Jo u rnal of

N e u ro p a t h o l o gy and Experimental Neuro l o gy 1970, 2 9 : 6 3 1 - 6 5 8 .

34

2 5 . D y ck PJ, Z i m m e rman BR,Vilen TH et al. N e rve glucose, f ru c t o s e ,s o r b i t o l , myo - i n o s i t o l

and fiber dege n e ration and re ge n e ration in diabetic neuro p a t hy. N Engl J Med 1988,

3 1 9 :5 4 2 - 5 4 8 .

2 6 . Fa mu l a ro G, M o retti S, M a rcellini S. A c e t y l - c a rnitine deficiency in AIDS patients with

n e u ro t oxicity on treatment with antire t rov i ral nu cleoside analogue. AIDS 1997, 1 1 :

1 8 5 - 1 9 0 .

2 7 . Fields HL, R owbotham M, B a ron R. Postherpetic neura l gi a :i rri t able nociceptors and

d e a ffe re n t a t i o n .N e u ro b i o l o gy of Disease 1998, 5 : 2 0 7 - 2 2 7 .

2 8 . Fuller GN, Jacobs JM, G u i l o ff RJ.Association of painful peri p h e ral neuro p a t hy in A I D S

with cytomego l ov i rus infe c t i o n . Lancet 1989, : 9 3 7 - 9 4 1 .

2 9 . Gammon GD, B u rge FW, King G. N e u ral toxicity in tuberculous patients treated with

isoniazid (isonicotinic acid hy d ra l a z i d e ) .A rch Neurol Psych 1953, 7 0 : 6 4 - 6 9 .

3 0 . G a rc i a - B ragado F, Fe rnandez JM, N ava rro C, et al. Pe ri p h e ral neuro p a t hy in essential

m i xed cryo g l o b u l i n e m i a .A rch Neurol 1988, 4 5 : 1 2 1 0 .

3 1 . Gastaut JL. N e u ropathies péri p h é ri q u e s .I n :Atteintes neuro l o giques et infection parle

V I H .S . Mréjen & A . Moulignier (eds), F l a m m a rion Medecine-Sciences, Pa ri s ,2 0 0 0 ,p p :

1 3 9 - 1 4 3 .

3 2 . Goldstein NP,McCall JT,D y ck PJ.Metal neuro p a t hy.I n :Pe ri p h e ral Neuro p a t hy,2nd edn.

P. J.D y ck ,P. K .Thomas & E.H.L a m b e rt (eds),W. B .S a u n d e rs ,P h i l a d e l p h i a ,1 9 7 5 ,p p : 1 2 2 7 -

1 2 6 2 .

3 3 . H a rding A E ,R e i l ly MM. Molecular genetics of inherited neuro p a t h i e .I n : Pe ri p h e ra l

n e rve disord e rs 2.A . K .A s b u ry & P. K .Thomas (eds). B u t t e r wo rth Heinemann, O x fo rd ,

1 9 8 8 ,p p : 1 1 8 - 1 3 9 .

3 4 . Holland NR,C raw fo rd TO,Hauer P et al.S m a l l - fiber sensory neuro p a t h i e s :clinical couse

and neuro p a t h o l o gy of idiopathic cases.Ann Neurol 1998, 4 4 : 4 7 - 5 9 .

3 5 . Hope-Simpson RE. Post-herpetic neura l gi a . Jo u rnal of the Royal College Pra c t i o n n e rs

1 9 7 5 ,2 5 :5 7 1 - 5 7 5 .

3 6 . Hopkins A P,L a m b e rt EH.Conduction in unmyelinated fi b res in ex p e rimental neuro p a-

t hy. J Neurol Neurosur Psych 1972, 3 5 : 6 3 - 6 9 .

3 7 . Hugues RCA. G u i l l a i n - B a rré syndrome and ch ronic infl a m m a t o ry demyelinating poly-

ra d i c u l o n e u ro p a t hy. I n : Pe ri p h e ral nerve disord e rs 2.A . K .A s b u ry & P. K .Thomas (eds).

B u t t e r wo rth Heinemann,O x fo rd ,1 9 9 8 ,p p : 1 7 5 - 2 0 4 .

3 8 . Ke n n e dy W R , Said G. S e n s o ry nerves in skin: a n swe rs about painful feet? Neuro l o gy

1 9 9 9 ,5 3 :1 6 1 4 - 1 6 1 5 .

3 9 . L a n t é ri-Minet M, D e s nuelle C. D o u l e u rs neuro l o gi q u e s .I n :Atteintes neuro l o giques et

i n fection par le V I H .S . Mréjen & A . Moulignier (eds), F l a m m a rion Medecine-Sciences,

Pa ri s ,2 0 0 0 , pp 154-160.

4 0 . L a t ov N,S t e ck A J.N e u ropathies associated with antiglycoconjugate antibodies and igM

m o n o clonal gammopathies. I n :Pe ri p h e ral nerve disord e rs 2.A . K .A s b u ry & P. K .T h o m a s

( e d s ) .B u t t e r wo rth Heinemann, O x fo rd ,1 9 9 8 ,p p : 1 5 3 - 1 7 4 .

35

4 1 . L e b ru n - Fre n ay C, L a n t é ri-Minet M, Fre n ay M. Les complictions neuro l o giques des ch i-

m i o t h é ra p i e s .R ev Méd Interne 1999, 2 0 : 9 0 2 - 9 1 1 .

4 2 . LeQuesne PM. N e u ro p a t hy due to dru g s . I n : Pe ri p h e ral Neuro p a t hy. P. J. D y ck , P. K .

T h o m a s , J. W. G ri ffin et al. ( e d s ) .W. B .S a u n d e rs ,P h i l a d e l p h i a ,1 9 9 3 ,p p : 1 5 7 1 - 1 5 8 1 .

4 3 . L l ewe lyn JG,Thomas PK, Fonseca V et al.Acute Painful diabetic neuro p a t hy pre c i p i t a-

ted by strict glycæmic contro l .Acta Neuro p a t h o l . (Berlin) 1986, 7 2 : 1 5 7 - 1 6 3 .

4 4 . M ag gy L, Vallat JM. N e u ropathies péri p h é ri q u e s : é t i o l o gi e , d i ag n o s t i c . R evue du

P raticien 2000, 5 0 : 6 9 - 7 8 .

4 5 . M a rkus R, B rew BJ. HIV-1 neuro p a t hy and combined antire t rov i ral thera py (letter).

Lancet 1998, i i :1 9 0 6 - 1 9 0 7 .

4 6 . M a rt i n e z - A rizala A , Sobol SM, M c C a rty GE et al. A m i o d a rone neuro p a t hy. N e u ro l o gy

1 9 8 3 ,3 3 :6 4 3 - 6 4 5 .

4 7 . M c A rthur JC,S t o cks EA,Hauer P et al.E p i d e rmal nerve fiber density.A rch Neurol 1998,

5 5 : 1 5 1 3 - 1 5 2 0 .

4 8 . M o k ri B, Oshinishi A ,D y ck PJ. D i s u l fi ram neuro p a t hy. N e u ro l o gy 1981, 3 1 : 7 3 0 - 7 3 5 .

4 9 . Namba T, Nolte CT, Ja ck rel J, G rob D. Poisoning due to organophosphate insecticides.

Am J Med 1971, 5 0 :4 7 5 - 4 9 2 .

5 0 . Notemans NC, Wo k ke JHJ, Franssen H et al. C h ronic idiopathic poly n e u ro p a t hy pre-

senting in old and middle age : a clinical and electro p hy s i o l o gical study of 75 patients.

J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1994, 5 6 :1 0 6 6 - 1 0 7 1 .

5 1 . O choa J. Isoniazid neuro p a t hy in man.B rain 1970,9 3 : 8 3 1 - 8 5 0 .

5 2 . Paulsen I, Nilsson LG. D i s t ribution of acetylator phenotype in relation to age and sexe

in Sweedish population. Eur J Clin Pharmacol 1985,2 8 : 3 1 1 - 3 1 5 .

5 3 . Pe riquet MI, N ovak V, Collins MP et al. Painful sensory neuro p a t hy :p ro s p e c t i ve eva l u a-

tion using skin biopsy.N e u ro l o gy 1999, 5 3 : 1 6 4 1 - 1 6 4 7 .

5 4 . Plant GT, Mtanda AT,A rden GB et al.An epidemic of optic neuro p a t hy in Ta n z a n i a :ch a-

ra c t e risation of the visual disorder and associated peri p h e ral neuro p a t hy. J Neurol Sci

1 9 9 7 ,5 3 : 4 6 1 - 4 6 7 .

5 5 . Po l l a rd JD, McLeod JG, Honnibal TGA et al. H y p o t hy roid poly n e u ro p a t hy : cl i n i c a l ,e l e c-

t ro p hy s i o l o gical and nerve biopsy findings in two cases. J Neurol Sci 1982,5 3 : 4 6 1 - 4 7 1 .

5 6 . Pollet S, Hauw JJ, E s c o u ro l l e , Baumann N. Pe ri p h e ral nerve lipid ab n o rmalities in

patients on perhexiline meleate. Lancet 1977, 1 :1 2 5 8 .

5 7 . R agozzino MW,Melton LJ,Kurland LT et al. Population based study of herpes zoster and

its sequelæ. Medicine 1982, 2 1 :3 1 0 - 3 1 6 .

5 8 . R agozzino MW.The epidemiology and natural history of herpes zoster and post her-

petic neura l gi a .I n : C . P. N.Watson (ed).Herpes zoster and post herpetic neura l gi a . Pa i n

re s e a rch and clinical management (vo l . 8 ) .E l s ev i e r,A m s t e rd a m ,1 9 9 3 ,p p :2 7 - 3 5 .

59. Said G.Perhexiline neuropathy :a clinicopathological study.Ann Neurol 1978,3 :259-

266.

36

6 0 . Scadding J. W. C o m l p l ex re gional pain syndro m e .I n :Textbook of Pa i n . 4th edn P.Wa l l

& R.M e l z a ck (eds), C h u rchill Livingstone, E d i n b u rg h ,1 9 9 9 , pp 815-834.

6 1 . Scadding JW.Pe ri p h e ral neuro p a t h i e s .I n :Textbook of Pa i n .4th edn.P.Wall & R.M e l z a ck

( e d s ) ,C h u rchill Livingstone, E d i n b u rg h ,1 9 9 9 , pp 835-849.

6 2 . S c a t t u ck GC.Relation of beri b e ri to poly n e u ritis from other causes.Am J Trop Med Hyg

1 9 2 8 , 8 : 5 3 9 .

6 3 . S ch a u m b u rg HH, Kaplan JG,Windebank A et al. S e n s o ry neuro p a t hy from py ri d ox i n e

ab u s e . N Engl J Med 1983, 3 0 9 : 4 4 5 .

6 4 . S ch a u m b u rg HH, Kaplan JG.Toxic peri p h e ral neuro p a t h i e s .I n : Pe ri p h e ral nerve disor-

d e rs 2.A . K .A s b u ry & P. K .Thomas (eds). B u t t e r wo rth Heinemann, O x fo rd ,1 9 9 8 ,p p :

2 3 8 - 2 6 1 .

6 5 . S ch a u m b u rg HH. Occupational biologic and env i ronmental age n t s .I n : D i s o rd e rs of

Pe ri p h e ral Nerve s .H . H .S ch a u m b u rg ,A . R .B e rger & P. K .Thomas (eds). F. A .D avis Co,

P h i l a d e l p h i a ,1 9 9 1 ,p p : 2 7 4 - 3 0 2 .

6 6 . Simpson J. « B u rning fe e t » in British pri s o n e rs of war in Far East. Lancet 1946, I : 9 5 6 - 9 6 1 .

6 7 . Smith HV, Spalding JMK. O u t b reak of para lysis in Morocco due to ort h o - c resyl phos-

phate poisoning. Lancet 1959, 2 :1 0 1 9 - 1 0 2 1 .

6 8 . S t ra chan H. On a fo rm of multiple neuritis prevalent in West Indies. P ractioner 1897,

5 9 : 4 7 7 - 4 8 4 .

6 9 . Tan SV, G u i l o ff RJ. Hypothesis on the pathogeesis of vacuolar mye l o p a t hy, d e l m e n t i a ,

and peri p h e ral neuro p a t hy in A I D S . J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1998, 6 5 : 2 3 - 2 8 .

7 0 . Thomas PK, G ri ffin JW. N e u ropathies pre d o m i n a n t ly affecting sensory or motot func-

t i o n .I n : Pe ri p h e ral nerve disord e rs 2. A . K .A s b u ry & P. K .Thomas (eds). B u t t e r wo rt h

H e i n e m a n n ,O x fo rd ,1 9 9 8 , pp 59-94.

7 1 . Thomas PK, H o l l i n ra ke K, Lascelles RG et al.The poly n e u ro p a t hy of ch ronic renal fa i-

l u re .B rain 1971, 9 4 : 7 6 1 - 7 8 0 .

7 2 . Thomas PK.The anatomical substratum of pain. Can J Neurol Sci 1974, 1 : 9 2 .

7 3 . Tyor W R ,Wesselingh SL, G ri ffin JW et al. Unifying hypothesis for the pathogenesis of

HIV-associated dementia complex , vacuolar mye l o p a t hy, and sensory neuro p a t hy.

J Acquir Immune Defic Syndr 1978, 9 : 3 7 9 - 3 8 8 .

7 4 . U rtasun RC, Chapman JD, Feldstein ML et al. Pe ri p h e ral neuro p a t hy related to misoni-

d a z o l e : incidence and pathology. Br J Cancer 1978, 1 1 1 : 2 7 1 - 2 7 5 .

7 5 . Victor M,Adams RD. On the ætiology of the alcoholic neuro l o gic diseases with a spe-

cial re fe rence to the role of nu t ri t i o n .Am J Clin Nutr 1961, 9 : 3 7 9 - 3 9 7 .

7 6 . Victor M,Adams RD.The effect of alcohol on the nervous system. R e s e a rch Publ i c a t i o n s

– Association for Research in Nervous and Mental Disease 1953, 3 2 : 5 2 6 - 5 7 3 .

7 7 . Victor M, L a u reno R. N e u ro l o gic complications of alcohol ab u s e : e p i d e m i o l o gi c

a s p e c t s .I n : B . S .S ch o e n b e rg (ed).A d vances in Neuro l o gy,vol 1.N ew - Yo rk ,R aven Pre s s ,

1 9 7 8 ,p p : 6 0 3 - 6 1 7 .

37

7 8 . Vinik A I .D i abetic Neuro p a t hy :p a t h o genis and tre a t m e n t .Am J Med 1999,1 0 7 :1 7 S - 2 6 S .

7 9 . Walsh JC, McLeod JG. Alcoholic neuro p a t hy : an electro p hy s i o l o gical and histologi c a l

s t u dy. J Neurol Sci 1970, 1 0 : 4 5 7 - 4 6 9 .

8 0 . Walsh JC.Gold neuro p a t hy. N e u ro l o gy 1970,2 0 : 4 5 5 - 4 5 8 .

8 1 . Watson CPN, Watt V R , Chipman M et al.The prognosis with post-herpetic neura l gi a .

Pain 1991, 4 6 : 1 9 5 - 1 9 9 .

8 2 . Windebank A J, B l ex rud MD, D y ck PJ et al.The syndrome of acute sensory neuro n o p a-

t hy : clinical fe a t u res and electro p hy s i o l o gic and pathologic ch a n ge s .N e u ro l o gy 1990,

4 0 : 5 8 4 - 5 9 1 .

8 3 . Windebank A J. Po ly n e u ro p a t hy due to nu t ritional deficiency and alcoholism. I n : P. J.

D y ck et al. ( e d s ) . Pe ri p h e ral neuro p a t hy, 3 rd edn.WB Saunders ,P h i l a d e l p h i a ,1 9 9 3 ,p p :

1 3 1 0 - 1 3 2 1 .

8 4 . Wise D,Wallace HJ, Jellinek EH.A n gi o ke ratoma corporis diff u s u m .Q u a rt J Med 1962,

3 1 : 1 7 7 - 2 0 6 .

8 5 . Wo k ke JHJ, van Djik GW. S e n s o ry neuropathies including painful and toxic neuro p a-

t h i e s . J Neurol 1997, 2 4 4 : 2 0 9 - 2 2 1 .

8 6 . Wo l fe GI, B a ker NS,Amato AA et al.C h ronic cry p t o genic sensory poly n e u ro p a t hy.A rch

N e u rol 1999, 5 6 : 5 4 0 - 5 4 7 .

8 7 . Wood MJ. H ow should we measure pain in herpes zoster? Neuro l o gy 1995, 4 5

( S u p p l8 ) : S 6 1 - S 6 5 .

8 8 . Woolf CJ, Bennett GJ, D o h e rty M et al. Towa rds a mechanism-based cl a s s i fication of

pain? (editori a l ) . Pain 1997, 7 7 : 2 7 7 - 2 2 9 .

8 9 . Woolf CJ, Mannion RJ. N e u ropathic pain: æ t e l i o gy, s y m p t o m s ,m e chanisms and mana-

ge m e n t . Lancet 1999, 3 5 3 :1 9 5 9 - 1 9 6 4 .

9 0 . Zehender G, De Maddalena C, Osio M et al. High prevalence of human T cell ly m p h o-

t ropic virus type II infection in patients affected by human immu n o d e ficiency viru s

type 1-associated pre d o m i n a n t ly sensory poly n e u ro p a t hy. J Infect Dis 1995, 1 7 2 : 1 5 9 5 -

1 5 9 8 .

38

39

2 . MÉ C A N I S M E S P H Y S I O PAT H O L O G I Q U E SD E S D O U L E U R S D E S N E U R O PAT H I E SP É R I P H É R I Q U E S

Didier Bouhassira et Nadine A t t a l

Le fait que les douleurs neuropathiques ne répondent pas ou peu auxt raitements antalgiques usuels (voir ch a p i t re 6) les oppose aux douleurs« par excès de nociception » et suggère qu’elles font intervenir des méca-nismes phy s i o p a t h o l o giques distincts. La surve nue de symptômes dou-l o u reux (douleurs spontanées,hy p e ra l g é s i e ,a l l o dynie) dans un terri t o i requ’une lésion péri p h é rique a rendu hy p o e s t h é s i q u e , vo i re anesthésique— ce qui peut para î t re para d oxal à bien des égards — implique que cesd o u l e u rs ne dépendent pas uniquement des messages nociceptifs géné-rés à la péri p h é ri e .De longs débats ont néanmoins opposé partisans dest h é o ries pri v i l é giant soit les mécanismes péri p h é riques soit les méca-nismes centra u x .Ce pro blème semble dépassé aujourd’hui dans la mesureoù les travaux les plus récents ont bien montré que les lésions du sys-tème nerveux péri p h é rique peuvent secondairement entraîner d’im-p o rtantes modifications centra l e s ,notamment au niveau de la corne pos-t é ri e u re de la moelle (9).Les très nombreuses données ex p é rimentales réunies au cours de cesd e rn i è res années ont conduit à re n o u veler sensiblement les sch é m a sp hy s i o p a t h o l o giques proposés pour re n d re compte de ces douleurs .C e sp ro grès sont pour une large part liés à la mise au point et au déve l o p-pement de nouveaux modèles de lésions nerveuses péri p h é riques tra u-m a t i q u e s ,m é t aboliques ou toxiques (tabl e a u 1) qui visent à re p ro d u i rechez l’animal une symptomatologie pro che de celle rencontrée en cl i-n i q u e .M a l gré leurs imperfections et leurs limites, ces modèles ont per-mis de révéler la multiplicité et la complexité des remaniements péri-p h é riques et centraux potentiellement impliqués dans le déterm i n i s m ede ces douleurs et d’en préciser les bases cellulaires et moléculaire s .I lest important de souligner qu’une analyse beaucoup plus ri go u reuse de

la symptomatogie des patients, s ’ a p p u yant notamment sur les méthodesd ’ é valuation « q u a n t i t a t i ve » des tro u bles de la sensibilité, a égalementc o n t ribué à améliorer notre compréhension des mécanismes sous-ten-dant ces douleurs (voir ch a p i t re 5 dans cet ouvrage ) .

40

NE U R O PAT H I E T R A U M AT I Q U E :• Section nerveuse et névrome expérimental (Wall et al., 1979)• Section des racines dorsales (Lombard et al., 1979)• Écrasement (« crush ») du nerf sciatique (Kerns et al., 1991)• Cryoneurolyse du nerf sciatique (DeLeo et al., 1994)• Constriction lâche du nerf sciatique (Bennett et Xie, 1988)• Transection partielle du nerf sciatique (Seltzer et al., 1990)• Ligature des nerfs spinaux (Kim et Chung, 1992)• Constriction du nerf infraorbitaire (Vos et al, 1994)• Résection des nerfs caudaux (Na et al., 1994)• Enserrement du nerf sciatique (Mosconi et Kruger, 1996)

NEUROPATHIE MÉTABOLIQUE :• Diabète induit par la Streptozotocine (Wuarin-Bierman et al.,

1987)

NEUROPATHIE TOXIQUE :• Traitement par la vincristine (Aley et al., 1996)

NEUROPATHIE INFLAMMATOIRE :• Névrite du nerf sciatique (Eliav et al., 1999)

TABLEAU 1 : Les principaux modèles animaux de « douleurs neuropathiques »

utilisés chez l’animal.

1/ LE S M É C A N I S M E S P É R I P H É R I Q U E S

P l u s i e u rs observations cliniques plaident en faveur de l’intervention demécanismes péri p h é riques et du rôle des fi b res fines (les fi b res Adelta etC qui véhiculent les messages nociceptifs ve rs la corne postéri e u re de lamoelle) dans la genèse des douleurs neuro p a t h i q u e s . L’ a p p l i c a t i o n

topique d’anesthésiques locaux est capable de réduire certains symp-tômes douloureux chez des patients présentant des douleurs post-zosté-riennes (4, 1 0 1 , 1 0 2 ) . Une corrélation inve rse a été mise en évidencee n t re le déficit de la sensibilité therm o - a l gique et la symptomatologi ed o u l o u re u s e ,ce qui suggère que certains symptômes sont dépendants dela préservation des fi b res de petit calibre (103). L’ hy p e ralgésie méca-nique statique, é voquée par exemple par des stimulations au moyen defilaments de Von Frey (voir ch a p i t re 5 ) , n’est pas modifiée lors de la réa-lisation d’un bloc ischémique compressif entraînant une interruption dela conduction nerveuse affectant de façon préférentielle les fi b res degros calibres et préservant la conduction dans les fi b res fines (55,86).Dans une étude récente réalisée chez des patients présentant une poly-n e u ropathie sensitive distale du SIDA , nous avons mis en évidence unec o rrélation entre la douleur spontanée et l’hy p e ralgésie mécanique sta-t i q u e , ce qui suggère que des altérations des nocicepteurs pourra i e n ts o u s - t e n d re plusieurs symptômes (10).Sur la base des études réalisées chez l’animal, q u a t re grands types demécanismes péri p h é riques ont été mis en évidence : 1) l’apparition ded é ch a rges anormales (activités ectopiques) au sein des nerfs lésés ; 2) lasensibilisation des nocicepteurs ;3) les phénomènes d’excitation cro i s é econduisant à une activation pathologique des fi b res fi n e s ; 4) les phéno-mènes dépendant du système sympathique.

1.1 La genèse d’activités anormales

Une des conséquences d’une lésion nerveuse péri p h é rique est l’appari-tion d’activités électriques anormales au sein des fi b res lésées. De tellesactivités sont dites e c t o p i q u e s car elles ne sont pas générées au nive a udes terminaisons nerve u s e s . Elles concernent l’ensemble des fi b res péri-p h é ri q u e s , en particulier les nocicepteurs , et peuvent naître des bour-geons de régénéra t i o n ,d’une plaque de démyélinisation sur un tronc ner-veux ou encore directement des corps cellulaires situés dans le ganglionra chidien (12,3 6 ,4 3 ,4 8 ,7 6 ,9 9 ,1 0 6 ,1 3 3 ) .Elles ont été mises en évidencechez l’animal, initialement dans le névrome ex p é rimental (135), p u i sdans d’autres modèles : d i abète ex p é rimental (13), modèle de constri c-tion du nerf sciatique (47), par exe m p l e . L’application de stimu l a t i o n sm é c a n i q u e s , t h e rmiques ou chimiques (administration de cathécola-m i n e s , notamment) en augmente la fréquence. Elles sont en reva n ch e

41

réduites après administration d’anesthésiques locaux ou d’antiépilep-tiques (11, 1 7 ,7 2 ,8 9 ,1 2 0 ,1 4 7 ) , ce qui pourrait re n d re compte de l’effi-cacité de ces molécules sur certaines douleurs neuro p a t h i q u e s . D e sd é ch a rges ectopiques ont été directement enre gistrées par micro n e u ro-graphie chez l’homme. Une corrélation a été mise en évidence entre lesactivités enre gistrées dans les fi b res de gros calibres (qui véhiculent lesm e s s ages tactiles non nociceptifs) et la surve nue de paresthésies ou dy s-esthésies chez des patients présentant un syndrome du canal carpien oudes lésions ra d i c u l a i res (81,1 2 3 ) . En outre ,N y s t rom et Hag b a rth (83) ontpu observer chez deux amputés l’association de douleurs spontanéesdans le moignon à des déch a rges de fi b res fines enre gistrées dans le nerfl é s é . Le site générateur de ces déch a rges était pro b ablement situé enposition proximale par ra p p o rt à la lésion (peut-être dans le ganglion sen-s i t i f ) , car elles persistaient après anesthésie locale du moignon.Ces activités ectopiques sont vra i s e m bl ablement liées à une dy s r é g u l a-tion de la synthèse et une re d i s t ribution de la répartition spatiale descanaux ioniques qui règlent l’ex c i t abilité membra n a i re (27, 2 8 , 3 2 ,7 2 ,8 8 ) . Il existe notamment une accumulation de canaux sodiques insen-s i bles à la tétro d o t oxine (les canaux PN3/SNS clonés récemment) aun i veau de la lésion (24,82) qui pourrait entraîner un abaissement du seuild ’ a c t i vation des fi b res (73). Ces canaux ioniques spécifiques des noci-c e p t e u rs constituent d’ailleurs une cible nouvelle pour le déve l o p p e-ment d’antalgi q u e s .

1.2 La sensibilisation des nocicepteurs

La sensibilisation de nocicepteurs est cara c t é risée par l’appari t i o nd’une activité spontanée,une diminution de leur seuil d’activation et uneaugmentation de leurs réponses aux stimulations supra l i m i n a i re s . E l l ereprésente un des mécanismes principaux à l’ori gine des douleurs secon-d a i res à des lésions tissulaire s ,qu’elles soient infl a m m a t o i res ou liées à dess i mulations nociceptives répétées ch i m i q u e s ,mécaniques ou therm i q u e s .Mais il existe peu d’études suggérant l’intervention d’un tel mécanismedans les douleurs neuro p a t h i q u e s . N é a n m o i n s , des enre gi s t re m e n t sm i c ro n e u ro graphiques réalisés par Ochoa et son groupe ont permis demontré directement la sensibilisation des nocicepteurs C chez un patientprésentant des douleurs liées à une lésion nerveuse traumatique (23).Selon ces auteurs , cette sensibilisation des nocicepteurs résulterait pri n-

42

cipalement de processus classiques d’inflammation neuro g è n e. L at ransmission par voie antidromique de potentiels d’action ve rs les term i-naisons péri p h é riques des fi b res C (il pourrait notamment s’agir de poten-tiels d’action ayant pris naissance au niveau de foye rs de déch a rges ecto-piques sur le tronc nerve u x ) ,e n t ra î n e rait la libération de peptides tels quela substance P ou le CGRP. Ces peptides sont connus pour entraîner uneva s o d i l a t i o n , une dégra nualtion des mastocytes…, à l’ori gine d’une aug-mentation de la libération locale de fa c t e u rs tels que la bra dy k i n i n e ,l ’ h i s-tamine ou la sérotonine susceptibles de sensibiliser les nocicepteurs .D efa i t ,chez ce patient la symptomatologie douloureuse était associée à uneaugmentation localisée de la tempéra t u re cutanée (23). Une symptoma-t o l o gie similaire (douleurs spontanées, hy p e ralgésie au ch a u d ,a u g m e n t a-tion de la tempéra t u re cutanée) a été observés chez d’autres patients pré-sentant des lésions nerveuses traumatiques et le terme de s y n d ro m e« A B C » ( «A n gry Back fi ring C-fi b e rs ») a été proposé par ces auteurs (84).

1.3 Les interactions pathologiques entre fibres

Il a été proposé de longue date que l’allodynie pouvait résulter de l’acti-vation anormale des nocicepteurs lors de la mise en jeu des fi b res my é-linisées de grand diamètre qui véhiculent les messages tactiles non noci-c e p t i f s . Ce type d’interaction pathologique pourrait dépendre de la fo r-mation « d ’ é p h a p s e s » ,c ’ e s t - à - d i re de connexions art i ficielles liées à l’ap-position directe de segments de fi b res sans gaine de my é l i n e , à l’ori gi n ede véri t ables « c o u rt s - c i rc u i t s » entre fi b res de gros et de petit calibre .C e p e n d a n t , si des ephapses ont été observées dans dive rs modèles ani-maux (38, 6 3 ,9 9 ,1 0 0 ,1 0 7 ) , leur existence n’a jamais pu être démontréedans des neuropathies douloureuses chez l’homme.Plus récemment, un autre type de couplage « é l e c t ri q u e » entre fi b re smyélinisées mais aussi,quoique plus ra re m e n t ,a myéliniques a été mis enévidence chez l’animal. Il a en effet été observ é ,qu’après une lésion ner-ve u s e ,l’activité répétitive d’un groupe de fi b res était capable d’entra î n e rl ’ a c t i vation de fi b res contiguës, a c t i vation qui peut se pro l o n ger au-delàde la déch a rge initiale (2, 2 9 ,6 2 ) . À la diff é rence des éphapses, ce typed ’ i n t e ra c t i o n , dont les mécanismes intimes ne sont pas encore parfa i t e-ment établ i s ,a p p a rait peu de temps après la lésion,n’est pas tri b u t a i re dem o d i fications histologiques et peut intéresser une plus grande pro p o r-tion d’aff é re n c e s .

43

1.4 Le rôle du système sympathique

Des tro u bles sudora u x , va s o m o t e u rs et trophiques sont parfois associésaux douleurs neuropathiques (8). Cette symptomatologie qui suggèreune perturbation du système sympathique a conduit à utiliser les bl o c ssympathiques à des fins thérapeutiques (41). D i ff é rents termes ont étép roposés pour désigner ce type de syndrome le plus souvent re n c o n t r éà la suite de lésions nerveuses tra u m a t i q u e s : c a u s a l gi e ,a l go dy s t ro p h i e ,« re fl ex sympathetic dy s t ro p hy » , « s y m p a t h e t i c a l ly maintained pain » ,« s y n d rome régional complexe » . Les résultats obtenus chez l’animal ontp e rmis de préciser les mécanismes susceptibles de re n d re compte de ceso b s e rvations (voir fi g u re 1 ) .

44

Dans les conditions phy s i o l o gi q u e s , les terminaisons nerveuses péri p h é-riques ne sont pas sensibles aux catécholamines (refs in 46). C e p e n d a n t ,après une section ou une lésion nerveuse part i e l l e , des récepteurs caté-ch o l a m i n e rgiques sont anormalement ex p rimés au niveau des ganglionsra chidiens ou des bourgeons de régénération et il devient alors possibl ed ’ a c t i ver ces terminaisons par la stimulation des fi b res sympathiques oul ’ a d m i n i s t ration de noradrénaline (12,4 0 ,6 1 ,1 0 4 ,1 0 5 ,1 0 6 ,1 3 2 ) .Ces effe t ssont réduits après sympathectomie (ch i ru rgicale ou chimique) ou admi-n i s t ration de phentolamine. Ils seraient principalement médiés par desr é c e p t e u rs adrénergiques de type α2 (29, 1 0 5 ,1 2 4 ) . Les ganglions ra ch i-diens sont également le siège de remaniements histologiques suceptibl e s

F I G U R E 1 : Rôle du système sympathique dans les douleurs neuro p a t h i q u e s .

D’après McLachlan et al., 1993 (74).

de conduire à des interactions anormales entre aff é rences somatiques etsystème sympathique.Les fi b res sympathiques re s p o n s ables de l’innerva-tion des vaisseaux sanguins des ganglions, e nvoient de nouveaux pro l o n-gements (« s p ro u t i n g ») qui vont entourer les corps cellulaires des fi b re sc o rrespondant au nerf lésé, sans toutefois établir de véri t ables contactssynaptiques avec ces cellules (21, 2 2 , 7 4 ) . Les conséquences phy s i o p a-t h o l o giques de ces modifications stru c t u relles qui, pour l’essentiel,c o n c e rnent les fi b res et les corps cellulaires de grand diamètre et non pasles nocicepteurs ,ne sont pas encore cl a i rement établies (52).Chez l’homme, p l u s i e u rs observations plaident en faveur du rôle desc a t é cholamines dans certains syndromes douloureux (16, 2 0 ,9 7 ,1 2 2 ) .On peut citer par exemple le fait que chez certains patients dont la symp-t o m a t o l o gie a été soulagée par une sympathectomie ou des blocs sym-p a t h i q u e s , l’application de noradrénaline dans le terri t o i re affecté fa i tr é a p p a ra î t re la douleur et l’hy p e ralgésie (122).Il est important de souligner cependant que l’individualisation cl i n i q u edes causalgies et algo dy s t ro p h i e s ,qui repose peu ou prou sur le postulatd’un mécanisme phy s i o p a t h o l o gique commun fondé sur l’activité du sys-tème sympathique, fait actuellement l’objet de débats et controve rs e s( 8 5 ) . En effe t , la description d’entités cliniques très pro ches sur le plans é m i o l o gique des causalgi e s / a l go dy s t ro p h i e s , tel que le syndrome «A B C »( «A n gry Back - fi ring C fi b e rs » ) , a fait émettre d’importantes réserves surl ’ i n t e rvention du système sympathique dans les douleurs neuro p a-t h i q u e s . Les douleurs spontanées et provoquées présentes chez cespatients semblent totalement indépendantes de l’activité sympathique etleur phy s i o p a t h o l o gie re p o s e rait pour l’essentiel sur les phénomènes desensibilisation des nocicepteurs et d’inflammation neurogène décrits ci-dessus (85). Le concept de « d o u l e u rs entre t e nues par le système sym-p a t h i q u e » est remis en cause actuellement, dans la mesure où il re p o s eex cl u s i vement sur la notion d’une efficacité des blocs sympathiques etdonc sur un postulat phy s i o p a t h o l o gi q u e . Une des principales cri t i q u e sémises à l’encontre de ces tests diag n o s t i q u e s , par ailleurs non dénu é sd ’ e ffets indésirabl e s , est l’absence quasi générale de contrôle par injec-tion de placebo. Or des études récentes chez des patients présentant cetype de syndrome ont conclu à l’absence de diff é rence signifi c a t i ve d’ef-ficacité entre blocs sympathiques et blocs placebo (45, 9 8 ,1 2 7 ,1 2 8 )

45

1.5 Autres hypothèses

Selon certains auteurs (3), l ’ a c t i vation des récepteurs des stru c t u re sp ro p res du nerf (nerv i - n e rvo rum) par les processus infl a m m a t o i res pour-raient intervenir dans les douleurs associées à certaines neuro p a t h i e si n fl a m m a t o i res telles que la péri a rt é rite noueuse ou le syndrome deG u i l l a i n - B a rr é , mais également dans d’autres neuropathies douloure u s e s .De fa i t , des infi l t rats infl a m m a t o i res ont été observés au niveau des nerfsp é ri p h é riques et des ganglions ra chidiens chez des patients présentantdes algies post-zostériennes (137). Des signes d’activation des macro-p h ages ont également été mis en évidence après une lésion nerve u s echez l’animal (67, 1 1 0 ,1 1 1 ) .O r, la production de cytokines, telles que le« tumor necrosis factor alpha » ,par ces cellules activées paraît susceptibl ed’augmenter la fréquence des déch a rges ectopiques (113) et de favo ri s e rle développement des comportements nociceptifs (25,1 1 2 ,1 3 1 ) .

2/ LE S M É C A N I S M E S C E N T R A U X

Les mécanismes péri p h é riques décrits ci-dessus ne peuvent re n d recompte à eux seuls de certaines cara c t é ristiques cliniques des douleursn e u ropathiques (irradiation et la prolongation de la douleur au delà de ladurée du stimu l u s ,i m p o rtance des phénomènes de sommation spatialeet tempore l l e ) , ou encore des observations classiques d’anesthésie dou-l o u re u s e . En outre , une série d’arguments ex p é ri m e n t a u x , re p o s a n tnotamment sur l’utilisation de blocs ischémiques compre s s i f s ,s u g g è re n tque l’allodynie tactile dynamique (douleur décl e n chée par un fro t t e m e n tl é ger) dépend de la mise en jeu des fi b res péri p h é riques myélinisées degros calibre (les fi b res A b ê t a ) , ce qui implique une altération du tra i t e-ment central des info rmations non nociceptive s , n o rmalement véhicu-lées par ce type de fi b re (37, 5 5 ,5 6 ,8 6 ,8 7 ,9 4 ) .Les études réalisées chez l’animal ont montré l’importance des modifi-cations fo n c t i o n n e l l e s ,n e u ro chimiques et histologiques de la corne pos-t é ri e u re de la moelle induites par les lésions péri p h é riques (9) et conduità proposer trois grands types de mécanismes phy s i o p a t h o l o giques (vo i rfi g u re 2 ) : 1) la sensibilisation centrale (hy p e rex c i t abilité) des neuro n e snociceptifs centraux liée à des modifications de leurs pro p riétés élec-t ro p hy s i o l o gi q u e s ;2) l’altération des systèmes de modulation de la tra n s-mission des messages nociceptifs ; 3) les remaniements histologi q u e s

46

(phénomènes de plasticité) re s p o n s able d’une activation pathologi q u edes neurones nociceptifs.

2.1 La sensibilisation centrale

La sensibilitation centrale c o rrespond à un état d’hy p e rex c i t abilité desn e u rones nociceptifs médullaire s ,q u i , sur le plan électro p hy s i o l o gi q u e ,se traduit principalement par une augmentation de leur activité sponta-née et une augmentation des réponses aux stimulations mécaniques

47

F I G U R E 2 : Principaux mécanismes centraux susceptibles de re n d re compte des

douleurs neuro p a t h i q u e s

( 1 8 ,5 8 ,6 0 ,6 4 ,6 5 ,9 0 ,9 1 ,9 2 ,1 1 7 ,1 1 8 ) . Il est important de souligner queles modifications des pro p riétés électro p hy s i o l o giques des neuro n e snociceptifs médullaire s , mises en évidence dans dive rs modèles delésions nerveuses part i e l l e s , sont en réalité re l a t i vement modestes et nep e rmettent pas de re n d re compte de l’ensemble des manifestations com-p o rtementales que présentent ces animaux, notamment de l’hy p e ra l g é-sie aux stimulations therm i q u e s . Des modifications plus marquées desp ro p riétés des neurones nociceptifs ont toutefois été observées auxé t ages supra m é d u l l a i res (thalamus et cort ex somesthésiques) (39).Depuis ces dern i è res années, les mécanismes cellulaires et moléculaire ss u s c e p t i bles de conduire à une sensibilisation des neurones de la corn ep o s t é ri e u re de la moelle ont fait l’objet de multiples investigations (140).Un faisceau d’arguments attribuent aux acides aminés ex c i t a t e u rs (AAE),notamment au g l u t a m a t e, un rôle essentiel dans ces processus (vo i rfi g u re 3 ) . Les AAE libérés lors de l’activation des aff é rences pri m a i res depetit calibre jouent un rôle essentiel dans la neuro t ransmission medul-l a i re des messages nociceptifs.Ils agissent en se fixant sur des récepteurss p é c i fiques répartis en deux grandes fa m i l l e s : 1) des récepteurs com-p renant un « canal ionique » , eux-mêmes classés selon leurs ligands, e ntype A M PA / K a ï n a t e ( A M PA = a m i n o - 3 - hy d rox y - 5 - m e t hy l - 4 - i s oxalone) ouen type N-méthy l - D - a s p a rtate (N M D A) ; 2) des récepteurs « m é t ab o t ro-p i q u e s » qui ne possède pas de canal ionique mais sont liés à une pro-téine G dont la stimulation décl e n che l’activation de phospholipase C, l ap roduction d’inositol triphosphate (IP3) et de diacylgly c é ro l , re s p o n-s ables d’une mobilisation du calcium intra c e l l u l a i re .Dans les conditions phy s i o l o gi q u e s , la libération de glutamate entra î n eune dépolarisation des neurones nociceptifs, essentiellement après leurliaison aux récepteurs non NMDA (pro b ablement du type A M PA ) .Q u a n taux récepteurs NMDA , ils sont peu sollicités, du moins lorsque le stimu-lus n’est pas trop intense. Dans les conditions pathologi q u e s ,l ’ a c t i va t i o np rolongée des fi b res C dépolarise suffisamment le neurone pour active rles récepteurs NMDA en déplaçant les ions mag n é s i u m ,q u i , au potentielde re p o s , bloquent le canal ionique associé au récepteur. L’ a c t i vation deces récepteurs va alors décl e n cher une cascade d’évenements intra c e l l u-l a i res (voir fi g u re 3) connus pour entraîner des modifications de longuedurée des pro p riétés fonctionnelles des neurones (140). Ces modifi c a-t i o n s , qui peuvent conduire à un état d’hy p e rex c i t ab i l i t é , sont liés à l’en-trée massive du calcium dans la cellule et sont médiées par l’activation dep rotéines kinases calcium-dépendantes (PKC) ou encore l’activation de la

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NO synthétase à l’ori gine de la synthèse d’oxyde nitrique (NO). E l l e sconsistent notamment en la phosphorylation de dive rses protéines mem-b ra n a i re s , dont le récepteur NMDA , ce qui conduit à accro i t re son activa-t i o n .D ’ a u t res molécules pourraient contribuer à amplifier ces pro c e s s u s .La dépolarisation lente des neurones nociceptifs induite par la substanceP libérée de façon concomittante lors de l’activation des fi b res C pourra i tfavo riser l’activation des récepteurs NMDA .Des neuropeptides tels que leV I P, le neuropeptide Y ou la dy n o r p h i n e , dont la synthèse et la libéra t i o nsont augmentées après une lésion nerve u s e ,p o u rraient jouer un rôle den e u ro t ra n s m e t t e u rs ex c i t a t e u rs (68,7 9 ,1 2 6 ,1 2 9 ,1 3 8 ,1 3 9 ) .

49

F I G U R E 3 : Mécanismes de la sensibilisation des neurones nociceptifs de la corn e

p o s t é r i e u re de la moelle après lésion nerveuses périphérique.

E n fi n , selon certains auteurs , la sensibilisation des neurones spinauxp o u rrait aussi résulter des effets cytotoxiques - pouvant aller jusqu’à lam o rt neuronale - provoqués par la stimulation ex c e s s i ve des récepteursN M DA (115). La libération prolongée d’acides aminés ex c i t a t e u rs pour-rait ainsi être re s p o n s able de la destruction d’intern e u rones inhibiteurslocaux (fi g u re 3 ) .Ces hypothèses ont été élaborées initalement sur la base d’études réali-sées sur des modèles d’hy p e ralgésie infl a m m a t o i re chez l’animal (144).Dans ce cas, l ’ a c t i vation tonique des fi b res fi n e s , re s p o n s able d’une libé-ration importante d’acides aminés ex c i t a t e u rs dans la corne postéri e u rede la moelle, est facilement expliquée par la sensibilisation des nocicep-t e u rs péri p h é riques liée à la réaction infl a m m a t o i re . La similitude entrel ’ hy p e ralgésie associée à l’inflammation et aux lésions nerve u s e s , a fa i ts u g g é rer que des mécanismes cellulaires de même nature pourra i e n ti n t e rvenir dans les deux cas.La sensibilisation des nocicepteurs n’est past o u j o u rs observée après lésion nerveuse péri p h é ri q u e . Mais il est pos-s i ble que les autres mécanismes péri p h é riques que nous avons décri t s( foye rs de déch a rges ectopiques, phénomènes d’interactions entrefi b res) puissent être à l’ori gine d’une activation prolongée des fi b res depetit calibre , s u ffisante pour entraîner une activation des récepteursN M DA . Les données pharm a c o l o giques tendent à confo rter cette hy p o-thèse dans la mesure où l’administration systémique ou intrathécale d’an-t agonistes des récepteurs NMDA , de gangliosides (qui bloquent l’activa-tion des PKC), ou d’inhibiteurs de la NO-synthétase est capable der é d u i re l’hy p e ralgésie observée dans dive rs modèles animaux de lésionsn e rveuse (35, 4 2 , 7 0 , 7 1 , 7 5 , 9 6 , 1 1 9 , 1 2 1 , 1 4 8 ) . En outre , des résultatsrécents indiquent que les comportements nociceptifs associées à unelésion nerveuse péri p h é rique sont réduits chez des souris tra n s g é n i q u e sn ’ ex p rimant plus le gène des PKCgamma (69).Notons enfin que l’admi-n i s t ration d’antagonistes des récepteurs NMDA tels que la kétamine, l ed ex t ro m é t o r p h a n , l’amantadine ou le CCP a permis d’obtenir des résul-tats intéressants chez des patients présentant des douleurs neuro p a-thiques (notamment sur les douleurs provoquées) (5, 3 0 ,3 3 ,5 7 ,8 0 ,9 5 ) .Bien qu’encore peu nombre u x , de tels résultats tendent à confi rmer lap a rticipation des récepteurs NMDA dans la phy s i o p a t h o l o gie des dou-l e u rs associées aux neuro p a t h i e s .

50

2.2 L’altération des systèmes de modulation

La transmission des messages nociceptifs est soumise dès l’étage médul-l a i re à de puissants mécanismes de modulation.Un dy s fonctionnement deces mécanismes,dont certains sont organisés dans la moelle épinière (lescontrôles segmentaires et pro p riospinaux) et d’autres font intervenir dess t ru c t u res cérébrales (les contrôles descendants), p o u rrait égalementexpliquer l’hy p e rex c i t abilité des neurones nociceptifs. Il existe peu d’in-fo rmations sur les modifications des contrôles descendants s’exerçant surles neurones nociceptifs médullaires au cours des neuro p a t h i e s .N é a n m o i n sp l u s i e u rs études ont montré que certains comportements nociceptifsétaient modulés par des contrôles descendants (7,4 9 ,5 0 ,9 3 ,1 1 6 ,1 2 5 ) . L e sm o d i fications des contrôles segmentaires ont été dava n t age étudiées.U n eréduction du potentiel de racine postéri e u re ,témoignant d’une réductiondes inhibitions pré-synaptiques segmentaire s ,a été observée après sectionou constriction du nerf sciatique (59, 1 3 4 ) . L’inhibition post-synaptique,n o rmalement exe rcée par les fi b res de gros calibre sur les neurones àc o nve rge n c e ,est également réduite après section d’un nerf péri p h é ri q u e( 1 4 5 ) . La réduction de la concentration en acide gamma aminobutyri q u e( G A BA) dans la corne postéri e u re ou le ganglion sensitif induite par leslésions nerveuses péri p h é riques (15, 3 4 ,4 4 ,114) pourrait re n d re comptede ces dy s fo n c t i o n n e m e n t s ,car ce neuromédiateur inhibiteur joue un rôlecapital dans les processus d’inhibition segmentaire .

2.3 Les phénomènes de plasticité

Les lésions nerveuses péri p h é riques entraînent des modifications mor-p h o l o giques complexes au niveau de la corne postéri e u re de la moelle.Des phénomènes dégénératifs intéressent les terminaisons centrales desn e u rones sensitifs pri m a i res (« d é g é n é rescence tra n s g a n g l i o n n a i re » )ainsi que les neurones de second ord re localisés dans la moelle (« d é g é-n é rescence tra n s - s y n a p t i q u e » ) . Il est bien établi aujourd’hui qu’il ex i s t eégalement des phénomènes de régénération et une modification de l’or-ganisation topographique des terminaisons des aff é rences pri m a i res (54,1 0 9 ,1 4 1 ,1 4 2 ,1 4 3 ) .A i n s i , après section d’un nerf péri p h é rique cert a i n e sa ff é rences de gros calibre , qui véhiculent les info rmations tactiles non-n o c i c e p t i ves et se terminent normalement dans les couches pro fo n d e sde la corne postéri e u re de la moelle (III-IV), émettent des ra m i fi c a t i o n sve rs les couches superficielles (couche II).Ces données sont import a n t e s

51

car une telle réorganisation pourrait fo u rnir un substrat anatomique àl ’ a l l o dy n i e . En effe t , si ces ra m i fications établissent des contacts synap-tiques fo n c t i o n n e l s , les neurones nociceptifs localisés dans la couche IIet normalement activés uniquement par les stimulations intenses, p o u r-ra i e n t , dans ces conditions pathologi q u e s , également l’être par des sti-mulations tactiles de fa i ble intensité (voir fi g u re 4 ) . Ces phénomènes de

52

FI G U R E 4 : Réorganisation des terminaisons des fibres nerveuses périphériques

après section d’un nerf périphérique. D’après Woolf et al., 1992 (142).

p l a s t i c i t é p o u rraient être favo risés par la dénervation partielle et la pré-sence de sites synaptiques vacants dans les couches superficielles et/oud é p e n d re de la libération de fa c t e u rs de croissance ou de neuro t ro-p h i n e s . On peut souligner à cet égard que certaines lectines (RL-19) oup rotéines (GAP-43), impliquées dans la reconnaissance interc e l l u l a i re ,l arepousse axonale et la synaptoge n è s e ,ont été mises en évidence dans lac o rne postéri e u re de la moelle après constriction du nerf sciatique ch e zle rat (14). Le rôle des fa c t e u rs de croissance tel que le NGF n’est cepen-dant pas encore cl a i rement établ i .

3/ CONCLUSION

La phy s i o p a t h o l o gie des douleurs neuropathiques a fait l’objet d’unn o m b re considérable d’études au cours de ces dern i è res années. Ces tra-vaux ont conduit à proposer certains mécanismes cellulaires et molécu-l a i res et ont ainsi contribué à définir de nouvelles cibles pour le déve-loppement d’agents pharm a c o l o gi q u e s . Mais qu’en est-il de leur signifi-cation cl i n i q u e ? De fa i t ,ces hypothèses re p o s e n t ,pour l’essentiel,sur dest ravaux réalisés chez l’animal. C e rtains des mécanismes péri p h é ri q u e s( a p p a rition de déch a rges ectopiques et sensibilisation péri p h é rique) ontpu être mis directement en évidence chez l’homme, mais ces étudesn’ont concerné que trop peu de patients pour perm e t t re de valider lesdonnées obtenues chez l’animal. C e rtaines altérations (les déch a rge se c t o p i q u e s , les phénomènes de sensibilisation péri p h é riqe ou centra l e ,par exemple) pourra i e n t , en théori e , re n d re compte de plusieurs com-posantes des douleurs neuropathiques (allody n i e , hy p e ra l g é s i e ,d o u l e u rss p o n t a n é e s ) . O r, dans les études ex p é ri m e n t a l e s , ces mécanismes phy-s i o p a t h o l o giques n’ont pas été mis en relation avec les modifi c a t i o n sc o m p o rtementales et de fait nous ne savons pas si plusieurs de ces méca-nismes sous-tendent un même symptôme, ou si, a contra ri o , un mêmemécanisme peut sous-tendre plusieurs symptômes. Il convient quoi qu’ilen soit d’interpréter avec prudence les données obtenues chez l’animaldans la mesure où les modèles les plus utilisées aujourd ’ h u i , c’est à direles modèles de lésions nerveuses partielles (constriction du nerf scia-tique ou des nerfs spinaux, par exe m p l e ) , ne sont pas des modèles étio-pathogéniques re p roduisant une lésion ou un mécanisme lésionnel re n-contrés en cl i n i q u e . Ils pourraient corre s p o n d re à des modèles « s y m p-t o m a t i q u e s » , mais les nombreuses discordances entre les données phar-

53

m a c o l o giques obtenues chez l’animal et chez l’homme (concernant parexemple les effets des morphiniques ou des blocs sympathiques) fo n té m e t t re des réserves quant à la valeur prédictive de ces modèles et, d efaçon plus généra l e ,quant à leur signification cl i n i q u e .De fa i t ,s’il est vra i-s e m bl able que ces modèles correspondent à un ou plusieurs sous-groupes de patients, ce(s) sous-groupe(s) de patients restent à défi n i r.Dans ces conditions il paraît très difficile aujourd’hui d’ex t rapoler lesdonnées ex p é rimentales dans le domaine clinique et nombre de résultatsex p é rimentaux ne seront réellement ex p l o i t ables que lorsque l’on sauraprécisément à quelle(s) entité(s) clinique(s) ces modèles se ra p p o rt e n t .En d’autres term e s ,nous manquons aujourd’hui de données ex p é ri m e n-tales et cliniques nous permettant de véri fier les résultats et hy p o t h è s e sp hy s i o p a t h o l o giques proposées sur la base des études ex p é ri m e n t a l e sréalisées chez l’animal.

Références

1 . A l ey KO, R e i chling DB, L evine JD.Vi n c ristine hy p e ra l gesia in the ra t : a model of painful

v i n c ristine neuro p a t hy in humans. N e u rosci 1996, 7 3 :2 5 9 - 6 5 .

2 . Amir R, D evor M. C h e m i c a l ly mediated cro s s - excitation in rat dorsal root ganglia.

J N e u rosci 1996,1 6 : 4 7 3 3 - 4 7 4 1 .

3 . A s b u ry A K , Fields HL. Pain due to peri p h e ral nerve damage : an hy p o t h e s i s .N e u ro l o gy

1 9 8 4 ,3 4 :1 5 8 7 - 1 5 9 0 .

4 . Attal N,B rasseur L,Chauvin M,B o u h a s s i ra D.E ffects of EMLA cream on spontaneous and

evo ked pains in post-herpetic neura l gi a . Pain 1999, 8 1 : 2 0 3 - 2 1 0 .

5 . B a ckonja M, A rndt G,Gombar KA,C h e ck B,Z i m m e rmann M.Responses of ch ronic neu-

ropathic pain syndromes to ke t a m i n e : a pre l i m i n a ry study. Pain 1994, 5 6 : 5 1 - 5 7 .

6 . Bennett GJ, Xie Y K .A peri p h e ral mononeuro p a t hy in the rat that produces disord e rs of

pain sensation like those seen in man. Pain 1988,3 3 : 8 7 - 1 0 7 .

7 . Bian D. ,O s s i p ov MH, Zhong C, Malan TP Jr, Po rreca F.Tactile allody n i a , but not therm a l

hy p e ra l ge s i a ,of the hindlimbs is bl o cked by spinal transection in rats with nerve injury.

N e u rosci Lett 1998, 2 4 1 : 7 9 - 8 2 .

8 . B l u m b e rg H. Clinical and pathophy s i o l o gical aspects of re fl ex sympathetic dy s t ro p hy

and sympathetically maintained pain. I n :Jänig W,S chmidt RF (eds), R e fl ex Sympathetic

D y s t ro p hy, Pa t h o p hy s i o l o gical mechanisms and clinical implications, VCH Ve r l ag-

e s e l l s ch a f t ,Weiheim 1992, p p .2 9 - 4 9 .

54

9 . B o u h a s s i ra D.M o d i fications de la corne dorsale induites par des lésions nerveuses péri-

p h é ri q u e s . Cah Anesthesiol 1994,4 2 : 6 8 9 - 9 7 .

1 0 . B o u h a s s i ra D,Attal N,Willer JC, B rasseur L. Q u a n t i t a t i ve sensory testing in patients with

painful or painless peri p h e ral neuro p a t hy due to HIV infe c t i o n . Pain 1999, 8 0 : 2 6 9 - 2 7 2 .

1 1 . B u rchiel KJ. Carbamazepine inhibits spontaneous activity in ex p e rimental neuro m a s .

E x p .N e u rol 1988, 1 0 2 : 2 4 9 - 2 5 3 .

1 2 . B u rchiel KJ. Spontaneous impulse ge n e ration in normal and denervated dorsal root gan-

g l i a : sensitivity to alpha-adre n e rgic stimulation and hy p ox i a . Exp Neurol 1984, 8 5 : 2 5 7 -

2 7 2 .

1 3 . B u rchiel KJ, Russell LC, Lee RP, Sima A A F. Spontaneous activity of pri m a ry affe rent neu-

rons in diabetic BB/Wistar ra t s .D i abetes 1984,4 3 :1 2 1 0 - 1 2 1 3 .

1 4 . C a m e ron A A ,C l i ffer KD, D o u g h e rty PM,Willis W D, Carlton SM. C h a n ges in lectin, G A P -

43 and neuropeptide staining in the rat superficial dorsal horn fo l l owing ex p e ri m e n t a l

p e ri p h e ral neuro p a t hy. N e u rosci Lett 1991, 1 3 1 : 2 4 9 - 2 5 2

1 5 . C a s t ro-Lopes JM,Tava res I, C o i m b ra A .G A BA decreases in the spinal cord dorsal horn

after peri p h e ral neure c t o my. B rain Res 1993,6 2 0 :2 8 7 - 2 9 1 .

1 6 . C h abal C, Jacobson L,Russel LC, B u rchiel KJ. Pain response to peri n e u romal injection of

n o rmal saline, e p i n e p h ri n e , and lidocaine in humans. Pain 1992, 4 9 :9 - 1 2 .

1 7 . C h abal C, Russel LC, B u rchiel KJ. The effects of intravenous lidocaine, tocainide and

m exiletine on spontaneously active fi b e rs ori ginating in rat sciatic neuro m a s . Pa i n

1 9 8 9 ,3 8 : 3 3 3 - 3 3 8 .

1 8 . Chapman V, Suzuki R, D i ckenson A H .E l e c t ro p hy s i o l o gical ch a ra c t e rization of spinal

n e u ronal response pro p e rties in anaesthetized rats after ligation of spinal nerves L5-L6.

J Physiol (Lond) 1998, 5 0 7 : 8 8 1 - 8 9 4 .

1 9 . Chen Y,M i chaelis M,Jänig W,D evor M.A d re n o receptor subtype mediating sympathetic-

s e n s o ry coupling in injured sensory neuro n s . J Neuro p hysiol 1996, 7 3 : 3 7 2 1 - 3 7 3 0 .

2 0 . Choi B,R owbotham MC.E ffect of adre n e rgic receptor activation on post-herpetic neu-

ra l gia pain and sensory disturbances. Pain 1997,6 9 : 5 5 - 6 3 .

2 1 . Chung K, Lee BH,Yoon Y W, Chung JM. Sympathetic sprouting in the dorsal root gan-

glia of the injured peri p h e ral nerve in a rat neuropathic pain model. J Comp Neuro l

1 9 9 6 ,3 7 6 : 2 4 1 - 2 5 2 .

2 2 . Chung K,Yoon Y W,Chung JM. S p routing sympathetic fi b e rs fo rm synaptic va ricosities in

the dorsal root ganglion of rats with neuropathic injury. B rain Res 1997, 7 5 1 : 2 7 5 - 2 8 0 .

2 3 . Cline MA, O choa J,To re b j ö rk HE. C h ronic hy p e ra l gesia and skin wa rming caused by

sensitized C nociceptors .B rain 1989, 1 1 2 : 6 2 1 - 6 4 7

2 4 . Cummings T R ,Waxman SG. D ow n regulation of tetro d o t ox i n - resistant sodium curre n t s

and upregulation of a ra p i d ly re p riming tetro d o t ox i n - s e n s i t i ve sodium current in small

spinal sensory neurons after nerve injury. J Neurosci 1997, 1 7 : 3 5 0 3 - 3 5 1 4 .

55

2 5 . DeLeo JA ,C o l b u rn RW,N i chols M,M a l h o t ra A . Interleukin-6 mediated hy p e ra l gesia/ allo-

dynia and increased spinal IL-6 ex p ression in a rat mononeuro p a t hy model. J I n t e r fe ro n

Cytokine Res 1996, 1 6 : 6 9 5 - 7 0 0 .

2 6 . DeLeo JA , Coombs DW. Wi l l e n b ring S et al, C h a ra c t e rization of a neuropathic pain

m o d e l : sciatic cryo n e u ro lysis in the ra t . Pain 1994, 5 6 : 9 - 1 6 .

2 7 . D evor M, G ov rin-Lippman R, A n gelides K. Na+ channel immunolocalization in peri-

p h e ral mammalian axons and ch a n ges fo l l owing nerve injury and neuroma fo rm a t i o n .

J.N e u rosci 1993, 1 3 : 1 9 7 6 - 1 9 9 2 .

2 8 . D evor M,Seltzer Z.Pa t h o p hy s i o l o gy of damaged nerves in relation to ch ronic pain. I n :

Wall PD,M e l z a ck R (eds),Textbook of Pa i n ,C h u rchill Livingstone 1999, p p . 1 2 9 - 1 6 4 .

2 9 . D evor M,Wall PD. C ross excitation among dorsal root ganglion neurons in nerve inju-

red and intact ra t s . J Neuro p hysiol 1990, 6 4 : 1 7 3 3 - 1 7 4 6 .

3 0 . Eide PK, Jo rum E, Stubhaub A .B remmes J, B reivik H. Relief of post-herpetic neura l gi a

with the N-methy l - D - a s p a rtic acid receptor antagonist ke t a m i n e : a doubl e - bl i n d ,c ro s s -

over comparison with morphine and placebo. Pain 1994, 5 8 : 3 4 7 - 3 5 4 .

3 1 . E l i av E,H e r z b e rg U,Ruda MA, Bennett GJ. N e u ropathic pain from an ex p e rimental neu-

ritis of the rat sciatic nerve . Pain 1999, 8 3 :1 6 9 - 8 2 .

3 2 . England JD, Happel LT, Kline DG, Gamboni F,T h o u ron CL, Liu ZP, L evinson SR. S o d i u m

channel accumulation in humans with painful neuro m a s .N e u ro l o gy 1996, 4 7 :2 7 2 - 2 7 6 .

3 3 . Fe l s by S, Nielsen J, A rendt Nielsen L, Jensen T S .N M DA receptor bl o ckade in ch ro n i c

n e u ropathic pain: a comparison of ketamine and magnesium ch l o ri d e . Pain 1996, 6 4 :

2 8 3 - 2 9 1 .

3 4 . Fukuoka T,To k u n aga A . Kondo E, Miki K,Ta chibana T,Nogushi K. C h a n ge in mRNAs fo r

n e u ropeptides and the GABAa receptor in dorsal root ganglion neurons in a rat ex p e-

rimental neuropathic pain model. Pain 1998, 7 8 : 1 3 - 2 6 .

3 5 . F u n dytus ME, Fisher K, D ray A ,H e n ry JL, C o d e rre T J. In vivo antinociceptive activity of

a n t i - rat mGluR1 and mGluR5 antibodies in ra t s .N e u ro re p o rt 1998, 9 : 7 3 1 - 7 3 5 .

3 6 . G ov rin-Lippman R, D evor M. O n going activity in seve red nerve s :s o u rce and va ri a t i o n

with time. B rain Res 1978, 1 5 9 : 4 0 6 - 4 1 0 .

3 7 . G ra c e ly RH,Ly n ch SA, Bennett GJ. Painful neuro p a t hy :a l t e red central processing main-

tained dy n a m i c a l ly by peri p h e ral input.Pain 1992, 5 1 :1 7 5 - 1 9 4 .

3 8 . G ranit R, Leksell L, S koglund CR. Fi b re interaction in injured or compressed re gion of

n e rve .B rain 1944, 6 7 :1 2 5 .

3 9 . Guilbaud G,Benoist JM, Jazat F,G a u t ron M. N e u ronal re s p o n s i veness in the ve n t ro b a s a l

thalamic complec of rats with an ex p e rimental peri p h e ral mononeuro p a t hy. J N e u ro-

p hysiol 1990, 6 4 :1 5 3 7 - 1 5 5 4 .

4 0 . H abler HJ, Jänig W, Ko l t z e n b u rg M.A c t i vation of unmyelinated affe rents in ch ro n i c a l ly

lesioned nerves by adrenaline and excitation of sympathetic effe rents in the cat.

N e u rosci Lett 1987, 8 2 : 35 40.

56

4 1 . H a n n i n g t o n - K i e ff JG. I n t ravenous re gional sympathetic bl o ck s .I n : S t a n t o n - H i cks M,

Janig W, Boas RA (eds), R e fl ex Sympathetic Dystro p hy, K l u wer Academic Publ i s h e rs ,

B o s t o n ,1 9 8 9 , pp 113-124.

4 2 . H ayes RL, Mao J, P rice DD, G e rmano A et al. P re t reatment with gangliosides re d u c e s

ab n o rmal nociceptive responses associated with a rodent peri p h e ral mononeuro p a-

t hy. Pain 1992,4 8 : 3 9 1 - 3 9 6 .

4 3 . H owe JF, Loeser JD, Calvin W H .M e chanosensitivity of dorsal root ganglia and ch ro n i-

c a l ly injured axons: a phy s i o l o gical basis for radicular pain of nerve root compre s s i o n .

Pain 1977, 3 : 2 5 - 4 1 .

4 4 . Ibuki T, Hama AT,Wang XT,Pappas GD, S agen J. Loss of GABA immu n o reactivity in the

spinal dorsal horn of rats with peri p h e ral nerve injury and promotion of re c ove ry by

a d renal medullary gra f t s .N e u rosci 1997,9 6 : 8 4 5 - 8 5 8 .

4 5 . Jadad A R ,C a rroll D, G lynn CJ, Mc Quay HJ. I n t ravenous re gional sympathetic bl o ck a d e

for pain relief in re fl ex sympathetic dy s t ro p hy : a systematic rev i ew and a ra n d o m i z e d ,

d o u bl e - blind cors s over study. J. Pain Symptom Manage 1995, 1 0 : 1 3 - 2 0 .

4 6 . Jänig W,Mc Lachlan EM.The role of modification in nora d re n e rgic peri p h e ral pathway s

after nerve lesions in the ge n e ration of pain. I n : P ro gress in Pain Research and Mana-

ge m e n t , vo l .1 , HL Fields and JC Liebeskind (eds), IASP Pre s s , Seattle 1994,p p .1 0 1 - 1 2 8 .

4 7 . Kajander KC, Bennett GJ.The onset of a painful peri p h e ral neuro p a t hy in ra t : a part i a l

and diffe rential deaffe rentation and spontaneous disch a rge in Abeta and Adelta pri m a ry

a ffe rent neuro n s . J Neuro p hysiol 1992,6 8 : 7 3 4 - 7 4 4 .

4 8 . Kajander KC,Wakisaka S, Bennett GJ. Spontaneous disch a rge ori ginates in the dors a l

root ganglion at the onset of a painful peri p h e ral neuro p a t hy in the ra t .N e u ro s c i .L e t t

1 9 9 2 ,1 3 8 : 2 2 5 - 2 2 8 .

4 9 . Kauppila T. Spinalization increases the mechanical stimulation-induced withdrawa l

re fl ex threshold after a sciatic cut in the ra t .B rain Res 1997, 7 7 0 : 3 1 0 - 2 .

5 0 . Kauppila T, Kontinen V K , Pe rova a ra D. I n fluence of spinalization on spinal withdrawa l

re fl ex responses va ries depending on the submodality of the test stimulus and the

ex p e rimental pathophy s i o l o gical condition in the ra t .B rain Res 1998, 7 9 7 : 2 3 4 - 4 2 .

5 1 . Ke rns JM,B rave rman B, M a t t h ew A ,L u chinetti C, I va n kov i t ch A D.A comparison of cryo-

p robe and crush lesions in the rat sciatic nerve . Pain 1991, 4 7 : 3 1 - 3 9 .

5 2 . Kim HJ, Na HS, Sung B, Hong SK.Amount of sympathetic sprouting in the dorsal ro o t

ganglia is not correlated to the level of sympathetic dependence of neuropathic pain

in a rat model. N e u rosci Lett 1998, 2 4 5 : 2 1 - 2 4 .

5 3 . Kim SH, Chung JM. An ex p e rimental model for peri p h e ral neuro p a t hy produced by

segmental spinal nerve ligation in the ra t . Pain 1992,5 0 : 3 5 5 - 3 6 3 .

5 4 . Koerber HR, M i rnics K, B rown PB, Mendell LM. C e n t ral sprouting and functional plas-

ticity of re ge n e rated pri m a ry affe re n t s . J Neurosci 1994, 1 4 : 3 6 5 5 - 3 6 7 1 .

57

5 5 . Ko l t z e n b u rg M, L u n d b e rg LER, To re b j o rk HE. Dynamic and static components of

m e chanical hy p e ra l gesia in human hairy skin.Pain 1992, 5 1 : 2 0 7 - 2 1 9 .

5 6 . Ko l t z e n b u rg M,To re b j o rk HE,Wa h ren LK. Nociceptor modulated central sensitization

causes mechanical hy p e ra l gesia in acute ch e m o genic and neuropathic pain. B ra i n

1 9 9 4 ,1 1 7 : 5 7 9 - 5 9 1 .

5 7 . K ristensen JD,S vensson B,G o rdh T.The NMDA - receptor antagonist CCP abolishes neu-

ro genic « w i n d - u p » pain after intrathecal administration in humans.Pain 1992,5 1 :2 4 9 -

2 5 3 .

5 8 . L a i rd JM, Bennett GJ.An electro p hy s i o l o gical study of dorsal horn neurons in the spi-

nal cord of rats with an ex p e rimental neuro p a t hy. J.N e u ro p hysiol 1993,6 9 :2 0 7 2 - 2 0 8 5 .

5 9 . L a i rd JM,Bennett GJ. D o rsal root potentials and affe rent input to the spinal cord in ra t s

with an ex p e rimental neuro p a t hy. B rain Res 1992,5 8 4 :1 8 1 - 1 9 0 .

6 0 . Leem JW, Pa rk ES, Paik KS. E l e c t ro p hy s i o l o gical evidence for the antinociceptive effe c t

of transcutaneous electrical stimulation on mech a n i c a l ly evo ked re s p o n s i veness of

d o rsal horn neurons in neuropathic ra t s .N e u rosci Lett 1995 ; 1 9 2 : 1 9 7 - 2 0 0 .

6 1 . L evine JD, Ta i wo YO, Collins SD, Tam JK. N o ra d renaline hy p e ra l gesia is mediated

t h rough interaction with sympathetic postganglionic neurone terminals rather than

a c t i vation of pri m a ry affe rent nociceptors .N a t u re 1986, 3 2 3 : 1 5 8 - 1 6 9 .

6 2 . L i s n ey SJW, D evor M. A f t e rd i s ch a rge and interactions among fi b e rs in damaged peri-

p h e ral nerve in the ra t .B rain Res 1987, 4 1 5 : 1 2 2 - 1 3 6 .

6 3 . L i s n ey SJW, Pover CM. Coupling between fi b e rs invo l ved in sensory nerve neuro m a t a

in cats. J Neurol Sci 1983, 5 9 :2 5 5 - 2 6 4 .

6 4 . Loeser JD,Wa rd A A . Some effects of deaffe rentation on neurons of the cat spinal cord .

A rch Neurol 1967, 1 7 : 6 2 9 - 6 3 5

6 5 . L o m b a rd MC, L a rabi Y. E l e c t ro p hy s i o l o gical study of cervical dorsal cells in part i a l ly

d e a ffe rented ra t s .I n : A d vances in Pain Research and T h e ra py, JJ Bonica (ed), R ave n

P re s s ,N ew Yo rk 1983, pp 147-154.

6 6 . L o m b a rd MC, Nashold Jr BS,A l b e - Fe s s a rd D.D e a ffe rentation hy p e rsensitivity in the ra t

after dorsal rhizotomy : a possible animal model of ch ronic pain.Pain 1979,6 :1 6 3 - 1 7 4 .

6 7 . Lu X, R i ch a rdson PM. Responses of macro p h ages in rat dorsal root ganglia fo l l ow i n g

p e ri p h e ral nerve injury. J Neurocytol 1993, 2 2 : 3 3 4 - 3 4 1 .

6 8 . Ma W, B i s by MA. Pa rtial and complete sciatic nerve injuries induce simila increases of

n e u ropeptide Y and va s o a c t i ve intestinal peptide immu n o reactivities in pri m a ry sen-

s o ry neurons and their central pro j e c t i o n s .N e u rosci 1998,8 6 : 1 2 1 7 - 1 2 3 4 .

6 9 . M a l m b e rg A B , Chen C,To n e g awa S, Basbaum A I .P re s e rved pain and reduced neuro p a-

thic pain in mice lacking PKCgamma. Science 1997, 2 7 8 : 2 7 9 - 2 8 3 .

7 0 . Mao J, P rice DD, M ayer DJ, Lu J,H ayes R. I n t rathecal MK-801 and local nerve anesthesia

s y n e rgi s t i c a l ly reduce nociceptive behav i o rs in rats with ex p e rimental peri p h e ra l

m o n o n e u ro p a t hy. B rain Res 1992,5 7 6 : 2 5 4 - 2 6 2 .

58

7 1 . Mao J,P rice DD,Zhu J, Lu J,M ayer DJ.The inhibition of nitric ox i d e - a c t i va t e d - p o ly (ADP-

ribose) synthetase attenuates transsynaptic alteration of spinal cord dorsal horn neu-

rons and neuropathic pain in the ra t . Pain 1997, 3 : 3 5 5 - 3 6 6 .

7 2 . Matzner O, D evor M. H y p e rex c i t ability at sites of nerve injury depends on vo l t age - s e n-

s i t i ve Na+ ch a n n e l s . J Neuro p hysiol 1994, 7 2 : 3 4 9 - 3 5 9 .

7 3 . Matzner O,D evor M. Na+ conductance and the threshold for re p e t i t i ve neuronal fi ri n g .

B rain Res 1992, 5 9 7 : 9 2 - 9 8 .

7 4 . M c L a chlan EM, Jänig W, D evor M, M i chaelis M. Pe ri p h e ral nerve injury tri g ge rs nora-

d re n e rgic sprouting within dorsal root ganglia. N a t u re 1993, 3 6 3 : 5 4 3 - 5 4 6 .

7 5 . Meller ST,Pe chman PS, G e b h a rt GF, M aves T J.N i t ric oxide mediates the thermal hy p e r-

a l gesia produced in a model of neuropathic pain in the ra t .N e u rosci 1992, 5 0 : 7 - 1 0 .

7 6 . M i chaelis M, Blenk KH, Jänig W, Vo gel C. D evelopment of spontaneous activity and

m e chanosensitivity in axotomized affe rent nerve fi b e rs during the fi rst hours after

n e rve transection in ra t s . J Neuro p hysiol 1995, 7 4 : 1 0 2 0 - 1 0 2 7 .

7 7 . Mosconi T, K ru ger L.Fi xed-diameter polye t hylene cuffs applied to the rat sciatic nerve

induce a painful neuro p a t hy :u l t ra s t ru c t u ral morphometric analysis of axonal altera-

t i o n s . Pain 1996, 6 4 : 3 7 - 5 7 .

7 8 . Na HS, Han JS, Ko KH, Hong SK.A behav i o ral model for peri p h e ral neuro p a t hy pro d u-

ced in ra t ’s tail by infe rior caudal trunk injury. N e u rosci Lett 1994, 1 7 7 : 5 0 - 5 2 .

7 9 . Nahin RL, Ren K, De Leon M, Ruda M. P ri m a ry sensory neurons exhibit altered ge n e

ex p ression in a rat model of neuropathic pain. Pain 1994,5 8 : 9 5 - 1 0 8

8 0 . Nelson KA, Pa rk KM, R o b i n ovitz E,T s i gos C, Max MB.High dose oral dex t ro m e t ro p h a n

ve rsus placebo in painful diabetic neuro p a t hy and postherpetic neura l gi a .N e u ro l o gy

1 9 9 7 ,4 8 :1 2 1 2 - 1 2 1 8 .

8 1 . N o rdin M, N y s t rom B,Wallin U, H ag b a rth KE. Ectopic sensory disch a rges and pare s-

thesiae in patients with disord e rs of peri p h e ral nerve s , d o rsal roots and dors a l

c o l u m n s . Pain 1984, 2 0 : 2 3 1 - 2 4 5 .

8 2 . N ova kov i ck SD,Tzoumaka E,M c G i ve rn JG, H a rag u chi M, S a n g a m e swa ran L, Gogas KR,

Eglen RM, Hunter JC. D i s t ribution of the tetro d o t ox i n - resistant sodium chanel PN3 in

rat sensory neurons in normal and neuropathic conditions. J Neurosci 1998, 1 8 :2 1 7 4 -

2 1 8 7 .

8 3 . N y s t rom B, H ag b a rth KE. M i c ro e l e c t rode re c o rdings from transected nerves in ampu-

tees with phantom limb pain.N e u roci Lett 1981, 2 7 : 2 1 1 - 2 1 6 .

8 4 . O choa J.The new ly recognized painful ABC syncro m e :t h e rm o graphic aspects. T h e r-

m o l o gy 1986, 2 : 6 5 - 1 0 7 .

8 5 . O choa JL, Ve rd u go RJ, C a m p e ro M. Pa t h o p hy s i o l o gical spectrum of organic and psy-

ch o genic disord e rs in neuropathic pain patients fitting the description of causalgia or

re fl ex sympathetic dy s t ro p hy. I n :GF Gebhart , DL Hammond,TS Jensen (eds),P ro c e e d-

59

ings of the 7th World Congress in Pain Research and Manage m e n t ,Vo l .2 , IASP Pre s s ,

Seattle 1994, p p .4 8 3 - 4 9 4 .

8 6 . O choa JL,Ya rn i t z ky D.M e chanical hy p e ra l gesias in neuropathic pain patients :dy n a m i c

and static subtypes.Ann Neurol 1993,3 3 : 4 6 5 - 4 7 2 .

8 7 . O chs G. ,S chenk M, S t ruppler A .Painful dysesthesias fo l l owing peri p h e ral nerve injury :

a clinical and electro p hy s i o l o gical study. B rain Res 1989, 4 9 6 : 2 2 8 - 2 4 0 .

8 8 . Okuse K,A kopian A N, Sivilotti L, S o u s l ova VA , England S, Dolphin AC ,Wood JN. S e n s o ry

n e u ron vo l t age-gated sodium channels and nociception. I n : Molecular Neuro b i o l o gy

of Pa i n ,P ro gress in Pain Research and Manage m e n t ,Vo l .9 ,B o rsook (ed), IASP Pre s s ,

Seattle 1997, p p .2 3 9 - 2 5 7 .

8 9 . Omana-Zapata I,K h abbaz MA,Hunter JC,B l ey KR.QX-314 inhibits ectopic nerve actiity

associated with neuropathic pain. B rain Res 1997, 7 7 1 : 2 2 8 - 2 3 7 .

9 0 . Palecek J, D o u g h e rty PM, Pa l e ckova V et al. Responses of spinothalamic tract cells to

m e chanical and thermal stimuli in an ex p e rimental model of peri p h e ral neuro p a t hy in

p ri m a t e . J Neuro p hysiol 1993, 6 8 :1 9 5 1 - 1 9 6 6 .

9 1 . Palecek J, Pa l e ckova V, D o u g h e rty PM, Carlton SM,Willis W D. Responses of spinothala-

mic tract cells to mechanical and thermal stimulation of skin in rats with ex p e ri m e n-

tal peri p h e ral neuro p a t hy. J. N e u ro p hysiol 1992, 6 7 :1 5 6 2 - 1 5 7 3 .

9 2 . Pe rt ova a ra A , Kontinen V K , Kalso EA.C h ronic spinal nerve ligation induces ch a n ges in

response ch a ra c t e ristics of nociceptive spinal dorsal horn neurons and in their des-

cending regulation ori ginating in the periaqueductal gray in the ra t . Exp Neurol 1997,

1 4 7 :4 2 8 - 3 6 .

9 3 . Pe rt ova a ra A ,Wei H,Hamalainen MM. Lidocaine in the ro s t rove n t romedial medulla and

the periaqueductal gray attenuates allodynia in neuropathic ra t s .N e u rosci Lett 1996,

2 1 8 : 1 2 7 - 3 0 .

9 4 . P rice DD,Long S, Huitt C.S e n s o ry testing of pathophy s i o l o gical mechanisms of pain in

patients with re fl ex sympathetic dy s t ro p hy. Pain 1992, 4 9 : 1 6 3 - 1 7 3 .

9 5 . Pud D, E i s e n b e rg E, Spitzer A ,Adler R, Fried G,Ya rn i t s ky D.The NMDA receptor anta-

gonist amantadine reduces surgical neuropathic pain in cancer patients:a doubl e - bl i n d

ra n d o m i z e d , placebo controlled tri a l . Pain 1998, 7 5 : 3 4 9 - 3 5 4 .

9 6 . Qian J, B rown SD, Carlton SM. Systemic ketamine attenuates nociceptive behav i o rs in

a rat model of peri p h e ral neuro p a t hy.B rain Res 1996, 7 1 5 : 5 1 - 6 2 .

9 7 . Raja SN,Treede RD, D avis KD. Campbell JN, Systemic alpha-adre n e rgic bl o ckade with

p h e n t o l a m i n e : a diagnostic test for sympathetically maintained pain.Anesthesiol 1991,

7 4 : 6 9 1 - 6 9 8 .

9 8 . R a m a mu rt hy S,H o ffman J. I n t ravenous re gional guanethidine in the treatment of re fl ex

sympathetic dy s t ro p hy / c a u s a l gi a : a ra n d o m i z e d , d o u bl e - blind study. G u a n e t h i d i n e

s t u dy gro u p .Anesth Analg 1995, 8 1 : 7 1 8 - 7 2 3 .

60

9 9 . R a s m i n s ky M. Ectopic ex c i t a t i o n , ephaptic excitation and autoexcitation in peri p h e ra l

n e rve fi b e rs of mutant mice. I n :Culp W, O choa J (eds),A b n o rmal nerves and mu s cl e s

as impulse ge n e ra t o rs .O x fo rd ,O x fo rd Unive rsity Press 1982 : pp 34.

1 0 0 . R a s m i n s ky M. Ephaptic transmission between single nerve fi b e rs in the spinal nerve

roots of dy s t rophic mice. J Physiol (London) 1980,3 0 5 : 1 5 1 - 1 6 9 .

1 0 1 . R owbotham MC, D avies PS, Fields HL.Topical lidocaine gel re l i eves postherpetic neu-

ra l gi a .Ann Neurol 1995, 3 7 : 2 4 6 - 2 5 3 .

1 0 2 . R owbotham MC, D avies PS, Ve rke m p i n ck C, Galer BS. Lidocaine patch : d o u bl e - bl i n d

c o n t rolled study of a new treatment method for postherpetic neura l gi a .Pain 1996,6 5 :

3 8 - 4 4 .

1 0 3 . R owbotham MC, Fields HL.The relationship of pain, a l l o dynia and thermal sensation in

post-herpetic neura l gi a .B rain 1996, 1 1 9 : 3 4 7 - 3 5 4 .

1 0 4 . Rubin G, Kaspi T, R a p p a p o rt H, Cohen S, R av i kov i t ch M, L o m a z ov P, D evor M.A d re n o-

sensitivity of injured affe rent neurons does not re q u i re the presence of postganglionic

sympathetic term i n a l s . Pain 1997, 7 2 :1 8 3 - 1 9 1 .

1 0 5 . Sato J, Perl ER. A d re n e rgic excitation of cutaneous pain re c e p t o rs induced by peri-

p h e ral nerve injury. Science 1991, 2 5 1 : 1 6 0 8 - 1 6 1 0 .

1 0 6 . Scadding JW. D evelopment of ongoing activity, m e ch a n o s e n s i t i v i t y, and adrenalin sen-

sitivity in seve red peri p h e ral nerve axons. Exp Neurol 1981,7 3 : 3 4 5 - 3 6 4 .

1 0 7 . Seltzer Z, D evor M. Ephaptic transmission in ch ro n i c a l ly damaged peri p h e ral nerve s .

N e u ro l o gy 1979, 2 9 : 1 0 6 1 - 1 0 6 4 .

1 0 8 . Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behav i o ral model of neuropathic pain disord e rs

p roduced in rats by partial sciatic nerve injury.Pain 1990, 4 3 : 2 0 5 - 2 1 8 .

1 0 9 . S h o rtland P,Woolf CJ. C h ronic peri p h e ral nerve section results in a re a rra n gement of

the central axonal arborizations of axotomized A beta pri m a ry affe rent neurons in the

rat spinal cord . J Comp Neurol 1993,3 3 0 : 6 5 - 8 2 .

1 1 0 . Sommer C, G a l b raith JA ,H e ckman HM, M ye rs RR. Pa t h o l o gy of ex p e rimental constri c-

tion neuro p a t hy producing hy p e re s t h e s i a . J Neuropathol Exp Neurol 1993,5 2 :2 2 3 - 2 3 3 .

1 1 1 . Sommer C, H e ckmann HM, R o d riguez M, M ye rs RR. Q u a n t i t a t i ve neuro p a t h o l o gy of a

focal nerve injury causing hy p e ra l ge s i a . J Neuropathol Exp Neurol 1995, 5 4 : 6 3 5 - 6 4 3 .

1 1 2 . Sommer C, S chmidt C, G e o rge A .H y p e ra l gesia in ex p e rimental neuro p a t hy is depen-

dent on the TNF receptor 1.Exp Neurol 1998, 1 5 1 : 1 3 8 - 1 4 2 .

1 1 3 . S o rkin LS,Xiao W H ,Wagner R,M ye rs RR.Tumor necrosis factor-a induces ectopic activy

in nociceptive pri m a ry affe rent fi b re s .N e u rosci 1997,8 1 : 2 5 5 - 2 6 2 .

1 1 4 . Stiller CO,Cui JG,OConnor W T,B rodin E,M eye rson BA ,L i n d e roth B. Release of gamma-

a m i n o b u t y ric acid in the dorsal horn and suppression of tactile allodynia by spinal cord

s t i mulation in mononeuropathic ra t s .N e u ro s u rg 1996, 3 9 : 3 6 7 - 3 7 4 .

61

1 1 5 . S u gimoto T,Bennett GJ,Kajander KC.Transsynaptic dege n e ration in the superficial dor-

sal hom after sciatic nerve injury :e ffects of a ch ronic constriction injury, t ra n s e c t i o n ,

and stry ch n i n e . Pain 1990, 4 2 : 205 -213.

1 1 6 . Sung B, Na HS, Kim Y I ,Yoon Y W, Han HC, Nahm SH, Hong SK.S u p raspinal invo l ve m e n t

in the production of mechanical allodynia by spinal nerve injury in ra t s .N e u rosci Lett

1 9 9 8 ,2 4 6 : 1 1 7 - 9 .

1 1 7 . Tabo E, Jinks SL, Eisele JH, C a rstens E. B e h av i o ral manifestations of neuropathic pain

and mechanical allody n i a , and ch a n ges in spinal dorsal horn neuro n s , fo l l owing L4-L6

d o rsal root constriction in ra t s . Pain 1999, 8 0 : 5 0 3 - 2 0 .

1 1 8 . Takaishi K, Eisele JH, C a rstens E. B e h av i o ral and electro p hy s i o l o gical assessment of

hy p e ra l gesia and ch a n ges in dorsal horn responses fo l l owing partial sciatic nerve liga-

tion in ra t s . Pain 1996, 6 6 : 2 9 7 - 3 0 6 .

1 1 9 . Tal M,Bennett GJ.D ex t rorphan re l i eves neuropathic heat-evo ked hy p e ra l ge s i a .N e u ro s c i

Lett 1993, 1 5 1 : 1 0 7 - 1 1 0 .

1 2 0 . Tanelian DL, Mc Iver M.A n a l gesic concentrations of lidocaine suppress tonic A - d e l t a

and C-fiber disch a rges produced by acute injury.Anesthesiol 1991, 7 4 : 9 3 4 - 9 3 6 .

1 2 1 . Thomas DA , Ren K, Besse D, Ruda MA, Dubner R.Application of nitric oxide synthase

i n h i b i t o r, N - o m e g a - n i t ro - L - a rginine methyl ester on injured nerve .N e u rosci Lett 1996,

2 1 0 : 1 2 4 - 1 2 6 .

1 2 2 . To re b j o rk E,Wa h ren L,Wallin G,Hallin R, Ko l t z e n b u rg M. N o ra d re n a l i n e - evo ked pain in

n e u ra l gi a . Pain 1995, 6 3 : 1 1 - 2 0 .

1 2 3 . To re b j ö rk HE, O choa J, McCann FV. Pa ra e s t h e s i a e : ab n o rmal impulse ge n e ration in sen-

s o ry nerve fi b e rs in man.Acta Phy s i o l . Scand 1979,1 0 5 : 5 1 8 - 5 2 0 .

1 2 4 . Tra c ey DJ, Cunnigham JE, Romm MA. Pe ri p h e ral hy p e ra l gesia in ex p e rimental neuro-

p a t hy : mediation by alpha-2 adre n o re c e p t o rs on post-ganglionic sympathetic term i-

n a l s . Pain 1995, 6 0 : 3 1 7 - 3 2 7 .

1 2 5 . Urban MO, G e b h a rt GF. S u p raspinal contributions to hy p e ra l ge s i a .P roc Natl Acad Sci

USA 1999, 9 6 : 7 6 8 7 - 9 2 .

1 2 6 . Va n d e rah T W, Laughlin T,L a s h b rook JM,N i chols ML,Wi l c ox GL, O s s i p ov MH, Malan T P,

Po rreca F.Single intrathecal injections of dynorphin A and des-Ty r - dynorphins pro d u c e

long lasting allodynia in ra t s :bl o ckade by MK-801 but not nalox o n e .Pain 1996,6 8 :2 7 5 -

2 8 1 .

1 2 7 . Ve rd u go R, O choa JL. « S y m p a t h e t i c a l ly maintained pain » I. Phentolamine bl o ck ques-

tions the concept. N e u ro l o gy 1994,4 4 : 1 0 0 3 - 1 0 1 0 .

1 2 8 . Ve rd u go RJ. C a m p e ro M, O choa JL, Phentolamine sympathetic bl o ck in painful poly-

n e u ro p a t h i e s .I I .F u rther questioning of the concept of « s y m p a t h e t i c a l ly maintained

p a i n» .N e u ro l o gy 1994,4 4 : 1 0 1 0 - 1 0 1 4 .

62

1 2 9 . Villar MJ,C o rtes R,T h e o d o rsson E.et al.N e u ropeptide ex p ression in rat dorsal root gan-

glion cells and spinal cord after peri p h e ral nerve injury with special re fe rence to gala-

n i n .N e u rosci 1989, 3 3 : 5 8 7 - 6 0 4 .

1 3 0 . Vos BP, S t rassman A ,M a c i ewicz RJ. B e h av i o ral evidence of tri geminal neuropathic pain

fo l l owing ch ronic constriction injury to the ra t ’s infraorbital nerve . J Neurosci 1994,

1 4 : 2 7 0 8 - 2 7 2 3 .

1 3 1 . Wagner R, M ye rs RR. E n d o n e u rial injection of TNF-alpha produces neuropathic pain

b e h av i o rs .N e u ro re p o rt 1996, 7 : 2 8 9 7 - 2 9 0 1 .

1 3 2 . Wa l ker A E ,Nulsen F.E l e c t rical stimulation of the upper thoracic portion of the sympa-

thetic chain in man.A rch .N e u ro l .P s y ch i a t .( C h i c ago) 1948, 5 9 : 5 5 9 - 5 6 0 .

1 3 3 . Wall PD,D evor M. S e n s o ry affe rent impulses ori ginate from dorsal root ganglia as we l l

as from the peri p h e ry in normal and nerve - i n j u red ra t s . Pain 1983, 1 7 : 3 2 1 - 3 3 9 .

1 3 4 . Wall PD, D evor M.The effect of peri p h e ral nerve injury on dorsal root potentials and

on transmission of affe rent signals into the spinal cord .B rain Res 1981, 2 0 9 : 9 5 - 1 1 1 .

1 3 5 . Wall PD,G u t n i ck M.P ro p e rties of affe rent impulses ori ginating from a neuro m a .N a t u re

(London) 1974, 2 4 8 : 7 4 0 - 7 4 3 .

1 3 6 . Wall PD, Scadding JW,To m k i ewicz MM.The production and prevention of ex p e ri m e n-

tal anesthesia doloro s a . Pain 1979, 6 : 1 7 5 - 1 8 2 .

1 3 7 . Watson CP, D e ck JH, M o rshead C, Van der Ko oy D, E vans RJ. Post-herpetic neura l gi a :

f u rther post-mortem studies of cases with and without pain. Pain 1991, 4 4 : 1 0 5 - 1 1 7 .

1 3 8 . White DM,M a n s field K.Va s o a t i ve intestinal polypeptide and neuropeptide and neuro-

peptide Y act indire c t ly to increase neurite outgrowth of dissociated dorsal root gan-

glion cells. N e u rosci 1996, 7 3 : 8 8 1 - 8 8 7 .

1 3 9 . Wi e s e n field-Hallin Z.Xu X-J,Hakanson R,Feng DM et al.On the role of substance P,g a l a-

n i n , va s o a c t i ve intestinal peptide, and calcitonin ge n e - related peptide in mediation of

spinal re fl ex ex c i t ability in rats with intact and sectioned peri p h e ral nerve s .Ann NY

Acad Sci 1991, 6 3 2 : 1 9 8 - 2 1 1 .

1 4 0 . Wi l c ox GL. E x c i t a t o ry neuro t ra n s m i t t e rs and pain. I n : MR Bond, JE Charlton, CJ Wo o l f

( e d s ) ,P roceedings of the VIth World Congress on Pa i n ,E l s ev i e r,A m s t e rd a m ,1 9 9 1 ,p p

9 7 - 1 1 7 .

1 4 1 . Woolf CJ. Molecular signals re s p o n s i ble for the re o rganization of the synaptic circ u i t ry

of the dorsal horn after peri p h e ral nerve injury : the mechanisms of tactile allody n i a .

I n : Molecular Neuro b i o l o gy of Pa i n ,P ro gress in Pain Research and Manage m e n t ,Vo l .9 ,

B o rsook (ed), IASP Pre s s ,Seattle 1997, p p .1 7 1 - 2 0 0 .

1 4 2 . Woolf CJ, S h o rtland P, C o g geshall RE. Pe ri p h e ral nerve injury tri g ge rs central spro u t i n g

of myelinated affe re n t s .N a t u re 1992, 3 5 5 : 7 5 - 7 8 .

1 4 3 . Woolf CJ, S h o rtland P, R eynolds ML et al. C e n t ral re ge n e ra t i ve spro u t i n g : the re o rg a n i-

zation of the central terminals of myelinated pri m a ry affe rents in the rat dorsal horn

fo l l owing peri p h e ral nerve secion or cru s h . J Comp Neurol 1995, 3 6 0 : 1 2 1 - 1 3 4 .

63

64

1 4 4 . Woolf CJ,Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is

dependent on N-mehy l - D - a s p a rtic acid receptor activa t i o n ; implicatios for the tre a t-

ment of post-injury pain hy p e rsensitivity states. Pain 1991,4 4 : 2 9 3 - 2 9 9 .

1 4 5 . Woolf CJ, Wall PD. C h ronic peri p h e ral nerve section diminishes the pri m a ry A - fi b re

mediated inhibition of rat dorsal horn neuro n s .B rain Res 1982, 2 4 2 : 7 7 - 8 5 .

1 4 6 . Wu a ri n - B i e rman L, Z a h n d ,G R ,K a u f m a n , F, B u rck l e n ,L ,Adler J. H y p e ra l gesia in sponta-

neous and ex p e rimental models of diabetic neuro p a t hy. D i ab e t o l o gia 1987, 3 0 : 6 5 3 -

6 5 8 .

1 4 7 . Ya a ri Y,D evor M.P h e nytoin suppresses spontaneous disch a rge in rat sciatic nerve neu-

ro m a s .N e u rosci 1985,1 1 7 - 1 2 2 .

1 4 8 . Yamamoto T Y, Yaksh T. Spinal pharm a c o l o gy of thermal hy p e resthesia induced by

c o n s t riction injury of sciatic nerve .E x c i t a t o ry amino acid antago n i s t s . Pain 1992, 4 9 :

1 2 1 - 1 2 8 .

65

3 . AS P E C T S C L I N I Q U E S, É T I O L O G I Q U E SE T P H Y S I O PAT H O L O G I Q U E SD E S D O U L E U R S C E N T R A L E S

Roland Pey ron et Bern a rd Laure n t

1/ DÉ F I N I T I O N E T É P I D É M I O L O G I E

Le concept de douleur centrale re groupe toute douleur résultant d’unelésion du système nerveux central (à partir de la corne postéri e u re de lam o e l l e , jusqu’au cort ex ) . Cette définition ex clut à pri o ri les re m a n i e-ments centraux induits par une lésion du système nerveux péri p h é-ri q u e .La prévalence de ces douleurs centrales est située entre 1,5 % (8) et 8 %(1) pour les accidents va s c u l a i res cérébraux et jusqu’à 30 % pour lest raumatismes médullaires (8). Les douleurs centrales surviennent auc o u rs d’autres maladies neuro l o gi q u e s , la scl é rose en plaques (23 %) etl’épilepsie (2,8 %) (8).Les mécanismes de surve nue de ces douleurs restent en grande part i ei n c o n nus même si des anomalies ont pu être mises en évidence soit parl ’ é l e c t ro p hy s i o l o gi e ,e n re gi s t rements intra - c é r é b raux (avant ou au coursd’une neuro ch i ru rgi e ) , soit par la To m o graphie d’Emission de Po s i t ro n s(TEP) ou l’IRM fonctionnelle (IRMf).

2/ AN A LY S E S É M I O L O G I Q U E

2.1 De la douleur thalamique à la douleur « p s e u d o t h a l a m i q u e »et au concept de douleurs centrales.

Le syndrome de Déjerine-Roussy (27) ou « s y n d rome thalamique » peutê t re considéré comme un modèle de douleurs centra l e s .Une sémiologi ec o m p a rable peut s’observer dans les douleurs centrales secondaires à

une lésion d’autre topographie (douleurs « p s e u d o - t h a l a m i q u e s ») impli-quant le cort ex pariétal ou les radiations thalamo-corticales (61, 8 7 ) ,l ar é gion latéro - b u l b a i re du syndrome de Wa l l e n b e rg (82), la moelle (2,3,2 2 ) . La grande similitude entre ces tableaux cliniques explique leconcept général de douleurs centrales (6, 7 ) . Il ne semble pas que len i veau de l’atteinte anatomique des voies aff é rentes détermine le pro-nostic (9). Le seul élément distinctif entre ces douleurs d’ori gine diff é-rente est leur répartition sur l’espace corporel qui est elle-même déter-minée par la topographie de la lésion causale, donc par l’étiologi e .

2.2 Aspects cliniques et neurophysiologiques

Les douleurs centrales associent de manière va ri able les 3 unités sémio-l o giques suiva n t e s :

2.2.1 La douleur spontanée s u rvenant en l’absence de toute stimu l a-tion somesthésique ou nociceptive , n’est pas décl e n ch abl e . Elle est soitp e rm a n e n t e, le plus souvent comparée à une sensation de brûlure ,d es t ri c t i o n , de cri s p a t i o n , de tira i l l e m e n t , soit p a ro x y s t i q u e, comparée àune déch a rge électrique ou un coup de couteau.La douleur a vo l o n t i e rsune projection pseudo-art i c u l a i re sur les grosses articulations (hanch e ,é p a u l e , ge n o u ) .

2.2.2 La douleur pro v o q u é e (ou douleur-réponse) survenant après sti-mulations ex t e rnes nociceptives ou non nociceptives est de 2 types :

• L’a l l o d y n i e est provoquée par une stimulation non-nociceptive telleque le mouve m e n t , le touch e r, la ch a l e u r, le fro i d ,la vibra t i o n ,la pre s s i o n ,les stimulations électriques telles que celles utilisées lors de la NeuroS t i mulation Transcutanée (NST) ou lors de la réalisation de Po t e n t i e l sE voqués Somesthésiques (PES). Elle peut être électivement p ro p r i o-c e p t i v e ou k i n e s t h é s i q u e ( d é cl e n chée lors de la marche par contact dupied avec le sol ou avec la ch a u s s u re , ou par la pression en positiondebout ou par le simple mouve m e n t ) , t a c t i l e ( e ffl e u re m e n t , contact duv ê t e m e n t ) . Elle peut aussi être t h e rm i q u e, s u rvenant le plus souvent auf ro i d ,p a r fois au chaud dans des gammes de tempéra t u re hab i t u e l l e m e n ti n d o l o re s . L’ a l l o dynie est un phénomène pouvant être quantifié par desa p p a reils calibrés pour chacune des modalités suiva n t e s : La sonde ther-

66

mique avec effet Peltier permet de quantifier au degré près l’allody n i et h e rmique au chaud et au froid (voir ch a p i t re 5 ) . Les poils de Von Freyp e rmettent de quantifier par leur calibre , donc leur ri gi d i t é ,l ’ a l l o dy n i etactile statique. Les appareils délivrant une pression calibrée sur une sur-face plus grande (algo m è t re de pression) permettent de mesurer l’allo-dynie à la pre s s i o n .

• L’h y p e r a l g é s i e est provoquée par une stimulation nociceptive . E l l ec o m p o rte une perception douloureuse ex c e s s i ve ,d i s p ro p o rt i o n n é e ,e nréponse à une stimulation normalement douloureuse (piqûre , chaud etf roid dans des gammes de tempéra t u re habituellement douloure u s e s ) .Cette exacerbation de la perception douloureuse peut n’appara î t requ’après plusieurs stimu l a t i o n s , la douleur perçue est alors re t a rd é e .E l l eest re n fo rcée par la répétition du stimulus dans le temps (s o m m a t i o nt e m p o re l l e) ou dans l’espace (sommation spatiale) .

Dans les 2 cas, la douleur évoquée peut se pro p ager au delà de la zones t i mulée (phénomènes de diffusion et de radiation) et se pours u i v reaprès l’arrêt de la stimulation (rémanence).C e rtains fa c t e u rs ag gravants des douleurs centrales sont cl a s s i q u e m e n td é c ri t s :le bru i t ,l ’ é m o t i o n , la surpri s e , la fumée de cigare t t e ,des douleursd ’ a u t res ori gines sur l’espace corporel qui souff re , mais aussi en dehorsde cet espace, en part i c u l i e r, c’est le cas des douleurs viscéra l e s .

2.2.3 L’h y p o e s t h é s i e est constante ou quasi-constante (1, 6 ,7 ) , si bienqu’il est exceptionnel d’admettre que des douleurs centrales puissents u rvenir sans une hypoesthésie sous-jacente ou au moins sans la notiond’une hypoesthésie initiale, l o rs de la constitution de la lésion causale. I lest en effet notable que les douleurs centrales s’installent souvent lors dela récupération ou après une amélioration partielle du déficit therm o a l-gique initial et que la surve nue (ou la non surve nue) de douleurs cen-t rales n’est pas corrélée à l’intensité des désord res sensitifs (9).L’ a n a lyse précise des tro u bles sensitifs cara c t é rise donc plus la lésion ini-tiale que la douleur pro p rement dite. Ce bilan « l é s i o n n e l » des patientsest toutefois indispensabl e ,puisqu’il permet d’affi rmer le tro u ble sensitif,de le cara c t é ri s e r, et d’accorder une valeur organique à la symptomato-l o gie douloure u s e .Le plus souvent (85 à 100 % des cas), l ’ hypoesthésie prédomine sur lasensibilité spino-thalamique ( 6 ,7 , 1 7 ,9 7 ) , l’atteinte de la sensibilité

67

l e m n i s c a l e p o u vant être associée mais ne semblant pas essentielle dansla genèse de ces douleurs (voir tabl e a u 1 ) .

68

Les potentiels évoqués somesthésiques (PES) analysant le fo n c t i o n n e-ment de la voie lemniscale, c o n fi rment cette analyse cl i n i q u e ,p u i s q u ’ i l sp e u vent être aussi bien normaux que va ri ablement altérés (59, 8 8 ,1 0 1 )dans les syndromes thalamiques ou les atteintes du tronc cérébral (40).La sensibilité spino-thalamique dans sa composante therm i q u e ,peut êtreé valuée de façon objective et « q u a n t i t a t i ve » grâce aux sondes ther-miques à effet Pe l t i e r,et cette analyse confi rme aussi l’atteinte spino-tha-lamique prépondérante chez ces patients (56,9 9 ) . Il en est de même desPotentiels Evoqués Nociceptifs (PEN) par stimulation laser qui mettenten evidence des anomalies constantes des réponses corticales de longuelatence liées à la mise en jeu sélective des fi b res Adelta (11, 1 4 ,6 3 ) ,e tmême si les PEN s’améliorent avec le temps, l’anomalie initiale estconstante (39).

TA C T E T

P R O P R I O C E P T I O N

SE N S I B I L I T É

T H E R M O-A L G I Q U E

SE N S AT I O N S

A N O R M A L E S

Vibration 41 Seuil de douleur 100 Paresthésies 41

Tact fin 52 Seuil thermique 100 Dysesthésies provoquées 85

Dermolexie 45 Sensibilité à la piqûre 95 Dysesthésies spontanées 40

Mouvementsarticulaires 37

Hyperalgésie 88

Allodynie 23

TABLEAU 1 : % de patients présentant des anomalies de la sensibilité et des

sensations anormales chez 27 patients suivis pour des douleurs centrales

(d'après Boivie et al 1989)

3/ LE S G R A N D S M O D È L E S É T I O L O G I Q U E S

3.1 Le syndrome thalamique

C’est le prototype des douleurs centrales (27).La lésion causale impliqueles noyaux inféri e u rs et latéral (VPL,V P M ,Vi m ,V M p o ) . Les douleurs peu-vent être inaugurales dans 26 à 36 % des cas (65,6 8 ) . Elles s’installera i e n tchez 11 à 59 % des patients présentant des lésions thalamiques (62, 6 5 ) ,avec une prédilection discutée pour les lésions dro i t e s .La sémiologie n’apas de part i c u l a rité pour cette localisation lésionnelle qui associe géné-ralement les 3 composantes décrites ci-dessus,d o u l e u rs spontanées,a l l o-dy n i e , hy p e ralgésie sur un fond d’hy p o e s t h é s i e , avant tout spino-thala-m i q u e .

3.2 Les douleurs « pseudothalamiques » liées à des lésionsdu tronc cérébral

Le prototype est le syndrome latéro - b u l b a i re ou syndrome de Wa l l e n b e rgqui se complique dans 70 % des cas de douleurs centrales (82). Ce syn-d rome est re m a rq u able par la topographie douloureuse qui touche hab i-tuellement l’hémicorps contro l a t é ral à la lésion par atteinte du fa i s c e a us p i n o - t h a l a m i q u e ,i n cluant de façon assez exceptionnelle l’hémiface paratteinte du faisceau quintothalamique (49).Elle peut aussi intéresser l’hé-m i face ipsilatérale à la lésion par atteinte du noyau du V. Cette dern i è reatteinte est part i c u l i è re sur le plan phy s i o p a t h o l o gi q u e , puisque secon-d a i re à l’atteinte d’un noyau de nerf cra n i e n , et donc d’une étiologi ep ro che de la douleur neuropathique par lésion nerveuse péri p h é ri q u e .N é a n m o i n s , les cara c t é ristiques sémiologiques de cette douleur ne diff é-rent en rien des douleurs hémicorpore l l e s .Ce modèle lésionnel est aussitrès particulier sur le plan phy s i o p a t h o l o gique dans la mesure où il est leseul exemple (avec les syndromes de l’art è re spinale antéri e u re) d’at-teinte sélective du faisceau spinothalamique avec intégrité de la voie lem-n i s c a l e . Ce modèle re n fo rce le constat effectué dans les autres topogra-phies lésionnelles (6, 7 ) , d’une implication pri v i l é giée du système spino-thalamique dans la genèse des douleurs centra l e s .

69

3.3 Les douleurs liées à des lésions de la moelle

Dans le s y n d rome de l’artère spinale antérieure (S A S A) , les dou-l e u rs sont habituelles et la cordotomie antéro - l a t é rale peut s’accompa-gner de douleurs secondaires (55, 8 1 ) . En cas de lésion médullaire tra u-matique (moins sélective ) ,a l o rs que la sémiologie associe à nouveau dou-l e u rs spontanées (96 % des cas), a l l o dy n i e , hy p e ralgésie (47 % des cas)( 9 5 ) , l’atteinte est là encore plus marquée sur le système spino-thala-mique que sur le système lemniscal (2, 3 ) . To u t e fo i s , chez l’homme, l alésion isolée des cordons postéri e u rs peut générer des douleurs (66)dont la cari c a t u re demeure la douleur tab é t i q u e . Le cara c t è re parox y s-tique des douleurs tab é t i q u e s , la sensibilité aux antiépileptiques, l ed é cl e n chement mécanique (signe de Lhermitte) sont cl a s s i q u e s .Au s s i ,i la p p a rait cl a i rement que ce n’est pas le cara c t è re purement spino-thala-mique ou purement lemniscal de la lésion causale qui détermine la sur-ve nue de douleurs centrales mais plutôt le déséquilibre fonctionnel entreles deux systèmes (2, 3 ) . En effe t , les douleurs médullaires sont plus fré-quentes dans les sections incomplètes touchant le système spino-thala-mique (type SASA) et respectant les cordons postéri e u rs (2, 3 , 22) qu’encas de section totale. Elles sont vo l o n t i e rs ex agérées par la mise en jeudes aff é rences lemniscales (mouve m e n t ,s t i mulation des cordons posté-ri e u rs) et ne sont pas modifiées par une section supplémentaire (cor-d e c t o m i e ) . Le délai de leur apparition correspond au stade de récupéra-tion de la sensibilité pro fonde suggérant l’existence de re m a n i e m e n t sfonctionnels thalamocorticaux entre les voies spino-thalamique et lem-n i s c a l e .

3.4 Les douleurs liées à des lésions du cortexet du sous-cortex (pariétal)

L’implication du cort ex pariétal dans la perception douloureuse estdémontrée par les observations suiva n t e s : L’épilepsie douloure u s e( 1 0 5 , 106) est ra re (1,2 à 3 % des épilepsies) mais prov i e n t , dans lesfo rmes unilatéra l e s , de SI (ou de la région centro p a riétale (58,84) ou deSII (78, 1 0 5 ) .La stimulation électrique de SI (69) peut provoquer brûlureet sensation de pincement. Pendant la stimulation (purement nocicep-t i ve) de la pulpe dentaire ,C h a t rian (19) enre gi s t re une réponse de la par-tie basse de SI et en SII. On pourrait multiplier les pre u ves d’une impli-

70

cation du cort ex parietal dans la perception douloureuse en répert o ri a n tles études en To m o graphie d’Emission de Positons (14,1 5 ,2 0 ,2 1 ,2 8 - 3 0 ,4 2 - 4 4 , 4 6 , 6 0 , 7 7 , 7 9 , 9 1 , 9 3 , 9 6 , 1 0 0 , 1 0 3 ) , en I R M f ( 2 3 , 2 4 , 7 5 ) , e nPotentiels Évoqués Laser avec électrodes de scalp (98) ou avec élec-t rodes intra - c raniennes (48, 34) qui en attestent.On pourrait donc s’attendre à ce que des lésions pariétales impliquantces zones capables d’intégrer la perception douloureuse s’accompa-gnent d’une analgésie. Quelques observations pri v i l é giées (ex c e p t i o n-nelles) démontrent que des lésions de ces aires corticales (lobe pari é t a li n f é ri e u r, c o rt ex fro n t o p a ri é t a l , SII) peuvent effe c t i vement entrainer uneanalgésie ou la disparition d’une douleur de moignon (83, 8 9 , 9 0 ) .N é a n m o i n s , dans la plupart des cas, des douleurs centrales accompa-gnent les lésions des aires SII (5), S I , du cort ex pariétal postérieur ou desradiations thalamo-pari é t a l e s . La topographie douloureuse est alorsvo l o n t i e rs parc e l l a i re ,l o c a l i s é e , p a r fois pseudo-péri p h é rique (évo q u a n tpar exemple un syndrome du canal carpien, (61)) ou pseudo-rhumatis-male (85).

4/ LE S M É C A N I S M E S P O S S I B L E S

4.1 Théories non adaptées

L’ hypothèse du « gate contro l » du système lemniscal sur le systèmespino-thalamique ne peut pas s’appliquer aux mécanismes de l’allody n i epuisque ceci supposerait que les douleurs centrales ne puissent appa-ra i t re si les PES sont norm a u x . Ceci supposerait aussi que la mise en jeudu système lemniscal atténue les douleurs centra l e s . O r, à la fois lecontact et la stimulation cordonale postéri e u re décl e n chent et ag grave n tl ’ a l l o dynie (2),il s’agit donc de la situation inve rse du « gate contro l » phy-s i o l o gi q u e .

4.2 Concepts de plasticité/réorganisation fonctionnelles

Dans les ra res modèles animaux de douleur centra l e s , des modifi c a t i o n ssynaptiques durables ont été observées dans le cort ex SI chez le ra t ,a p r è slésion du VPL et du VPM (35). Chez l’homme, la surve nue des douleursl o rs de la phase de récupération sensitive (53, 82) est un argument en

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faveur de réorganisations fonctionnelles ab e rra n t e s , qui pourraient ab o u-tir à une distorsion de l’info rm a t i o n . L’ a l l o dynie en est le modèle le plusclair puisqu’une stimulation tactile sollicitant normalement les fi b res degros calibre myélinisées pour conduire une info rmation sensorielle non-n o c i c e p t i ve est traduite en phénomène douloure u x . L’ explication la plussimple à ce phénomène est une néo-connexion (post-lésionnelle) entresystème lemniscal et spino-thalamique, mais le substratum de cette réor-g a n i s a t i o n , des douleurs spontanées et de l’hy p e r p a t h i e ,e t ,a fo rt i o ri ,l e u rn a t u re biochimique ne sont pas encore connu s .

4.3 Atteintes sélectives d’une composante de la douleur

Dans certaines situations,il existe une altération sélective d’une des com-posantes de la perception douloure u s e ,ce qui démontre à la fois la com-p l exité et la multiplicité des composantes associées à une perc e p t i o nd o u l o u reuse et peut être utilisé comme modèle phy s i o p a t h o l o gi q u e .A i n s i ,l ’asymbolie à la douleur (86) ou disconnexion sensori l i m b i q u e(37) comporte une perturbation de la réaction motrice ou affe c t i ve à ladouleur alors que l’aspect perceptif élémentaire (discrimination) en estp r é s e rv é .Ce syndrome survient après les lésions du cort ex i n s u l a i re ( 4 )qui interrompent les connexions entre cort ex perceptif (pari é t a l , S I I ,i n s u l a i re) et limbique ou émotionnel (cingulaire antéri e u r,fo rmation hip-p o c a m p i q u e ) . La c i n g u l o t o m i e ( p ratiquée chez le schizophrène) et lalésion bilatérale du bras antérieur de la capsule interne (pratiquée dansles tro u bles obsessionnel-compulsifs) modulent (diminuent) la t o l é-r a n c e à la douleur (23, 9 2 ) . Cette situation qui réalise une interru p t i o ndes inputs du thalamus ve rs le cort ex fro n t o - c i n g u l a i re réalise ainsi una u t re syndrome de disconnexion entre un aspect perceptif (discri m i n a-tif) préservé et un aspect affectif (tolérance) modifi é .E n fi n , des fa c t e u rsmnésiques interv i e n n e n t . On connait la douleur mémoire qui fa i tre s u rgir la douleur pré-opéra t o i re après amputation (voir ch a p i t re 4 ) ,c ephénomène suggèrant l’existence d’une m é m o i re sensitive induite pardes modifications centrales (47). Des modifications plastiques dans lecortex pariétal représentant la zone amputée et dans le cort ex avo i s i-nant sont désormais connues en IRM fonctionnelle (32, 50) et un infa rc-tus pariétal ou capsulaire peut supprimer une douleur fantôme (104).Dans notre ex p é rience des douleurs centra l e s , cet aspect mnésique estbien présent puisque plusieurs patients ra p p o rtent une reviviscence de

72

d o u l e u rs somatiques anciennes (art i c u l a i re s , ongles incarnés…) sur l’hé-micorps concerné (52).

4.4 Allodynie : distorsion de la fonction discriminative ?

Par analogi e ,l ’ a l l o dynie peut être considérée comme un tro u ble port a n tp ri m i t i vement sur la composante discri m i n a t i ve de la douleur.Le cl i n i c i e nne provoque-t-il pas d’ailleurs une sensation douloure u s e , par le simplecontact ou le fro i d ,a l o rs que le patient est incapable d’analyser précisé-ment la stimu l a t i o n ? Des arguments récents tendent à accréditer cettehy p o t h è s e .Tout d’ab o rd , en TEP et en IRMf, il a été démontré qu’un sti-mulus allodynique induit des réponses de type nociceptive s ,réponses quisont absentes lorsque le même stimulus (contrôle) est appliqué sur l’hé-micorps qui ne souff re pas (72-77). Ces réponses concernent le thalamu sl a t é ra l , le cort ex insulaire / S I I , SI et le cort ex pariétal postérieur alors queles réponses pré-frontale médiale et cingulaire antéri e u re se traduisent parune diminution (ou au minimum une absence d’augmentation) de débit( voir fi g u res 1 et 2). Ce pro fil pri v i l é gie donc les réponses des aires du« système latéra l » sensori - d i s c ri m i n a t i f, qui apparaissent amplifiées etmême anormalement « a c t i v é e s» .À l’inve rs e ,les réponses des aires fro n t o -c i n g u l a i res du « système médian » ,plus impliquées dans les aspects affe c-tifs et attentionnels ou moteurs sont atténuées compara t i vement auxréponses nociceptive s . Ce découplage fonctionnel entre ces deux sys-tèmes semble assez « s p é c i fi q u e » des réponses cérébrales allody n i q u e s( 7 6 ) . Une façon de re n d re compte de cette dualité de réponse serait dec o n s i d é rer que la réponse ex c e s s i ve du système latéra l , dès le thalamu sl a t é ra l , induise une inhibition du système médian, via le noyau réticulairethalamique ou la boucle thalamo-réticulo-thalamique (voir fi g u re 3 ) .C e t t einterprétation est en accord avec l’hy p e ractivité électro p hy s i o l o gi q u e( d é ch a rges spontanées) enre gistrée (54) et avec la perte du contôle inhi-biteur GABA dans le VPL désaff é renté de ses inputs spino-thalamiques( 8 0 ) .To u t e fo i s , si ce sch é m a ,c o m p a t i ble avec celui proposé par Césaro(18) reste va l able pour une population de patients avec une lésion spéci-fiquement spino-thalamique et située en amont du thalamu s ,l ’ ex t ra p o l a-tion à l’ensemble des douleurs centrales n’est pas autorisée aujourd ’ h u i ,et il est pro b able que le niveau d’atteinte et sa sélectivité (ou non-sélecti-vité) sur le système spino-thalamique et/ou lemniscal soit déterminant dun i veau et de l’intensité des réorganisations post-lésionnelles.

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74

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FIGURE 1 : Anatomie (bas)

4 IRM réprésentatives de patients présentant des douleurs centrales sont sélec-

tionnées (bas). De gauche à droite :

1/ lésion lacunaire thalamique latérale (VPL)

2/ lésion isolée de l’opercule pariétale (aire SII)

3/ séquelle d’hématome capsulo-lenticulaire laissant une lésion sous-corticale

au niveau du claustrum, de la partie externe du noyau lenticulaire et immédia-

tement dans le sous-cortex de la région insulaire

4/ ischémie latéro - b u l b a i re (syndrome de Wa l l e n b e rg )

IRMf (haut)

Les résultats des analyses statistiques en IRMf (1 Tesla, Siemens®) sont présen-

tés sur les IRM morphologiques des patients. Sont représentées les augmentations

de signal pour lesquelles le z-score est > 3,09 avec une probabilité corrigée de p <

0,1 pour les coupes passant par la région insulaire/SII. L’analyse compare les

e ffets sur le signal IRM du frottement (sur la cuisse) d’un stimulus froid à une

situation de repos. Le stimulus est non douloureux sur l’hémicorps qui ne souff re

pas («cold rubbing», contrôle, haut) et déclenche une sensation allodynique sur

l’hémicorps qui souff re («allodynia», milieu). Le côté où le stimulus est appliqué

est indiqué par la lettre L (gauche) et R (droite). Noter que la réponse allody-

nique induit une augmentation du signal dans l’aire insulaire/SII contro l a t é r a l e

qui n’existe pas dans la situation contrôle (cold rubbing) dans les trois pre m i e r s

cas, pouvant traduire un processus d’amplification anormale de l’inform a t i o n .

Dans le dernier cas, l’amplification se traduirait par une bilatéralisation de l’ac-

tivité insulaire SII déjà présente en situation contrôle. Ces données dans le syn-

d rome de Wa l l e n b e rg rappellent celles obtenues en TEP (Peyron et al., 1998) et

pourraient dépendre de l’atteinte sélectivement spino-thalamique qui laisse

« remonter» l’information liée au frottement (cold rubbing) jusqu’à l’aire insu-

l a i re/SII, grâce à l’intégrité du système lemniscal.

76

FIGURE 2 : Etude de l’allodynie tactile au froid en TEP dans une population de 9 p a t i e n t s

avec douleurs centrales après un infarctus de Wa l l e n b e rg (Peyron et al., 1998).

En haut, sont représentées les modifications de débit pendant l’application d’un stimulus

mobile, froid, non douloureux sur l’hémicorps non symptomatique. Il entraîne une aug-

mentation de débit pré-frontal dorso-latéral, probablement non spécifique, attentionnel

( P e y ron et al., 1999a) et pariétal postérieur (SII) controlatéral au stimulus.

En bas, sont représentées les modifications de débit pendant l’application du même stimu-

lus sur l’hémicorps symptomatique. Outre le fait qu’il est de ce côté perçu comme doulou-

reux, des modifications suppléméntaires de débit sont notées, dans le thalamus latéral et

l’insula antérieure controlatéraux à la stimulation, l’activité pariétale postérieure étant

devenue bilatérale et le cortex fro n t o - c i n g u l a i re représentant une diminution du débit.

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F I G U R E 3 : Hypothèses physiopathologiques d’interactions entre système latéral

et médian dans l’allodynie en prenant en compte les données d’imagerie TEP (72).

L’allodynie s’accompagne d’une hyperactivité thalamique latérale, insulaire / SII,

SI et pariétale postérieure. Cette hyperactivité latérale peut expliquer (via le

noyau réticulaire thalamique ou la boucle thalamo-cortico-thalamique) que les

p rojections pre - f rontales médiales et cingulaires antérieures soit inhibées.

4.5 Douleurs spontanées : rôle prépondérant du thalamusL’ ex p l o ration de ces douleurs par les techniques d’image rie est plus diffi-cile que pour l’allodynie car elles ne sont pas décl e n ch ables par l’ex p é ri-m e n t a t e u r. N é a n m o i n s , des études en TEP démontrent qu’en cas de dou-l e u rs neuropathiques d’ori gine péri p h é rique (41,44) ou centrale (12,7 0 ,7 3 ) , il existe une hypoperfusion (ou un hy p o m é t ab o l i s m e , (51)) du thala-mus contro l a t é ral à la douleur. Il n’est pas toujours possible de savoir sicette anomalie dépend de la douleur,de la lésion ou de la désaff é re n t a t i o nthalamique qu’elle induit, sauf dans les situations où sont comparées unesituation de douleurs spontanées et une situation de rémission de cesd o u l e u rs .Dans ce cas, l’anomalie thalamique persiste (41),et il s’agi t , à cej o u r, du résultat phy s i o p a t h o l o gique le plus solide dans l’ex p l o ration desd o u l e u rs spontanées, à ra p p ro cher des activités spontanées anorm a l e se n re gistrées par électrodes intra-thalamiques (54, 9 4 ) . À la diff é rence del ’ a l l o dy n i e , les sites corticaux impliqués ne sont pas connu s .

4.6 Autres hypothèses

D ’ a u t res hypothèses phy s i o p a t h o l o giques qui n’ex cluent pas les précé-d e n t e s , mais qui n’ont pas encore trouvé de pre u ves ex p é rimentales deleur réalité peuvent être évoquées à partir d’observations cl i n i q u e s .Les voies spino-réticulaires connues pour être impliquées dans la média-tion des douleurs chez le rat art h ritique (38) pourraient également êtreimpliquées chez l’homme (2, 26) pour véhiculer ou générer les douleursc e n t ra l e s .Une voie directe véhiculant spécifiquement le froid naissant dans lac o u che I de la corne postéri e u re et se projetant sur le noyau VPLo du tha-l a mus puis dans le cort ex insulaire avec une action inhibitrice sur le cor-t ex cingulaire (21) pourrait participer à la genèse des douleurs centra l e schez l’homme. Cette théorie ne rend pas compte de l’exacerbation dou-l o u reuse induite par le froid chez ces patients ni des données T E P.Une défaillance des systèmes corticaux ou sous-corticaux (tronc céré-b ral) inhibiteurs (10, 1 3 , 3 1 , 5 7 , 6 4 , 67) pourrait re n d re compte d’unei n s u ffisance du « fi l t re » sensitif cortical et expliquer la va ri abilité desréponses nociceptives en fl exion (réfl exe RIII) dans les douleurs cen-t ra l e s ,ces réponses étant part i c u l i è rement sensibles aux contrôles supra -spinaux (36, 1 0 2 ) .

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Références

1 . A n d e rsen G, Ve s t e rg a a rd K, I n geman-Nielsen M, Jensen T S . Incidence of central post-

s t ro ke pain.Pain 1995, 6 1 : 1 8 7 - 1 9 3 .

2 . B e ric A .C e n t ral pain: « n ew » syndromes and their eva l u a t i o n .M u s cle Nerve 1993, 1 6 :

1 0 1 7 - 1 0 2 4 .

3 . B e ric A , D i m i t ri j evic MR, L i n d blom U. C e n t ral dysesthesia syndrome in spinal cord

i n j u ry patients.Pain 1988, 3 4 :1 0 9 - 1 1 6 .

4 . B e rthier M, S t a rkstein S, L e i g u a rda R.Asymbolia for pain:A sensory-limbic disconnec-

tion syndro m e .Ann Neurol 1988, 2 4 : 4 1 - 4 9 .

5 . Biemond A .The conduction of painab ove the level of thalamus opticus. A rch Neuro-

p s y ch 1956, 7 5 : 2 3 1 - 2 4 4 .

6 . Boivie J. C e n t ral pain. In Textbook of pain, T h i rd edition, C h u rchill Livingstone,

E d i n b u rg h ,1 9 9 4 ,p p : 8 7 1 - 9 0 2 .

7 . Boivie J, Leijon G, Johansson I. C e n t ral post-stro ke pain-a study of the mech a n i s m s

t h rough analyses of the sensory ab n o rm a l i t i e s . Pain 1989,3 7 : 1 7 3 - 1 8 5 .

8 . Bonica JJ. I n t ro d u c t i o n . I n : Nashold BS, O ve l m e n - L evitt J. , ( e d s ) : A d vances in pain

re s e a rch and thera py. N ew Yo rk ,R aven Pre s s ,1 9 9 1 ,p p :1 - 1 9 .

9 . B owsher D,Leijon G,Thuomas KA. C e n t ral poststro ke pain:c o rrelation of MRI with cl i-

nical pain ch a ra c t e ristics and sensory ab n o rm a l i t i e s .N e u ro l o gy 1998 51 : 1 3 5 2 - 1 3 5 8 .

1 0 . B ragin EO,Ye l i s e eva ZV, Va s i l e n ko GF, M e i z e rov EE, Chuvin BT, D u ri nyan RA. C o rt i c a l

p rojections to the periaqueducal grey in the cat: a re t ro grade hors e radish perox y d a s e

s t u dy,N e u rosci Lett 1984, 5 1 : 2 7 1 - 2 7 5 .

1 1 . B romm B, Frieling A ,L a n ke rs J. L a s e r - evo ked brain potentials in patients with dissocia-

ted loss of pain and tempera t u re sensibility. E l e c t ro e n c e p h a l o gr Clin Neuro p hy s i o l

1 9 9 1 ,8 0 : 2 8 4 - 2 9 1 .

1 2 . C a n ave ro S, Pagni CA, Castellano G, Bonicalzi V, Bello M, Duca S, Podio V.The role of

c o rt ex in central pain syndro m e s :p re l i m i n a ry results of a long term Te ch n e t i u m - 9 9

H ex a m e t hy l p ro py l e n e a m i n e oxime single photon emission computed tomogra p hy

s t u dy. N e u ro s u rge ry 1993, 3 2 : 1 8 5 - 1 9 1 .

1 3 . Carlton SM,L e i chnetz GR,Young EG,M ayer DJ.S u p ra m e d u l l a ry affe rents of the nu cl e u s

raphe mag nus in the ra t : a study using the tra n s c a n nula HRP gel and autora d i o gra p h i c

t e ch n i q u e s . J Comp Neurol 1983, 2 1 4 :4 3 - 5 8 .

1 4 . C a s ey KL, B eydoun A , Boivie J, Sjolund B, H o l m gren H, Leijon G, M o rrow T J, Rosen I.

L a s e r - evo ked cere b ral potentials and sensory function in patients with central pain.

Pain 1996, 6 4 : 4 8 5 - 4 9 1 .

79

1 5 . C a s ey KL, Minoshima S, B e rger KL, Koeppe RA, M o rrow T J, Frey KA. Po s i t ron emission

t o m o graphic analysis of cere b ral stru c t u res activated specifi c a l ly by re p e t i t i ve nox i o u s

heat stimu l i . J Neuro p hysiol 1994, 7 1 : 8 0 2 - 8 0 7 .

1 6 . C a s ey KL, Minoshima S, M o rrow T J, Koeppe RA. C o m p a rison of human cere b ral acti-

vation patterns during cutaneous wa rm t h , heat pain and deep cold pain. J N e u ro-

p hysiol 1996, 7 6 : 5 7 1 - 5 8 1 .

1 7 . C a s s i n a ri V, Pagni CA. C e n t ral pain: a neuro l o gical survey. C a m b ri d ge ,M . A . ,H a rva rd

U n i ve rs i t y, 1 9 6 9 .

1 8 . C e s a ro P, Mann MW,M o retti JL, D e fer G, Roualdès B, N g u yen JP, D e gos JD. C e n t ral pain

and thalamic hy p e ra c t i v i t y :a single photon emission computerized tomographic study.

Pain 1991, 4 7 : 3 2 9 - 3 3 6 .

1 9 . C h a t rian GE, C a n field RC, Knauss TA ,L e t t i ch E. C e re b ral response to electrical tooth

pulp stimulation in man. N e u ro l o gy 1975, 2 5 : 7 4 5 - 7 5 7 .

2 0 . Coghill RC,Talbot JD,E vans AC ,M eyer E,Gjedde A ,Bushnell MC,Duncan GH.D i s t ri b u t e d

p rocessing of pain and vibration by the human bra i n . J Neuro s c i ,1 9 9 4 ,1 4 : 4 0 9 5 - 4 1 0 8 .

2 1 . C raig A D, Reiman EM, E vans A , Bushnell MC.Functional imaging of an illusion of pain.

N a t u re 1996, 3 8 4 : 2 5 8 - 2 6 0 .

2 2 . D av i d o ff G, Roth E, G u a rracini M, S l i wa J,Ya rko ny G.Function-limiting dysesthetic pain

s y n d rome among traumatic spinal cord injury patients:a cross-sectional study.Pain 1987,

2 9 : 3 9 - 4 8 .

2 3 . D avis KD, H u t chison W D, D o s t rov s ky JO,Lozano A M .E ffect of cingulotomy on perc e p-

tion of pain and tempera t u re stimuli in a patient with sch i z o a ffe c t i ve disord e r,V I I t h

World Congress on Pa i n , Pa ri s ,1 9 9 3 ,p p . 4 6 3 .

2 4 . D avis KD, K wan CL, C raw l ey A P,Mikulis DJ.Functional MRI study of thalamic and cor-

tical activations evo ked by cutaneous heat, c o l d , and tactile stimu l i . J Neuro p hy s i o l ,

1 9 9 8 ,8 0 : 1 5 3 3 - 1 5 4 6 .

2 5 . D avis KD,Taylor SJ, C raw l ey A P,Wood ML,Mikulis DJ. Functional MRI of pain and atten-

t i o n - related activations in the human cingulate cort ex . J Neuro p hysiol 1997, 7 7 : 3 3 7 0 -

3 3 8 0 .

2 6 . De Bro u cker T,C e s a ro P,Willer JC,Le Bars D.D i ffuse noxious inhibitory controls in man.

I nvo l vement of the spinoreticular tra c t .B rain 1990, 1 1 3 :1 2 2 3 - 1 2 3 4 .

2 7 . D e j é rine J, Roussy G. Le Syndrome thalamique. R ev Neurol 1906, 1 2 :5 2 1 - 5 3 2 .

2 8 . D e r by s h i re SWG,Jones A K P. C e re b ral responses to a continual tonic pain stimulus mea-

s u red using positron emission tomogra p hy. Pain 1998, 7 6 : 1 2 7 - 1 3 5 .

2 9 . D e r by s h i re SWG,Jones A K P,D evani P,Friston KJ,Feinmann C,H a rris M,Pe a rce S,Wa t s o n

J D G, Fra ckowiak RSJ. C e re b ral responses to pain in patients with atypical facial pain

m e a s u red by positron emission tomogra p hy. J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1994, 5 7 :

1 1 6 6 - 1 1 7 2 .

80

3 0 . D e r by s h i re SWG, Jones A K P, Gyulai F, C l a rck S,Townsend D, Fi restone LL. Pain pro c e s-

sing during three levels of noxious stimulation produces diffe rential patterns of cen-

t ral activity.Pain 1997, 7 3 :4 3 1 - 4 4 5 .

3 1 . Fields HL,Adams JE. Pain after cortical injury re l i eved by electrical stimulation of the

i n t e rnal capsule.B rain 1974,9 7 : 1 6 9 - 1 7 8 .

3 2 . Flor H, E l b e rt T, K n e cht S, Wi e n b ru ch C, Pa n t ev C, Birbaumer N, Larbig W, Taub E.

Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cortical re o rganization fo l l owing arm

a m p u t a t i o n .N a t u re 1995, 8 : 4 8 2 - 4 8 4 .

3 4 . Frot M, Rambaud L,Guénot M,M a u g u i è re F. I n t ra c o rtical re c o rdings of early pain-re l a t e d

CO2-laser potentials in the human second somatosensory (SII) are a .C l i n .N e u ro p hy s i o l

1 9 9 9 ,1 1 0 : 1 3 3 - 1 4 5 .

3 5 . Fujii M, K a t ayama Y, Maejima S, M a k i yama Y, Koyama S,T s u b o k awa T. C h a n ges in cyto-

ch rome oxidase activity in the rat somatosensory cort ex fo l l owing thalamocort i c a l

d e a ffe re n t a t i o n .VIIth World Congress on Pa i n , Pa ri s ,1 9 9 3 , pp 460.

3 6 . G a rc í a - L a rrea L, Charles N, Sindou M, M a u g u i è re F. F l exion re fl exes fo l l owing antero l a-

t e ral cord o t o my :dissociation between pain sensation and nociceptive re fl ex RIII. Pa i n

1 9 9 3 ,5 5 : 1 3 9 - 1 4 9 .

3 7 . G e s chwind N. D i s c o n n exion syndromes in animal and man. B rain 1965, 8 8 : 2 3 7 - 2 9 4 ,

5 8 5 - 6 4 4 .

3 8 . Guilbaud G,Pe s chanski M,B riand A ,G a u t ron M.The organization of spinal pathways to

ve n t robasal thalamus in an ex p e rimental model of pain (the art h ritic ra t ) .An electro-

p hy s i o l o gical study. Pain 1986, 2 6 : 3 0 1 - 3 1 2 .

3 9 . Hansen HC,Treede RD, L o renz J, Kunze K, B romm B.R e c ove ry from brain-stem lesions

i nvolving the nociceptive pathway s :c o m p a rison of clinical findings with laser-evo ke d

p o t e n t i a l s . J Clin Neuro p hysiol 1996, 1 3 : 3 3 0 - 3 3 8 .

4 0 . H o l m gren H, Leijon G, Boivie J, Johansson I, I l i evska L. C e n t ral post-stro ke pain-soma-

t o s e n s o ry evo ked potentials in relation to location of the lesion and sensory signs.Pa i n

1 9 9 0 ,4 0 : 4 3 - 5 2 .

4 1 . Hsieh JC, B e l f rage M, Stone-Elander S, Hansson P, I n g var M. C e n t ral re p resentation of

ch ronic ongoing neuropathic pain studied by positron emission tomogra p hy. Pa i n

1 9 9 5 ,6 3 : 2 2 5 - 2 3 6 .

4 2 . Hsieh JC, B ä ckdahl MS, H ä ge rm a rk Ö, Stone-Elander S, Rosenquist G, I n g var M.Tra u-

matic Nociceptive pain activates the hy p o t h a l a mus and the periaqueductal gray :a p o s i-

t ron emission tomogra p hy study. Pain 1995, 6 4 : 3 0 3 - 3 1 4 .

4 3 . Hsieh JC, H ä ge rm a rk O, S t ä h l e - B ä ckdahl M, N o rdell B, E ricson K, E riksson L, S t o n e -

Elander S, I n g var M. The urge to scra t ch re p resented in the human cere b ral cort ex

d u ring Itch ; PET and fMRI study. Hum Brain Mapp 1995,S u p p l . 1 :1 8 5 .

81

4 4 . I a d a rola MJ, Max MB, B e rman KF, B yas-Smith MG, Coghill RC, G ra c e ly RH, Bennett GJ.

U n i l a t e ral decrease in thalamic activity observed with positron emission tomogra p hy

in patients with ch ronic neuropathic pain. Pain 1995,6 3 : 5 5 - 6 4 .

4 5 . I a d a rola MJ, B e rman KF, Z e ffi ro TA ,B yas-Smith MG, G ra c e ly RH, Max MB, Benett GJ.

N e u ral activation during acute capsaicin-evo ked pain and allodynia assessed with PET.

B rain 1998, 1 2 1 :9 3 1 - 9 4 7 .

4 6 . Jones A K P, B rown W D, Friston KJ, Qi LY, Fra ckowiak RSJ. C o rtical and subcortical loca-

lization of response to pain in man using positron emission tomogra p hy. P roc R Soc

Lond 1991, 2 4 4 : 3 9 - 4 4 .

4 7 Katz J, M e l z a ck R. Pain « m e m o ri e s » in phantom limbs: rev i ew and clinical observa-

t i o n s . Pain 1990, 4 3 : 3 1 9 - 3 3 6 .

4 8 . Kenshalo DRJr, Chudler EH, Anton F, Dubner R. SI nociceptive neurons participate in

the encoding process by which monkeys perc e i ve the intensity of noxious thermal sti-

mu l a t i o n .B rain Res 1988,4 5 4 : 3 7 8 - 3 8 2 .

4 9 . Kim JS,Lee JH, M young CL. Pa t t e rns of sensory dysfunction in lateral medullary infa rc-

t i o n . Clinical-MRI corre l a t i o n .N e u ro l o gy 1997, 4 9 : 1 5 5 7 - 1 5 6 3 .

5 0 . K n e cht S, Henningsen H, Hohling C, E l b e rt T, Flor H, Pa n t ev C,Taub E. Plasticity of plas-

ticity? Changes in the pattern of perceptual correlates of re o rganization after amputa-

t i o n .B rain 1998, 1 2 1 : 7 1 7 - 7 2 4

5 1 . L a t e rre EC,De Volder AG,G o ffinet A M .B rain glucose metabolism in thalamic syndro m e .

J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1988, 5 1 : 4 2 7 - 4 2 8 .

5 2 . L a u rent B, Queneau P. M é m o i re de la douleur et douleur-mémoire . Le médecin, l e

patient et sa douleur,A P N E T, Masson (Eds), Pa ri s ,1 9 9 3 ,pp 19-23.

5 3 . Leijon G, Boivie J. C e n t ral post stro ke pain – a controlled trial of amitriptyline and car-

b a m a z e p i n e , Pain 1989, 3 6 : 2 7 - 3 6 .

5 4 . Lenz F, K wan HC, D o s t rov s ky JO,Ta s ker RR. C h a ra c t e ristics of the bursting pattern of

action potentials that occurs in the thalamus of patients with central pain, B rain Res

1 9 8 9 ,4 9 6 : 3 5 7 - 3 6 0 .

5 5 . Lipton S. Pe rcutaneous cord o t o my in cancerous pain: Side effects and Long-term fo l-

l ow - u p .I n :Treatment of ch ronic pain, M u m e n t h a l e r, M . ,Van Zwieten, P. A . , Fa rc o t , J. M .

( e d s ) ,1 9 9 0 , pp 247-251.

5 6 . M a c G owan DJ, Janal MN, C l a rk W C ,W h a rton RN, Lazar RM, Sacco RL, Mohr JP. C e n t ra l

p o s t s t ro ke pain and Wa l l e n b e rg ’s lateral medullary infa rc t i o n :f re q u e n c y, ch a ra c t e r,a n d

d e t e rminants in 63 patients.N e u ro l o gy 1997, 4 9 : 1 2 0 - 1 2 5 .

5 7 . M a rchand JE, H agino N.A ffe rents to the periaqueducal gray in the ra t .A hors e ra d i s h

p e roxidase study. N e u roscience 1983, 9 :9 5 - 1 0 6

5 8 . M a u g u i è re F,Courjon J.S o m a t o s e n s o ry epilepsy:a rev i ew of 127 cases.B rain 1978,1 0 1 :

3 0 7 - 3 3 2 .

82

5 9 . M a u g u i è re F, Desmedt JE.Thalamic pain syndrome of Dejéri n e - R o u s s y. D i ffe re n t i a t i o n

of four subtypes assisted by somatosensory evo ked potentials data.A rch Neurol 1988,

4 5 : 1 3 1 2 - 1 3 2 0 .

6 0 . M ay A , Kaube H, B ü chel C, E i chten C, Rijntjes M, Jüptner M, Weiller C, Diener HC.

E x p e rimental pain elicited by capsaicin: a PET study. Pain 1998, 7 4 : 6 1 - 6 6 .

6 1 . M i chel D, L a u rent B, C o nve rs P, G a rc i a - L a rrea L, Le Bas JF, M a u g u i è re F, S chott B.

D o u l e u rs cort i c a l e s . Étude cl i n i q u e ,é l e c t ro p hy s i o l o gique et topographique de 12 cas.

R ev Neurol (Pa ris) 1990, 1 4 6 :4 0 5 - 4 1 4 .

6 2 . M i l a n d re L, B rosset C, Khalil R. I n fa rctus thalamiques latéra u x , 22 observa t i o n s .P re s s e

Med 1993, 2 2 : 1 8 6 5 - 1 8 6 9 .

6 3 . Mima KM, Xu X, F u j i wa ra N, Shindo K, N agamine T, I keda A , Shibasaki H. Pa i n - re l a t e d

s o m a t o s e n s o ry evo ked potentials can quantitative ly evaluate hy p a l gesia in

Wa l l e n b e rg ’s syndro m e .Acta Neurol Scand 1996, 9 4 : 1 3 1 - 1 3 6 .

6 4 . Namba S,Nishimoto A .S t i mulation of internal capsule,thalamic sensory nu cleus (VPM)

and cere b ral cort ex inhibited deaffe rentation hy p e ractivity provo ked after gasseri a n

g a n g l i o n e c t o my in cat.Acta Neuro chir 1988, Suppl 42 : 2 4 3 - 2 4 7 .

6 5 . N a s reddine ZS, S aver JL. Pain after thalamic stro ke : right diencephalic pre d o m i n a n c e

and clinical fe a t u res in 180 patients.N e u ro l o gy 1997,4 8 : 1 1 9 6 - 1 1 9 9 .

6 6 . Nathan PW, Smith MC, Cook AW. S e n s o ry effects in man of lesions of the posteri o r

columns and of some other affe rent pathway s .B rain 1986, 1 0 9 :1 0 0 3 - 1 0 4 1 .

6 7 . N e a f s ey EJ,H u r l ey-Gius KM,A rvanitis D.The topographical organization of neurons in the

rat medial fro n t a l ,i n s u l a r,and olfa c t o ry cort ex projecting to the solitary nu cl e u s ,o l fa c t o ry

b u l b ,p e riaqueducal gray and superior colliculus. B rain Res 1986, 3 7 7 : 5 6 1 - 5 7 0 .

6 8 . Pa c i a roni M, B o go u s s l av s ky J. P u re sensory syndromes in thalamic stro ke . Eur Neuro l

1 9 9 8 ,3 9 : 2 1 1 - 2 1 7 .

6 9 . Pe n field W,Jasper H. Epilepsy and the functional anatomy of the human bra i n .B o s t o n :

L i t t l e ,B rown and Company, 1 9 5 4 .

7 0 . Pey ron R, G a rc i a - L a rrea L, Deiber MP, Cinotti L, C o nve rs P, Sindou M, M a u g u i è re F,

L a u rent B. E l e c t rical stimulation of pre c e n t ral cortical area in the treatment of centra l

p a i n .E l e c t ro p hy s i o l o gical and PET study. Pain 1995,6 2 : 2 7 5 - 2 8 6 .

7 1 . Pey ron R, G a rc í a - L a rrea L, G r é go i re MC, C o nve rs P, Cinotti L, M i chel D, M a u g u i è re F,

L a u rent B. Po s i t ron Emission To m o gra p hy (PET) evidence of Cere b ral Blood Flow

(CBF) ab n o rmalities in patients with neuro l o gical pain after latera l - m e d u l l a ry infa rc t

( Wa l l e n b e rg ’s syndrome W S ) . 8e C o n grès Mondial de la Douleur,a o û t1 9 9 6 ,Va n c o u ve r.

7 2 . Pey ron R, G a rc í a - L a rrea L, G r é go i re MC, C o nve rs P, L avenne F, Vey re L, Fro m e n t ,J C ,

M a u g u i è re F, M i chel D, L a u rent B.A l l o dynia after latera l - m e d u l l a ry (Wa l l e n b e rg) infa rc t .

A Po s i t ron Emission To m o gra p hy (PET) study, B rain 1998,1 2 1 : 3 4 5 - 3 5 6 .

83

7 3 . Pey ron R, G a rc í a - L a rrea L, G r é go i re MC, C o nve rs P, R i ch a rd A ,Manet L,L avenne F, B a rra l

F G,M a u g u i è re F,M i chel D,L a u rent B. Pa rietal and cingulate processings in central pain.

A positron emission tomogra p hy (PET) study of one ori ginal case. Pain 1999, in pre s s .

7 4 . Pey ron R,G a rc í a - L a rrea L,Costes N,C o nve rs P,B a rral FG,M a u g u i è re F,M i chel D,L a u re n tB .

The haemodynamic pattern of central pain patients with allody n i a ,9e C o n grès Mondial

de la Douleur (IASP),Vi e n n e ,a o û t1 9 9 9 .

7 5 . Pey ron R, S chneider F, G i raux P, Costes N, G a rc í a - L a rrea L, C o nve rs P, B a rral FG, M i ch e l

D, L a u rent B. Functional MRI (1 Tesla) to assess individual brain responses to therm a l

pain in norm a l s .s u b m i t t e d .

7 6 . Pey ron R, G a rc í a - L a rrea L, L a u rent B. Functional imaging of brain responses to pain.A

rev i ew. N e u ro p hy s i o l o gie clinique / Clinical Neuro p hy s i o l o gy, 1 9 9 9 , in pre s s .

7 7 . Pey ron R, G a rc í a - L a rrea L, G r é go i re MC, Costes N, C o nve rs P, L avenne F, M a u g u i è re F,

M i chel D, L a u rent B. H a e m o dynamic brain responses to acute pain in humans: s e n s o ry

and attentional netwo rk s .B rain 1999, 1 2 2 : 1 7 6 5 - 1 7 7 9 .

7 8 . Po t agas C,Avdelidis D,S i n gounas E, Missir O,Aessopos A . Episodic pain associated with

a tumor in the parietal operc u l u m : a case re p o rt and litera t u re rev i ew. Pain 1997, 7 2 :

2 0 1 - 2 0 8 .

7 9 . R a i nville P,Duncan GH,P rice DD,C a rrier B,Bushnell MC.Pain affect encoded in human

a n t e rior cingulate but not somatosensory cort ex . Science 1997, 2 7 7 : 9 6 8 - 9 7 1 .

8 0 . Ralston DD,Ralston HJ. Plasticity of the inhibitory circ u i t ry of the primate somatosen-

s o ry thalamus (VPL) fo l l owing lesions of the dorsal column and spinothalamic path-

way s . 9e C o n grès Mondial de la Douleur (IASP),Vi e n n e ,a o û t1 9 9 9 .

8 1 . R o s o m o ff HL. B i l a t e ral percutaneous cervical ra d i o f requency cord o t o my, J. N e u ro s u rg

1 9 6 9 ,3 1 : 4 1 - 4 6 .

8 2 . Ruel JH,Vighetto A ,C o n fav reux C,Trillet M,A i m a rd G. Les Séquelles douloureuses du

s y n d rome de Wa l l e n b e rg .P resse Med 1992,2 0 : 9 2 6 - 9 2 8 .

8 3 . Russell W R .Transient disturbances fo l l owing gunshot wound of the head, B rain 1945,

6 8 : 7 9 - 9 7 .

8 4 . S a l a n ova V, A n d e rmann F, R a s mussen T, Olivier A ,Q u e s n ey LF. Pa rietal lobe epilepsy.

Clinical manifestations and outcome in 82 patients traeted surgi c a l ly between 1929

and 1988. B rain 1995, 1 1 8 :6 0 7 - 6 2 7 .

8 5 . S a n dyk R.Spontaneous pain, hyperpathia and wasting of the hand due to parietal lobe

h a e m o rr h age .E u r. N e u rol 1985, 2 4 : 1 - 3 .

8 6 . S childer P,S t e n gel E. S ch m e r z a s y m b o l i e . J Neurol Psychiat 1928, 1 1 3 : 1 4 3 - 1 4 8 .

8 7 . S chmahmann JD,L e i fer D.Pa rietal pseudothalamic pain syndro m e .Clinical fe a t u res and

anatomic corre l a t e s .A rch Neurol 1992, 4 9 : 1 0 3 2 - 1 0 3 7 .

8 8 . S chott B,L a u re n t ,B ,M a u g u i è re F. Les Douleurs thalamiques : étude critique de 43 cas.

R ev. N e u ro l .( Pa ris) 1986, 1 4 2 : 3 0 8 - 3 0 5 .

8 9 . S i n clair D. Cutaneous sensation. L o n d o n : O x fo rd Unive rsity Pre s s ,1 9 6 7 , pp 132-137.

84

9 0 . S o ria ED,Fine EJ,D i s a p p e a rance of thalamic pain after parietal sub-cortical stro ke . Pa i n

1 9 9 1 ,4 4 : 2 8 5 - 2 8 8 .

9 1 . S vensson P,Minoshima S,B eydoun A ,M o rrow T J,C a s ey KL.C e re b ral processing of acute

skin and mu s cle pain in humans. J Neuro p hysiol 1997,7 8 : 4 5 0 - 4 6 0 .

9 2 . Talbot JD, Duncan GH, Bushnell MC,Vi l l e mu re JG. E valuation of pain perception after

a n t e rior capsulotomy : a case re p o rt .VIIth World Congress on Pa i n . Pa ri s ,1 9 9 3 , pp 464.

9 3 . Talbot JD,M a rrett S, E vans AC ,M eyer E,Bushnell MC, Duncan GH.Multiple re p re s e n t a-

tions of pain in human cere b ral cort ex . Science 1991, 2 5 1 : 1 3 5 5 - 1 3 5 8 .

9 4 Ta s ker R. S e n s o ry and motor effects of thalamic stimulation in man. Clinical applica-

t i o n s .R ev Neurol 1986, 1 4 2 : 3 1 6 - 3 2 6 .

9 5 . Ta s ker RR, G e rvasio FRCS, D e C a rvalho T C , Dolan EJ. I n t ra c t able pain of spinal cord ori-

gi n : clinical fe a t u res and implications for surge ry. J Neuro s u rg 1992, 7 7 : 3 7 3 - 3 7 8 .

9 6 . Tölle T R ,Kaufmann T,Siessmeier T,L a u t e n b a cher S,B e rthele A ,Munz F,Z i e g l g ä n s b e rge rW,

Wi l l o ch F, S ch wa i ger M, C o n rad B, B a rtenstein P. R e gi o n - s p e c i fic encoding of sensory

and affe c t i ve components of pain in the human bra i n :a Po s i t ron Emission To m o gra p hy

c o rrelation analy s i s .Ann Neurol 1999, 4 5 : 4 0 - 4 7 .

9 7 . Triggs W J,B e ric A .Dysaesthesiae induced by phy s i o l o gical and electrical activation of pos-

t e rior column affe rents after stro ke . J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1994,5 7 :1 0 7 7 - 1 0 8 1 .

9 8 . Va l e riani M, Rambaud L, M a u g u i è re F. Scalp topogra p hy and dipolar source modelling

of potentials evo ked by CO2 laser stimulation of the hand. E l e c t ro e n c e p h a l o gr Clin

N e u ro p hysiol 1996,100 :3 4 3 - 3 5 3 .

9 9 . Ve s t e rg a a rd K, Nielsen J,A n d e rsen G, I n geman-Nielsen M,A rendt-Nielsen L, Jensen T S .

S e n s o ry ab n o rmalities in consecutive , unselected patients with central post-stro ke

p a i n . Pain 1995, 6 1 : 1 7 7 - 1 8 6 .

1 0 0 . Vogt BA ,D e r by s h i re S, Jones A K P.Pain processing in four re gions of human cingulate cor-

t ex localized with co-re gi s t e red PET and MR imagi n g .Eur J Neurosci 1996,8 :1 4 6 1 - 1 4 7 3 .

1 0 1 . Wessel K,Vi e re g ge P,Kessler C,Huss GP,Kömpf D.T h ree diffe rent subtypes of thalamic

s y n d rome identified by somatosensory evo ked potentials. G e rman EEG Society, 1 9 9 0 ,

p ro c e e d i n g s .

1 0 2 . Willer JC. C o m p a ra t i ve study of perc e i ved pain and nociceptive fl exion re fl ex in man.

Pain 1977, 3 : 6 9 - 8 0 .

1 0 3 . Xu X, F u k u yama H, Ya z awa S, Mima T, H a n a k awa T, M agata Y, Kanda M, F u j i wa ra N,

Shindo K, N agamine T, Shibasaki H. Functional localization of pain perception in the

human brain studied by PET. N e u ro re p o rt 1997, 8 : 5 5 5 - 5 5 9 .

1 0 4 . Ya rn i t s ky D, B a rron SA, Bental E. D i s a p p e a rance of phantom pain after focal bra i n

i n fa rc t i o n . Pain 1988, 3 2 : 2 8 5 - 2 8 7 .

1 0 5 . Young B, B a rr W K , Blume W T. Painful epileptic seizures involving the second sensory

a re a .Ann Neurol 1986, 1 9 : 4 1 2 .

1 0 6 . Young B, Blume W T. Painful epileptic seizure s .B rain 1983,1 0 6 : 5 3 7 - 5 5 4 .

85

86

87

4 . LE S D O U L E U R S D E L’A M P U T É

Didier Bouhassira

Les douleurs du membre fantôme représentent un cas extrême de dou-l e u rs neuro p a t h i q u e s . L’ a p p a rition de douleurs dans un membre quin ’ existe plus illustre en effet de façon magi s t rale le « p a ra d oxe » quereprésentent les douleurs neuropathiques pour le neuro p hy s i o l o gi s t e .De fa i t ,l ’ existence et la réalité de ce syndrome ne re p o s a n t , par défi n i-t i o n , que sur les allégations du patient ont longtemps fait l’objet dedébats et controve rs e s , même si des auteurs aussi illustres qu’Ambro i s eParé ou René Descartes s’y sont intére s s é s .Ces douleurs ont néanmoinsexe rcé une fascination sur des générations de cliniciens et ch e rch e u rs ,ainsi d’ailleurs que sur le grand publ i c , de telle sorte que la littéra t u rem é d i c a l e , et non médicale, contiennent de très nombreuses observa-t i o n s , anecdotes plus ou moins fo l k l o riques et histoires sur le sujet,toutes plus ex t ra o rd i n a i res les unes que les autre s .Les douleurs du membre fantôme sont aujourd’hui re c o n nues commeune entité médicale à part entière et les données ex p é rimentales réuniesau cours de ces dern i è res années ont permis d’entrevoir certains desmécanismes sous jacents. Nous ve rrons cependant qu’elles constituentt o u j o u rs un défi thérapeutique majeur pour les cl i n i c i e n s .Il convient en réalité de distinguer trois types de phénomènes chez l’am-p u t é : les sensations « fa n t ô m e s» , les douleurs du moignon d’amputationet les douleurs du membre fa n t ô m e .

1/ LES SENSATIONS « FANTÔMES »

Il s’agit de l’ensemble des sensations non douloure u s e s p e rc u e scomme émanant du terri t o i re amputé et notamment de la perc e p t i o nextrêmement « r é e l l e » pour le patient de la persistance d’un membrequi a subi une amputation. D é c rite dès le X V Ie s i è cle par A m b roise Pa r é ,cette sensation de « m e m b re fantôme » , telle que l’a dénommée We i r

M i t ch e l l , n’a été véri t ablement re c o n nue et étudiée comme une entitémédicale qu’à partir du X I Xe s i è cl e .La perception de la présence ou de la persistance d’une partie man-quante du corps est en réalité un phénomène général qui, bien que plusra re m e n t , peut également être observé après ablation d’un sein, du re c-t u m , de l’utéru s , de l’estomac, de dents… (26, 3 6 ) . Ce type de sensationspeut en outre être ra p p o rtées par des patients n’ayant pas subi d’ampu-t a t i o n , qu’il s’agisse de patients présentant des lésions médullaires (4, 7 ,2 4 ) ,un arra chement du plexus bra chial (50) ou encore d’enfants présen-tant des anomalies congénitales de développement des membres (23,4 8 ,4 9 ) .Elles peuvent également être provoquées de façon tra n s i t o i re par uneanesthésie loco-régionale (bloc du plexus bra ch i a l ,par exemple) (22).Des sensations « fa n t ô m e s » sont décrites par la quasi totalité des ampu-tés d’un membre et doivent donc être considérées comme une consé-quence normale de l’amputation (3, 1 7 ,2 6 ,3 6 ) . Elles sont toutefois trèsra res chez l’enfant avant l’âge de 8 ans.Ces phénomènes apparaissent aud é c o u rs immédiat ou dans les jours qui suivent l’amputation.Le membrefantôme a d’ab o rd des cara c t é ristiques (taille, fo rm e , vo l u m e , p o s i t i o n )s i m i l a i res à celles qu’il avait avant l’intervention et garde la possibilité dese mouvoir (de façon vo l o n t a i re ou invo l o n t a i re ) . Sa réalité est telle, q u eles patients tentent de l’utiliser dans la réalisation d’actes de la vie quoti-dienne tels que répondre au téléphone, a t t raper un objet ou se lever deleur lit. La gamme des sensations localisées dans le fantôme est va s t e :p re s s i o n ,ch a u d ,f ro i d ,p a resthésies (fo u rm i l l e m e n t s ,p i c o t e m e n t s … ) ,p ru-ri t ,plus ra re m e n t ,il s’agit de sensations plus élaborées (port d’une bag u e ,d’une ch a u s s u re … ) . Après quelques semaines,la partie proximale du fa n-tôme tend à s’estomper au pro fit de la partie la plus distale et,chez env i-ron un tiers des amputés, sa taille semble se réduire pour donner unei m p ression de « t é l e s c o p age » de la partie distale dans le moignon. Il esti n t é ressant de noter que ce processus est réve rs i bl e , notamment lors dela pose d’une prothèse dans laquelle le membre fantôme peut se « g l i s-s e r » pour re t ro u ver sa taille initiale. Les sensations fantômes pers i s t e n tpendant des années, vo i re des dizaines d’années, chez env i ron 30 % desp a t i e n t s .La phy s i o p a t h o l o gie de ces phénomènes, qui re nvoient à la notion des chéma corporel et plus généralement au pro blème de la conscience des o i , a suscité l’intérêt d’un grand nombre de ch e rch e u rs . Il n’est pas pos-s i ble de résumer ici l’ensemble des hypothèses ava n c é e s . Bien que l’in-t e rvention de mécanismes péri p h é riques ou médullaires ait été pro p o-

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sées de longue date,on considère généralement aujourd’hui que ces phé-nomènes sont largement dépendants de remaniements cérébraux liésnotamment à la plasticité des aires corticales de représentation somes-thésique (11,3 6 ,3 7 ) .Un certain nombre d’observations cliniques - le fa i tpar exemple que des sensations fantômes puissent exister chez dese n fants présentant des anomalies congénitales de développement desm e m b res - ont conduit Melzack (25,26) à proposer une théorie re p o s a n tsur l’existence d’une « n e u ro m a t r i c e » . Il s’agit d’un ensemble encoremal défini de régions cérébrales (incluant notamment dive rses aires cor-ticales et du système limbique ainsi que des boucles thalamo-cort i c a l e s )reliées entre elles pour consituer un réseau dont les connexions sera i e n tgénétiquement déterm i n é e s . Les gradients d’activités neuronales au seinde cette « n e u ro m a t ri c e » déterm i n e raient une « n e u ro s i g n a t u re » quire p r é s e n t e rait le substrat neuro p hy s i o l o gique de « l ’ i m age corpore l l e » etde la conscience de soi.Les influx péri p h é riques pourraient moduler lesactivités au sein du réseau mais, en réalité, ne seraient pas essentiels àl ’ ex p é rience du soi.Les sensations fantômes sont ra rement gênantes pour le patient et de cefait ne posent pas de pro blèmes thérapeutiques part i c u l i e rs . Elles peu-vent même jouer un rôle bénéfique dans la rééducation et l’adaption dupatient à sa pro t h è s e . Il est cependant capital d’en info rmer les patients,avant le geste ch i ru rgical lorsque cela est possibl e ,de façon à prévenir our é d u i re l’angoisse que peuvent occasionner de telles perceptions quic o n t redisent l’ex p é rience visuelle.

2/ LES DOULEURS DU MOIGNON

Les douleurs dans le moignon d’amputation sont constantes au décoursimmédiat de l’interve n t i o n . Il s’agit de douleurs post-opéra t o i res simi-l a i res à celles observées après n’importe quelle ch i ru rgie majeure ,q u id o i vent donc être traitées comme telles. Le moignon peut cependantê t re le siège de douleurs ch ro n i q u e s .E nv i ron 50 % des patients présen-tent des douleurs dans les semaines suivant l’amputation, qui pers i s t e n tchez au moins 20 % d’entre eux après un délai de deux ans (16,1 8 ,3 3 ) .Ces douleurs ont des étiologies va ri é e s .L’ examen ri go u reux du moignonest capital pour distinguer les douleurs liées à une pathologie locale( i n fe c t i o n , u l c é ra t i o n , é p e ron osseux, point d’appui d’une pro t h è s e … )

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qui nécessiteront un traitement étiologique adapté. Un névro m e , q u id ev ra aussi être soigneusement re ch e rché par l’examen cl i n i q u e , p e u tê t re re s p o n s able de douleurs spontanées continues ou parox y s t i q u e s( p a r fois associées à des mouvements cloniques du moignon) et de phé-nomènes d’allodynie et d’hy p e ralgésie évoqués par les stimulations tac-tiles ou therm i q u e s .Un bloc aux anesthésiques locaux peut perm e t t re dec o n fi rmer le diag n o s t i c .Le traitement médical de ces douleurs ne diff è repas de celui des autres douleurs neuropathiques (voir ch a p i t re 6 ) .U n er é i n t e rvention pour enfouissement d’un névrome peut être env i s ag é el o rsque les phénomènes allodyniques liés au contact sont au pre m i e rp l a n .C e rtains patients peuvent en outre présenter un véri t able tabl e a uc a u s a l gique dans lequel les douleurs sont associées à des tro u bles tro-p h i q u e s ,va s o m o t e u rs et sudora u x ,qui peut fa i re discuter l’indication deblocs sympathiques à visée théra p e u t i q u e .Bien qu’il soit deve nu classique de distinguer les douleurs du moignondes douleurs du membre fa n t ô m e , il est important de souligner que cesdeux phénomènes pourraient être re l i é s . Il existe une corrélation entrel’incidence des douleurs du moignon et celle des douleurs du membrefantôme (16,3 3 ,4 4 ) .En outre ,de nombreux auteurs ont ra p p o rté que desmanipulations du moignon (stimu l a t i o n , anesthésie…) étaient suscep-t i bles de modifier les douleurs dans le membre fantôme (3,3 2 ,4 0 ,4 1 ,4 6 ) .

3/ LES DOULEURS DU MEMBRE FANTÔME

3.1 Description et épidémiologie

Il s’agit de l’ensemble des sensations douloureuses localisées dans lem e m b re fa n t ô m e ,à l’exception toutefois des irradiations et douleurs pro-jetées dans le fantôme (sciatalgi e s ,d o u l e u rs d’ori gine viscérale…) qui nesont pas directement imputables à l’amputation. Il existe une grande dis-p a rité des données concernant l’incidence de ce type de douleurs .S e l o nles études les plus récentes elle se situerait entre 60 et 80 % (3,1 6 ,1 8 ,3 3 ,3 9 ,4 4 ,4 7 ) .Quoi qu’il en soit,leur reconnaissance et leur prise en ch a rget h é rapeutique semble très insuffi s a n t e . A i n s i , dans une étude déjàa n c i e n n e ,S h e rman et Sherman (44) avaient noté que bien que 61 % desamputés aient mentionné ce pro blème à leur médecin tra i t a n t , s e u l e-ment 17 % d’entre eux s’étaient vus proposer un traitement antalgi q u e .De façon généra l e , l’incidence de ces douleurs ne semble pas dépendre

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de l’âge ,du sexe ,du nive a u ,du côté ou de la cause de l’amputation.C e t t enotion doit néanmoins être nuancée dans la mesure où elles sont beau-coup moins fréquentes, comme l’ensemble des sensations fa n t ô m e s ,chez les enfants de moins de 6 à 8 ans (48, 49) ou lorsque la perte dum e m b re est graduelle comme dans le cas de la lèpre (35).Dans plus de 80 % des cas, ces douleurs apparaissent au cours de la pre-m i è re semaine qui suit l’amputation (3,1 6 ,1 8 ,3 1 ,33) et,en contra d i c t i o navec une notion cl a s s i q u e , le pourc e n t age de patients présentant desd o u l e u rs ne semble pas diminuer de façon signifi c a t i ve après 6 mois,même si la fréquence des attaques est, quant à elle, s e n s i blement réduite( 3 1 ) . De fa i t , il s’agit généralement de douleurs intermittentes avec desp a roxysmes dont la fréquence est très va ri able (de plusieurs accès parjour à quelques accès dans l’année entrecoupés de périodes de rémis-s i o n ) .Ces accès douloureux peuvent être extrêmement intenses et avo i run retentissement fonctionnel majeur.Les douleurs prédominent dans lap a rtie distale du membre fantôme et sont le plus souvent décri t e scomme des élancements,des crampes ou des brûlure s . Elles sont parfo i sa t t ribuées à une position anormale et irr é d u c t i ble du membre fa n t ô m e( t o rsion d’une art i c u l a t i o n , poing serré dont les ongles entrent lesp a u m e s … ) .C e rtains auteurs ont observé que leur incidence étaient plusé l evée lorsqu’il existait des douleurs dans le membre avant l’amputation( 5 ,1 9 ,3 8 ,3 3 ) . Des études pro s p e c t i ves récentes ont confi rmé ces don-nées en ce qui concerne les douleurs survenant précocément après l’in-t e rve n t i o n , mais pas celles persistant au delà de trois mois après le ge s t ech i ru rgical (16,1 8 ,3 1 ) . De très nombreuses observations ont souligné las i m i l i t u d e , en termes de qualité et de localisation, des douleurs préex i s-tant à l’amputation et des douleurs du membre fantôme (12,1 9 ) .M a i s ,l àe n c o re , les études pro s p e c t i ves ont conduit à nuancer cette notion . Ai n s i ,dans une étude portant sur 58 amputés, Jensen et al. (16) ont observ éune similitude entre douleurs pré- et post-amputation chez 36 % despatients au cours de la pre m i è re semaine suivant l’interve n t i o n , m a i schez seulement 10 % des patients après un délai de 6 mois. Des phéno-mènes de réminiscences douloureuses ont également été ra p p o rt é s ,c ’ e s t - à - d i re la réapparition dans le membre fantôme de douleursanciennes (ongle incarn é , e n t o rse…) qui n’étaient plus présentes aumoment de l’amputation (19, 2 6 ) .Comme l’ensemble des douleurs ch ro n i q u e s , les douleurs du membrefantôme peuvent être influencées par de nombreux fa c t e u rs psych o l o-giques (stre s s ,a n x i é t é ,a t t e n t i o n … ) . Mais leur incidence ne semble pas

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d é p e n d re directement de fa c t e u rs liés à la pers o n n a l i t é , l’état dépre s s i fou anxieux des patients (19, 4 2 ) .

3.2 Physiopathologie

La phy s i o p a t h o l o gie de ces douleurs reste my s t é rieuse à bien des égard s ,mais un ensemble de travaux réalisés tant chez l’animal que ch e zl’homme indiquent qu’elles font vra i s e m bl ablement intervenir des méca-nismes péri p h é riques et centra u x .L’ i n t e rvention des mécanismes péri p h é riques est suggérée par la corr é-lation entre la surve nue des douleurs du moignon et les douleurs dum e m b re fantôme et le fait que, chez certains patients, les manipulationsdu moignon sont susceptibles de moduler les douleurs dans le fa n t ô m e .Les études ex p é rimentales chez l’animal ont montré de longue date queles névromes sont le siège de déch a rges ectopiques spontanées dont lafréquence augmente lors de l’application de stimulations mécaniques.L erôle potentiel de ces déch a rges ab é rrantes dans la phy s i o p a t h o l o gie desd o u l e u rs neuropathiques est développé dans le ch a p i t re 2 . Il est impor-tant de souligner que dans leur étude micro n e u ro graphique chez deuxa m p u t é s , N y s t rom et Hag b a rth (32) ont pu enre gi s t rer des déch a rge sectopiques au niveau du moignon d’amputation et mettre en évidenceune corrélation entre leur augmentation (provoquée par la perc u s s i o n )et l’augmentation des douleurs dans le membre fa n t ô m e . De tellesd é ch a rges ectopiques pourraient secondairement être à l’ori gine dem o d i fications de l’ex c i t abilité des neurones nociceptifs de la corne pos-t é ri e u re de la moelle (phénomènes de sensibilisation centrale) médiéesnotamment par l’activation des récepteurs NMDA (voir ch a p i t re 2 ) .Mais ces mécanismes péri p h é riques ou médullaires ne peuvent pasre n d re compte à eux seuls de la ri chesse de la symptomatologi e . D e sremaniements intéressant les stru c t u res cérébrales jouent pro b abl e m e n tégalement un rôle capital dans la phy s i o p a t h o l o gie de ces douleurs .D efa i t ,d ’ i m p o rtantes modifications de la représentation somatotopique cor-ticale ont été mises en évidence chez ces patients (10,2 7 ,2 8 ) .Une réor-ganisation des cartes somato-sensorielles a été objectivée au moyen de lam ag n é t o e n c é p h a l o graphie qui a permis de montre r, chez des amputésd’un membre supéri e u r, une augmentation de l’amplitude des réponsesc o rticales évoquées par des stimulations de la face et,s u rt o u t ,une ex t e n-sion importante de la zone corticale de représentation de la face ve rs la

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zone normalement dévolue au membre supéri e u r.L’ i m p o rtance de cetten e u roplasticité était en outre directement corrélée à l’intensité de la dou-l e u r. Des phénomènes de plasticité ont également été mis en évidenceau niveau du thalamus (6).D i ve rses théories mettant en avant l’influence des fa c t e u rs psych o l o gi q u e sont été pro p o s é e s , qu’il s’agisse de tro u bles de la personnalité (psych o ri-gi d i t é ,d é p ression…) ou de notions telles que le deuil, le déni, les tra u m a-tismes infa n t i l e s e t c . Mais ces hypothèses ne sont pas corroborées par lesétudes compara t i ves de patients douloureux ou non douloureux (19, 4 2 ) .

3.3 Traitement

La prise en ch a rge de ces douleurs est une des plus diffi c i l e s . En 1980,S h e rman et al. (43) avaient recensé plus de 60 propositions théra p e u-t i q u e s .M a i s , la très grande majorité de ces traitements reposaient sur deso b s e rvations anecdoctiques ou des études ouve rtes sur de très petitespopulations de patients. La situation n’a guère évolué dans la mesure oùtrès peu d’études contrôlées ont été réalisées et que le traitement de cesd o u l e u rs repose toujours , pour une large part , sur une base empiri q u e .Les traitements médicamenteux n’ont aucune spécificité et, c o m m epour l’ensemble des douleurs neuropatiques (voir ch a p i t re 6 ) ,s ’ a p p u i e n ten premier lieu sur l’utilisation d’antidépre s s e u rs et/ou d’antiépilep-t i q u e s . Quelques études plaident en faveur de l’intérêt de la calcitonine( 1 4 ) , du fe n t a nyl administré par voie épidurale (13) ou de la kétamine( 2 9 ) , mais ces études ont concerné trop peu de patients pour conduireà des recommandations théra p e u t i q u e s .Dans ce contex t e ,c e rtains traitements non médicamenteux (re l a x a t i o n ,hy p n o s e , p hy s i o t h é ra p i e … ) , de même que les stimulations électri q u e st ranscutanées appliquées au niveau du moignon, qui ont fait l’objet dequelques études (2, 2 1 ) , ne doivent pas être négligés et méritent d’êtree nv i s agés seuls ou en association avec les traitements médicamenteux.Les interventions ch i ru rgicales destru c t rices (cord o t o m i e , « D re z o t o-m i e »…) n’ont aucune place dans le traitement de ces douleurs . E nreva n ch e , les techniques de stimulations médullaires peuvent donner desrésultats intéressants en cas d’échec ou de résultats insuffisants des tra i-tements médicaux (20).La corrélation entre douleurs du membre fantôme et douleurs préex i s-tant à l’amputation a logiquement conduit à env i s ager l’intérêt d’un tra i-

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tement préve n t i f. De fa i t , dès 1988 Bach et al. (1) ont montré dans uneétude controlée qu’une réduction des douleurs préopéra t o i re s , grâce àl ’ a d m i n i s t ration par voie épidurale d’une association d’anesthésiqueslocaux et de morphiniques pendant les trois jours précédant l’interve n-t i o n ,e n t raînait une réduction signifi c a t i ve des douleurs du membre fa n-t ô m e . Ces résultats ont été confi rmés par d’autres auteurs (15) et desrésultats similaires ont été ra p p o rtés après utilisation de blocs aneshé-siques péri n e rveux au décours de l’intervention (9).Ces données ont euun impact très important et ont conduit à modifier les protocoles opé-ra t o i res dans de nombreux centres hospitaliers . Il est important de sou-ligner cependant que des résultats négatifs ont également été ra p p o rt é s( 8 ,3 0 ,3 4 ) .D ’ a u t res études pro s p e c t i ves paraissent donc nécessaires pourc o n fi rmer ou infi rmer l’intérêt d’un traitement préventif des douleurs dum e m b re fa n t ô m e .

Références

1 . B a ch S, N o reng MF, Tjellden NU. Phantom limb pain in amputees during the fi rst 12

months fo l l owing limb amputation, after pre o p e ra t i ve lumbar epidural bl o ck a d e . Pa i n

1 9 8 8 ,3 3 :2 9 7 - 3 0 1 .

2 . C a rabelli RA,Ke l l e rman W C .Phantom limb pain:relief by application of TENS to contra-

l a t e ral ex t re m i t y.A rch Phys Med Rehabil 1985,6 6 : 4 6 6 - 4 6 7 .

3 . Carlen PL,Wall PD,N a d vo rna H. S t e i n b a ch T, Phantom limbs and related phenomena in

recent traumatic amputations. N e u ro l o gy 1978 ; 2 8 :2 1 1 - 2 1 7 .

4 . C o n o my JP. D i s o rd e rs of body image after spinal cord injury. N e u ro l o gy 1973, 2 3 : 8 4 2 -

8 5 0 .

5 . C ronholm B. Phantom limbs in amputees: s t u dy of ch a n ges in integration of centri p e-

tal impulses with special re fe rence to re fe rred sensations.Acta Psychiatr Neurol Scand

1 9 5 1 , 72 (suppl) : 1 - 3 1 0

6 . D avis KD, Kiss ZHT, Luo L, Ta s ker RR, Lozano A M ,D o s t rov s ky J. Phantom sensations

ge n e rated by thalamic micro s t i mu l a t i o n .N a t u re 1998, 3 9 1 : 3 8 5 - 3 8 7 .

7 . D avis R. Pain and suffe reing fo l l owing spinal cord injury.Clin Orthop 1975, : 7 6 - 8 0 .

8 . E l i z aga A M , Smith DG, S h a rar SR, E dwa rds W T, Hansen ST Jr. C o n t i nuous re gional anal-

gesia by intra n e u ral bl o ck :e ffect on postopera t i ve opioid re q u i rements and phantom

limb pain fo l l owing amputation. J Rehabil Res Dev 1994, 3 1 : 1 7 9 - 1 8 7 .

94

9 . Fisher A , Meller Y. C o n t i nuous postopera t i ve re gional analgesia by nerve sheath bl o ck

for amputation surge ry--a pilot study.Anesth Analg 1991, 7 2 : 3 0 0 - 3 0 3 .

1 0 . Flor H, E l b e rt T,K n e cht S et al. Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cort i c a l

re o rganization fo l l owing arm amputation. N a t u re 1995, 3 7 5 : 4 8 2 - 4 8 4 .

1 1 . Flor H, E l b e rt T, M u h l n i ckel W, Pa n t ev C,Wi e n b ru ch C,Taub E. C o rtical re o rg a n i z a t i o n

and phantom phenomena in congenital and traumatic upper-ex t remity amputees.E x p

B rain Res 1998, 1 1 9 : 2 0 5 - 2 1 2 .

1 2 . Hill A ,N i ven CA,K nussen C. Pain memories in phantom limbs:a case study.Pain 1996,

6 6 : 3 8 1 - 3 8 4 .

1 3 . Jacobson L, C h abal C, B ro dy MC.Relief of persistent postamputation stump and phan-

tom limb pain with intrathecal fe n t a ny l . Pain 1989,3 7 : 3 1 7 - 3 2 2 .

1 4 . Ja e ger H,Maier C.Calcitonin in phantom limb pain: a doubl e - blind study. Pain 1992,4 8 :

2 1 - 2 7 .

1 5 . Ja h a n gi ri M,Jayatunga A P, B ra d l ey JW,D a rk CH.P revention of phantom pain after major

l ower limb amputation by epidural infusion of diamorphine, clonidine and bupiva-

c a i n e .Ann R Coll Surg Engl 1994, 7 6 :3 2 4 - 3 2 6 .

1 6 . Jensen T S ,K rebs B, Nielsen J, R a s mussen P. Immediate and long-term phantom limb

pain in amputees: i n c i d e n c e ,clinical ch a ra c t e ristics and relationship to pre - a m p u t a t i o n

limb pain. Pain 1985, 2 1 :2 6 7 - 2 7 8 .

1 7 . Jensen T S ,K rebs B, Nielsen J, R a s mussen P. Non-painful phantom limb phenomena in

a m p u t e e s :i n c i d e n c e , clinical ch a ra c t e ristics and temporal cours e .Acta Neurol Scand

1 9 8 4 ,7 0 :4 0 7 - 4 1 4 .

1 8 . Jensen T S ,K rebs B, Nielsen J, R a s mussen P. Phantom limb, phantom pain and stump

pain in amputees during the fi rst 6 months fo l l owing limb amputation.Pain 1983, 1 7 :

2 4 3 - 2 5 6 .

1 9 . Katz J, M e l z a ck R. Pain memories in phantom limbs: rev i ew and clinical observa t i o n s .

Pain 1990, 4 3 : 3 1 9 - 3 3 6 .

2 0 . K ra i n i ck JU,Thoden U, R i e ch e rt T.Pain reduction in amputees by long-term spinal cord

s t i mu l a t i o n .L o n g - t e rm fo l l ow-up study over 5 ye a rs . J Neuro s u rg 1980,5 2 : 3 4 6 - 3 5 0 .

2 1 . L u n d e b e rg T. Relief of pain from a phantom limb by peri p h e ral stimu l a t i o n . J Neuro l

1 9 8 5 ,2 3 2 : 7 9 - 8 2 .

2 2 . M e l z a ck R, B ro m age PR. E x p e rimental phantom limbs.Exp Neurol 1973, 3 9 :2 6 1 - 2 6 9 .

2 3 . M e l z a ck R,I s rael R,L a c roix R, S chultz G. Phantom limbs in people with congenital limb

d e ficiency or amputation in early ch i l d h o o d .B rain 1997, 1 2 0 : 1 6 0 3 - 1 6 2 0 .

2 4 . M e l z a ck R, Loeser JD. Phantom body pain in para p l e gi c s : evidence for a central pattern

ge n e rating mechanism for pain. Pain 1978,4 : 1 9 5 - 2 1 0 .

2 5 . M e l z a ck R. Phantom limbs and the concept of a neuro m a t ri x .Trends Neurosci 1990,

1 3 : 8 8 - 9 2 .

95

2 6 . M e l z a ck R. Phantom limbs, the self and the bra i n . (The D. O. H e bb memorial lecture ) .

C a n n a d i a n .P hy ch o l .1 9 8 9 ,3 0 : 1 - 1 6 .

2 7 . M o n t oya P, Larbig W, G ru l ke N, Flor H,Taub E, Birbaumer N.The relationship of phan-

tom limb pain to other phantom limb phenomena in upper ex t remity amputees. Pa i n

1 9 9 7 ,7 2 : 8 7 - 9 3 .

2 8 . M o n t oya P, Ritter K, Huse E, L a r b i g , W, B raun C, Topfner S, L u t z e n b e rger W, G rodd W,

F l o rH , Birbaumer N.The cortical somatotopic map and phantom phenomena in sub-

jects with congenital limb atro p hy and traumatic amputees with phantom limb pain.

Eur J Neurosci 1998 ;1 0 : 1 0 9 5 - 1 1 0 2 .

2 9 . N i kolajsen L, Hansen CL, Nielsen J, Keller J,A rendt-Nielsen L, Jensen T S .The effect of

ketamine on phantom pain: a central neuropathic disorder maintained by peri p h e ra l

i n p u t . Pain 1996, 6 7 : 6 9 - 7 7 .

3 0 . N i kolajsen L, Ilkjaer S, C h ristensen JH, K roner K, Jensen T S . Randomised trial of epidu-

ral bupivacaine and morphine in prevention of stump and phantom pain in lowe r - l i m b

a m p u t a t i o n . Lancet 1997,3 5 0 : 1 3 5 3 - 1 3 5 7 .

3 1 . N i kolajsen L, Ilkjaer S, K roner K, C h ristensen JH,Jensen T S .The influence of pre a m p u-

tation pain on postamputation stump and phantom pain. Pain 1997 ; 7 2 : 3 9 3 - 4 0 5 .

3 2 . N y s t rom B, H ag b a rth KE. M i c ro e l e c t rode re c o rdings from transected nerves in ampu-

tees with phantom limb pain. N e u rosci Lett 1981, 2 7 : 2 1 1 - 2 1 6 .

3 3 . Pa rkes CM. Fa c t o rs determining the persistence of phantom pain in the amputee.

J P s y chosom Res 1973,17 : 9 7 - 1 0 8 .

3 4 . Pinzur MS, Garla PG, Pluth T,Vrbos L. C o n t i nuous postopera t i ve infusion of a re gi o n a l

anesthetic after an amputation of the lower ex t re m i t y.A randomized clinical tri a l . J B o n e

Joint Surg Am 1996, 7 8 : 1 5 0 1 - 1 5 0 5 .

3 5 . P rice DB. Phantom limb phenomenon in patients with lepro s y. J Nerv Ment Dis 1976 ;

1 6 3 ( 2 ) : 1 0 8 - 1 6 .

3 6 . R a m a ch a n d ran V S ,H i rstein W.The perception of phantom limbs.The D. O.H e bb lecture .

B rain 1998, 1 2 1 :1 6 0 3 - 1 6 3 0 .

3 7 . R a m a ch a n d ran V S ,R o ge rs - R a m a ch a n d ran D. Phantom limbs and neural plasticity.A rch

N e u rol 2000 ; 5 7 : 3 1 7 - 2 0 .

3 8 . R i d d o ch G. Phantoms limbs and body shape. B rain 1941, 6 4 : 1 9 7 - 2 2 2 .

3 9 . S h e rman RA, A rena JG. Phantom limb pain: m e ch a n i m s , indicidence and tre a t m e n t .

C ritical Rev i ews in Physical and Rehabilitation Medicine, 1 9 9 2 , 4 : 1 - 2 6 .

4 0 . S h e rman RA, B runo GM. C o n c u rrent va riation of burning phantom limb and stump

pain with near surface blood fl ow in the stump. O rthopedics 1987,1 0 : 1 3 9 5 - 1 4 0 2 .

4 1 . S h e rman RA, G ri ffin V D, E vans CB, G rana A S .Te m p o ral relationships between ch a n ge s

in phantom limb pain intensity and ch a n ges in surface electro myo gram of the re s i d u a l

l i m b . Int J Psych o p hysiol 1992, 1 3 : 7 1 - 7 7 .

96

4 2 . S h e rman RA, S h e rman CJ, B runo GM. P s y ch o l o gical fa c t o rs influencing ch ronic phan-

tom limb pain: an analysis of the litera t u re . Pain 1987, 2 8 : 2 8 5 - 2 9 5 .

4 3 . S h e rman RA,S h e rman CJ,Gall NG.A survey of current phantom limb pain treatment in

the United States. Pain 1980, 8 : 8 5 - 9 9 .

4 4 . S h e rman RA, S h e rman CJ.P revalence and ch a ra c t e ristics of ch ronic phantom limb pain

among A m e rican ve t e ra n s . Results of a trial survey.Am J Phys Med 1983, 6 2 :2 2 7 - 2 3 8 .

4 5 . S h e rman RA.P u blished treatments of phantom limb pain.Am J Phys Med 1980,5 9 :2 3 2 -

2 4 4 .

4 6 . S h e rman RA. Stump and phantom limb pain. N e u rol Clin 1989, 7 : 2 4 9 - 2 6 4 .

4 7 . Wa rtan SW,Hamann W,We d l ey JR,McColl I.Phantom pain and sensation among Bri t i s h

ve t e ran amputees. Br J Anaesth 1997,7 8 : 6 5 2 - 6 5 9 .

4 8 . Weinstein S, S e rsen EA,Vetter RJ. Phantoms and somatic sensations in cases of conge-

nital aplasia. C o rt ex 1964, 1 : 2 7 6 - 2 9 0 .

4 9 . Weinstein S, S e rsen EA. Phantoms in cases of congenital absence of limbs. N e u ro l o gy

1 9 6 1 ,1 1 :9 0 5 - 9 1 1 .

5 0 . Wy n n - Pa rry CB. Pain in avulsion lesions of the bra chial plex u s . Pain 1980,9 :4 1 - 5 3 .

97

98

99

5 . ÉVA L U AT I O N C L I N I Q U ED E S D O U L E U R S N E U R O PAT H I Q U E S

Nadine Attal et Didier Bouhassira

L’ é valuation clinique des douleurs neuropathiques constitue une étapec ru c i a l e ,n é c e s s a i re au diag n o s t i c , mais également à la compréhensiondes mécanismes et à l’appro che théra p e u t i q u e .Cette évaluation impliqueg é n é ralement l’identification ou le diagnostic de la lésion considéréecomme re s p o n s abl e . Le traitement est le plus souvent fondé sur ce typed ’ a p p ro che étiologi q u e . Cependant les symptômes douloureux neuro-p a t h i q u e s , qui peuvent associer des douleurs spontanées et des phéno-mènes d’allodynie et/ou d’hy p e ra l g é s i e ,ainsi que les mécanismes de cesd o u l e u rs peuvent être communs à plusieurs étiologies (voir ch a p i t re s 1 ,2 et 3). Il apparaît donc import a n t ,non seulement de considérer la mala-d i e , mais aussi d’utiliser une appro che plus symptomatique, fondée surla cara c t é risation des diff é rents types de douleurs et de déficits présen-tés par les patients (85, 8 6 ) .L’ é valuation d’une douleur neuropathique comprend en premier lieu uni n t e rro g a t o i re soigneux et un examen clinique neuro l o gique et généra lc o m p l e t .Ces données peuvent être complétées par l’utilisation de bl o c sn e rveux à visée diag n o s t i q u e ,et par une évaluation dite quantitative dest ro u bles de la sensibilité. Ce type d’investigations non inva s i ve s , p e u tê t re réalisé de façon rapide et re p ro d u c t i ble si l’on obtient une bonnec o o p é ration du patient. Cette appro che est part i c u l i è rement intére s-sante pour aider au diagnostic précoce de certaines neuropathies péri-p h é ri q u e s , c a ra c t é riser les phénomènes d’allodynie et d’hy p e ra l g é s i e .Elle présente également une grande importance pour les essais théra-peutiques et les études phy s i o p a t h o l o gi q u e s .

1/ IN T E R R O G AT O I R EE T E X A M E N C L I N I Q U E S TA N D A R D

L’ é valuation clinique d’une douleur neuropathique comporte initiale-ment une étape d’interro g a t o i re . On précisera ainsi s’il existe une dou-leur spontanée et des douleurs provo q u é e s , en s’info rmant de la naturedu stimulus re s p o n s able (mouve m e n t ,e ffo rt ,f ro t t e m e n t ,p re s s i o n , ch a u dou fro i d ) .On en éva l u e ra la topographie et l’évolution temporelle (cara c-t è re continu ou interm i t t e n t ) . E n fin on en précisera l’intensité, ce quipeut être effectué au moyen d’échelles verbales catégo rielles (pas ded o u l e u r, douleur fa i bl e , i n c o n fo rt abl e , fo rt e , très fo rt e , i n s u p p o rt abl e ) ,d ’ é chelles nu m é riques (de 0 : pas de douleur à 10 :douleur extrême) oud ’ é chelles visuelles analogiques (EVA ) , dont l’intérêt a été large m e n tvalidé dans le contexte clinique (21,3 7 ,6 9 ) . Ces échelles ne sont cepen-dant pas spécifiques des douleurs neuro p a t h i q u e s .

1.1 Les questionnaires

Pour mieux préciser les cara c t é ristiques sémiologiques de la douleur, o npeut s’aider de questionnaires mu l t i d i m e n s i o n n e l s . Le QuestionnaireDouleur de McGill (McGill Pain Questionnaire : MPQ) (57),dont il ex i s t eune fo rme abrégée (58), et sa ve rsion fra n ç a i s e , le Questionnaire Douleurde Saint-Antoine (QDSA) (17), ont été proposés pour l’évaluation desdimensions sensori e l l e s ,a ffe c t i ves et éva l u a t i ves de la douleur.Le MPQ estconstitué par une liste de 79 qualifi c a t i f s , r é p a rtis en 20 sous-cl a s s e sre groupées en 4 cl a s s e s ,s e n s o ri e l l e ,a ffe c t i ve ,é va l u a t i ve et dive rse (sen-s o ri - a ffe c t i ve ) .Chaque sous-classe re groupe de 2 à 6 qualificatifs décri va n tun même aspect de la douleur. La classe sensorielle est constituée par 10s o u s - classes décri vant par exemple les aspects « t e m p o re l » , « s p a t i a l » ,« t h e rm i q u e » , « m é c a n i q u e » etc. La classe « a ffe c t i ve » re groupe 5 sous-classes décri vant les aspects « t e n s i o n » , « p e u r » , « réactions végétative s »e t c . La dimension « é va l u a t i ve » se limite à une seule sous-cl a s s e . En pra-t i q u e , le patient choisit les qualificatifs correspondant à sa douleur. D a n schaque sous-cl a s s e , un seul qualifi c a t i f, le plus appro p rié peut être ch o i s i .Pour élab o rer le MPQ, des ex p e rts ont déterminé l’intensité moyenne dechaque qualifi c a t i f. Chaque qualificatif est affecté d’un poids : va l e u rm oyenne sur une échelle verbale simple en 6 catégo ri e s , rang dans las o u s - cl a s s e . Ce poids (rang ou valeur moyenne) sert au calcul des score s

100

du MPQ.Les cara c t é ristiques métro l o giques du MPQ (va l i d i t é ,fi d é l i t é ,s e n-sibilité) ont fait l’objet de nombreux travaux qui ont confi rmé l’intérêt decet instru m e n t . Le Questionnaire Douleur Saint Antoine (QDSA) com-p o rte 61 qualificatifs répartis en 17 sous-cl a s s e s : 9 sensori e l l e s , 7 affe c-t i ve s ,1 éva l u a t i ve .Les diff é rentes études réalisées avec le QDSA indiquentdes pro p riétés métro l o giques satisfaisantes (17,1 8 ) .L’intérêt de ces questionnaires dans les douleurs neuropathiques a fa i tl’objet de quelques études. M e l z a ck et coll (59) ont analysé la valeur dis-c ri m i n a t i ve du MPQ pour diff é rentier les névra l gies faciales des algi e sfaciales atypiques et ont montré que 91 % des patients pouvaient êtrec o rrectement classés sur la base de 7 para m è t re s .Masson et coll.(56) ontutilisé le MPQ chez 42 patients présentant une neuropathie douloure u s edu diab è t e , comparés à 49 sujets témoins présentant des douleurs dejambes d’autres étiologi e s . Ces auteurs ont confi rmé l’existence d’uned i ff é rence signifi c a t i ve entre les deux gro u p e s ,en montrant que 91 % despatients étaient classés de façon correcte dans l’un ou l’autre gro u p e .B o u reau et coll. (16) ont comparé les résultats obtenus au QDSA entre100 patients présentant des douleurs neuropathiques d’étiologi e sva riées et 97 patients présentant des douleurs d’autres mécanismes, c a n-c é reux ou non. Dans leur étude, 7 va ri ables descri p t i ves ont permis declasser correctement 77 % des patients neuropathiques et 81 % despatients non neuro p a t h i q u e s . Les va ri ables les plus discri m i n a n t e sétaient la bru l û re , les déch a rges électri q u e s , et 3 va ri ables décri vant lessensations dysesthésiques (démange a i s o n s ,fo u rm i l l e m e n t s ,p i c o t e m e n t s ) .Plus récemment, un questionnaire , la Neuropathic Pain Scale, a été pro-posé pour l’évaluation des douleurs neuropathiques et a fait l’objet d’unevalidation très préliminaire chez des patients douloureux neuro p a-thiques (34). Ce questionnaire comporte 10 items. Neuf d’entre eux éva-luent les diff é rentes dimensions de l’ex p é rience douloureuse (intense,coup de couteau,ch a l e u r, s e rre m e n t ,f ro i d ,hy p e rs e n s i bl e ,d é m a n ge a i s o n ,d é p l a i s a n t e ,p ro fo n d e ,s u p e r fi c i e l l e ) . Leur intensité peut être évaluée surune échelle nu m é rique (entre 0 et 10). Un item évalue les cara c t é ri s-tiques temporelles de la douleur (douleur de fo n d ,pics douloure u x ) .L e sa u t e u rs ont observé une bonne consistence interne du questionnaire( absence de corrélation entre les diff é rents items),p e rmettant de penserque ceux-ci évaluaient bien des composantes distinctes de la douleur. I l sont ensuite mis en évidence que certaines va ri ables (aigu, s e n s i bl e ,f ro i d ,d é m a n geaison) permettaient de diff é rentier les patients présentant unea l gie post-zostérienne d’autres syndromes douloureux neuro p a t h i q u e s

101

(tels que les neuropathies douloureuses du diab è t e , ou les lésions ner-veuses tra u m a t i q u e s ) .E n fi n ,ils ont observé une sensibilité part i c u l i è re dela plupart des va ri ables de l’échelle aux effets de deux traitements desd o u l e u rs neuro p a t h i q u e s , la lidocaine intraveineuse et la phentolamine.C e p e n d a n t , cette échelle n’a pas fait l’objet d’une validation suffi s a n t e ,puisque aucune évaluation de sa validité ni de sa fidélité test-retest oui n t e r - j u ges n’a été réalisée. En outre , le questionnaire n’ab o rde pas suffi-samment l’ensemble des composantes des douleurs neuro p a t h i q u e s ,puisqu’en part i c u l i e r, il ne contient aucun terme faisant ex p l i c i t e m e n tr é f é rence aux déch a rges électri q u e s , e n go u rd i s s e m e n t s , p i c o t e m e n t s /fo u rm i l l e m e n t s ,qui font cependant partie des symptômes les plus spéci-fiques de douleurs neuropathiques (16).P ro b ablement pour ces ra i s o n s ,ce questionnaire n’a jamais à ce jour été utilisé dans des études cl i n i q u e sou théra p e u t i q u e s .Les questionnaires multidimensionnels présentent dans l’ensemble l’in-c o nvénient d’être assez longs et sont de ce fait assez ra rement utilisés enp ratique cl i n i q u e , par ra p p o rt aux échelles analogiques ou ve r b a l e ssimples de la douleur. En outre , ces outils n’ont pas été spécifi q u e m e n tconçus pour les douleurs neuro p a t h i q u e s , et le seul questionnaire déve-loppé dans ce sens à ce jour, présente des pro blèmes de va l i d i t é . Il re s t edonc nécessaire de disposer d’un outil d’évaluation spécifique des dou-l e u rs neuro p a t h i q u e s ,d’utilisation simple et re p ro d u c t i ble en cl i n i q u e ,e ts u s c e p t i ble d’apporter des info rmations essentielles sur les diff é re n t e sdimensions de l’ex p é rience douloureuse de ces patients.

1.2 L’examen neurologique standard

L’ examen neuro l o gique usuel d’un patient présentant une douleur neu-ropathique doit en premier lieu comporter une étude des diff é re n t stypes de déficits sensori e l s , re ch e rcher l’existence d’une atteinte va s o-m o t rice et d’un déficit moteur.L’étude des diff é rents types de sensibilités sera systématiquement réalisée :sensibilité thermique (celle-ci peut être évaluée rapidement au moyen derouleaux métalliques ou « t h e rm o - ro l l e rs » ch a u ffés à tempéra t u rec o n s t a n t e : 40°C pour le ch a u d , 25° C pour le fro i d ) ; sensibilité tactilefine (évaluée par l’étude de la gra p h e s t h é s i e , du sens du mouve m e n t ,l are ch e rche d’une astéréognosie,l’étude du sens de position des segmentsde membre ) ; sensibilité vibra t o i re (évaluée par un diapason) et réaction

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d o u l o u reuse à la piqure . La tempéra t u re cutanée peut être évaluée aum oyen d’un therm o m è t re à infra - ro u ge . La re ch e rche d’une allody n i emécanique (au frottement) peut être simplement effectuée au moye nd’un pinceau L’ a i re de la zone allodynique peut être mesurée, de mêmeque son intensité (au moyen d’une échelle visuelle analogi q u e ) .

2/ BL O C S N E RV E U X

P l u s i e u rs types de blocs nerveux peuvent être réalisés,pour aider au dia-gnostic clinique et parfois info rmer sur les mécanismes d’un syndro m ed o u l o u reux neuro p a t h i q u e . Deux types de blocs somatiques nerve u xsont couramment utilisés : les blocs somatiques aux anesthésiquesl o c a u x , et les blocs isch é m i q u e s .Des blocs sympathiques ont égalementété préconisés pour déterminer le rôle de l’activité sympathique eff é-rente dans la genèse de la douleur,mais ils sont largement controve rs é s .

2.1 Blocs somatiques aux anesthésiques locaux

Il peut parfois être utile de réaliser un bloc de conduction nerveuse parinjection d’anesthésiques locaux au niveau d’un tronc nerveux re s p o n-s able de l’innervation du terri t o i re douloure u x . Une amélioration de ladouleur spontanée ou de l’allodynie dans ces conditions est un bon arg u-ment pour penser qu’une lésion nerveuse est impliquée dans le syn-d rome douloure u x . C e p e n d a n t , il est essentiel d’éliminer la possibilitéd’un effet placebo, p a rt i c u l i è rement élevé dans ce contexte (75).De telsblocs ont été utilisés par certains pour discriminer l’ori gine neuro p a-thique ou psychogénique d’une douleur, à côté des éléments cl i n i q u e splus hab i t u e l s , que sont la topographie du défi c i t , la va ri abilité sympto-m a t i q u e e t c .Ainsi Ve rd u go et Ochoa (78) ont mis en évidence chez cer-tains patients présentant un tableau clinique évocateur de douleur neu-ropathique mais sans lésion nerveuse av é r é e , une disparition totale deleur « hy p o e s t h é s i e » après de tels blocs somatiques alors que ce phéno-mène n’était jamais observé chez les patients présentant une authen-tique douleur neuro p a t h i q u e .

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2.2 Blocs nerveux ischémiques

D ’ a u t res types de blocs nerve u x , induits par compre s s i o n - i s ch é m i e ,s o n tutilisés dans le cadre d’études phy s i o p a t h o l o gi q u e s . Ces blocs interro m-pent sélectivement la conduction des fi b res my é l i n i s é e s , et peuvent êtreutiles à l’interprétation de l’ori gine d’une douleur spontanée ou évo-q u é e .Ainsi plusieurs études ont révélé que l’allodynie mécanique dy n a-mique (au frottement) observée dans des lésions nerveuses tra u m a t i q u e sou post-zostériennes pouvait être améliorée par ces blocs (20,4 8 ,6 0 ,6 4 ) ,s u g g é rant la participation des fi b res myélinisées dans ce symptôme. C e srésultats suggèrent donc une altération du traitement central des info r-mations non nociceptives normalement véhiculées par ce type de fi b re ,mais ne permettent pas de préjuger du type exact de mécanisme encause (sensibilisation, d é s i n h i b i t i o n , a u t res mécanismes), ni du nive a uprécis de l’atteinte centra l e .C o n t rastant avec ces résultats,il a été mis enévidence que l’allodynie mécanique statique (induite par la pre s s i o n )n’était pas modifiée par ce type de bl o c s ,s u g g é rant qu’elle est médiéepar des petites fi b res myélinisées ou des fi b res amy é l i n i q u e s ,p ro b abl e-ment anormalement sensibilisées (64).

2.3 Blocs sympathiques

Les blocs sympathiques ont été proposés par cert a i n s , pour évaluer lap a rticipation du système nerveux sympathique dans certaines douleursn e u ro p a t h i q u e s , notamment les causalgies (ou syndromes douloure u xr é gionaux complexes type II), et env i s ager leur utilisation théra p e u t i q u e( 2 5 ) . Ces blocs sont réalisés par injection d’anesthésiques locaux dans leganglion stellaire (douleurs de la tête,du tronc ou du membre supéri e u r )ou dans les ganglions de la chaîne sympathique lombaire pour les dou-l e u rs des membres inféri e u rs . On peut également réduire l’activité sym-pathique régionale par l’administration intraveineuse de guanéthidine oude réserpine, sous garrot art é ri e l , ou utiliser des sympatholytiques parvoie systémique,tels que la phentolamine,agent bloquant des récepteursa d r é n e rgiques alpha1 et alpha2 (1).Les douleurs améliorées par l’une deces méthodes sont considérées comme entre t e nues par une activité sym-p a t h i q u e . Dans le cas contra i re , elles sont considérées comme nondépendantes du système sympathique et donc a pri o ri résistantes à l’uti-lisation thérapeutique de ce type de bl o c s . Cette attitude est cependant

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l a rgement controve rsée (63, 7 4 ,7 7 ) . En effe t ,p l u s i e u rs études ont souli-gné l’importance de la réponse au placebo dans ce type de blocs (ch a-p i t re 6 ) .Il convient donc de toujours effectuer un contrôle placebo,p o u réviter les biais d’interprétation, très fréquents dans ce contex t e .

3/ ÉVA L U AT I O N Q U A N T I TAT I V ED E S T R O U B L E S D E L A S E N S I B I L I T É

3.1 Méthodologie

3.1.1 Principes généraux

Depuis ces dern i è res années les méthodes dites « q u a n t i t a t i v e s » d’étudede la sensibilité (« q u a n t i t a t i ve sensory tests ») ont été utilisées pour l’éva-luation des tro u bles sensitifs observés en clinique (26, 3 3 ,8 7 ) . Ce typed ’ i nve s t i g a t i o n s ,a u t re fois réservé aux études psych o p hysiques en lab o-ra t o i re (41, 6 9 ) , est fondé sur une détermination des seuils des sous-modalités somesthésiques (seuils de détection et de douleur) et la quan-t i fication des sensations pour les stimulations supra - l i m i n a i re s . La stimu-lation doit être contrôlée en durée, i n t e n s i t é , fréquence et un seul typede stimulus est appliqué à la fo i s . L’utilisation de cette appro che tend àse déve l o p p e r, car les appareils actuellement disponibles sur le march é ,p e rmettent d’appliquer de façon simple et non inva s i ve des stimu l u st h e rm i q u e s , mécaniques ou vibra t o i res d’intensité contrôlée, au lit dup a t i e n t ,de façon re l a t i vement simple.Le principe général de l’éva l u a t i o nconsiste à comparer une zone douloureuse à une zone saine homologue,ou à comparer les résultats à ceux obtenus chez des témoins.

3.1.2 Algorithmes d’évaluationdes seuils de détection et de douleur

P l u s i e u rs méthodes peuvent être utilisées pour évaluer les seuils dedétection ou de douleur (87).La « méthode des limites » :il s’agit de la technique considérée commela plus facilement applicable dans le contexte cl i n i q u e . Des séries de sti-mulations d’intensité croissante et décroissante sont appliquées.Le sujetdoit interro m p re la stimulation dès qu’il détecte un ch a n gement (seuil de

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d é t e c t i o n ) , ou dès que la stimulation devient douloureuse (seuil de dou-l e u r ) . La valeur seuil est la moyenne des va l e u rs définies par le sujet auc o u rs des diff é rentes séries de stimu l a t i o n s .• Méthodes utilisant des stimulations constantes : une série de sti-mulations d’intensité diff é rente sont présentées de façon aléatoire ausujet qui doit répondre (choix fo rcé) pour chaque stimulation (douleurou pas de douleur).Par conve n t i o n , le seuil de douleur est défini commel’intensité évoquant 50 % de réponses positive s . Cette méthode perm e tde déterminer une fonction psych o m é t rique fo u rnissant pour ch a q u evaleur d’intensité, une estimation de la pro b abilité pour que le stimu l u ssoit perçu comme douloure u x .Elle est cependant beaucoup plus longueet fastidieuse que la précédente, p e rmettant difficilement son utilisationen cl i n i q u e , et est en général réservée aux études phy s i o p a t h o l o gi q u e s .• Méthodes par paliers ou par niveaux : des séries de stimu l a t i o n sd’intensité croissante ou décroissante sont appliquées. L’incrément d’in-tensité d’une stimulation à l’autre dépend de la réponse du sujet, il estréduit lorsque la réponse est positive et augmenté lorsqu’elle est négative .Le principal ava n t age de ce type de méthodes est leur simplicité.C e p e n d a n t , la mesure du seuil de la douleur n’intéresse que le début dela gamme des sensations douloureuses alors que certains syndromes cl i-niques tels que l’hy p e ralgésie (voir plus loin) se cara c t é risent par desm o d i fications des réponses pour des stimulations supra l i m i n a i re s .L’étude de la va riation des seuils s’est avérée trop peu sensible pour êtreutilisée seule dans le cadre de protocoles pharm a c o l o gi q u e s . P l u s i e u rsétudes ont montré que les seuils de douleur étaient peu ou pas modifi é saprès administration d’analgésiques (y compris les morphiniques) à desdoses entraînant un effet clinique (10,2 2 ) ,ce qui a été confi rmé chez despatients présentant des douleurs neuropathiques (4, 5 ,6 ,8 ,2 8 ,2 9 ,3 0 ) .

3.1.3 Algorithme d’évaluation des douleurs induitespar des stimulations supra-liminaires

L’ a n a lyse des seuils de détection et de douleur peut être utilement com-plétée par l’étude des réponses induites par des stimulations supra - l i m i-n a i res (40).Après détermination des seuils de douleur, une série de sti-mulations supra - l i m i n a i res est appliquée en ord re semi-aléatoire pendantune durée déterminée (généralement 2 secondes). Dès la fin de ch a q u es t i mu l a t i o n , le sujet quantifie l’intensité de la douleur ressentie sur une

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é chelle visuelle analogi q u e .L’ é valuation s’arrête dès qu’une douleur d’in-tensité supéri e u re ou égale à 80/100 ou plus est obtenu e . Cette métho-d o l o gie permet de constru i re des courbes stimu l u s / s e n s a t i o n .

3.1.4 Étude de la sensibilité et de la douleur thermiques,mécaniques, vibratoires

La détermination des diff é rents seuils thermiques (seuil de détection dessensations thermiques non douloure u s e s , douleur au chaud et douleurau froid) et des douleurs induites par stimulations thermiques supra - l i m i-n a i res est réalisée au mieux actuellement à l’aide d’appareils fo n c t i o n-nant sur le principe de l’effet Pe l t i e r, p e rmettant de fa i re va rier ra p i d e-ment et de façon contrôlée la tempéra t u re d’une thermode (33). L am e s u re des seuils de détection au froid renseigne sur la fonction desfi b res myélinisées fines (A delta) et celle des seuils de détection auch a u d , sur la fontion des fi b res amyéliniques C (76, 8 8 ,8 9 ) . Les seuils dedouleur au chaud et au froid ex p l o rent la fonction des fi b res amy é l i-niques C et à moindre degré A-delta (88, 8 9 ) . Pour l’étude des douleursinduites par des stimulations supra - l i m i n a i res chaudes ou fro i d e s , l e sgammes de stimulation utilisées va rient généralement pour le ch a u de n t re 38 et 50 °C et pour le fro i d ,e n t re 25 et 5 °C. On peut égalementétudier les phénomènes de sommation temporelle par l’application des t i mulations thermiques répétitive s .Il existe des va l e u rs norm a t i ves pour les seuils de détection, de douleurau chaud et les réponses induites par stimulations supra - l i m i n a i re schaudes (76, 9 0 , 9 2 ) . O u t re son intérêt pour l’évaluation des douleursn e u ropathiques (voir plus loin), l’utilisation de ce type de méthode s’estrévélée part i c u l i è rement utile pour le diagnostic précoce des cert a i n e sn e u ropathies péri p h é riques cara c t é risées notamment par une atteintedes fi b res fi n e s . C’est le cas en particulier pour les poly n e u ropathies dud i abète (39,4 7 ,4 3 ,8 1 ) ,urémiques (53,9 3 ) ,alcooliques (44),n é o p l a s i q u e s(55) et du SIDA (38).Ainsi au terme d’une conférence de consensus, l ’ u t i-lisation des méthodes quantitatives a été préconisée pour l’éva l u a t i o ndes poly n e u ropathies du diabète (2, 2 4 ,7 0 ) .Les seuils de détection et de douleur évoquée par des stimulations méca-niques peuvent être étudiés selon la méthode des limites,au moyen d’un« a l go m é t re de pre s s i o n » qui permet d’appliquer de façon contrôlée dess t i mulations mécaniques (46, 50) ou par des filaments de Von Frey cali-brés (51, 5 2 ) . Ces deniers doivent être appliqués sur la peau en évitant

107

d ’ e ffectuer un mouve m e n t , et en maintenant une stimulation statiques e u l e . Les seuils de détection sont généralement définis comme la pre s-sion la plus basse perçue par le sujet pour une stimulation de 3 secondes,et les seuils de douleur, comme la pression la plus basse considéréecomme douloure u s e . L’utilisation d’une gamme assez large d’intensitésde stimu l a t i o n ,p e rmet également d’analyser les sensations induites pardes stimulations supra - l i m i n a i re s . L’application de stimulations méca-niques répétitives au moyen des filaments de Von Frey permet d’éva l u e rles phénomènes de sommation tempore l l e .La détermination du seuil de sensibilité vibra t o i re , qui renseigne sur lafonction des grosses fi b res my é l i n i s é e s , peut être réalisée à l’aide d’unv i b ra m è t re (35) ou d’un diapason gra d u é , selon la méthode des limites.Des stimulations d’intensité croissante (ou décroissante) sont appliquéeset le sujet doit signaler verbalement l’apparition (ou la disparition) d’unesensation vibra t o i re . Il existe des va l e u rs norm a t i ves selon le site de sti-mulation (35). L’étude des seuils vibra t o i re s , couplée à celle des seuilst h e rm i q u e s , s’est avérée part i c u l i è rement sensible pour la détection pré-coce de certaines neuro p a t h i e s , notamment diab é t i q u e s , alcooliques eturémiques (45, 8 1 ) .

3.1.5 Facteurs de variabilité et limites des résultats

P l u s i e u rs fa c t e u rs liés au sujet ou au stimu l u s ,p e u vent fa i re va rier lesrésultats des évaluations quantifiées (re f s . in 87). Ces fa c t e u rs incl u e n tnotamment l’âge des sujets (les seuils de détection tendent à s’éleve rl é g è rement chez les sujets très âgés), le site de stimu l a t i o n , la méthodeutilisée pour évaluer les seuils (ainsi la méthode des limites donne desva l e u rs de seuils plus élevées que les autre s ) .En outre ,c o n c e rnant la sen-sibilité et la douleur therm i q u e s , la taille de la therm o d e , la rapidité d’élé-vation de la tempéra t u re (plus celle-ci est élev é e , plus les seuils sont éle-v é s ) ,et la tempéra t u re de la peau constituent autant de fa c t e u rs de va ri a-bilité des résultats et doivent donc être standard i s é s .La sensibilité de ces techniques à la répétition des tests a également étéé t u d i é e .P l u s i e u rs études ont conclu à une certaine va ri abilité des seuilsde détection et de douleur au chaud lors de stimulations répétées,en uti-lisant la méthode des limites (90, 9 2 ) . De ce fa i t , il est préférable que lessujets soient préalablement entraînés à la passation de ces tests pour lesétudes longi t u d i n a l e s .

108

E n fi n , il est important de préciser que ces méthodes sont semi-objec-t i ve s , dans la mesure où seul le stimulus est contrôlé et que la réponsedépend de la subjectivité du sujet (91).

3.2 Application à l’étude des douleurs neuropathiques

3.2.1 Mise en évidence des phénomènes d’allodynieet d’hyperalgésie

Les techniques d’évaluation quantifiée permettent de révéler les phéno-mènes d’allodynie et d’hy p e ra l g é s i e , c a ra c t é ristiques des lésions ner-veuses péri p h é riques ou centrales (40, 5 1 ,5 2 ,5 4 ) . Selon ces tech n i q u e s ,l ’ hy p e ralgésie peut être évaluée en comparant les réponses (sensations)d o u l o u reuses évaluées sur une échelle visuelle analogi q u e , induites par

109

F I G U R E 1 : D i ff é rents types de courbes stimulus-sensation obtenues chez 9 patients

présentant des douleurs neuro p a t h i q u e s par rapport à la courbe normale (en poin-

tillés), la pente des courbes observées en zone douloureuse peut être augmentée

(hyperalgésie) ou diminuée (hypoalgésie), alors que les seuils peuvent être nor-

maux, augmentés ou diminués. D’après Hansson et Lindblom, 1992 (40)

des stimulations supra - l i m i n a i res du côté douloureux et du côté sain.A i n s i , les données de Hansson et Lindblom (40) ont indiqué que l’hy p e r-algésie (mécanique et thermique) était cara c t é risée par une accentuationde la pente de la courbe stimu l u s / s e n s a t i o n ,o b t e nue lors de l’applicationde stimulations supra l i m i n a i re s , le seuil de la douleur pouvant être nor-m a l , augmenté ou diminué (fi g u re 1 ) . Ces auteurs ont d’ailleurs pro p o s éd ’ i n cl u re cette donnée plus objective dans la définition de l’hy p e ra l g é s i e .L’ a l l o dynie peut être définie comme une réduction des seuils de douleurpar ra p p o rt au côté sain,et semble dava n t age corre s p o n d re à un phéno-mène de « tout ou ri e n » ,car il n’est pas possible de relier la sensation àl’intensité du stimu l u s .

3.2.2 Caractérisation de divers syndromes douloureuxneuropathiques et implications physiopathologiques

La quantification des phénomènes d’allody n i e ,d ’ hy p e ralgésie et des défi-c i t s ,p e rmet de mieux cara c t é riser certains syndromes douloureux neu-ro p a t h i q u e s ,et d’en suggérer les bases phy s i o p a t h o l o gi q u e s .Grâce à ce type d’éva l u a t i o n ,des syndromes douloureux très part i c u l i e rsont été individualisés après lésions nerveuses péri p h é ri q u e s . Un de cess y n d ro m e s , dénommé le s y n d rome ABC : « a n gry back fi ring C-noci-c e p t o r » (23,6 2 ) ,d é c rit après lésion nerveuse tra u m a t i q u e ,c o m p o rte unehy p e ralgésie thermique et mécanique (non modifiée par la compre s s i o n -i s chémie nerve u s e ,qui bloque la conduction des fi b res my é l i n i s é e s ) ,u n evasodilatation et une élévation de la tempéra t u re cutanée dans le terri-t o i re douloure u x . Des études micro n e u ro graphiques ont permis dem e t t re en évidence que la douleur dépendait de phénomènes de sensi-bilisation péri p h é rique des fi b res C (23).Un autre syndrome douloure u x ,appelé s y n d ro m e « C C C » (cold hy p e ra l ge s i a , cold hypoesthesia andcold skin) a été décrit après des poly n e u ropathies et des mononeuro p a-thies cara c t é risées par une atteinte des fi b res de petit calibre ,n o t a m m e n tA-delta (65).C o n t ra i rement au précédent, il se cara c t é rise par l’ex i s t e n c ed’une hy p e ralgésie au fro i d , d’une hypoesthésie au fro i d , non modifi é epar la compre s s i o n - i s chémie et d’une peau fro i d e . Ces patients présen-tent une sensation de bru l û re para d oxale en réponse à des stimu l a t i o n sf roides non douloure u s e s , comme cela peut être observé chez les sujetsn o rmaux lors de blocs ischémiques sélectifs des fi b res myélinisées (88).Ces données suggèrent que l’atteinte sélective des fi b res myélinisées A

110

delta induite par la poly n e u ropathie s’accompagne d’une désinhibitiondes nocicepteurs C,et de phénomènes de sensibilisation de ces fi b res Cr é s i d u e l l e s .Dans les s y n d romes régionaux douloureux complexes de type II(liés à des lésions nerve u s e s ) ,p l u s i e u rs études ont souligné l’import a n c edes phénomènes d’hy p e ralgésie et d’allodynie thermique au chaud ou auf roid (20,3 2 ,6 7 ,6 8 ,8 3 ,8 4 ) ,ainsi que des phénomènes d’allodynie méca-nique et de sommation temporelle (douleur évoquée par des stimu l a-tions mécaniques non douloureuses répétitive s , appliquées à la fré-quence d’une toutes les 3 secondes) (68). Selon cert a i n s ,l ’ hy p e ra l g é s i eau froid et au chaud seraient cara c t é ristiques de la participation du sys-tème nerveux sympathique dans ces douleurs (32, 8 4 ) .L o rsque cela est possibl e ,la comparaison des données obtenues chez despatients douloure u x , par ra p p o rt à des patients présentant une fo rm enon douloureuse de la même pathologi e ,p e rmet de confi rmer la spéci-ficité des mécanismes possiblement impliqués dans les douleurs .Ainsi dans la p o l y n e u ropathie du diabète, il a été mis en évidence unea l t é ration plus sévère des seuils de détection thermiques chez les sujetsprésentant une neuropathie douloureuse par ra p p o rt aux sujets non dou-l o u reux (42,9 4 ) ,s u g g é rant le rôle des fi b res de petit calibre dans les dou-l e u rs .C e p e n d a n t ,d ’ a u t res études n’ont pas confi rmé ces données (80).Chez des patients présentant une p o l y n e u ropathie sensitive duS I D A, d o u l o u reux et non douloure u x , il a été re t rouvé une éléva t i o ns i g n i fi c a t i ve et des seuils de douleur au chaud et au fro i d , par ra p p o rt àdes sujets sains, mais aucune diff é rence n’a été constatée entre les deuxgroupes de patients neuropathiques (15).En reva n ch e ,il a été mis en évi-dence chez les patients présentant une fo rme douloureuse de la neuro-p a t h i e , mais pas chez ceux présentant une neuropathie non doulou-re u s e , une augmentation très signifi c a t i ve des réponses induites par dess t i mulations mécaniques supra - l i m i n a i re s , en faveur d’une hy p e ra l g é s i emécanique statique. Ces réponses étaient signifi c a t i vement corrélées àl’intensité de la douleur spontanée (Fi g u re 2 ) , s u g g é rant que les deuxsymptômes faisaient intervenir des mécanismes commu n s , p ro b abl e-ment péri p h é riques (15). En reva n ch e , ni l’allodynie mécanique dy n a-mique (au fro t t e m e n t ) , ni l’hy p e ralgésie thermique n’étaient cara c t é ri s-tiques de cette neuro p a t h i e .Chez des patients présentant des douleurs centrales liées à un accidentva s c u l a i re cérébral ou d’ori gine médullaire , il a été re t rouvé de fa ç o nquasi systématique un déficit portant sur la sensibilité therm o - a l g é s i q u e ,

111

112

F I G U R E 2 : Chez les patients présentant une neuropathie périphérique doulou-

reuse du SIDA :

A- Corrélation inverse entre l’intensité de la douleur spontanée et les seuils de dou-

leur aux stimulations mécaniques (induites pas les filaments de Von Fre y )

B- Corrélation entre l’intensité de la douleur spontanée et l’intensité des réponses

induites par des stimulations mécaniques supra-liminaires (induites par les fila-

ments de Von Frey). D’après Bouhassira et coll, 1999 (15)

en faveur d’une atteinte spino-thalamique, a l o rs que les déficits pro p ri o-c e p t i f s , re flétant l’atteinte des voies lemniscales, étaient plus inconstants( 1 1 ,1 2 ,1 3 ,1 9 ,4 9 , 73 79).Sur la base de ces trava u x , il a été suggéré quela lésion des voies spino-thalamiques était une condition nécessaire à las u rve nue d’une douleur centra l e .C e p e n d a n t , la présence d’un tel défi c i tn’est pas une condition suffisante pour le développement de ces dou-l e u rs , puique chez des patients syri n go myéliques les déficits therm o -a l giques n’étaient pas diff é rents chez les patients douloureux et non dou-l o u reux (7,1 4 ) .De même,chez des blessés médullaire s ,Eide et al (27) ontmontré que les déficits thermiques et mécaniques étaient stri c t e m e n ts i m i l a i res au sein d’une zone de douleur maximale et dans une zonelésée non douloure u s e .L’ é valuation quantitative des tro u bles sensitifs permet également parfo i sde diff é rentier au sein d’un même groupe étiologi q u e , p l u s i e u rs sous-groupes de patients sur la base de leurs symptômes douloure u x ,dont lesmécanismes sont vra i s e m bl ablement distincts. C’est par exemple le casde la névra l gie post-zostérienne et des douleurs centrales d’ori gi n em é d u l l a i re .Dans la névralgie post-zostérienne, la fréquence de l’allodynie méca-nique dynamique a été soulignée (env i ron 80 % des patients),c o n t ra s t a n tavec la re l a t i ve ra reté des phénomènes d’allodynie et d’hy p e ra l g é s i emécanique statique (à la pression large ) , au chaud et au froid (60, 6 1 ,6 6 ) .La détermination des seuils de détection et de douleur au ch a u d ,c o u p l é enotamment à des blocs somatiques aux anesthésiques locaux, a en outre

113

TA B L E A U 1 : D i ff é rents sous-type possibles de névralgies post-zostériennes.

D’après Fields et coll. (31).

p e rmis d’individualiser plusieurs sous-groupes de patients, dont lesd o u l e u rs apparaissent sous-tendues par des mécanismes distincts (31)( t ableau 1). Dans un gro u p e ,l ’ a l l o dynie au frottement est associée à unfa i ble déficit thermique au ch a u d ,et inve rsement corrélée aux seuils dedouleur au chaud (72),s u g g é rant une re l a t i ve préservation des fi b res C.Elle est en outre , améliorée signifi c a t i vement par l’anesthésie locale dela zone douloureuse (71). Ces données, également observées aprèslésion nerveuse traumatique (36), s u g g è rent que cette allodynie estessentiellement entre t e nue par des mécanismes péri p h é riques fa i s a n ti n t e rvenir une sensibilisation anormale des fi b res C (31).Dans un autregroupe au contra i re ,l ’ a l l o dynie mécanique dynamique survient au seind’une aire de déficit thermique s é v è re au ch a u d ,s u g g é rant une pert es é l e c t i ve en fi b res C. Ces patients présentent une réduction, vo i re uneabsence de réaction cutanée à l’application d’histamine, qui induit enrègle une réponse à type de vasodilation cutanée liée à un réfl exed’axone et permet ainsi d’évaluer la fonction des fi b res C (9). Ceci sug-g è re que cette allodynie est médiée par les fi b res de gros calibre , ce quii m p l i q u e rait l’intervention de mécanismes centraux (phénomènes desensibilisation centrale ou neuroplasticité) (voir ch a p i t re 2 ) .Dans un der-nier groupe de patients, la douleur spontanée n’est pas associée à unea l l o dy n i e , mais survient au sein d’une aire de déficit thermique sévère .Elle n’est pas améliorée par les anesthésiques locaux.Dans ce gro u p e ,o npeut penser que les mécanismes de désaff é rentation (déshinibition cen-t rale) sont déterm i n a n t s . De même, chez des patients présentant desdouleurs centrales liées à une syringomyélie, p l u s i e u rs sous-groupes de patients douloureux ont été diff é re n t i é s , selon l’existence ounon de douleurs évoquées (7,1 4 ) .C e rtains patients présentent une dou-leur spontanée pure , située généralement au sein d’une zone très défi c i-t a i re (avec hypoesthésie et hypoalgésie therm i q u e ) . Dans ce gro u p e ,l e sd é ficits pro p rioceptifs sont fréquents, en faveur d’un déficit lemniscal,s u g g é rant que les douleurs sont liées à des phénomènes de déshinibi-t i o n . Chez d’autres patients, la douleur est au contra i re associée à unehy p e ralgésie therm i q u e , et se situe dans un terri t o i re fa i blement défi c i-t a i re .Ces patients ne présentent pas en règle de déficit pro p ri o c e p t i f.O npeut penser que d’autres mécanismes, tels qu’une hy p e rex c i t abilité cen-t rale par exe m p l e , sont impliqués chez ces patients. E n fi n , un tro i s i è m egroupe de patients présente une allodynie mécanique (au fro t t e m e n t ) ,associée à un déficit therm o - a l gi q u e , qui pourrait également être médiéepar des phénomènes de s e nsibilisation centra l e .

114

Ainsi les données de ces études suggèrent que les douleurs neuro p a-thiques centra l e s ,de même que les douleurs liées à des lésions nerve u s e sp é ri p h é ri q u e s , sont loin de constituer un groupe homogène, y compri sau sein d’une même entité nosogra p h i q u e , et qu’un même symptômed o u l o u re u x , par exe m p l e , une allodynie au frottement peut, ê t re sous-tendu par des mécanismes distincts.

3.2.3 Applications thérapeutiques

Une autre application des techniques d’évaluation quantifiée concern el ’ é valuation des traitements analgésiques, qui a concerné à ce jour plu-s i e u rs classes théra p e u t i q u e s : a n t agonistes des récepteurs NMDA ,a n t i-é p i l e p t i q u e s , anesthésiques locaux, et sympatholy t i q u e s . L’ ava n t age deces techniques est de perm e t t re l’analyse des effets des traitements surles diff é rentes composantes des douleurs neuropathiques (allody n i emécanique dynamique ou statique, a l l o dynie therm i q u e , hy p e ra l g é s i emécanique ou therm i q u e ) , ce qui contribue à mieux expliciter leurmécanisme d’action.

Effets anti-allodyniques :Si l’efficacité de plusieurs agents pharm a c o l o gi q u e s , tels que les antago-nistes des récepteurs NMDA , la morphine, la lidocaine, le tramadol et lag abapentine a été ra p p o rtée sur l’allodynie au frottement dans des dou-l e u rs neuropathiques péri p h é riques ou centrales (ch a p i t re 6 ) , p e ud’études en reva n che ont analysé les effets de ces traitements surd ’ a u t res types d’allody n i e .A i n s i , la morphine, la lidocaine et la gab a p e n-tine n’améliorent pas l’allodynie mécanique statique (définie comme uneréduction des seuils de douleur à la pre s s i o n ) , et seule la gab a p e n t i n es e m ble efficace sur l’allodynie au froid (3, 4 ,5 ,6 ) . Quelques études psy-ch o p hysiques ouve rtes ont également évalué l’efficacité des blocs sym-pathiques à la guanéthidine sur l’allodynie au froid et au ch a u d , chez despatients présentant des syndromes douloureux régionaux complexe s .Ces études ont suggéré la sensibilité part i c u l i è re de l’allodynie ther-mique aux blocs sympathiques dans un sous-groupe de ces patients (sug-g é rant que la douleur était entre t e nue par le système sympathique), yc o m p ris au terme de plusieurs années d’évolution (82, 8 3 ) .

115

116

F I G U R E 3 : Effets de la lidocaine intraveineuse et du placebo sur les réponses

induites par des stimulations supra-liminaires mécaniques (hyperalgésie méca-

nique) chez des patients présentant une douleur centrale.

D’après Attal et coll., 2000 (5)

Effets anti-hyperalgésiques :L’ é valuation de l’efficacité des traitements apparaît part i c u l i è rement inté-ressante sur les phénomènes d’hy p e ralgésie (augmentation des réponsesà des stimulations supra - l i m i n a i re s ) , mais très peu d’études pharm a c o l o-giques ont pris en compte cette composante.

Dans une série d’études psych o p hysiques réalisées chez des patients pré-sentant des douleurs neuropathiques péri p h é riques ou centra l e s , il a étére t rouvé un effet très significatif des anesthésiques locaux par voie sys-témique (lidocaine intraveineuse) ou topique (EMLA) sur l’hy p e ra l g é s i emécanique statique (fi g u re 3 ) ,mais non sur l’hy p e ralgésie thermique (4,5 ) . À l’inve rs e , dans une étude pilote, nous avons suggéré que la gab a-pentine réduisait signifi c a t i vement l’hy p e ralgésie au fro i d , mais non l’hy-p e ralgésie mécanique statique (3). Aucun effet n’a été observé du côtésain avec ces pro d u i t s , ce qui est en faveur d’une activité anti-hy p e ra l g é-sique spécifi q u e . Ce type d’études permet donc de révéler des effe t ssélectifs d’une modalité (mécanique ou therm i q u e ) , ce qui témoignebien de la re l a t i ve individualisation de chaque symptôme douloureux surun plan phy s i o p a t h o g é n i q u e .La morphine semble présenter un pro fil d’activité analgésique très diff é-re n t .Chez des patients présentant des douleurs centra l e s ,nous avons misen évidence que la morphine ne modifiait pas l’hy p e ralgésie mécaniqueni therm i q u e ,mais réduisait en reva n che les réponses induites par des sti-mulations supra - l i m i n a i res chaudes en particulier du côté sain, ce quis e m ble bien re fléter son activité antinociceptive générale (6).A i n s i ,a l o rsque les anesthésiques locaux et pro b ablement la gab a p e n t i n e , agi s s e n ten réduisant sélectivement les réponses anormales aux stimu l a t i o n ss u p ra - l i m i n a i re s , mais n’ont pas d’effet sur les réponses norm a l e s , la mor-phine à l’inve rs e , réduit les réponses norm a l e s , sans affecter sélective-ment les courbes pathologi q u e s , et ne présente donc aucun effet anti-hy p e ra l g é s i q u e .

4/ CO N C L U S I O N

L’ é valuation clinique des douleurs neuropathiques doit beaucoup à lamise au point des techniques d’évaluation des tro u bles de la sensibilité.Le grand ava n t age de ces techniques réside dans la meilleure éva l u a t i o ndes douleurs évoquées et la possibilité d’env i s ager une appro che théra-peutique plus ra t i o n n e l l e , fo n d é e , non seulement sur la tra d i t i o n n e l l ea p p ro che étiologi q u e , mais également sur des bases symptomatiques,vo i re phy s i o p a t h o g é n i q u e s .

117

Références

1 . A rner S. I n t ravenous phentolamine test: d i agnostic and prognostic use in re fl ex sym-

pathetic dy s t ro p hy. Pain 1991,4 6 : 1 7 - 2 2

2 . A s b u ry A ,Po rte D,A s b u ry A K ,P rote D,G ri g gin J et al. P roceedings of a consensus deve-

lopment confe rence on standardized measures in diabetic neuro p a t hy. N e u ro l o gy

1 9 9 2 ,5 2 :1 8 2 3 - 1 8 3 9 .

3 . Attal N, B rasseur B, Pa rker F, Chauvin M, B o u h a s s i ra D. E ffects of the anticonv u l s a n t

g abapentin on peri p h e ral and central neuropathic pain: a pilot study. E u rop Neuro l

1 9 9 8 ,4 0 :1 9 1 - 2 0 0 .

4 . Attal N, B rasseur L, Chauvin M, B o u h a s s i ra D. E ffects of EMLA cream on spontaneous

and evo ked pains in post-herpetic neura l gi a . Pain 1999, 8 1 : 2 0 3 - 1 0 .

5 . Attal N, Gaude V,Dupuy M, B rasseur L, G u i rimand F, Pa rker F, B o u h a s s i ra D. I n t rave n o u s

lidocaine in central pain. A doubl e - blind placebo controlled psych o - p hysical study.

N e u ro l o gy 2000, 5 4 : 5 6 4 - 5 7 4 .

6 . Attal N,G u i rimand F,Dupuy M,Gaudé V,B rasseur L, B o u h a s s i ra D.E ffects of intrave n o u s

morphine on central pain: a double blind randomized placebo controlled study. E F I C ,

N i c e , sept 2000.

7 . Attal N,Pa rker F,B rasseur L,Tadié M, B o u h a s s i ra D. C a ra c t é risation des tro u bles sensitifs

et des douleurs neuropathiques liés aux syri n go myélies et suivi pro s p e c t i f. N e u ro-

ch i ru rgie suppl 1 1999, 4 5 : 8 4 - 9 4 .

8 . B a ch FW, Jensen T S ,K a s t rup J, S i t g s by B, D e j g a rd A .The effect of intravenous lidocaine

on nociceptive processing in diabetic neuro p a t hy. Pain 1990, 4 0 : 2 9 - 3 4 .

9 . B a ron R,S aguer M.Postherpetic neura l gi a :a re C nociceptors invo l ved in signalling and

maintenance of tactile allodynia? Brain 1993, 1 1 6 :1 4 7 7 - 1 4 9 6 .

1 0 . B e e cher HK.The measurement of pain. P h a rmacol Rev 1957, 9 : 5 9 - 2 0 9 .

1 1 . B e ric A , D i m i t ri j evic MR, L i n d blom U, C e n t ral dysesthesia syndrome in spinal cord

i n j u ry patients.Pain 1988, 3 4 :1 0 9 - 1 1 6 .

1 2 . Boivie J.S e n s o ry ab n o rmalities in patients with central nervous system lesion as show n

by quantitative sensory testing. I n : J Boivie, P Hansson, U Lindblom (eds),To u ch ,t e m-

p e ra t u re and pain in health and disease: m e chanisms and assessment, S e a t t l e ,I A S P

P ress 1994,pp 179-191.

1 3 . Boivie J, Leijon G, Johansson I. C e n t ral post-stro ke pain – a study of the mech a n i s m s

t h rough analyses of the sensory ab n o rm a l i t i e s . Pain 1989, 3 7 : 1 7 3 - 1 8 5 .

1 4 . B o u h a s s i ra D,Attal N,Pa rker F,B rasseur L.Q u a n t i t a t i ve sensory evaluation of painful and

painless patients with syri n go mye l i a .P roceedings of the IXth World Congress on Pa i n ,

in pre s s .

118

1 5 . B o u h a s s i ra D,Attal N,Willer JC,B rasseur L.Q u a n t i t a t i ve sensory testing in patients with

painful or painless peri p h e ral neuro p a t hy due to HIV infe c t i o n . Pa i n ,1 9 9 9 ,

1 6 . B o u reau F, D o u b r è re JF, Luu M. S t u dy of verbal description in neuropathic pain. Pa i n

1 9 9 0 ,4 2 :1 4 5 - 1 5 2 .

1 7 . B o u reau F,Luu M,D o u b r è re JF,G ay C. É l ab o ration d’un questionnaire d’auto-éva l u a t i o n

de la douleur par liste de qualifi c a t i f s .C o m p a raison avec le McGill Questionnaire de

M e l z a ck .T h é rapie 1984, 3 9 : 1 1 9 - 1 2 9 .

1 8 . B o u reau F, Paquette C.Translated ve rsus re c o n s t ructed McGill pain questionnaire s : a

c o m p a ra t i ve study of two Fre n ch fo rm s .I n : R Dubner, GF Gebhart , MR Bond (eds),

P roceedings of the Vth World Congress on Pa i n ,E l s ev i e r,A m s t e rdam 1988,p p .3 8 5 - 4 0 2 .

1 9 . B owsher D. C e n t ral pain: clinical and phy s i o l o gical ch a ra c t e ri s t i c s . J Neurol Neuro s u rg

P s y ch i a t ry 1996, 6 1 : 6 2 - 6 9 .

2 0 . Campbell JN, Raja SN, M eyer RA, M a ckinnon SE. M yelinated affe rent signal the hy p e r-

a l gesia associated with nerve injury. Pain 1988, 3 2 : 8 9 - 9 4 .

2 1 . Chapman CR, C a s ey KL, Dubner R, Fo l ey KM, G ra c e ly RH, Reading A E . Pain measure-

m e n t : an ove rv i ew. Pain 1985, 2 2 : 1 - 3 1 .

2 2 . Chapman LF, Dingman HF,G i n z b e rg SP. Fa i l u re of systemic analgesic agents to alter the

absolute sensory threshold for the simple detection of pain.B rain 1965,8 8 :1 0 1 1 - 1 0 2 2 .

2 3 . Cline MA, O choa J,To re b j ö rk HE. C h ronic hy p e ra l gesia and skin wa rming caused by

sensitized C nociceptors .B rain 1989, 1 1 2 : 6 2 1 - 6 4 7 .

2 4 . Consensus Statement.R e p o rt and recommendations of the San Antonio Confe rence on

d i abetic neuro p a t hy. D i abetes 1988, 3 7 : 1 0 0 0 - 1 0 0 4 .

2 5 . Dellemijn PL, Fields HL, Allen RR et al.The interpretation of pain relief and sensory

ch a n ges fo l l owing sympathetic bl o ck a d e .B rain 1994, 1 1 7 : 1 4 7 5 - 1 4 8 7 .

2 6 . D y ck PJ, Z i m m e rman JR, O ’ B rien PC. I n t roduction of autonomic systems to eva l u a t e

t o u ch ,p re s s u re ,v i b ration and thermal cutaneous sensation in man.Ann Neurol 1978,

4 : 5 0 2 - 5 1 0 .

2 7 . Eide PK, Jo rum E, Stenehjem A E .S o m a t o s e n s o ry findings in patients with spinal cord

i n j u ry and central dysesthesia pain. J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1996, 6 0 :4 1 1 - 4 1 5 .

2 8 . Eide PK, Jo rum E, Stubhaub A ,B remmes J, B reivik H. Relief of post-herpetic neura l gi a

with the N-methy l - D - a s p a rtic acid receptor antagonist ke t a m i n e : a doubl e - bl i n d ,c ro s s -

over comparison with morphine and placebo. Pain 1994, 5 8 : 3 4 7 - 3 5 4 .

2 9 . Eide PK, S t rubhaug A ,O ye I, B reivik H.C o n t i nuous subcutaneous administration of the

N - m e t hy l - D - a s p a rtic acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of

post-herpetic neura l gi a . Pain 1995, 6 1 : 2 2 1 - 2 2 8 .

3 0 . Fe l s by S, Nielsen J, A rendt Nielsen L, Jensen T S .N M DA receptor bl o ckade in ch ro n i c

n e u ropathic pain: a comparison of ketamine and magnesium ch l o ri d e . Pain 1996, 6 4 :

2 8 3 - 2 9 1 .

119

3 1 . Fields H, R owbotham M, B a ron R. Postherpetic neura l gi a : i rri t able nociceptors and

d e a ffe re n t a t i o n .N e u robiol Dis 1998, 5 : 2 0 9 - 2 2 7 .

3 2 . Frost SA, Raja SN, Campbell JN, M eyer RA, Khan A A . Does hy p e ra l gesia to cooling sti-

muli ch a ra c t e rize patients with sympathetically maintained pain (re fl ex sympathetic

dy s t ro p hy)? In : R Dubner et al (eds), P roceedings of the Vth World Congress on Pa i n ,

E l s ev i e r,A m s t e rdam 1988,pp 151-156.

3 3 . Fru s h s t o r fer H, L i n d blom U, S chmidt W G. Method for quantitative estimation of ther-

mal thresholds in patients. J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1976, 3 9 : 1 0 7 1 - 1 0 7 5 .

3 4 . Galer BS, Jensen MP. D evelopment and pre l i m i n a ry validation of a pain measure speci-

fic to neuropathic pain: the Neuropathic Pain Scale. N e u ro l o gy 1997, 4 8 : 3 3 2 - 3 3 8 .

3 5 . G o l d b e rg JM, L i n d blom U. S t a n d a rdized method of determining vibra t o ry perc e p t i o n

t h resholds for diagnosing and screening in neuro l o gical inve s t i g a t i o n s . J Neuro l

N e u ro s u rg Psych i a t ry 1979,4 2 : 7 9 3 - 8 0 3 .

3 6 . G o t t rup H, Nielsen J, A rendt-Nielsen L, Jensen T S . The relationship between sensory

t h resholds and mechanical hy p e ra l gesia in nerve injury. Pain 1998, 7 5 : 3 2 1 - 3 2 9 .

3 7 . G ra c e ly RH. Studies on pain in normal man. I n : PD Wa l l , R Melzack (eds),Textbook of

p a i n ,3 rd ed, C h u rchill Livingstone, E d i n b u rgh 1994,pp 315-336.

3 8 . G u l ev i ch SJ, Kalmijn JA , Thal LJ, I ragui-Madoz V, M c C u t chan JA , Ke n n e dy C, G rant I.

S e n s o ry testing in human immu n o d e ficiency virus type 1-infected men HIV Neuro-

b e h av i o ral Resera ch Centre Gro u p .A rch Neurol 1992, 4 9 : 1 2 8 1 - 1 2 8 4 .

3 9 . Guy RJ, C l a rk CA, Malcolm PN,Watkins PJ. E valuation of thermal and vibration sensa-

tion in diabetic neuro p a t hy. D i ab e t o l o gia 1985, 2 8 :1 3 1 - 1 3 7 .

4 0 . Hansson P, L i n d blom U. H y p e ra l gesia assessed with quantitative sensory testing in

patients with neuro genic pain. I n : WD Willis (ed), H y p e ra l gesia and A l l o dy n i a ,N ew

Yo rk ,R aven Pre s s , Ltd 1992,pp 335-343.

4 1 . H a rdy JD, Woolf HG, Goodel H. Pain sensations and Reactions, William and Wi l k i n s ,

B a l t i m o re ,1 9 5 2 .

4 2 . Heimans JJ, Betelsmann FW, Van Rooy JCGM. L a rge and small nerve fiber function in

painful diabetic neuro p a t hy. J Neurol Sci 1986,7 4 : 1 - 9 .

4 3 . Hilz MJ, Claus D, N e u ro d ö r fer B. E a r ly diagnosis of diabetic small fiber neuro p a t hy by

disturbed cold perc e p t i o n .D i ab Compl 1988, 2 : 3 8 - 4 3 .

4 4 . Hilz MJ, Z i m m e rmann P, Claus P, N e u n d ö r fer B. T h e rmal threshold determination in

alcoholic poly n e u ro p a t hy : an improvement of diag n o s i s .Acta Neurol Scand 1995, 9 1 :

3 8 9 - 3 9 3 .

4 5 . Hilz MJ, Z i m m e rmann P, Rösl G, Seneider W, B raun J, Stemper B, N e u n d ö r fer B.

Vi b rameter testing facilitates the diagnosis of uremic and alcoholic poly n e u ro p a t hy.

Acta Neurol Scand 1995, 9 2 : 4 8 6 - 4 9 0 .

4 6 . Jensen K,A n d e rsen HO, Olesen J, L i n d blom U. P re s s u re-pain threshold in human tem-

p o ral re gi o n .E valuation of a new pre s s u re algo m e t e r.Pain 1986, 2 5 : 3 1 3 - 3 2 3 .

120

4 7 . Jensen T S ,B a ch FW, K a s t rup J, D e j g a a rd A ,B re n num J.Vi b ra t o ry and thermal thre s h o l d s

in diabetics with and without clinical neuro p a t hy. Acta Neurol Scand 1991, 8 4 : 3 2 6 -

3 3 3 .

4 8 . Ko l t z e n b u rg M, L u n d b e rg LER, To re b j o rk HE. Dynamic and static components of

m e chanical hy p e ra l gesia in human hairy skin.Pain 1992, 5 1 : 2 0 7 - 2 1 9 .

4 9 . Leijon G, Boivie J, Johansson I. C e n t ral post-stro ke pain – neuro l o gical symptoms and

pain ch a ra c t e ri s t i c s . Pain 36, 1 9 9 6 : 1 3 - 2 5 .

5 0 . L i n d blom U.To u ch perception threshold in human glab rous skin in terms of displace-

ment amplitude on stimulation with single mechanical pulses. B rain Res 1974,8 2 :2 0 5 -

2 1 0 .

5 1 . L i n d blom U. Assessment of ab n o rmal evo ked pains in neuro l o gical pain patients and

its relation to spontaneous pain: a descri p t i ve and conceptual model with some analy-

tic re s u l t s .I n :A d vances in pain Research and T h e ra py Vol 9, HL Fi e l d s , R Dubner, F

C e rve ro (eds), R aven Pre s s ,N ew Yo rk 1985,pp 409-423.

5 2 . L i n d blom U,Hansson P.S e n s o ry dysfunction and pain after clinical nerve injury.s t u d i e d

by means of graded mechanical and thermal stimu l a t i o n .I n : JM Besson and G Guilbaud

( e d s ) ,Lesions of Pri m a ry A ffe rent Fi b e rs as a Tool for the Study of Clinical Pa i n ,E l s ev i e r,

A m s t e rd a m ,1 9 9 1 , pp 1-18.

5 3 . L i n d blom U,Tegner R.T h e rmal sensitivity in uremic neuro p a t hy.Acta Neurol Scandi-

n avica 1985, 7 1 : 2 9 0 - 2 9 4 .

5 4 . L i n d blom U, Ve rillo RT. S e n s o ry functions in ch ronic neura l gi a . J Neurol Neuro s u rg

P s y ch i a t ry 1979,4 2 : 4 2 2 - 4 3 5 .

5 5 . Lipton RB,Galer BS, D u t cher JP,Po rt e n oy RK, Pahmer V,Meller F,A rezzo JC,Wi e rnik PH.

L a rger and small type sensory dysfunction in patients with cancer. J Neurol Neuro s u rg

P s y ch i a t ry 1991, 5 4 : 7 0 6 - 7 0 9 .

5 6 . Masson EA,Hunt L, Gem JM, Boulton JM.A novel appro a ch to the diagnosis and assess-

ment of symptomatic diabetic neuro p a t hy. Pain 1989, 3 8 : 2 5 - 2 8 .

5 7 . M e l z a ck R. The Mac Gill Pain Questionnaire : Major pro p e rties and scoring methods.

Pain 1975, 1 : 2 7 5 - 2 9 9 .

5 8 . M e l z a ck R.The short - fo rm McGill Pain Questionnaire . Pain 1987, 3 0 : 1 9 1 - 1 9 7 .

5 9 . M e l z a ck R,Te rrence C,Fromm G,Amsel R.Tri geminal neura l gia and atypical facial pain:

use of the McGill Pain Questionnaire for discrimination and diag n o s i s . Pain 1986, 2 7 :

2 9 7 - 3 0 2 .

6 0 . N u rm i k ko T, B owsher D. S o m a t o s e n s o ry findings in postherpetic neura l gi a . J Neuro l

N e u ro s u rg Psych i a t ry 1990, 5 3 : 1 3 5 - 1 4 1 .

6 1 . N u rm i k ko T, Wells C, B owsher D. S e n s o ry dysfunction in postherpetic neura l gi a .I n :

J B o i v i e , P Hansson, U Lindblom (eds). To u ch , Te m p e ra t u re and Pain in health and

D i s e a s e :M e chanisms and A s s e s s m e n t s ,P ro gress in Pain Research and Manage m e n t ,

Vo l3 , IASP pre s s , Seattle 1994, p p .1 3 3 - 1 4 1 .

121

6 2 . O choa J. The new ly recognized painful ABC syndro m e : t h e rm o graphic aspects.

T h e rm o l o gy 1986,2 :6 5 - 1 0 7 .

6 3 . O choa JL,Ve rd u go RJ, C a m p e ro M. Pa t h o p hy s i o l o gical spectrum of or-ganic and psy-

ch o genic disord e rs in neuropathic pain patients fitting the description of causalgia or

re fl ex sympathetic dy s t ro p hy. I n : GF Gebhart , DL Hammond, TS Jensen (eds),

P roceedings of the 7th World Congress in Pain Research and Manage m e n t ,Vol 2, I A S P

P re s s , Seattle 1994, pp 483-494.

6 4 . O choa JL,Ya rn i t z ky D.M e chanical hy p e ra l gesias in neuropathic pain patients: dy n a m i c

and static subtypes.Ann Neurol 1993,3 3 : 4 6 5 - 4 7 2 .

6 5 . O choa JL,Ya rn i t s ky D.The triple cold syndro m e . Cold hy p e ra l ge s i a , cold hy p o e s t h e s i a

and cold skin in peri p h e ral nerve disease. B rain 1994, 1 1 7 :1 8 5 - 1 9 7 .

6 6 . Pa p p agallo M, Oaklander A L ,Q u a t rano-Piacentini A L ,C l a rk .H e t e ro genous pattenrs of

s e n s o ry dysfunction in postherpetic neura l gia suggest multiple pathophy s i o l o gi c

m e ch a n i s m s .Anesthesiol 2000, 9 2 : 6 9 1 - 6 9 8 .

6 7 . P rice DD, Bennettt GJ, R a fil A .P s y ch o p hysical observations on patients with neuro p a-

thic pain re l i eved by a sympathetic bl o ck . Pain 1989,3 6 : 2 3 7 - 2 8 8

6 8 . P rice DD,Long S,Huitt C.S e n s o ry testing of pathophy s i o l o gical mechanisms of pain in

patients with re fl ex sympathetic dy s t ro p hy. Pain 1992,4 9 : 1 6 3 - 1 7 3 .

6 9 . P rice DD. P s y ch o p hysical measurement of normal and ab n o rmal pain pro c e s s i n g .I n :

J Boivie, P Hansson, U Lindblom (eds), To u ch , Te m p e ra t u re and Pain in Health and

D i s e a s e :M e chanisms and A s s e s s m e n t s ,P ro gress in Pain Research and Manage m e n t ,Vo l .

3 , IASP pre s s ,Seattle 1994, pp 3-25.

7 0 . Q u a n t i t a t i ve sensory testing: a consensus re p o rt from the peri p h e ral neuro p a t hy asso-

c i a t i o n .N e u ro l o gy 1993, 4 3 : 1 0 5 0 - 5 2 .

7 1 . R owbotham MC, Fields HL. Postherpetic neura l gi a : the relation of pain complaint, s e n-

s o ry disturbance and skin tempera t u re . Pain 1989, 3 9 : 1 2 9 - 1 4 4 .

7 2 . R owbotham MC, Fields HL.The relationship of pain, a l l o dynia and thermal sensation in

post-herpetic neura l gi a .B rain 1996, 1 1 9 : 3 4 7 - 3 5 4 .

7 3 . S a muelsson M, S a muelsson L, Lindell D. S e n s o ry symptoms and signs and results of

q u a n t i t a t i ve sensory thermal testing in patients with lacunar infa rct syndro m e s .S t ro ke

1 9 9 4 ,2 5 :2 1 6 5 - 2 1 7 0 .

7 4 . Ve rd u go RJ, C a m p e ro M, O choa JL. Phentolamine sympathetic bl o ck in painful poly-

n e u ro - p a t h i e s .I I .F u rther questioning of the concept of « s y m p a t h e t i c a l ly maintained

p a i n» .N e u ro l o gy, 1 9 9 4 ,4 4 : 1 0 1 0 - 1 0 1 4 .

7 5 . Ve rd u go RJ, O choa JL. High incidence of placebo re s p o n d e rs among neuropathic pain

p a t i e n t s .Ann Neurol 1991, 3 0 : 2 2 9 .

7 6 . Ve rd u go R, O choa JL. Q u a n t i t a t i ve somatosensory therm o t e s t .A key method for func-

tional evaluation of small calibre affe rent ch a n n e l s .B rain 1992, 1 1 5 : 8 9 3 - 9 1 3

122

7 7 . Ve rd u go R, O choa JL. « S y m p a t h e t i c a l ly maintained pain » I. Phentolamine bl o ck ques-

tions the concept. N e u ro l o gy 1994,4 4 : 1 0 0 3 - 1 0 1 0 .

7 8 . Ve rd u go R, O choa JL. R eve rsal of hypoesthesia by nerve bl o ck or placebo:a psych o l o-

gi c a l ly mediated sign in ch ronic pseudoneuropathic pain patients. J. N e u rol Neuro s u rg

P s y ch i a t ry 1998, 6 5 : 1 9 6 - 2 0 3 .

7 9 . Ve s t e g a a rd K, Nielsen J, A n d e rsen G, I n geman-Nielsen M,A rendt-Nielsen L, Jensen T S .

S e n s o ry ab n o rmalities in consecutive , unselected patients with central post-stro ke

p a i n .Pain 1995, 6 1 : 1 7 7 - 1 8 6 .

8 0 . Veves A ,Young MJ,Manes C,Boulton A J.D i ffe rences in peri p h e ral and autonomic nerve

function measurements in painless and painful neuro p a t hy.A clinical study. D i ab e t e s

C a re 1994, 1 7 : 1 2 0 0 - 1 2 0 2 .

8 1 . Vinik A ,S u wa n wa l a i ko rn S, S t a n s b e rry KB, Holland MT, McNitt PM, Colen LE. Q u a n-

t i t a t i ve measurement of cutaneous perception in diabetic neuro p a t hy. M u s cle Nerve

1 9 9 5 ,1 8 :5 7 4 - 5 8 4 .

8 2 . Wa h ren LK, G o rdh T, To re b j o rk E. E ffects of re gional intravenous guanehtidine in

patients with neura l gia in the hand: a fo l l ow up study over a decade. Pain 1995, 6 2 :

3 7 9 - 3 8 5 .

8 3 . Wa h ren LK,To re b j o rk E, N y s t rom B. Q u a n t i t a t i ve sensory testing befo re and after re gi o-

nal guanethidine bl o ck in patients with neura l gia in the hand. Pain 1991, 4 6 : 2 3 - 3 0 .

8 4 . Wa h ren LK,To re b j ö rk E. Q u a n t i t a t i ve sensory tests in patients with neura l gia 11 to 25

ye a rs after injury. Pain 1992, 4 8 :2 3 7 - 2 4 4 .

8 5 . Woolf CJ, D e c o s t e rd I. Implications of recent advances in the understanding of pain

p a t h o p hy s i o l o gy for the assessment of pain in patients. Pain 1999, suppl 6 : S 1 4 1 - 7 .

8 6 . Woolf CJ, Mannion RJ. N e u ropathic pain: a e t i o l o gy, s y m p t o m s ,m e chanisms and mana-

ge m e n t . Lancet 1999, 3 5 : 1 9 5 9 - 1 9 6 4 .

8 7 . Ya rn i t s ky D. Q u a n t i t a t i ve sensory testing. M u s cle Nerve 1997, 2 0 : 1 9 8 - 2 0 4 .

8 8 . Ya rn i t s ky D,O choa JL.D i ffe rential effects of compre s s i o n - i s chemia bl o ck on wa rm sen-

sation and heat-induced pain. B rain 1991, 1 1 4 : 9 0 7 - 9 1 3 .

8 9 . Ya rn i t s ky D, O choa JL.Wa rm and cold specific somatosensory systems. P s y ch o p hy s i c a l

t h re s h o l d s , reaction time and peri p h e ral conduction ve l o c i t i e s .B rain 1991,1 1 4 : 1 8 1 9 -

1 8 2 6 .

9 0 . Ya rn i t s ky D, S p re cher E.T h e rmal testing: n o rm a t i ve data and re p e a t ability for va ri o u s

test algo ri t h m s . J Neurol Sci 1994, 1 2 5 : 3 9 - 4 5 .

9 1 . Ya rn i t s ky D, S p re cher E, Tamir A , Zalanski R, Hemli JA . Va riance of sensory thre s h o l d

m e s a u re m e n t s :d i s c rimination of fe i g n e rs from tru s t wo rt hy perfo rm e rs . J Neurol Sci

1 9 9 4 ; 1 2 5 :1 8 6 - 1 8 9 .

9 2 . Ya rn i t s ky D, S p re cher E, Z a s l a n s ky R, Hemli JA . Heat pain thre s h o l d s :n o rm a t i ve data

and re p e a t ab i l i t y. Pain 1995, 6 0 : 3 2 9 - 3 3 2 .

123

124

9 3 . Yo s i p ov i t ch G,Ya rnitski D, M e rmelstein V, S p re cher E, Reiss J,Wi t e n b e rg C, Hemli JA ,

Boner G. Pa ra d oxical heat sensation in uremic poly n e u ro p a t hy. M u s cle Nerve 1995,

1 8 : 7 6 8 - 7 7 1 .

9 4 . Ziegler D, Mayer P, Wiefels K, Gries FA. Assessment of smalland large fiber function in long term type 1 (insulin-depen-

dent) diabetic patients with and without painful neuro p a t h y.Pain 1988, 34 : 1-10.

125

6 . TR A I T E M E N T S M É D I C A U XD E S D O U L E U R S N E U R O PAT H I Q U E S

Nadine A t t a l

Les douleurs neuropathiques gardent encore une mauvaise réputationauprès des cl i n i c i e n s , dans la mesure où elles sont en règle réfra c t a i re saux analgésiques hab i t u e l s ,a s p i ri n e ,p a racétamol et anti-infl a m m a t o i re snon stéro ï d i e n s . Leur traitement repose pour l’essentiel sur l’utilisationde produits appartenant à d’autres classes pharm a c o l o gi q u e s : p ri n c i p a-lement antidépre s s e u rs , a n t i c o nv u l s i va n t s ,a n t i a ry t h m i q u e s , dont l’acti-vité antalgique a été le plus souvent mise en évidence de façon fo rt u i t e .Il n’existe pas à ce jour de consensus sur la stra t é gie thérapeutique àm e t t re en oeuvre dans les douleurs neuro p a t h i q u e s . L’ a p p ro che cl a s-sique consiste à évaluer l’efficacité globale d’un traitement sur la based’une cl a s s i fication étiologique de ces douleurs (névra l gie post-zosté-ri e n n e , n e u ropathie douloureuse du diab è t e ,e t c ) . C e p e n d a n t , ces syn-d romes douloureux comportent généra l e m e n t ,o u t re une douleur spon-t a n é e , des douleurs évoquées (allody n i e , hy p e ralgésie) susceptibles der é p o n d re de façon va ri able aux tra i t e m e n t s , ce qui justifie une appro ch eplus symptomatique de l’efficacité des tra i t e m e n t s .Cet art i cle présente une mise au point sur les traitements des douleursn e u ropathiques péri p h é riques ou centra l e s ,à l’ex clusion de la névra l gi edu tri j u m e a u . Après un rappel de certains aspects réglementaires etg é n é ra u x , nous présenterons les diff é rentes classes pharm a c o l o gi q u e sutilisées dans ces douleurs , puis les traitements non pharm a c o l o gi q u e s .Nous évo q u e rons enfin les diff é rentes stra t é gies thérapeutiques pos-s i bles devant une douleur neuro p a t h i q u e . Les traitements ch i ru rgi c a u xsont développés dans une autre partie de cet ouvrage (ch a p i t re 7 ) .

1/ AS P E C T S R É G L E M E N TA I R E SE T G É N É R A U X

1.1 Aspects réglementaires

Avant d’initier un traitement pour une douleur neuro p a t h i q u e , il esti m p o rtant d’avoir à l’esprit que la plupart des molécules utilisées ne sontpas des analgésiques dits « c o nve n t i o n n e l s » mais sont généra l e m e n tconsidérées comme des co-analgésiques ou des « analgésiques nonc o nve n t i o n n e l s» .Ces molécules sont donc le plus souvent pre s c rites ini-tialement dans d’autres indications.O r, à l’exception des antidépre s s e u rsa m i t riptyline et imipramine qui possèdent l’indication « a l gies re b e l l e s » ,de la carbamazépine et de la phény t o ï n e , indiquées dans le traitement dela « n é v ra l gie fa c i a l e » , aucun des autres traitements pharm a c o l o gi q u e sc o u ramment proposés dans les douleurs neuro p a t h i q u e s , ne possèded’indication officielle en analgésie, en particulier dans le domaine desd o u l e u rs neuro p a t h i q u e s . Cette situation dev rait néanmoins évoluer pro-ch a i n e m e n t .

1.2 Traitement étiologique ou préventif

L o rsque cela est possibl e ,un traitement préventif ou étiologique doit êtree nv i s ag é .Cette notion concerne notamment les douleurs aiguës du zona.Ainsi les nouveaux traitements antivira u x , tels que le va l a c i cl ov i r( Z é l i t rex®) et le fa m c i cl ovir (Orav i r®) , administrés dans les 72 pre m i è re sh e u re s ,a t t é nuent la douleur aiguë du zona, mais réduisent également ladurée de l’algie post-zostérienne (20,1 6 1 ) .En outre ,il a été démontré surla base d’une étude contrôlée ve rsus placebo,que les patients ayant re ç ude l’amitriptyline dès la phase aiguë du zona, présentaient une diminu-tion de l’intensité de leurs douleurs post-zostériennes à 3 mois, ce quip o u rrait être dû à une réduction des phénomènes de sensibilisation cen-t rale (25).En ce qui concerne les neuropathies douloureuses du diab è t e ,le contrôle très strict de la glycémie est généralement associé à unm o i n d re risque de neuropathie douloureuse (24).

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1.3 Règles générales de prescription des traitementspharmacologiques de la douleur neuropathique

P l u s i e u rs considérations doivent être prises en compte avant d’initier unt raitment pharm a c o l o gi q u e .■ Il est indispensable de se fi xer des objectifs réalistes concernant l’effi-

cacité des tra i t e m e n t s , qui est souvent part i e l l e ,et de bien info rmer lespatients des possibles effets indésirables de certains tra i t e m e n t s .À ceté g a rd , une étude récente a montré l’importance que revêtait pour lespatients la lecture des notices d’info rmations des médicaments,notamment celle des effets indésirables annoncés, conduisant dans lap l u p a rt des cas à ne pas débuter le traitement (45).

■ Tous les traitements d’action systémique doivent être initiés à dosesp ro gre s s i ve s ,en effectuant une titration individuelle jusqu’à appari t i o nd ’ e fficacité ou d’effets indésirabl e s .

■ Dans la mesure où aucune étude n’a montré à ce jour l’intérêt d’asso-cier d’emblée deux analgésiques dans les douleurs neuro p a t h i q u e s ,l am o n o t h é rapie dev rait toujours être préférée en pre m i è re intention,e tles associations d’analgésiques dev raient être proposées en cas d’effi-cacité partielle d’un traitement ou du fait de mécanismes d’actionc o m p l é m e n t a i re s .

■ E n fin la prise en ch a rge pharm a c o l o gique doit toujours se concevo i rdans le contexte plus général d’une prise en ch a rge globale desp a t i e n t s , qui inclue le traitement des conséquences psych o - a ffe c t i ve sde leur douleur (dépre s s i o n ,a n x i é t é ) , du handicap physique éve n t u e l ,la prise en compte des conséquences socio-pro fessionnelles des dou-l e u rs (adaptation de poste, e t c ) .

2/ TR A I T E M E N T S P H A R M A C O L O G I Q U E S

L’ e n s e m ble des traitements ayant fait l’objet d’études contrôlées ve rs u splacebo dans les douleurs neuropathiques fi g u re dans les tableaux 1,2 et 3.

2.1 Les antidépresseurs

L’ e fficacité de l’antidépresseur imipramine dans les douleurs neuro p a-thiques a été découve rte de façon fo rtuite par Paoli et coll. en 1960

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( 1 1 8 ) , qui en publia une courte note préliminaire dans la Rev u eN e u ro l o gi q u e .L’auteur avait administré cet antidépresseur à des patientsd é p rimés souff rant de scl é rose en plaque, et re m a rqué que ces patientsp r é s e n t a i e n t ,o u t re une amélioration de leur état dépre s s i f,une réductions e n s i ble de leurs douleurs neuro p a t h i q u e s . Depuis lors , de nombre u s e sétudes ont confi rmé l’intérêt des antidépre s s e u rs dans le traitement desd o u l e u rs neuro p a t h i q u e s .

2.1.1 Les essais contrôlés

P l u s i e u rs antidépre s s e u rs tri c y cliques (imipra m i n e , cl o m i p ra m i n e , a m i-t ri p t y l i n e ,d é s i p ra m i n e ,n o rt ri p t y l i n e , m a p rotiline) ont fait la pre u ve deleur efficacité sur la base d’essais contrôlés dans le traitement des neu-ropathies douloureuses du diabète (67, 8 7 ,1 0 0 ,1 0 1 ,1 0 2 ,1 4 0 ,1 4 1 ,1 4 2 ,1 4 5 ,1 6 0 ) , des névra l gies post-zostériennes (83, 1 0 3 ,1 7 1 ) , des douleursn e u ropathiques du cancer (49, 7 6 ) , des douleurs associées à d’autre sp o ly n e u ropathies (89, 1 1 7 ,1 6 4 ) , et de la douleur centrale de l’accidentva s c u l a i re cérébral (91).L’ e fficacité de ces molécules est dans l’ensembl es i m i l a i re ,comme l’ont indiqué des essais comparatifs (imipramine et ami-t ri p t y l i n e ,a m i t riptyline et désipramine ou nort ri p t y l i n e ,cl o m i p ramine etd é s i p ramine) (102, 1 4 2 ,1 6 0 ,1 7 0 ) .Les inhibiteurs de re c a p t u re de la sérotonine (IRS), dont l’efficacité ests i m i l a i re dans l’ensemble à celle des tri c y cliques dans le traitement dest ro u bles de l’humeur et anxieux, ont en reva n che une efficacité plusinconstante dans les douleurs neuro p a t h i q u e s . Dans la neuropathie dou-l o u reuse du diab è t e , la fl u oxétine (Pro z a c®) n’est pas supéri e u re au pla-c e b o , sauf dans un sous-groupe de patients déprimés (102), a l o rs quedeux études ont démontré une efficacité signifi c a t i ve de la parox é t i n e( D e rox a t®) et du citalopram (Sero p ra m®) dans cette même indication,bien qu’inféri e u re à celle de l’imipramine (138, 1 4 0 ) . Dans les douleursc e n t ra l e s , l ’ e fficacité de ces molécules s’av è re déceva n t e , avec deuxessais contrôlés négatifs, l’un avec la trazodone (non disponible enFrance) (40), l ’ a u t re avec le citalopram (163).R é c e m m e n t ,un inhibiteur sélectif mixte de la noradrénaline et de la séro-t o n i n e , la ve n l a faxine (Effex o r®) , a été mis sur le marché pour le tra i t e-ment de la dépre s s i o n ,et semble prometteur dans le traitement des dou-l e u rs neuro p a t h i q u e s .Cette molécule atténue l’allodynie thermique dansun modèle de mononeuropathie chez le rat (88), et serait efficace dans

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les neuropathies douloureuses du diabète sur la base d’études ouve rt e s( 7 7 ) . Des résultats préliminaires d’une étude contrôlée ve rsus placebos u g g è rent également son efficacité dans les douleurs neuropathiques ducancer (154).Dans l’ensembl e , les antidépre s s e u rs présentent une efficacité compa-rable sur les douleurs continues et paroxystiques (83,1 0 0 ,1 0 2 ,1 4 0 ,1 4 2 ,1 7 0 ,1 7 3 ) ,même si un essai a ra p p o rté une efficacité prédominante de lad é s i p ramine sur la sensation de brûlure continue de la neuropathie dia-bétique (101). Ils paraissent également efficaces sur les paresthésies etles dysesthésies (140),ainsi que l’allody n i e , tout au moins telle qu’elle esté valuée subjectivement par le patient (83, 1 0 0 ,1 7 0 ,1 7 3 ) .D ’ a u t re part ,n iles cara c t é ristiques qualitatives des douleurs (brûlure s ,m o rs u re … ) , ni ladurée d’évolution de la maladie ou l’étendue des lésions (mono-ou poly-n e u ropathies) ne semblent influencer leur efficacité (83, 1 0 0 ,1 7 1 ) .

2.1.2 Modalités d’utilisation et effets indésirables

La posologie optimale des tri c y cliques est souvent difficile à déterm i n e r,car elle va rie d’un sujet à l’autre . La dose analgésique moyenne utiliséedans les études est de 75 m g / j o u r, mais avec une gamme de doses trèsva ri able (amitri p t y l i n e : 25-150 mg/jour, i m i p ra m i n e : 5 0 - 3 5 0 m g / j o u r ;d é s i p ra m i n e : 1 2 . 5 - 2 5 0 m g / j o u r ) .P l u s i e u rs études ont ra p p o rté une effi-cacité dose-réponse ou concentration plasmatique-réponse (75, 8 7 ,9 1 ,1 0 0 ,1 0 7 ,1 4 2 ) , mais les données d’autres études concernant la re l a t i o ne fficacité-taux plasmatiques sont contra d i c t o i res (83, 1 7 0 , 1 7 1 ) . Il estconseillé d’initier le traitement à fa i bles doses (10 à 20 m g / j o u r ) ,p u i sd’augmenter les posologies d’env i ron 10 mg par paliers de 5 à 7 jours jus-qu’à apparition d’une efficacité ou d’effets indésirables (168). L’ e ffi c a c i t éest observée en 4-5 jours à 1 semaine lorsque des posologies optimalessont atteintes, mais le délai peut être plus long selon la durée de la titra-tion (jusqu’à 5 semaines). Il n’existe pas de donnée concernant la duréeoptimale du tra i t e m e n t , dans la mesure où les études contrôlées n’ontpas dépassé 6 semaines. Il est généralement préconisé de maintenir desdoses stables pendant plusieurs mois après amélioration de la douleur,puis de tenter une réduction pro gre s s i ve des posologi e s .Le principal facteur limitant l’utilisation des tri c y cliques est l’appari t i o nd ’ e ffets indésirabl e s , notamment de type antich o l i n e rgi q u e s . La séch e-resse de la bouche est de loin le symptôme le plus fréquent, et sera i t

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selon certains auteurs presque indissociable de l’effet analgésique (167).Les autres effets indésirables notables incluent hypotension ort h o s t a-t i q u e ,c é p h a l é e s ,c o n s t i p a t i o n ,s u e u rs ,n a u s é e s ,t re m bl e m e n t ,t ro u bles del ’ a c c o m o d a t i o n , dy s u ri e , s é d a t i o n , vo i re confusion. Les effets antich o l i-n e rgiques sont cl a i rement dose-dépendants : dans une étude de McQuayet coll.( 1 0 7 ) ,la dose de 75 mg d’amitriptyline a induit deux fois plus d’ef-fets secondaires que celle de 25 mg (58 % ve rsus 27 % ) . Du fait de cese ffets indésirabl e s , un certain nombre de patients n’obtiennent pas ladose optimale qui leur perm e t t rait d’être soulag é s . Dans une revue sys-tématique de l’efficacité des antidépre s s e u rs dans la douleur neuro p a-t h i q u e ,M c Q u ay (110) conclue que sur 100 patients traités par antidé-p re s s e u rs pour leur douleur, 30 auront une efficacité signifi c a t i ve (plusde 50 % d’amélioration de leur douleur), 30 présenteront des effe t ss e c o n d a i re s , et quatre dev ront arrêter leur traitement en raison d’effe t si n d é s i rables (les autres patients ayant une efficacité inféri e u re à 50 % surleur douleur). Les molécules plus sélectives présentent généra l e m e n tune meilleure toléra n c e . Ainsi la nort riptyline (non disponible enFra n c e ) , un métabolite nora d r é n e rgique de l’amitri p t y l i n e , présente unee fficacité similaire , mais moins d’effets sédatifs et d’hypotension ort h o-statique que l’amitri p t y l i n e , et certains auteurs la recommendent en pre-m i è re intention (173).M a l gré leur efficacité généralement modeste,les inhibiteurs de re c a p t u rede la sérotonine pourraient présenter des ava n t age s ,du fait de leur fa i bl erisque d’effets antich o l i n e rgi q u e s , et méritent pour certains d’être pre s-c rits en pre m i è re intention, notamment chez les sujets âgés (110). D a n sles essais sur les douleurs neuro p a t h i q u e s ,l e u rs effets indésirables ontesentiellement consisté en des nausées,une séch e resse de la bouch e ,u n efatigue (pour la parox é t i n e ) , une tendance à l’agitation et une insomnie(pour la fl u ox é t i n e ) . Les posologies utilisées dans ces études étaientégales ou supéri e u res à celles administrées dans la dépression (40 m g )( 1 0 2 , 1 3 8 ,1 4 0 ) , et une efficacité dose-réponse a été ra p p o rtée pour lap a roxétine (143).

2.1.3 Mécanismes d’action

La signification de l’efficacité des antidépre s s e u rs dans les douleurs neu-ropathiques - amélioration de l’humeur ou activité analgésique intri n-sèque - a longtemps été débattue (57, 9 9 ,1 6 0 ) . Il semble cependant bien

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é t abli aujourd ’ h u i , sur la base des essais cliniques réalisés à ce jour etd’études chez l’animal (2), que la plupart de ces substances possèdentune activité antalgique indépendante de leur action thy m o a n a l e p t i q u e .En effe t , la quasi totalité des études ont re t rouvé une amélioration desd o u l e u rs chez des patients non dépri m é s ,et chez des patients dépri m é s ,la régression des douleurs n’a pas été corrélée à une amélioration de l’hu-meur (83, 1 0 0 ,1 0 1 ,1 0 3 ,1 4 0 ,1 4 2 ,1 7 1 ) . Les doses antalgiques observ é e savec les tri c y cliques sont en moyenne plus fa i bles que celles perm e t t a n td’obtenir un effet antidépre s s e u r. En outre , le délai d’apparition de l’ac-tion analgésique est en régle plus court .Les mécanismes d’action des antidépre s s e u rs dans les douleurs sonte n c o re loin d’être parfaitement élucidés. L’ hypothèse d’une action cen-t ra l e , médiée par un bl o c age de la re c a p t u re des monoamines (séro t o-nine et/ou nora d r é n a l i n e ) ,p e rmettant de re n fo rcer les contrôles inhibi-t e u rs descendants, est la plus souvent ava n c é e . Pour cert a i n s , l ’ a c t i o na n t a l gique des antidépre s s e u rs repose essentiellement sur les méca-nismes nora d r é n e rgiques (99). Ce postulat s’appuie sur le fait que lam a j o rité des antidépre s s e u rs tri c y cliques possédant une activité antal-gi q u e , sont capables d’inhiber la re c a p t u re de la noradrénaline ou ontun métabolite qui le fa i t .En outre ,d’après une étude de Max et al (102),la désipramine qui bloque préférentiellement la re c a p t u re de la nora-d r é n a l i n e , est aussi efficace que l’amitriptyline dans le traitement desd o u l e u rs des neuropathies diab é t i q u e s ,a l o rs que la fl u oxétine (inhibi-teur très sélectif de la re c a p t u re de la séro t o n i n e ) , n’est pas supéri e u reau placebo. C e p e n d a n t , la mise en évidence d’un effet significatif d’in-h i b i t e u rs sélectifs de la re c a p t u re de la sérotonine sur les douleurs desn e u ropathies diabétiques (138,1 4 0 ) , et d’une supéri o rité d’efficacité del ’ a m i t ri p t y l i n e ,a n t i d é p resseur mixte, sur la mapro t i l i n e ,a n t i d é p re s s e u rn o ra d r é n e rgique dans la névra l gie post-zostérienne (170), s u g g è re queles mécanismes séro t o n i n e rgiques sont également impliqués dans l’ac-tion analgésique des antidépre s s e u rs . On peut noter néanmoins que lap a roxétine à doses élevées présente un fa i ble effet inhibiteur de lare c a p t u re de la nora d r é n a l i n e . Sur la base de ces études, l ’ i n t e rve n t i o nconjointe de mécanismes séro t o n i n e rgiques et nora d r é n e rgi q u e ss e m ble bien contribuer à l’effet analgésique des antidépre s s e u rs , m a i snotons que d’autres mécanismes ont également été mis en ava n t : bl o-c age des récepteurs adrénergiques des bourgeons de régénération aun i veau péri p h é ri q u e ; action sur les systèmes opioïdes endogènes ; e ffe ta n t i - h i s t a m i n i q u e - H 1 ; bl o c age des récepteurs NMDA ; e ffet sur le méta-

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bolisme de la substance P ; e ffet bloqueur des canaux sodiques ou cal-ciques (71, 1 3 5 ; refs in 57, 1 4 4 ) .

2.2 Les antiépileptiques

2.2.1 Antiépileptiques « de première génération »

Les antiépileptiques « de pre m i è re généra t i o n » utilisés dans le tra i t e m e n tde la douleur sont représentés par la phény t o ï n e , la carbamazépine et leva l p roate de sodium. On leur associe souvent le cl o n a z e p a m ,b e n z o d i a-zépine utilisée comme antiépileptique.Ces molécules agissent généra l e-ment comme bl o q u e u rs des canaux sodiques (152).Leur utilisation dansles douleurs neuropathiques remonte à 1942, avec la mise en évidenced’un effet favo rable de la phénytoïne dans la névra l gie du trijumeau (18).

Les essais contrôlés :En 1968, E l l e n b e rg ra p p o rtait dans une étude ouve rt e ,q u ’ e nv i ron 85 %des patients présentant des douleurs liées à une poly n e u ropathie diab é-tique étaient améliorés par la phénytoïne au bout de 48 heures (54).Quelques études contrôlées ont confi rmé l’efficacité de la phény t o ï n epar ra p p o rt au placebo dans les douleurs de la maladie de Fab ry (mala-die génétique qui provoque des neuropathies avec dysautonomie) (92)et dans les poly n e u ropathies diabétiques (36),mais des résultats négatifsont été ra p p o rtés dans cette dern i è re indication au terme de 23 semainesde traitement (134).L’intérêt de la carbamazépine a également été suggéré dans dive rses dou-l e u rs neuropathiques péri p h é ri q u e s , mais essentiellement sur la based’études ouve rt e s . Deux études contrôlées ont confi rmé son effi c a c i t édans le traitement de la neuropathie douloureuse du diabète (131, 1 7 4 ) ,mais ces études ne précisent pas si le diabète était correctement équili-b r é . Dans la névra l gie post-zostéri e n n e ,a l o rs que des résultats négatifsont été ra p p o rtés sur la douleur continue (80), il a été mis en évidenceune efficacité analogue à celle de l’amitriptyline (75 mg/jour) (66).D a n sles douleurs centrales en reva n ch e ,l ’ e ffet de la carbamazépine sembl ed é c eva n t , mais cette conclusion ne repose que sur les résultats d’uneseule étude contrôlée, réalisée dans les douleurs de l’accident va s c u l a i rec é r é b ra l . Selon cette étude, la carbamazépine (800 mg/jour pendant 4semaines) n’est pas supéri e u re au placebo, a l o rs que l’amitriptyline l’est

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( 9 1 ) . L’ e fficacité et la tolérance au long cours de la carbamazépine ontfait l’objet d’une étude ouve rte dans la neuropathie diab é t i q u e ,i n d i q u a n tun maintien de l’effet de ce traitement sur un an et l’absence d’ag grava-tion de la neuropathie (34).M a l gré son utilisation très large dans les douleurs neuro p a t h i q u e s ,l ’ e ffi-cacité du clonazépam n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée.E n fi n , le va l p roate de sodium, a fait l’objet d’une seule étude contrôléedans les douleurs centrales d’ori gine médullaire , ra p p o rtant des résultatsnégatifs (46).Bien que les pre m i è res études aient fait état d’une amélioration sur lesp a re s t h é s i e s , les douleurs continues et parox y s t i q u e s , ces antiépilep-tiques sont généralement considérés comme plus efficaces sur les dou-l e u rs parox y s t i q u e s .Ainsi leur efficacité est re m a rq u able sur la névra l gi efaciale (144). Killian et Fromm (80),dans une étude contrôlée ve rsus pla-c e b o ,ont observé une efficacité signifi c a t i ve de la carbamazépine sur lesd o u l e u rs paroxystiques de la névra l gie post-zostérienne et du tab è s ,c o n t rastant avec une absence d’effet sur les douleurs continu e s . D a n sune étude ouve rte portant sur 170 patients, S we rd l ow et Cundill (147)ont ra p p o rté une efficacité signifi c a t i ve de plusieurs antiépileptiques, l ap h é ny t o ï n e , la carbamazépine, le va l p roate et le cl o n a z é p a m , sur les dou-l e u rs paroxystiques de lésions nerveuses péri p h é riques et centra l e s .E n fin un effet significatif de la carbamazépine par ra p p o rt au placebo aété ra p p o rté sur les douleurs paroxystiques de la scl é rose en plaque ch e z3 patients (58).Récemment cependant,chez des patients présentant desd o u l e u rs neuropathiques d’étiologie va ri é e , il a été démontré une effi c a-cité similaire de l’administration intraveineuse de phénytoine sur la sen-sation de bru l û re ,d ’ e n go u rdissement et les déch a rges électriques (106).Notons qu’aucune étude n’a spécifiquement étudié l’efficacité des anti-épileptiques courants sur les douleurs provo q u é e s .

Modalités d’utilisation et effets indésirables :Les doses thérapeutiques de carbamazépine se situent en général autourde 600 - 800 mg / jour pour la carbamazépine,mais sont parfois plus éle-vées (1200 - 1600 mg / jour). Le schéma thérapeutique habituel consisteen une dose initiale de 100 mg / jour suivie d’une augmentation de1 0 0 mg tous les deux ou trois jours jusqu’à obtention d’un effet théra-p e u t i q u e . Pour la phény t o ï n e , les doses thérapeutiques se situent autourde 300 mg / jour, l’augmentation des doses étant possible jusqu’à5 0 0 mg/jour selon la toléra n c e . La détermination systématique des taux

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plasmatiques n’est pas utile, sauf en cas de suspicion de surd o s age ,s ’ i lexiste un doute sur la prise régulière du médicament ou en cas d’asso-ciations médicamenteuses. Ainsi Leijon et Boivie n’ont pas re t rouvé dec o rrélation efficacité-taux plasmatiques avec la carbamazépine (91). D em ê m e , sur deux études réalisées avec la phénytoïne (92,1 3 4 ) , seule une(92) a mis en évidence une corrélation entre le soulagement de la dou-leur et les taux sanguins.L’utilisation de ces anticonv u l s i vants est limitée par la fréquence de leurse ffets indésirables (25 à 50 % sur les 20 études répert o riées dans unerevue systématique de McQuay et coll (108)) pouvant souvent conduireà arrêter le traitement (16 arrêts d’études pour effets indésirables contre2 pour le placebo). La carbamazépine, plus souvent utilisée, induit dese ffets indésirables nombre u x , qui conduisent à interro m p re le tra i t e m e n tdans env i ron 10 % des cas.C e rtains effets sont dose-dépendants et consis-tent en : s o m n o l e n c e , ve rt i ge s , a n o rex i e , n a u s é e s , vo m i s s e m e n t s , s é ch e-resse de la bouch e ,d i p l o p i e ,a t a x i e ,c é p h a l é e s .S u rtout fréquents en débutde tra i t e m e n t , ils disparaissent en règle spontanément ou après réductiont e m p o ra i re des doses.Leur apparition est réduite lorsque le traitement esti n t roduit de façon pro gre s s i ve . D ’ a u t res effets dits idiosyncrasiques ouindépendants de la dose (5-6 % des cas) contraignent à l’arrêt du tra i t e-ment et consistent en des signes cutanés,h é m a t o l o gi q u e s ,ou une atteintehépatique et rénale. Leur surve nue étant soudaine, il est important dedemander au patient de signaler toute fi è v re ,é ruption cutanée ou lésionbuccale suspectes. Il est généralement conseillé de réaliser régulière m e n tdes examens biologiques lors d’une utilisation prolongée (nu m é ration fo r-mule sanguine,enzymes hépatiques,i o n o gramme sanguin) au cours du 1e r

mois puis tous les 2 à 3 mois. L’utilisation prolongée du traitement peutégalement aboutir à de véri t ables signes « d ’ i n t oxication ch ro n i q u e » ,consistant en des tro u bles des fonctions supéri e u re s .C e rtains effets indé-s i rables sont étroitement liés à la pathologi e , comme l’ag gravation dessignes de dysautonomie de la maladie de Fab ry (61). E n fi n , rappelons icique la carbamazépine est un inducteur enzymatique, d’où de nombre u xrisques d’intéractions médicamenteuses, en particulier avec les antidé-p re s s e u rs tri c y cl i q u e s ,dont l’efficacité risque d’être ainsi réduite.Des effets indésirables sont également fréquents avec la phény t o ï n e :e ffets liés à la dose (nausées, vo m i s s e m e n t ,s o m n o l e n c e , dy s a rt h ri e , ve r-t i ge s , s y n d rome cérébello-ve s t i b u l a i re , d i p l o p i e ) , e ffets à long term e( hy p e rt rophie gi n gi va l e ,a c n é ,h i rs u t i s m e ) , plus ra rement effets idiosyn-ch rasiques (thro m b o p é n i e , agra nulocytose ou hépatites). De même que

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la carbamazépine, la phénytoïne est un inducteur enzymatique. E n fi n ,une étude contrôlée a ra p p o rté une élévation des taux sanguins de glu-cose chez des diabétiques traités par phénytoïne (134).

2.2.2 Antiépileptiques de « nouvelle génération »

Ces dern i è res années, des antiépileptiques de « n o u velle généra t i o n » ontété commercialisés en France pour le traitement des crises comitialesr é f ra c t a i re s . Pa rmi ceux-ci, la gabapentine (Neuro n t i n®) , et à moindred e gré la lamotri gine (Lamictal®) et le topiramate (Epitomax®) , sont deplus en plus utilisés dans le traitement de la douleur. Ces molécules ontdes mécanismes d’action complémentaires de ceux des antiépileptiquesplus anciens.Ainsi la gab a p e n t i n e , un analogue cyclique du GABA ,p r é-sente de nombreux sites d’activité,notamment au niveau du système ner-veux centra l , dont certains sont susceptibles de re n d re compte de sone ffet analgésique. En part i c u l i e r, ce traitement induit une augmentationdes taux de GABA (sans intéragir avec les récepteurs GABA ) , et se fi xe àune sous-unité des canaux calciques,la sous unité alpha2delta,c o m mu n eà tous les canaux calciques (155). La lamotri gine bloque les canauxsodiques et réduit la libération de glutamate (112).Le topiramate bl o q u eles canaux sodiques et pourrait agir sur les récepteurs A M PA (amino-3-hy d rox y - 5 - m e t hy l - 4 - i s oxalon)/ kainate (112).La g a b a p e n t i n e,dont l’efficacité dans les douleurs neuropathiques a étéd é c o u ve rte de façon empirique chez l’animal et ra p p o rtée chez l’hommedepuis 1995, jouit actuellement d’une certaine popularité dans le tra i t e-ment des douleurs neuropathiques (96). De nombreuses observa t i o n sanecdotiques et études ouve rtes ont fait état de l’efficacité de cet anti-é p i l e p t i q u e , seul ou en association, sur ces douleurs (96). L’ e ffet de cet raitement semble part i c u l i è rement intéressant sur les douleurs parox y s-t i q u e s , comme pour les autres antiépileptiques,mais aussi sur l’allody n i eau frottement et au froid (5). Son efficacité a été confi rmée par ra p p o rtau placebo dans les douleurs neuropathiques du diabète (11) et l’algi ep o s t - z o s t é rienne (129). Dans ces deux études portant sur près de 400p a t i e n t s , la gab a p e n t i n e , titrée jusqu’à des doses élevées (3600 mg/jour)pendant 8 semaines, a amélioré signifi c a t i vement la douleur spontanéec o n t i nu e ,bien que de façon modérée (la diff é rence entre les scores dou-l o u reux obtenus sur une échelle nu m é rique pour le produit actif et leplacebo étant de 1,2 à 1,6 sur 10),ainsi que certains para m è t res de qua-

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lité de vie et de sommeil.Plus récemment,il a été ra p p o rté une effi c a c i t és i m i l a i re de la gabapentine (1800 mg/jour) et de l’amitriptyline (25 à7 5 mg/jour) dans les douleurs neuropathiques du diabète (113).La gabapentine est considérée comme mieux tolérée que les autres anti-é p i l e p t i q u e s , mais a induit la même pro p o rtion d’effets indésirables quel ’ a m i t riptyline dans une étude compara t i ve (113). Cet antiépileptique al ’ ava n t age de ne pas induire d’intéractions médicamenteuses et de nepas modifier les para m è t res biologi q u e s . Les effets secondaires appara i s-sent essentiellement au cours de la titration et consistent généra l e m e n ten une sédation, une impression ve rt i gi n e u s e , des céphalées (11, 1 2 9 ) .Des effets indésirables plus sévères ont exceptionnellement été ra p p o r-t é s , tels que des mouvements anormaux (5), des tro u bles du comport e-ment chez l’enfant (149),et un cas de poly n e u ropathie douloureuse (69).Il est conseillé de débuter le traitement de façon pro gre s s i ve , par desdoses de 300 ou 400 mg/jour et d’augmenter la posologie par paliersd’une semaine jusqu’à amélioration ou apparition d’effets indésirabl e s .L adose minimale efficace sembl e rait se situer autour de 1200 mg/jour. E ne ffe t , à des doses de 900 m g / j o u r, la gabapentine n’apparaît pas supé-ri e u re au placebo dans les douleurs neuropathiques du diabète (68).La l a m o t r i g i n e et le t o p i r a m a t e s e m blent également intéressants dansle traitement des douleurs neuropathiques péri p h é riques ou centra l e ssur la base d’études ouve rtes (13, 5 1 ,2 9 , 1 5 9 ) , mais leur pro fil de tolé-rance est moins favo rabl e .Ainsi des complications cutanées sévères ontété ra p p o rtées avec la lamotri gi n e , et le topiramate peut entraîner dest ro u bles cognitifs et des lithiases rénales (notamment chez les sujets pré-d i s p o s é s ) .Quelques études contrôlées ve rsus placebo présentées à des congr è si n t e rn a t i o n a u x , ont fait état d’une efficacité de la lamotri gine dans lesd o u l e u rs neuropathiques du diabète et de l’accident va s c u l a i re cérébra l( 1 ,9 4 ) ,mais des résultats négatifs ont été ra p p o rtés dans une série de 100patients consécutifs présentant des douleurs neuropathiques péri p h é-riques d’étiologies va ri é e s , c o n t i nues ou paroxystiques (105). A fin delimiter la surve nue des effets indésirables cutanés, il est recommandé dedébuter ce traitement par des doses fa i bles (25 à 50 m g / j o u r ) ,puis d’aug-menter les posologies de 25 mg par paliers de 2 semaines. La dose mini-male efficace semble se situer autour de 200 m g / j o u r.

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2.3 Les anesthésiques locaux et antiarythmiques

2.3.1 Anesthésiques locaux par voie systémique

En 1948,G ra u b a rd et coll. (70) ont ra p p o rté l’efficacité antalgique de l’ad-m i n i s t ration systémique de pro c a i n e , un anesthésique local. D ’ a u t re sa u t e u rs ont par la suite fait état d’une efficacité de la lidocaine et de la pro-caine systémiques sur les douleurs neuropathiques (23, 1 2 1 ) . Des étudescontrôlées ont depuis confi rmé l’efficacité signifi c a t i ve de la lidocainei n t raveineuse sur la douleur spontanée et l’allodynie mécanique, dans lan e u ropathie douloureuse du diab è t e ,l ’ a l gie post-zostéri e n n e , et d’autre slésions nerveuses péri p h é riques (14, 7 8 ,9 8 ,1 3 0 ,1 6 6 ) ,a l o rs que les dou-l e u rs neuropathiques du cancer ne semblent pas sensibles à ce tra i t e m e n t( 2 7 ,5 3 ) . Dans les douleurs centra l e s , ce traitement est considéré commemoins efficace que dans les lésions nerveuses péri p h é riques (64).C e p e n d a n t , une efficacité signifi c a t i ve de la lidocaine intraveineuse a étédémontrée sur la douleur spontanée, l ’ a l l o dynie et l’hy p e ralgésie méca-nique de patients présentant des douleurs centrales d’ori gine médullaireet supra - m é d u l l a i re (7),et une étude a récemment confi rmé son effi c a c i t ésur les symptômes paroxystiques de la scl é rose en plaque (132).La durée de l’effet analgésique de la lidocaine intraveineuse est contro-ve rs é e .C e rtains auteurs ont ra p p o rté une efficacité durable de ce tra i t e-m e n t ,allant jusqu’à 21 jours dans la neuropathie douloureuse du diab è t e( 9 ,7 8 ) , vo i re plusieurs semaines dans les douleurs centrales (12), a l o rsque pour d’autre s , la durée de l’effet de la lidocaine n’excède pas en règlela demie-vie du produit (2 heures) (7, 6 5 ,1 3 0 ) , sauf pour une très fa i bl ep ro p o rtion de patients.La lidocaine ne peut être administrée que par voie intraveineuse conti-nu e ,à des doses de 1 à 5 mg/kg pendant 30 à 60 minu t e s .Ce tra i t e m e n test donc généralement utilisé à titre de test, pour évaluer l’effi c a c i t éd’analogues de synthèse par voie orale (voir plus loin). C e p e n d a n t ,s o na d m i n i s t ration répétée peut être intéressante chez les ra res patients pourlesquels ce produit semble entraîner un bénéfice durabl e .Les effets indésirables de la lidocaine consistent généralement en unei m p ression de tête lourd e ,une somnolence,des nausées,des pare s t h é s i e sp é ri b u c c a l e s , mais des complications card i o - va s c u l a i res à type de bra dy-c a rd i e , ou neuro l o gi q u e s , comme des conv u s l s i o n s , constituent lesrisques potentiels de ce tra i t e m e n t .

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Les mécanismes de l’effet analgésique de la lidocaine sont encore malc o n nu s . Ce produit se comporte comme un bloqueur des canauxs o d i q u e s ,et supprime de ce fait les déch a rges ectopiques enre gistrées ausein d’un névrome (153). C e p e n d a n t , des résultats ex p é rimentaux obte-nus chez l’animal et chez l’homme, plaident également en faveur d’uneaction centrale (178),p e u t - ê t re par l’interm é d i a i re d’une fixation sur desr é c e p t e u rs NMDA (21).

2.3.2 Anti-arythmiques

Compte tenu des difficultés d’utilisation prolongée de la lidocaine intra-ve i n e u s e , les analogues stru c t u raux des anesthésiques locaux, h ab i t u e l l e-ment utilisés comme antiarythmiques ont été préconisés.P l u s i e u rs étudescontrôlées ont ra p p o rté une efficacité signifi c a t i ve de la mexilétine sur lesd o u l e u rs neuropathiques péri p h é ri q u e s , notamment du diabète (33, 4 1 ,1 1 6 ) , mais des résultats négatifs ont été ra p p o rtés dans les neuro p a t h i e sd o u l o u reuses du diabète (146,1 7 9 ) ,du SIDA (79),et les douleurs centra l e s( 3 8 ) , ce qui tient pro b ablement au fa i t ,que la mexilétine présente un ra p-p o rt thérapeutique défavo rable (efficacité au prix d’effets indésirabl e sg ê n a n t s ) . Les doses analgésiques se situent entre 450 et 750 m g / d ay,m a i sune titration individuelle est nécessaire .Les effets indésirables consistentg é n é ralement en des nausées,une impression ve rt i gi n e u s e ,des céphalées,des tro u bles du sommeil et une fa t i g u e . Bien qu’aucun signe de tox i c i t éc a rdiaque n’ait été ra p p o rté dans ces études, en dehors de tachy c a rd i e st ra n s i t o i re s , la molécule présente des effets pro - a rythmogènes au longc o u rs ,p o u vant même conduire au décès,ce qui justifie son utilisation pru-d e n t e ,après échec d’autres tra i t e m e n t s ,notamment chez le sujet âgé.

2.3.3 Topiques anesthésiques locaux

Les anesthésiques locaux peuvent également s’administrer en topiques.P l u s i e u rs études contrôlées bien conduites réalisées dans la névra l gi ep o s t - z o s t é rienne ont démontré l’efficacité signifi c a t i ve de l’applicationlocale au sein de la zone douloureuse de patches ou de gels de lidocaine,même chez des patients réfra c t a i res (65, 1 2 7 ,1 2 8 ) . Les ava n t ages de cet raitement sont l’absence d’effet indésirable systémique et la simplicitéde son administration (une fois par jour) sans titration individuelle. D e s

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p r é p a rations eutectiques de lidocaïne et de pri l o c a ï n e , telles que l’EMLA(Eutectic Mixture of Local Anaesthetics) semblent part i c u l i è rement effi-caces sur les douleurs parox y s t i q u e s ,l ’ a l l o dynie et l’hy p e ralgésie méca-nique de la névra l gie post-zostérienne (6), mais n’ont pas fait l’objetd’études contrôlées. En raison de leur bon pro fil de toléra n c e , les tra i t e-ments topiques peuvent être indiqués en pre m i è re intention dans lan é v ra l gie post-zostéri e n n e ,notamment chez les sujets âgés,l o rsque l’aired o u l o u reuse est peu étendue (65). Notons que les patches de lidocainepossèdent une AMM dans le traitement des algies post-zostériennes auxE t a t s - U n i s , où ils sont commercialisés sous le nom de Lidoderm®.

2.4 Les opioïdes

L’ e fficacité des opioïdes dans les douleurs neuropathiques a longtempsété controve rsée (42, 1 2 2 ) . Sur la base d’observations anecdotiques, e tdes pre m i e rs essais contrôlés de Max et al (104) et d’Arner et Meye rs o n( 4 ) , ces douleurs ont été initialement considérées comme réfra c t a i re saux opioides.C e p e n d a n t ,l’étude de Max et coll.a utilisé un opioïde fa i bl e(codéine) et celle de A rner and Meye rson a utilisé une dose unique demorphine (15 mg) sans titra t i o n .D ’ a u t res auteurs ont suggéré que l’effi-cacité de la morphine était liée à un effet sur l’humeur (86). La plupartdes auteurs considèrent actuellement que la douleur neuropathique péri-p h é rique peut être améliorée par les opioïdes, à condition d’utiliser desdoses suffisantes (37, 4 4 ,4 8 ,7 5 ,1 3 0 ,1 6 9 ) ,d é t e rminées de préférence aum oyen d’une titration individuelle (15, 3 7 ,4 4 ) . De fa i t , les doses néces-s a i res à l’obtention d’un effet analgésique dans les douleurs neuro p a-thiques sont plus élevées que celles utilisées habituellement pour soula-ger les douleurs nociceptive s .Ainsi chez des patients devant subir unet h o ra c o t o m i e , Benedetti et coll. (15) ont comparé les doses de bupré-norphine (Te m g é s i c®) nécessaires à l’obtention d’un effet analgésiqueen post-opéra t o i re immédiat et chez ceux développant ultéri e u re m e n tdes douleurs post-thora c o t o m i e . Ils ont mis en évidence que des dosess i g n i fi c a t i vement plus élevées de buprénorphine étaient nécessaire schez les patients développant une douleur neuro p a t h i q u e , pour obtenirle même degré d’analgésie que lors de la période post-opéra t o i re .L’ e fficacité des opioides est généralement considérée comme fa i ble oun é g l i ge able dans les douleurs centra l e s , mais très peu d’études systéma-tiques ont été réalisées. Eide et coll (48) ont comparé l’efficacité du fe n-

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t a nyl et de la kétamine au placebo chez des patients présentant deslésions médullaires tra u m a t i q u e s , et observé une efficacité signifi c a t i vedes deux produits actifs sur la douleurs spontanée et l’allodynie méca-n i q u e . Dans une étude contrôlée chez 15 patients présentant des dou-l e u rs centrales médullaires et post-AV C , nous n’avons pas re t rouvé d’ef-fet significatif de la morphine intraveineuse sur la douleur spontanée,sauf dans un sous-groupe de patients, mais nous avons en reva n ch eo b s e rvé une efficacité très signifi c a t i ve sur l’allodynie au frottement (8).Il existe peu de données sur l’efficacité et la tolérance à long terme desmorphiniques dans les douleurs neuro p a t h i q u e s . Dans une étudeo u ve rte portant sur 20 patients présentant une névra l gie post-zosté-ri e n n e , Pa p agallo et Campbell ont observé une efficacité persistante desmorphiniques pendant 6 mois (119).Dellemijn et al (43) ont ra p p o rté lesuivi au long cours de 48 patients traités par fe n t a nyl tra n s d e rm i q u e ,p r é a l ablement traités par fe n t a nyl intraveineux dans une étude contrô-l é e . Dans cette étude, 3 5 % des patients ont arrêté leur traitement pré-maturément en raison d’effets indésirabl e s ,et seuls 17 % ressentaient tou-j o u rs une amélioration signifi c a t i ve au bout de 2 ans.Ces données indiquent que les opioïdes off rent une altern a t i ve théra-peutique possible dans le traitement des douleurs neuro p a t h i q u e s .D e srecommandations concernant leur utilisation dans ces douleurs ont étép ro p o s é e s ,et sont communes à l’ensemble des douleurs ch roniques nonc a n c é re u s e s : ex clusion des patients présentant un passé de tox i c o m a-n i e , nécessité de consultations régulière s , initiation et suivi de la pre s-c ription par le même médecin (168).

2.5 Le tramadol

Le tramadol est une molécule d’action centra l e , à fa i ble risque de tolé-ra n c e , dont l’efficacité analgésique est pro b ablement liée à des méca-nismes opioïdes et non opioïdes, de type monoaminergi q u e s . D e u xétudes contrôlées récentes réalisées dans les douleurs neuro p a t h i q u e sdu diabète (73) et des poly n e u ropathies douloureuses dive rses (137),o n tc o n clu à une efficacité signifi c a t i ve du tramadol (200 à 400 mg/jour) surla douleur spontanée,les pare s t h é s i e s ,et l’allodynie au fro t t e m e n t .La plu-p a rt des patients sous tramadol ont présenté des effets indésirabl e s ,i n cluant une fa t i g u e , une impression ve rt i gi n e u s e , une séch e resse de lab o u ch e , une constipation, des tro u bles mictionnels et des nausées.

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2.6 La capsaïcine

La capsaïcine,amide ex t rait du papri k a ,est une neuro t oxine qui présentedes pro p riétés analgésiques. Appliquée localement, elle induit initiale-ment une sensation de bru l û re intense et une hy p e ralgésie au ch a u d ,q u itendent à décro î t re lors de la répétition des applications.P l u s i e u rs étudescontrôlées ont démontré une efficacité signifi c a t i ve de la capsaicine(0.025 à 0.075 %) dans la neuropathie douloureuse du diabète (136,1 5 1 ,1 5 7 ,1 5 8 ) , la névra l gie post-zostérienne (19) et la douleur neuro p a t h i q u edu cancer (55). Dans ces études, la capsaicine était administrée en asso-ciation avec d’autres analgésiques. L’ e fficacité de la capsaicine a égale-ment été trouvée similaire à celle de l’amitriptyline (25 à 125 mg/jour)dans la neuropathie douloureuse du diabète (22). C e p e n d a n t , des résul-tats négatifs ont également été ra p p o rtés (35, 9 3 ,1 7 2 ) . En outre , dans lam e s u re où la plupart des patients (60 à 70 %) présentent une sensationde bru l û re et un érythème après application de capsaïcine mais nonaprès placebo « n e u t re » , le double aveugle est difficile à re s p e c t e r.De fa i t ,la seule étude utilisant un placebo « a c t i f » induisant un érythème n’a pasmis en évidence d’efficacité signifi c a t i ve de la capsaicine dans des poly-n e u ropathies douloure u s e s , en raison de l’importance de l’effet placebo( 6 4 %) (93).L’utilisation de la capsaïcine est limitée par les difficultés pratiques dut raitement et la sensation de bru l û re , re s p o n s able d’un arrêt prématurédu traitement dans près de 30 % des cas (172). La coadministration degels de lidocaine a été préconisée pour limiter la douleur. Les applica-tions doivent être répétées 4 fois par jour et l’efficacité est généra l e m e n to b t e nue en 2 à 4 semaines. L’innocuité à long terme de la capsaicine,notamment en ce qui concerne ses possibles effets délétères sur la sen-s a t i o n , n’a été évaluée que dans une étude portant sur 22 patients dansla neuropathie douloureuse du diab è t e . Cette étude n’a pas mis en évi-dence de modifications des seuils de perception au chaud et vibra t o i re sjusqu’à 32 semaines d’administration continue de capsaicine (150).Les mécanismes de l’effet analgésique de la capsaicine semblent médiéspar son effet sur les fi b res nociceptives C (95, 124 et re f s ) . Il a été mis enévidence que la capsaicine se liait avec une fo rte affinité sur un récep-teur vanilloïde spécifi q u e , le récepteur VR-1 cloné récemment (32), re s-p o n s able d’une activation initiale (à l’ori gine de la sensation de bru l û re )puis d’une désensibilisation des nocicepteurs .

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En raison des difficultés pratiques de son utilisation et de son effi c a c i t émodérée et inconstante, la capsaicine n’a à ce jour qu’une place limitéedans le traitement de la douleur neuro p a t h i q u e , et dev rait donc être uti-lisée en tant que traitement adjuva n t , après échec d’autres théra p e u-t i q u e s . Les meilleures indications théoriques de ce traitement sembl e n treprésentées par les douleurs et hy p e ralgésies (therm i q u e s ,m é c a n i q u e s )induites par une sensibilisation des fi b res C.Notons que la capsaicine estc o n t e nue en France dans plusieurs préparations vendues sans ord o n-nance (Capsic crème,baume Kamol) et possède une AMM aux Etats Unispour le traitement de l’algie post-zostérienne (Zostri x ) .

2.7 Les antagonistes des récepteurs NMDA

En raison de leur rôle essentiel dans le développement des phénomènesde sensibilisation centrale après lésion nerve u s e , les antagonistes desr é c e p t e u rs NMDA (N-Methy l - D - A s p a rtate) ont été proposés dans le tra i t e-ment des douleurs neuropathiques (10, 8 4 ) . La kétamine est un anesthé-sique qui possède des pro p ritétés antagonistes des récepteurs NMDA ense liant de façon non compétitive au site phencyclidine du récepteurN M DA . Quelques études en double aveugle ont ra p p o rté une effi c a c i t és i g n i fi c a t i ve de la kétamine intraveineuse sur la douleur spontanée, l ’ a l l o-dynie mécanique et les phénomènes de sommation temporelle (« w i n du p » pain), induits par des lésions nerveuses péri p h é riques et centra l e s( 1 0 ,4 7 ,4 8 ,5 9 ) .C e p e n d a n t , l’utilisation de la kétamine est limitée par sese ffets indésirables nombre u x ,notament psych o m i m é t i q u e s , tels que séda-tion et hallucinations. L’ ex p é rience clinique avec la kétamine orale estdans l’ensemble déceva n t e , p ro b ablement du fait d’un index théra p e u-tique défavo rable (72,1 1 5 ) .Ainsi une étude contrôlée récente portant sur21 patients présentant des douleurs neuro p a t h i q u e s , sélectionnés sur labase de leur réponse positive à la kétamine administrée en ouve rt (à ladose de 100 m g / j o u r ) ,a mis en évidence un bénéfice de la kétamine ora l echez seulement 10 % d’entre eux, en raison d’effets indésirabl e s ,c o n t ra i-gnant à l’arrêt du traitement dans près de la moitié des cas (115).Trois autres antagonistes de fa i ble affinité des récepteurs NMDA ont étéétudiés dans les douleurs neuro p a t h i q u e s : le dex t rométorphan (conte-nue dans dive rs sirops antitussifs), l’amantadine (indiqué dans le tra i t e-ment de la maladie de Pa rkinson) et la mémantine (non disponible enFra n c e ) . Le dex t rométorphan oral est inefficace à fa i bles doses (109).

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L’utilisation de doses élevées obtenues par titration (près de4 0 0 mg/jour) a permis d’obtenir un effet significatif dans la neuro p a t h i ed o u l o u reuse du diab è t e , mais pas la névra l gie post-zostérienne (114). Il arécemment été ra p p o rté une efficacité signifi c a t i ve de l’amantadinei n t raveineuse sur la douleur spontanée et l’allodynie mécanique dans lan e u ropathie douloureuse du cancer (123). En reva n ch e , la mémantinen’est pas efficace dans la névra l gie post-zostérienne (528).D ’ a u t res molé-cules sont en phase II/III de leur déve l o p p e m e n t : il s’agit d’antago n i s t e splus sélectifs des récepteurs NMDA ,agissant sur des sites gly c i n e ,et d’an-t agonistes des récepteurs non NMDA ,A M PA/kainate (133).

2.8 Autres traitements pharmacologiques

2.8.1 Sympatholytiques :

Les sympatholytiques sont en règle utilisés dans les syndromes doulou-reux régionaux complexes (SDRC) ou algo dy s t ro p h i e s ,sur la notion,s u g-gérée chez l’animal, que ces douleurs peuvent être influencées par l’ac-tivité sympathique eff é re n t e . Les SDRC sont parfois observés aprèslésions nerveuses notamment traumatiques et sont alors désignés sous let e rme de SDRC de type II (anciennement causalgi e s ) . Les tech n i q u e sconsistent à réaliser des blocs sympathiques ganglionnaire au moye nd’anesthésiques locaux,des blocs sympathiques régionaux intrave i n e u x ,utilisant notamment la guanéthidine (agent inhibiteur sélectif de la fo n c-tion sympathique post-ganglionnaire ) , ou à administrer des sympatholy-tiques par voie systémique, comme la phentolamine,agent bloquant desr é c e p t e u rs adrénergiques apha1 et apha2. Ces traitements ont essentiel-lement été évalués dans les algo dy s t ro p h i e s , et non dans des douleursn e u ro p a t h i q u e s .P l u s i e u rs études récentes concluent dans l’ensemble enfaveur de l’absence de supéri o rité de ces tra i t e m e n t s ,en particulier de lag u a n é t h i d i n e , par ra p p o rt au placebo (82, 1 2 6 ) . Les résultats concern a n tla phentolamine sont contra d i c t o i re s , avec une étude positive dans lesa l go dy s t rophies (125),mais un essai négatif chez des patients présentantdes poly n e u ropathies avec signes de « p a rticipation sympathique » (162).Il n’est pas ex clu qu’un sous-groupe de patients présentant notammentdes lésions nerveuses traumatiques puisse bénéficier des sympatholy-t i q u e s , mais on ne connait pas encore les cri t è res prédictifs d’une éve n-tuelle réponse positive à ces tra i t e m e n t s .

143

2.8.2 Clonidine

Sur la base d’études chez l’animal, s u g g é rant une efficacité signifi c a t i vedes agonistes alpha2, Max et al (104) ont utilisé la clonidine systémiquedans la névra l gie post-zostéri e n n e ,et ra p p o rté une efficacité signifi c a t i ve ,bien que modeste, sur la douleur. En raison des nombreux effets indési-rables de la clonidine systémique (somnolence,i m p ression ve rt i gi n e u s e ) ,d ’ a u t res types d’administration ont été pro p o s é s .C e p e n d a n t ,la cl o n i d i n et ra n s d e rmique n’est pas supéri e u re au placebo dans la neuropathie dou-l o u reuse du diabète (28, 1 8 0 ) , sauf chez un sous-groupe de répondeurs ,qui présenteraient notamment des douleurs paroxystiques (28).Par vo i eé p i d u ra l e , la clonidine est signifi c a t i vement plus efficace qu’un placebosur les douleurs neuropathiques du cancer (50).

2.8.3 Anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) et aspirine

La AINS ont une efficacité généralement néglige able dans les douleursn e u ro p a t h i q u e s .C e p e n d a n t , ils ont été trouvés plus efficaces qu’un pla-cebo dans la neuropathie douloureuse du diabète (39). Ils sont auc o n t ra i re dénués d’efficacité dans la névra l gie post-zostérienne et lesradiculopathies (104, refs in 82). Les topiques anti-infl a m m a t o i res sontp a r fois utilisés dans la névra l gie post-zostéri e n n e , mais avec une effi c a-cité incert a i n e .Dans la névra l gie post-zostéri e n n e ,c e rtains auteurs ont ra p p o rté l’effi c a-cité signifi c a t i ve d’applications cutanées d’aspirine (148) ou d’aspirine etd’éther (aspri ri n e / d i é t hyl ether) (16, 1 7 ) , a l o rs que des préparations àbase d’aspirine et de ch l o ro p h o rme ne sont pas supéri e u res à l’associa-tion ch l o ro p h o rme placebo (26),m a l gré des pre m i e rs résultats encoura-geants (81).

2.8.4 Molécules gabaergiques

Bien que le bacl o f è n e ,agoniste des récepteurs GABA -B,ait une effi c a c i t és i g n i fi c a t i ve dans la névra l gie du trijumeau (refs in 144),son efficacité n’apas été confi rmée dans d’autres douleurs neuropathiques (156).C e p e n d a n t , des études récentes ont suggéré son efficacité par voie intra-thécale dans les douleurs liées à des lésions médullaires (74). D ’ a u t re s

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molécules anesthésiques présentant des pro p riétés GABA e rgi q u e s , t e l sque le pro p o fol (Dipri van) et l’amytal de sodium, administrées à dosesi n f ra - a n e s t h é s i q u e s , ont fait la pre u ve d’une certaine efficacité dans lesd o u l e u rs neuropathiques (31,9 7 ) .

2.8.5 L-dopa

L’ e fficacité de la L-dopa a été récemment démontrée chez 25 patientsprésentant une neuropathie douloureuse du diabète (56). Ce tra i t e m e n tp o u rrait agir en inhibant les influx nociceptifs au niveau médullaire ,o uen agissant sur les systèmes de contrôle dopaminergique de la douleur.

3/ TR A I T E M E N T S N O N P H A R M A C O L O G I Q U E S

P l u s i e u rs moyens non médicamenteux peuvent être associés aux tra i t e-ments pharm a c o l o gi q u e s , mais leur efficacité dans les douleurs neuro-pathiques n’a pas été aussi ri go u reusement étudiée que celle des tra i t e-ments pharm a c o l o gi q u e s .

3.1 Techniques de stimulations

D i ve rs types de stimulations (applications locales de fro i d ,de ch a u d ,d ’ u l-t rasons ou de vibra t i o n s ) ,a s s i m i l ables aux techniques de « c o n t re - s t i mu-l a t i o n » parfois utilisées spontanément par les patients, p e u vent êtremises à pro fi t , mais leur effet antalgique est le plus souvent tra n s i t o i re .On peut également citer dans ce cadre les stimulations électri q u e s ,u t i l i-sées de très longue date dans le traitement de la douleur ch ro n i q u e ,r é i n-t roduites plus récemment dans l’arsenal thérapeutique sous le terme den e u ro s t i mulations électriques transcutanées (165). Ces techniques noni nva s i ves et sans effets indésirabl e s , sont essentiellement efficaces sur lesd o u l e u rs d’étendue limitée (de type mononeuro p a t h i q u e s ) . Leur intérêtp rincipal réside dans le fait que la miniaturisation et la re l a t i ve simplicitéd’utilisation des appareils disponibles actuellement, a u t o risent leur auto-application par le patient. La mise en oeuvre de ce type de tra i t e m e n tnécessite néanmoins une séance test qui permet de sélectionner lespatients répondeurs , de déterminer le site, la fréquence et l’intensité de

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s t i mu l a t i o n , et d’expliquer en détail le fonctionnement de l’appare i l .E nrègle généra l e , les électrodes de stimulations sont placées en re g a rd dut ronc nerveux assurant l’innervation du terri t o i re douloureux ou sur lem é t a m è re vo i s i n , s’il existe des zones d’allodynie ou d’hy p e ra l g é s i e .L e sp a ra m è t res de stimulation permettant d’obtenir l’effet analgésique maxi-mum sont va ri abl e s .Les stimulations de fréquence élevée (80 - 100 Hz) etde fa i ble intensité évoquent des paresthésies (fo u rm i l l e m e n t s ,s e n s a t i o nde vibration) dans la zone douloureuse et ont un effet antalgique local.L e ss t i mulations de basse fréquence (2 - 4 Hz) et d’intensité plus élev é e ,q u ié voquent des sensations de battement parfois à la limite de la douleur,p e r-mettent souvent d’obtenir une hypoalgésie plus diff u s e . Quand il ex i s t e ,l ’ e ffet antalgique peut persister plusieurs heures après l’arrêt de la stimu-l a t i o n .Le rythme et la durée des séances doivent être adaptés en fo n c t i o ndu contexte cl i n i q u e . On recommande habituellement 3 à 4 séances de30 à 40 minutes par jour.Les mécanismes sous-tendant l’action antalgi q u ede ces techniques reposent vra i s e m bl ablement sur la mise en jeu descontrôles segmentaires et/ou des contrôles inhibiteurs descendants quimodulent la transmission médullaire des messages nociceptifs (175).L’ e fficacité des stimulations électriques transcutanées utilisées avec uneintensité fa i ble ou élev é e ,a fait l’objet de quelques études,le plus souve n tnon contrôlées, dans les douleurs neuropathiques (111). Une étudecontrôlée ve rsus stimulation « s h a m » a indiqué le bénéfice de la stimu-lation électrique transcutanée à fo rte intensité et fréquence fa i ble dans ladouleur neuropathique du diabète (85). Dans les douleurs centrales del’accident va s c u l a i re cérébra l , l’intérêt des TENS à haute et basse fré-q u e n c e ,é valué chez 15 patients,a été suggéré dans près de 50 % des cas,mais un tiers des patients ont présenté au contra i re une ag gravation deleur douleur (90).

3.2 Autres traitements

L’ hy p n o s e , les techniques de re l a x a t i o n , de biofe e d b a ck ,l ’ a c u p u n c t u re ,dont certaines fo rmes (électro a c u p u n c t u re) sont à ra p p ro cher des tech-niques de neuro s t i mu l a t i o n , p e u vent également avoir un intérêt nonn é g l i ge able chez certains patients (62),mais leurs indications ne sont pase n c o re bien codifiées et il n’existe aucune étude démontrant fo rm e l l e-ment l’efficacité de ces techniques dans les douleurs neuro p a t h i q u e s .La kinésithérapie et les dive rses techniques de rééducation,d o i vent avo i r

146

une place importante et être env i s agées le plus précocément possibl e ,pour prévenir ou corri ger le handicap fonctionnel lié à la non utilisationd’un segment de membre et les douleurs surajoutées entraînées par desattitudes vicieuses ou des contra c t u res mu s c u l a i re s . Ces techniques sontréalisées au mieux et sont d’autant plus efficaces qu’une sédation, a umoins part i e l l e , des douleurs a été obtenu e .

4/ ST R AT É G I E T H É R A P E U T I Q U E

Il n’existe pas à ce jour de consensus sur la prise en ch a rge des douleursn e u ro p a t h i q u e s . Les traitements pharm a c o l o giques ont été généra l e-ment utilisés sur la base de la mise en évidence de leur efficacité ch e zdes patients classés selon l’étiologie de leur douleur (représentée dansles essais cliniques essentiellement par l’algie post-zostérienne et la neu-ropathie douloureuse du diab è t e ) . Des tests thérapeutiques intrave i n e u xont été proposés dans certains cas,pour tenter de prédire l’efficacité dest raitements par voie ora l e .Plus récemment,il a été proposé d’utiliser unea p p ro che symptomatique fo n d é e ,non seulement sur l’étiologie des dou-l e u rs ,mais aussi sur l’analyse fine de leurs diff é rentes composantes (dou-leur spontanée, a l l o dy n i e , hy p e ralgésie) au moyen d’un examen cl i n i q u edétaillé (voir ch a p i t re 5 ) .C e rtains auteurs proposent de dépasser cetteé valuation purement symptomatique pour une appro che plus « p hy s i o-p a t h o l o gi q u e » , consistant à utiliser les traitements en fonction de leursmécanismes d’action sur les douleurs (action sur les déch a rges ecto-p i q u e s , sur la sensibilisation centra l e , etc) (176, 1 7 7 ) .

4.1 Évaluation globale de l’efficacité des traitements

L’ é valuation globale de l’efficacité d’un traitement analgésique s’est lar-gement fondée ces dern i è res années sur l’utilisation du « N u m b e rNeeded to Tre a t » (NNT) (44, 1 1 1 ) .Cette fo rmule correspond au nombrede sujets qu’il est nécessaire de traiter pour obtenir au moins un patientrépondeur au produit actif (dont la douleur est améliorée d’au moins5 0% ) .Plus la valeur du NNT est fa i bl e ,plus l’efficacité d’un produit peutê t re considérée comme élev é e .S i n d rup et Jensen (144) ont récemmentestimé le NNT de la plupart des traitements pharm a c o l o giques de la dou-leur neuro p a t h i q u e , à l’exception des topiques locaux et des tra i t e m e n t s

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administrés par voie intrave i n e u s e . Selon leur analy s e , les tri c y cl i q u e ssont dans leur ensemble les traitements les plus efficaces dans ces dou-l e u rs , avec un NNT de 2,3 à 2,5. Les antiépileptiques et le tramadol sui-vent de près, avec des NNT évalués à 3,3 pour la carbamazépine, e n t re3,2 et 3,7 pour la gab a p e n t i n e ,et à 3,4 pour le tra m a d o l . En reva n ch e ,l ac a p s a ï c i n e , avec un NNT entre 5,3 et 5,9, les inhibiteurs de re c a p t u re dela séro t o n i n e , avec un NNT à 6,7, et surtout la mex i l é t i n e , avec un NNTà 10, a p p a raissent globalement moins effi c a c e s . E n fin le dex t ro m é t o r-p h a n , avec un NNT à 1,9, est très efficace dans la neuropathie doulou-reuse du diab è t e , mais pas dans l’algie post-zostéri e n n e .C e p e n d a n t , il est difficile de se baser ex cl u s i vement sur ce type d’ap-p ro che pour le choix d’un traitement analgésique, compte tenu de sesl i m i t e s .A i n s i , le NNT met sur le même plan des traitements dont l’effi c a-cité n’a été établie que sur un seul essai contrôlé (portant parfois sur unfa i ble effectif) et ceux dont l’efficacité a été évaluée par plusieurs essais,ce qui peut conduire para d oxalement à ava n t ager ceux pour lesquels unseul essai (positif) a été réalisé.En outre , le NNT ne tient pas compte dela tolérance de ces pro d u i t s , qui peut être évaluée par le « N u m b e rNeeded to Harm » ou NNH (nombre de patients nécessaire pour obtenirdes effets indésirabl e s ) . Or le choix d’un traitement analgésique doit pri-v i l é gier le ra p p o rt effi c a c i t é / t o l é rance des tra i t e m e n t s ,et non leur effi c a-cité seule. Ainsi les antidépre s s e u rs tri c y cliques ont une toléra n c em é d i o c re ,ce qui peut conduire à leur préférer en pre m i è re intention desp roduits mieux tolérés, tels que des topiques anesthésiques locaux, o utels que les inhibiteurs de re c a p t u re de la séro t o n i n e , même si ces der-n i e rs sont moins effi c a c e s .E n fin et surt o u t ,ce type d’appro che n’apport edes info rmations que sur une seule dimension de l’ex p é rience doulou-re u s e , la douleur spontanée continu e , et ne permet donc pas de distin-guer les effets éventuels des traitements sur les diff é rentes composantesde la douleur.

4.2 Tests thérapeutiques intraveineux

P l u s i e u rs types de tests pharm a c o l o giques intraveineux ont été pro p o s é sa fin de prédire l’efficacité et la tolérance de dive rs analgésiques utili-s ables par voie orale ou tra n s c u t a n é e .L’utilisation de tests à la lidocaine intraveineuse serait pour certains pré-d i c t i ve de l’efficacité ultéri e u re de la mex i l é t i n e , sur la base d’une étude

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systématique ouve rte chez 9 patients présentant des douleurs neuro p a-thiques péri p h é riques (63). Dans les douleurs centra l e s , une telle va l e u rp r é d i c t i ve n’a pas été re t ro u v é e ,p ro b ablement en raison d’un ra p p o rte ffi c a c i t é / t o l é rance défavo rable de la mexilétine (7).Les injections d’opioïdes ont également été préconisées pour déterm i-ner les doses efficaces d’opioïdes utilisables par voie orale ou tra n s d e r-mique chez les patients cancére u x .Dans la douleur non cancére u s e ,l ’ u t i-lité de ce type de tests n’a été ri go u reusement étudiée que par l’étude deDellemijn et al (43) avec le fe n t a ny l . Ces auteurs ont montré que lespatients n’ayant pas répondu au fe n t a nyl intraveineux ne répondaientpas non plus à la fo rme tra n s d e rm i q u e .C e p e n d a n t ,seule une minorité deceux qui avaient répondu à l’injection initiale utilisaient encore lesp a t ches au bout de deux ans, en raison d’effets secondaires ou d’unmanque d’effi c a c i t é .Ces données sont en faveur d’une bonne valeur pré-d i c t i ve négative ,mais d’une valeur prédictive positive plus fa i ble de l’ad-m i n i s t ration aigue d’opioïdes dans ce contex t e .C e rtains auteurs (3, 125) ont proposé d’utiliser des injections de phen-tolamine afin de prédire la réponse aux blocs sympathiques, chez lespatients dont la douleur est possiblement entre t e nue par l’activité sym-p a t h i q u e .C e p e n d a n t , les résultats des études contrôlées sont contra d i c-t o i res (voir supra ) .E n fin l’utilisation de tests intraveineux aux antagonistes des récepteursN M DA , a été pro p o s é e , notamment pour la kétamine, a fin de prédire laréponse à des antagonistes NMDA par voie ora l e , tels que la kétamine oul ’ a m a n t a d i n e , vo i re d’analogues de ces pro d u i t s , tels que la lamotri gi n e(qui bloque la libération de glutamate) (30).Au vu de ces données,l’utilisation de tests pharm a c o l o giques à visée pré-d i c t i ve de l’efficacité ultéri e u re d’un traitement paraît prometteuse dansles douleurs neuro p a t h i q u e s , mais n’a pas été suffisamment validée pardes études ri go u re u s e s , à l’exception peut-être du test au fe n t a ny l ,p o u rp o u voir être recommandée en pratique cl i n i q u e .

4.3 Approche symptomatique

Comme nous l’avons vu plus haut, la plupart des essais cliniques ontconsidéré la douleur neuropathique comme une entité globale. O r, b i e nque ces études soient indispensables pour confi rmer l’efficacité analgé-sique globale d’un tra i t e m e n t ,elles ne nous info rment pas sur l’effi c a c i t é

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de ces traitements sur les diff é rents symptômes douloure u x . C’est pour-quoi une appro che symptomatique,fondée sur une analyse plus détailléedes diff é rents types de douleurs (douleur spontanée, a l l o dy n i e , hy p e ra l-gésie) et de défi c i t s ,a p p a raît nécessaire pour l’évaluation de l’effi c a c i t édes traitements (voir ch a p i t re 5 ) . Une telle analyse est actuellement aumieux réalisée par l’utilisation de techniques dites d’évaluation quantita-t i ve des tro u bles de la sensibilité. Ce type d’appro ch e , déjà utilisée pourc e rtains traitements a des implications cliniques import a n t e s , p u i s q u edes douleurs évo q u é e s , telles qu’une allodynie mécanique dy n a m i q u e ,p e u vent être plus invalidantes que la douleur spontanée.Elle peut égale-ment info rmer sur les mécanismes d’action des tra i t e m e n t s .

4.4 Approche physiopathogénique

Pour certains auteurs , l ’ a p p ro che thérapeutique symptomatique n’estpas suffi s a n t e , et il est préférable d’utiliser une appro che « p hy s i o p a t h o-g é n i q u e » , consistant à cibler les traitements selon les mécanismes desd o u l e u rs neuropathiques (176, 1 7 7 ) . Ainsi on pourrait proposer destopiques locaux (capsaicine, lidocaine) ou des agents bloquants descanaux sodiques (mex i l e t i n e , antiépileptiques courants) lorsque lessymptômes douloureux semblent maintenus par des phénomènes desensibilisation péri p h é rique ou des déch a rges d’activité ectopique (60).Au contra i re ,on pro p o s e ra de préférence des traitements d’action essen-tiellement centra l e , tels que la gabapentine et les antidépre s s e u rs , ch e zles patients dont la douleur semble dava n t age dépendre de phénomènesde déshinhibition ou de sensibilisation centrale (177). L’association dep l u s i e u rs traitements peut également être intére s s a n t e , car elle perm e tde cibler plusieurs mécanismes, qui peuvent coexister chez un mêmep a t i e n t . C e p e n d a n t , les mécanismes d’action de la plupart des analgé-siques utilisés actuellement, restent insuffisamment élucidés et les méca-nismes suggérés par l’approche clinique quantifiée sont souventa p p rox i m a t i f s . Ainsi une telle appro che paraît prometteuse pour lare ch e rche cl i n i q u e , notamment pour l’évaluation des nouveaux analgé-s i q u e s , dont les mécanismes d’action sont souvent mieux connus (anta-gonistes des récepteurs NMDA/non NMDA , bl o q u e u rs des canauxsodiques spécifi q u e s , analogues de la capsaicine, etc) mais reste encored’utilisation difficile en pratique cl i n i q u e .

150

4.5 Proposition de stratégie thérapeutique

Au vu de ces données,il est ra i s o n n able de se fonder pour la mise en ro u t ed’un traitement des douleurs neuro p a t h i q u e s ,en premier lieu sur une éva-luation de leur ra p p o rt ri s q u e / b é n é fice sur la base des résultats d’essaisc o n t r ô l é s , en second lieu sur les cara c t é ristiques sémiologiques des dou-l e u rs . Ainsi dans les douleurs neuropathiques péri p h é ri q u e s , on pourrap roposer en pre m i è re intention des stimulations électriques tra n s c u t a-nées ou des topiques locaux si la zone douloureuse est peu étendue,et encas de douleurs étendues,des antidépre s s e u rs ,des antiépileptiques ou dut ra m a d o l . Le choix entre ces diff é rents traitements peut alors tenircompte des cara c t é ristiques de la douleur.Par exe m p l e ,en cas de douleurp a rox y s t i q u e , on utilisera de préférence les antiépileptiques ou lestopiques anesthésiques locaux. En cas d’allodynie mécanique au fro t t e-m e n t , les topiques anesthésiques locaux, et éventuellement certains anti-épileptiques (gabapentine) peuvent être pro p o s é s . En cas d’hy p e ra l g é s i eau ch a u d , la capsaïcine est théoriquement utile. Si les traitements précé-dents s’av è rent ineffi c a c e s ,les opioïdes fo rts peuvent être pro p o s é s .E n fi n ,du fait de leur ra p p o rt ri s q u e / b é n é fice plutôt défavo rabl e , les anti-ary t h-miques ou les antagonistes des récepteurs NMDA n’ont leur placequ’après échec des traitements précédents. Notons qu’à chacune de cesé t a p e s ,des associations médicamenteuses peuvent être proposées en casd ’ e fficacité partielle d’un traitement utilisé seul, en tenant compte dese ffets indésirables cumulés éventuels de ces molécules.Une stra t é gie thé-rapeutique similaire peut être proposée pour les douleurs centra l e s ,m a i sles topiques locaux sont inutiles dans ce contexte (voir fi g u re 1 page sui-va n t e ) .

151

152

F I G U R E 1 : P roposition de conduite thérapeutique devant une neuropathie péri-

phérique douloure u s e .

153

5/ CO N C L U S I O N

Les traitements des douleurs neuropathiques reposent sur l’utilisation dep l u s i e u rs classes thérapeutiques dont l’efficacité a été démontrée sur labase d’essais contrôlés :les antidépre s s e u rs , les antiépileptiques coura n t set de nouvelle généra t i o n ,les opioïdes, les anesthésiques locaux et appa-re n t é s , la capsaïcine, les antagonistes des récepteurs NMDA . Le ch o i xe n t re ces diff é rents traitements dev rait intégrer l’appro che clinique cl a s-sique - qui consiste à utiliser en perm i è re intention les traitements dontle ra p p o rt ri s q u e / b é n é fice est le mieux établi dans des études contrôlésp o rtant sur des groupes étiologiques de patients douloureux - à unea p p ro che plus symptomatique, reposant sur une analyse des diff é re n t ssymptômes douloureux neuro p a t h i q u e s . Ces traitements pharm a c o l o-giques peuvent être accompagnés d’une prise en ch a rge non médica-m e n t e u s e , qui fe ra appel selon les cas à des techniques de stimu l a t i o né l e c t rique tra n s c u t a n é e , à une prise en ch a rge psych o t h é ra p e u t i q u e , àl’utilisation de l’acupuncture ou de la rééducation.

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T Y P ED E D O U L E U R

P remier auteur Molécules actives N

D i a b è t e G o m e z - Pe re z ,1 9 8 5 N o rt ri p t y l i ne ( 1 ) 1 6K v i n e s d a l ,1 9 8 4 I m p i p ra m i ne* 1 2M a x ,1 9 87 ( 2 ) A m i t ri p t y l i ne* 2 9S i n d ru p ,1 9 8 9 I m p i p ra m i ne 9S i n d ru p ,1 9 9 0 I m p i p ra m i ne 2 0S i n d ru p ,1 9 9 0 C l o m i p ra m i ne* 1 9S i n d ru p ,1 9 9 0 D é s i p ra m i ne* 1 9M a x ,1 9 91 ( 2 ) D é s i p ra m i ne 2 0S i n d ru p ,1 9 9 2 I m p i p ra m i ne 1 8S i n d ru p ,1 9 9 0 Pa rox é t i ne* 2 0M a x ,1 9 92 ( 2 ) F l u ox é t i ne* 4 6S i n d ru p ,1 9 9 2 C i t a l o p ra m * 1 5S i n d ru p ,1 9 9 2 M i a n s é ri ne* 1 8

Z o n a Wa t s o n ,1 9 8 2 A m i t ri p t y l i ne 2 4M a x ,1 9 88 ( 2 ) A m i t ri p t y l i ne 5 8K i s h o re - Ku m a r,9 0 D é s i p ra m i ne 2 6

Lésions nerv. Pa n e ra i ,1 9 9 0 C l o m i p ra m i ne 3 9Pa n e ra i ,1 9 9 0 N o rt ri p t y l i n e 3 9Ve rt h e m ,1 9 9 7 A m i t ri p t y l i ne 3 3

C a n c e r K a l s o ,1 9 9 5 A m i t ri p t y l i ne 1 5Eija et al, 1 9 9 6 A m i t ri p t y l i ne 1 5

Doul. centrale L e i j o n ,1 9 8 9 A m i t ri p t y l i ne 1 5D av i d o ff,1 9 8 7 Tra z o d o n eVe s t e g a a rd ,1 9 9 6 C i t a l o p ra m 1 3

TA B L E A U 1 : Études contrôlées en double aveugle versus placebo dans les douleurs

n e u ro p a t h i q u e s : les antidépresseurs et les antiépileptiques.

Classe : Antidépre s s e u r s

155

D o s e s m g( m o y ) / j

Vo i e M é t h o d o l o g i e R é s u l t a t s

2 0 o ra l e c ross ove r nor > Pbo1 0 0 o ra l e c ross ove r imi > Pbo25-150 (90) o ra l e c ross ove r ami > Pbo1 2 5 - 2 0 0 o ra l e c ross ove r imi > Pbo25-350 (200) o ra l e c ross ove r imi > Pbo5 0 - 7 5 o ra l e c ross ove r clomi > Pbo5 0 - 2 0 0 o ra l e c ross ove r dési > Pbo87,5-250 (201) o ra l e c ross ove r dési > Pbo25-350 (150) o ra l e c ross ove r imi > Pbo4 0 o ra l e c ross ove r p a rox > Pbo4 0 o ra l e c ross ove r fl u ox = Pbo4 0 o ra l e c ross ove r cital > Pbo6 0 o ra l e c ross ove r mians = Pbo25-137,5 (75) o ra l e c ross ove r ami > Pbo12,5-150 (65) o ra l e c ross ove r ami > Pbo12,5-250 (167) o ra l e c ross ove r dési > Pbo2 5 - 1 0 0 o ra l e c ross ove r clomi > Pbo2 5 - 1 0 0 o ra l e c ross ove r nor > Pbo7 5 o ra l e c ross ove r ami > Pbo1 0 0 o ra l e c ross ove r ami > Pbo2 5 - 1 0 0 o ra l e c ross ove r ami > Pbo7 5 o ra l e c ross ove r ami > Pbo1 0 0 o ra l e c ross ove r t razo = Pbo1 0 - 4 0 o ra l e p a ra l l è l e s cital = Pbo

156

T Y P ED E D O U L E U R

P remier auteur Molécules actives N

D i a b è t e R u l l ,1 9 6 8 C a r b a m a z é p i n e * 3 0Wi l t o n ,1 9 7 4 C a r b a m a z é p i n e 4 0S a u d e k ,1 9 7 7 P h é ny t o ï n e * 1 2C h a d d a ,1 9 7 8 P h é ny t o ï n e 4 0B a cko n j a ,1 9 9 8 G ab a p e n t i n e * 1 6 5K i l l i a n ,1 9 6 8 C a r b a m a z é p i n e 6R ow b o t h a m ,1 9 9 8 G ab a p e n t i n e 2 2 5

Z o n a L o ck a rd ,1 9 7 7 P h é ny t o ï n e 8M c L e a n e ,1 9 9 9 P h é ny t o ï n e 2 0

Lésions nerv. M c L e a n e ,1 9 9 9 L a m o t ri gi n e * 1 0 0L e i j o n ,1 9 8 9 C a r b a m a z é p i n e 1 4

Doul. centrale D rewe s ,1 9 9 4 Va l p ro a t e * 2 0

TA B L E A U 1 : Études contrôlées en double aveugle versus placebo dans les douleurs

n e u ro p a t h i q u e s : les antidépresseurs et les antiépileptiques (suite).

Classe : Antiépileptiques

157

D o s e s m g( m o y ) / j

Vo i e M é t h o d o l o g i e R é s u l t a t s

2 0 0 - 6 0 0 o ra l e c ross ove r carb > Pbo6 0 0 o ra l e c ross ove r carb > Pbo3 0 0 o ra l e c ross ove r phén = Pbo3 0 0 o ra l e c ross ove r phén > Pbo9 0 0 - 3 6 0 0 o ra l e p a ra l l è l e s g aba > Pbo4 0 0 - 1 0 0 0 o ra l e c ross ove r carb = Pbo9 0 0 - 3 6 0 0 o ra l e p a ra l l è l e s g aba > Pbo3 0 0 o ra l e c ross ove r phén > Pbo1 5 m g / k g i v p a ra l l è l e s phén > Pbo2 0 0 o ra l e c ross ove r lam = Pbo8 0 0 o ra l e c ross ove r carb = Pbo1800 (moy ) o ra l e c ross ove r valp = Pbo

RE M A R Q U E S :

(1) Association nortriptyline-fluphénazine (neuroleptique).

(2) Les études de Max et coll ont toutes utilisé un placebo "actif", la benztro p i n e ,

aux effets anticholinergiques.

* Noms de marque correspondants : imipramine (Tofranil®), amitriptyline

( L a roxyl®), clomipramine (Anafranil®), désipramine (Pertofran®), miansérine

(Athymil®), paroxétine (Déroxat®), fluoxetine (Prozac®), citalopram

( S é ropram®), carbamazépine (Tégrétol®), phénytoïne (Dihydan®), gabapentine

( N e u rontin®), valproate (Dépakine®).

158

T Y P ED E D O U L E U R

P remier auteur Molécules actives N

T Y P ED ED O U L E U R

P remier auteur Molécules actives N

D i a b è t e K a s t ru p ,1 9 8 7 L i d o c a i n e * 1 5B a ra n ow s k i ,1 9 9 9 L i d o c a i n e 2 4

Z o n a R ow b o t h a m ,1 9 9 1 L i d o c a i n e 1 9R ow b o t h a m ,1 9 9 5 Lidocaine ge l 3 9R ow b o t h a m ,1 9 9 6 Lidocaine patch 3 5G a l e r, 1 9 9 9 Lidocaine patch 3 2

C a n c e r B ru e ra ,1 9 9 2 L i d o c a i n e 1 0E l l e m a n n ,1 9 8 9 L i d o c a i n e 1 0

Lésions nerv. M a rch e t t i n i ,1 9 9 2 L i d o c a i n e 1 0Wa l l a c e ,1 9 9 6 L i d o c a i n e 1 1

Doul. centrale A t t a l ,2 0 0 0 L i d o c a i n e 1 6

S E P S a k u ra i ,1 9 9 9 L i d o c a i n e 3 0

D i a b è t e D e j g a a rd ,1 9 8 8 M ex i l é t i n e * 1 6C h ab a l ,1 9 9 2 M ex i l é t i n e 1 1S t ra cke ,1 9 9 2 M ex i l é t i n e 9 4W ri g h t ,1 9 9 7 M ex i l é t i n e 2 9O s k a rs s o n ,1 9 9 7 M ex i l é t i n e 1 2 6

Doul. centrale C h i o u - Ta n ,1 9 9 6 M ex i l é t i n e 1 1S I D A Ke m p e r M ex i l é t i n e 2 2

TA B L E A U 2 : Études contrôlées en double aveugle versus placebo dans les douleurs

n e u ropathiques : les anesthésiques locaux et apparentés, et les opioïdes.

Classe : Antiarythmiques

Classe : Anesthésiques locaux

159

D o s e s m g( m o y ) / j

Vo i e M é t h o d o l o g i e R é s u l t a t s

D o s e s m g( m o y ) / j

Vo i e M é t h o d o l o g i e R é s u l t a t s

5 m g / k g i v c ross ove r lido > Pbo1 et 5 m g / k g i v c ross ove r lido > Pbo4 , 2m g / k g i v c ross ove r lido > Pbo5 % lidocaine c u t a n é e c ross ove r lido > Pbo5 % lidocaine c u t a n é e c ross ove r lido > Pbo5 % lidocaine c u t a n é e c ross ove r lido > Pbo5 m g / k g i v c ross ove r lido = Pbo5 m g / k g i v c ross ove r lido = Pbo1 , 5m g / k g i v c ross ove r lido > Pbotaux plasmat i v c ross ove r lido > Pbo5 m g / k g i v c ross ove r lido > Pbo2 - 3 m g / k g / h i v c ross ove r lido > Pbo

1 0 m g / k g o ra l e c ross ove r m ex > Pbo4 5 0 - 7 5 0 m g o ra l e c ross ove r m ex > Pbo2 2 5 / 4 5 0 / 6 7 5 o ra l e p a ra l l è l e s m ex = Pbo6 0 0 m g o ra l e p a ra l l è l e s m ex = Pbo2 2 5 / 4 5 0 / 6 7 5 o ra l e p a ra l l è l e s m ex > Pbo

4 5 0 m g o ra l e c ross ove r m ex = Pbo6 0 0 m g o ra l e c ross ove r m ex = Pbo

D i a b è t e M a x ,1 9 8 8 C o d é i n e 4 0H a ra t i ,1 9 9 8 Tra m a d o l * 1 3 1

Z o n a R ow b o t h a m ,1 9 9 1 M o r p h i n e 1 9E i d e ,1 9 9 4 M o r p h i n e 8

C a n c e r C h e rny, 1 9 9 4 M o r p h i n e 4 9 / 1 6 8

Lésions nerv. C h e rny, 1 9 9 4 H é ro ï n e 4 9 / 1 6 8C h e rny, 1 9 9 4 H é ro ï n e 4 9 / 1 6 8A rn e r, 1 9 8 8 M o r p h i n e 8Ku p e rs ,1 9 9 1 M o r p h i n e 8 / 2 0Ja d a d ,1 9 9 2 M o r p h i n e 7 / 1 3D e l l e m i j n ,1 9 9 7 Fe n t a ny l 5 3

Wa t s o n ,1 9 9 8 O x y c o d o n e 3 8

S i n d ru p ,1 9 9 9 Tra m a d o l 3 4

E i d e ,1 9 9 6 A l fe n t a ny l 9Doul. centrale Ku p e rs ,1 9 9 1 M o r p h i n e 6 / 2 0

160

T Y P ED E D O U L E U R

P remier auteur Molécules actives N

TA B L E A U 2 : Études contrôlées en double aveugle versus placebo dans les douleurs

n e u ropathiques : les anesthésiques locaux et apparentés, et les opioïdes (suite).

Classe : Opioïdes

1 2 0 mg ( 1 ) o ra l e c ross ove r cod = Pbo1 0 0 - 4 0 0 m g o ra l e p a ra l l è l e s t ram > Pbo0 , 3 mg/ k g i v c ross ove r mor > Pbo0 , 0 7 5 mg/ k g i v c ross ove r mor = Pbo ( 2 )

8 ou 16 mg I M c ross ove r mor > Pbo4 ou 8 mg I M c ross ove r hér > Pbo20 ou 40 mg o ra l e c ross ove r hér > Pbo1 5 mg i v c ross ove r mor = Pbo0 , 3 mg i v c ross ove r mor = Pbo ( 3 )

P C A i v c ross ove r mor > Pbo873 µg i v c ross ove r fent > Pbo

2 0 - 6 0 o ra l e p a ra l l è l e s oxy > Pbo

2 0 0 - 4 0 0 o ra l e c ross ove r t ram > Pbo

0,6 µg/kg/mn i v c ross ove r alf > Pbo0 , 3 mg/ k g i v c ross ove r mor = Pbo ( 3 )

161

D o s e s m g( m o y ) / j

Vo i e M é t h o d o l o g i e R é s u l t a t s

RE M A R Q U E S :

(1) Dans cette étude, la morphine n'était efficace que sur le caractère désagréable

de la douleur mais pas sur son intensité.

(2) Dans cette étude, une dose unique de chaque produit était administrée versus

placebo.

(3) Dans ces deux études, la morphine n'était pas plus efficace que le placebo sur

la douleur spontanée continue (échelle visuelle analogique), mais améliorait signi-

ficativement l'allodynie mécanique au fro t t e m e n t .

* noms de marque correspondants : lidocaïne (Xylocaïne®), mexilétine (Mexitil®),

tramadol (Topalgic®, Contramal®, Zamudol®).

D i a b è t e N e l s o n ,1 9 9 7 D ex t ro m é t h o r p h a n 1 3

Z o n a E i d e ,1 9 9 4 K é t a m i n e 8N e l s o n ,1 9 9 7 D ex t ro m é t h o r p h a n 1 3E i s e n b e rg ,1 9 9 8 M é m a n t i n e 2 4

Lésions nerv. B a cko n j a ,1 9 8 7 K é t a m i n e 6Fe l s by,1 9 9 6 K é t a m i n e 3 9H a i n e s ,1 9 9 9 K é t a m i n e 9 / 2 1

C a n c e r P u d ,1 9 9 8 A m a n d a t i n e 1 0

Doul. centrale M c Q u ay, 1 9 9 4 D ex t ro m é t h o r p h a n 9E i d e ,1 9 9 6 K é t a m i n e 1 5

D i a b è t e M a x ,1 9 8 8 C l o n i d i n e * 4 0Z e i g l e r, 1 9 9 2 Clonidine patch 2 4B ya s - S m i t h ,1 9 9 5 Clonidine patch 4 5

C a n c e r E i s e n a ch ,1 9 9 5 C l o n i d i n e 8 5

162

T Y P ED E D O U L E U R

P remier auteur Molécules actives N

D i a b è t e C h a d ,1 9 9 0 C a p s a i c i n e 3 6S ch e ffe r, 1 9 9 1 C a p s a i c i n e 3 1Caps gro u p ,1 9 9 1 C a p s a i c i n e 2 0 2Ta n d a n ,1 9 9 2 C a p s a i c i n e 1 0

Z o n a B e rn s t e i n ,1 9 8 9 C a p s a i c i n e 3 2Wa t s o n ,1 9 9 2 C a p s a i c i n e 1 4 3

P o l y n e u ro p L ow, 1 9 9 5 C a p s a i c i n e 3 9C a n c e r E l l i s o n ,1 9 9 7 C a p s a i c i n e 9 9

TABLEAU 3 : Études contrôlées en double aveugle versus placebo dans les douleurs

n e u ropathiques : la capsaicine, les antagonistes des récepteurs NMDA et les autre s

traitements.

Classe : Capsaicine

Classe : Antagonistes NMDA

Classe : α2 agonistes

3 8 1 mg (moy ) o ra l e c ross ove r d ex > Pbo0 , 1 5m g / k g i v c ross ove r két > Pbo4 3 9 mg (moy ) o ra l e c ross ove r d ex = Pbo2 4m g o ra l e p a ra l l è l e s mém = Pbo2 5 0 m c g / k g i v c ross ove r két > Pbo0 , 2m g / k g i v c ross ove r két > Pbo2 0 - 1 0 0 o ra l e c ross ove r két > Pbo2 0 0 m g i v c ross ove r két = Pbo8 1m g o ra l e c ross ove r amant > Pbo6 µg/kg/mn i v c ross ove r d ex = Pbo

0 , 2 mg ( 1 ) o ra l e c ross ove r clon > Pbo0 , 3 m g c u t a n é e c ross ove r clon = Pbo ( 2 )

0 , 1 - 0 , 3 m g c u t a n é e c ross ove r clon = Pbo ( 2 )

30 µg/h é p i d u ra l c ross ove r clon > Pbo

163

D o s e s m g( m o y ) / j

Vo i e M é t h o d o l o g i e R é s u l t a t s

0 , 0 7 5 % c u t a n é e p a ra l l è l e s caps = Pbo0 , 0 7 5 % c u t a n é e p a ra l l è l e s caps > Pbo0 , 0 7 5 % c u t a n é e p a ra l l è l e s caps > Pbo0 , 0 7 5 % c u t a n é e p a ra l l è l e s caps > Pbo0 , 0 7 5 % c u t a n é e p a ra l l è l e s caps > Pbo0 , 0 7 5 % c u t a n é e p a ra l l è l e s caps > Pbo0 , 0 7 5 % c u t a n é e p a ra l l è l e s caps = Pbo0 , 0 7 5 % c u t a n é e c ross ove r caps > Pbo

Z o n a B e n e d e t t i s ,1 9 9 0 D i é t hyl éther 1 1

D i a b è t e C o h e n ,1 9 8 7 I b u p ro f è n e * 1 8

Z o n a M a x ,1 9 8 8 I b u p ro f è n e 4 0

D i a b è t e E rt a s ,1 9 9 8 L - D o p a * 2 5

C o h e n ,1 9 8 7 S u l i n d a c 1 8

164

T Y P ED E D O U L E U R

P remier auteur Molécules actives N

Lésions nerv. Ve rd u go ,1 9 9 4 P h e n t o l a m i n e * 1 4

Lésions nerv. M a i l i s ,1 9 9 7 A my t a l 1 7

Doul. centrale C a n ave ro ,1 9 9 4 P ro p o fo l * 1 6

TABLEAU 3 : Études contrôlées en double aveugle versus placebo dans les douleurs

n e u ropathiques : la capsaicine, les antagonistes des récepteurs NMDA et les autre s

traitements (suite).

Classe : Sympatholytiques

Classe : AINS

Classe : GABA-agonistes

Classe : Levodopa

Classe : Aspirine

C r è m e c u t a n é e c ross ove r d i é t hyl > Pbo

2 4 0 0 m g o ra l e c ross ove r ibu > Pbo

1 2 0 mg ( 1 ) o ra l e c ross ove r ibu = Pbo

3 0 0 mg o ra l e c ross ove r l-dopa > Pbo

4 0 0 m g o ra l e c ross ove r sul > Pbo

165

D o s e s m g( m o y ) / j

Vo i e M é t h o d o l o g i e R é s u l t a t s

3 5m g i v c ross ove r phentol = Pbo

i v c ross ove r a myt > Pbo0 , 3 m g / k g / h i v c ross ove r p ropo > Pbo

RE M A R Q U E S :

(1) Dans cette étude, une dose unique était administrée versus placebo.

(2) Dans ces deux études, la clonidine n'a été efficace que chez un sous-groupe de

patients douloureux.

* Noms de marque correspondants : amantadine (Mantadix®), clonidine (Cata-

p ressan®), phentolamine (Régitine®), propofol (Diprivan®), L-dopa (Modopar®,

Sinémet®), ibuprofène (Nurofen, Nuréflex, Advil...).

Références

1 . A n d e rson G,Ve s t e g a a rd K, K ristensen BT, G o t rrup H, Jensen T S .The analgesic effi c a c y

of lamotri gine in central post-stro ke pain. A b s t ract 193, 9th World Congress on Pa i n

1 9 9 9 ,p .4 3 4 .

2 . A rdid D, Guilbaud G.A n t i n o c i c e p t i ve effects of acute and « ch ro n i c » injections of tri-

c y clic antidepressant drugs in a new model of mononeuro p a t hy in ra t s . Pain 1992,4 9 :

2 7 9 - 2 8 7

3 . A rner S. I n t ravenous phentolamine test: d i agnostic and prognostic use in re fl ex sym-

pathetic dy s t ro p hy. Pain 1991, 4 6 : 1 7 - 2 2

4 . A rner S,M eye rson B. L a ck of analgesic effect of opioids on neuropathic and idiopathic

fo rms of pain. Pain 1988,3 3 : 1 1 - 2 3 .

5 . Attal N, B rasseur B, Pa rker F, Chauvin M, B o u h a s s i ra D. E ffects of the anticonv u l s a n t

g abapentin on peri p h e ral and central neuropathic pain: a pilot study. E u rop Neuro l

1 9 9 8 ,4 0 : 1 9 1 - 2 0 0 .

6 . Attal N, B rasseur L, Chauvin M, B o u h a s s i ra D. E ffects of EMLA cream on spontaneous

and evo ked pains in post-herpetic neura l gi a . Pain 1999, 8 1 : 2 0 3 - 1 0 .

7 . Attal N, Gaude V,Dupuy M,B rasseur L, G u i rimand F, Pa rker F,B o u h a s s i ra D. I n t rave n o u s

lidocaine in central pain. A doubl e - blind placebo controlled psych o - p hysical study.

N e u ro l o gy 2000, 5 4 : 5 6 4 - 5 7 4 .

8 . Attal N, G u i rimand F,Dupuy M,Gaudé V,B rasseur L,B o u h a s s i ra D.E ffects of intrave n o u s

morphine on central pain: a double blind randomized placebo controlled study.

E u ropean Fe d e ration of the Iasp Chapters ,N i c e ,s e p t .2 0 0 0 .

9 . B a ch FW, Jensen T S ,K a s t rup J,S i t g s by B, D e j g a rd A .The effect of intravenous lidocaine

on nociceptive processing in diabetic neuro p a t hy. Pain 1990,4 0 : 2 9 - 3 4 .

1 0 . B a ckonja M,A rndt G,Gombar KA,C h e ck B, Z i m m e rmann M.Responses of ch ronic neu-

ropathic pain syndromes to ke t a m i n e : a pre l i m i n a ry study.Pain 1994, 5 6 : 5 1 - 5 7 .

1 1 . B a ckonja M, B ey d oyn A ,E dwa rds KR, S ch wa rtz SL, Fonseca V, Hes MS, L a M o reaux LK,

G a ro falo E, for the Gabapentin Diabetic Neuro p a t hy Study Gro u p ,G abapentin for the

symptomatic treatment of painful neuro p a t hy in patients with diabetes mellitus. JA M A

1 9 9 8 ,2 8 0 : 1 8 3 1 - 6 .

1 2 . B a ckonja M, Gombar K. Response of central pain syndromes of intravenous lidocaine.

J Pain Symptom Manage 1992, 7 : 1 7 2 - 1 7 8 .

1 3 . B a j wa ZH, Sami N, Wa r field CA, Wootton J. To p i ramate re l i eves re f ra c t o ry interc o s t a l

n e u ra l gi a .N e u ro l o gy 1999, 5 2 : 1 9 1 7 .

1 4 . B a ra n owski A P, De Courc ey J,Bonello E.A trial of intravenous lidocaine on the pain and

a l l o dynia of postherpetic neura l gi a . J Pain Symptom Manage 1999, 1 7 : 4 2 9 - 4 3 4 .

166

1 5 . Benedetti F,Vighetti S,Amanzio M, Casadio C, O l i rao A ,B e rgamasco B, M ag gi G. D o s e -

response relationship of opioids in nociceptive and neuropathic postopera t i ve pain.

Pain 1998, 7 4 : 2 0 5 - 2 1 1 .

1 6 . Benedittis G, Besana F, L o renzetti A .A new topical treatment for acute herpetic neura l-

gia and post-herpetic neura l gi a : the aspiri n / d i e t hyl ether mixture . Pain 1992, 4 8 : 3 8 3 -

3 9 0 .

1 7 . Benedittis GD,L o renzetti A .Topical aspiri n / d i e t hylether ve rsus indomethacin and dicl o-

fe n a c / d i e t hylether mixtures in postherpetic neura l gi a : a double blind placebo contro l-

led study. Pain 1996, 6 5 : 4 5 - 5 1 .

1 8 . B e rgouignan M. C u res heureuses de névra l gies faciales essentielles par le dipheny l hy-

dantoinate de soude.R ev Lary n gol Oto Rhinol (Bordeaux) 1942, 6 3 : 3 4 - 4 1 .

1 9 . B e rnstein JE, Ko rman NJ, B i cke rs DR, Dahl MV, L aw rence LE. Topical capsaicin tre a t-

ment post-herpetic neura l gi a . J Am Acad Dermatol 1989, 2 1 : 2 6 5 - 2 7 0 .

2 0 . Beutner KR, Friedman DJ, Foszpaniak C,A n d e rsen PL,Wood MJ.Va l a c i cl ovir compare d

with acycl ovir for herpes zoster in immunocompetent adults.A n t i m i c rob A gents Che-

mother 1995,3 9 : 1 5 4 6 - 1 5 5 3 .

2 1 . Biella G, S o t giu ML. C e n t ral effects of systemic lidocaine mediated by glycine spinal

re c e p t o rs : an iontophoretic study in the rat spinal cord .B rain Res 1993,6 0 3 : 2 0 1 - 2 0 6 .

2 2 . B i e s b ro e ck R, B ril V, Hollander P, K abadi U, S ch wa rtz S, Singh SP,Wa rd W K ,B e rstein JE.

A d o u ble blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful dia-

betic neuro p a t hy.Adv Ther 1995,1 2 : 1 1 1 - 1 2 0 .

2 3 . Boas RA, C ovino RB, S h a h n a rian A .A n a l gesic responses to IV lidocaine. Br J A n a e s t h

1 9 8 2 ,5 4 :5 0 1 - 5 0 5 .

2 4 . Boulton A J M ,D ru ry J, C l a rke B,Wa rd JD. C o n t i nuous subcutaneous insulin infusion in

the management of painful diabetic neuro p a t hy. D i ab care 1982, 5 : 3 8 6 - 3 9 0 .

2 5 . B owsher D.The effects of pre e m p t i ve treatment of postherpetic neura l gia with ami-

t ri p t y l i n e :a ra n d o m i z e d ,d o u ble bl i n d ,p l a c e b o - c o n t rolled tri a l . J Pain Symptom Manage

1 9 9 7 ,1 3 : 3 2 7 - 3 3 1 .

2 6 . B owsher D, Gill H.A s p i rin in ch l o ro p h o rm for the topical treatment of postherpetic

n e u ra l gi a : a double blind tri a l . J Pain Soc 1991, 9 : 1 6 - 1 7 .

2 7 . B ru e ra E, Ripamonti C, B rennis C, MacMillan K, Hanson J.A randomised double bl i n d

c ross over trial of intravenous lidocaine in the treatment of neuropathic cancer pain. J

Pain Symptom Manage 1992,7 :1 3 8 - 1 4 1 .

2 8 . B yas-Smith MG, Max MB, Muir J, Kingman A .Tra n s d e rmal clonidine compared to pla-

cebo in painful diabetic neuro p a t hy using a two - s t age « e n ri ched enro l l m e n t » design.

Pain 1995, 6 0 : 2 6 7 - 2 7 4 .

2 9 . C a n ave ro S, Bonicalzi V. L a m o t ri gine control of central pain. Pain 1996, 6 8 :1 7 9 - 1 8 1 .

3 0 . C a n ave ro S, Bonicalzi V. The neuro ch e m i s t ry of central pain: evidence from cl i n i c a l

s t u d i e s , hypothesis and therapeutic implications. Pain 1998, 7 4 : 1 0 9 - 1 1 4 .

167

3 1 . C a n ave ro S, Bonicalzi V, Pagni CA,Castellano G,M e rante R, Gentile S,B radac GB,B e rg u i

M ,Benna P,Vighetti S et al.P ro p o fol analgesia in central pain :p re l i m i n a ry clinical obser-

va t i o n s . J Neurol 1995, 2 4 2 : 5 6 1 - 5 6 7 .

3 2 . C a t e rina MJ,S ch u m a cher MA,To m i n aga M, Rosen TA ,L evine JD, Julius D.The capsaicin

re c e p t o r : a heat-activated ion channel in the pain pathway. N a t u re 1997, 3 8 9 : 8 1 6 - 2 4 .

3 3 . C h abal C, Jacobson L, M a riano A ,C h a n ey E, B ritell CW.The use of oral mexiletine fo r

the treatment of pain after peri p h e ral nerve injury.A n e s t h e s i o l o gy 1992, 7 6 : 5 1 3 - 5 1 7 .

3 4 . C h a k rab a rti A K ,S a m a n t a ray SK. D i abetic peri p h e ral neuro p a t hy :n e rve conduction stu-

dies befo re ,d u ring and after carbamazepine thera py.Aust NZJ Med 1976, 6 : 5 6 6 5 - 5 6 8 .

3 5 . Chad A ,A ronin N, L u n d s t rom R, M c Keon P, Ross D, M o l i t ch M, S chimper HM, Stall G,

D yess E,Ta rsy D.Does capsaicin re l i eve the pain of diabetic neuro p a t hy? Pain 1990,4 2 :

3 8 7 - 3 8 8 .

3 6 . Chadda V S , Mathur MS.D o u ble blind study of the effects of dipheny l hydantoin sodium

on diabetic neuro p a t hy. J Ass Phys Ind 1978, 2 6 : 4 0 3 - 4 0 6 .

3 7 . C h e rny NI,Thaler HT, Friedlander-Klar H, Lapin J, Fo l ey KM, Houde R, Po rt e n oy RK.

Opioid re s p o n s i veness of cancer pain syndromes caused by neuropathic or nocicep-

t i ve mech a n i s m s .N e u ro l o gy 1994, 4 4 : 8 5 7 - 8 6 1 .

3 8 . C h i o u - Tan FY,Tuel SM, Johnson JC, P riebe MM, H i rsh DD. S t rayer JR. E ffect of mex i l e-

tine on spinal cord injury dysesthetic pain.Am J Phys Med Rehab 1996, 7 5 : 8 4 - 8 7 .

3 9 . Cohen KL, H a rris S. E fficacy and safety of non steroidal anti-infl a m m a t o ry drugs in the

t h e ra py of diabetic neuro p a t hy.A rch Intern Med 1987, 1 4 7 : 1 1 4 2 - 1 1 4 4 .

4 0 . D av i d o ff G, G u a rrancini M, Roth E, S l i wa J,Ya rko ny G.Trazodone hy d ro ch l o ride in the

t reatment of dysesthetic pain in traumatic mye l o p a t hy :a randomized double blind pla-

cebo controlled study. Pain 1987, 2 9 : 1 5 1 - 1 6 1 .

4 1 . D e j g a a rd A , Pe t e rsen P, K a s t rup J. M exiletine for treatment of ch ronic painful diab e t i c

n e u ro p a t hy. Lancet 1988, 2 : 9 - 1 1 .

4 2 . Dellemijn PLI.A re opioids effe c t i ve in re l i eving neuropathic pain? Pain 1999, 8 0 : 4 5 3 -

4 6 2 .

4 3 . Dellemijn PLI,VanDuijn H,Vanneste JA L .P ro l o n ged treatment with tra n s d e rmal fe n t a-

nyl in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 1998, 1 6 : 2 2 0 - 2 2 9 .

4 4 . Dellemijn PLI,Vanneste JA L . Randomised doubl e - blind active - p l a c e b o - c o n t rolled cro s-

s over trial of intravenous fe n t a nyl in neuro p a t h i c . Lancet 1997, 3 4 0 :7 5 3 - 7 5 8 .

4 5 . Desmeules J. Traitements pharm a c o l o giques des douleurs neuro p a t h i q u e s . S o c i é t é

Française de la Douleur, n ov 1999, L i l l e .

4 6 . D rewes A M ,A n d reasen A , Poulsen LH.Va l p roate for treatment of ch ronic central pain

after spinal cord injury : a doubl e - blind cro s s - over study. Pa ra p l e gia 1994, 3 2 : 5 6 5 - 5 6 9 .

4 7 . Eide PK, Jo rum E, Stubhaub A ,B remmes J, B reivik H. Relief of post-herpetic neura l gi a

with the N-methy l - D - a s p a rtic acid receptor antagonist ke t a m i n e : a doubl e - bl i n d ,c ro s s -

over comparison with morphine and placebo. Pain 1994,5 8 : 3 4 7 - 3 5 4 .

168

4 8 . Eide PK,Stubhaug A , Stenehjem A E .C e n t ral dysesthesia pain after traumatic spinal cord

i n j u ry is dependent on N-methy l - D - a s p a rtate receptor activa t i o n .N e u ro s u rg 1996, 3 7 :

1 0 8 0 - 1 0 8 7 .

4 9 . Eija K,Tiina T, Pe rtti NJ.A m i t riptyline effe c t i ve ly re l i eves neuropathic pain treatment of

b reast cancer. Pain 1996, 6 4 : 2 9 3 - 3 0 2 .

5 0 . E i s e n a ch JC, Dupen S, Dubois M, Miguel R, Allin D. E p i d u ral clonidine analgesia fo r

i n t ra c t able cancer pain.The Epidural Clonidine Study Gro u p . Pain 1995, 6 1 :3 9 1 : - 3 9 9 .

5 1 . E i s e n b e rg E,Alon N,I s h ay A ,Daoud D,Ya rnitski D.L a m o t ri gine in the treatment of pain-

ful diabetic neuro p a t hy.E u rop J Neurol 1998, 5 : 1 6 7 - 7 3 .

5 2 . E i s e n b e rg E,Kleiser A ,D o rt o rt A ,Haim T,Ya rn i t s ky D.The NMDA (N-methy l - D - a s p a rt a t e )

receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neura l gi a : a doubl e -

blind placebo controlled study.Eur J Pain 1998, 2 : 2 3 1 - 2 5 9 .

5 3 . Ellemann K, S j ö gren P, Banning A M , Jensen RS, Smith T, G e e rtsen P.Trial of intrave n o u s

lidocaine on painful neuro p a t hy in cancer patients. Clin J Pain 1989, 5 : 2 9 1 - 2 9 4 .

5 4 . E l l e n b e rg M. Treatment of diabetic neuro p a t hy with dipheny l hy d a n t o i n . N Y State

J Med 1968, 6 8 : 2 6 5 3 - 2 6 5 5 .

5 5 . Ellison N, L o p rinzi CL, Kugler J, H a t field A K , Miser A , Sloan JA et al. Phase III placebo-

c o n t rolled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain in

cancer patients. J. C l i n . Oncol 1997, 1 5 :2 9 7 4 - 2 9 8 0 .

5 6 . E rtas M, S agduyu A ,A rac N, U l u d ag B, E rtekin C. Use of levodopa to re l i eve pain fro m

painful symmetrical diabetic poly n e u ro p a t hy.Pain 1998, 7 5 :2 5 7 - 2 5 9 .

5 7 . E s chalier A ,M e s t re C, D u b ray C et al.W hy are antidepressants effe c t i ve as pain re l i e f ?

CNS Drugs 1994, 2 :2 6 1 - 2 6 7 .

5 8 . Espir MLE, Millac P.Treatment of paroxysmal disord e rs in multiple scl e rosis with car-

bamazepine (Te gre t o l ) . J Neurol Neuro s u rg Psych i a t ry 1970, 3 3 : 5 2 8 - 5 3 1 .

5 9 . Fe l s by S, Nielsen J,A rendt-Nielsen L, Jensen T S .N M DA receptor bl o ckade in ch ro n i c

n e u ropathic pain:a comparison of ketamine and magnesium ch l o ri d e . Pain 1996, 6 4 :

2 8 3 - 2 9 1 .

6 0 . Fields H, R owbotham M, B a ron R. Postherpetic neura l gi a : i rri t able nociceptors and

d e a ffe re n t a t i o n .N e u robiol Dis 1998,5 :2 0 9 - 2 2 7 .

6 1 . Filling-Katz MR, M e rri ck HF, Fink JK, Miles RB, S o kol J, B a rton NW. Carbamazepine in

Fab ry ’s disease: e ffe c t i ve analgesia with dose-dependant exacerbation of autonomic

dy s f u n c t i o n .N e u ro l o gy 1989, 3 9 : 5 9 8 - 6 0 0 .

6 2 . Filshie J. The non-drug treatment of neura l gic and neuropathic pain of malignancy.

Cancer Surveys 1988, 7 : 1 6 1 - 1 9 3 .

6 3 . Galer BS,Harle J,R owbotham MC. Response to intravenous lidocaine infusion pre d i c t s

subsequent response to oral mex i l e t i n e : a pro s p e c t i ve study. J Pain Symptom Manage

1 9 9 6 ,1 2 :1 6 1 - 1 6 7 .

169

6 4 . Galer BS,Miller KV,R owbotham MC.Response to intravenous lidocaine infusion diffe rs

based on clinical diagnosis and site of nervous system injury. N e u ro l o gy 1993, 4 3 :

1 2 3 3 - 1 2 3 5 .

6 5 . Galer BS,R owbotham MC,Pe rander J,Friedman E.Topical lidocaine patch re l i eves post-

herpetic neura l gia more effe c t i ve ly than a ve h i cle topical patch : results of an enri ch e d

e n rollment study. Pain 1999, 8 0 : 5 3 3 - 5 3 8 .

6 6 . G o m e z - Pe rez FJ, Choza R, Rios JM, Reza A ,H u e rta A ,Aguilar CA, Rull JA .N o rt ri p t y l i n e -

fluphenazine ve rsus carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuro-

p a t hy.A rch Med Res 1996,2 7 : 5 2 5 - 5 2 9 .

6 7 . G o m e z - Pe rez FJ, Rull JA , Dies H, R o d ri g u e z - R i ve ra G, G o n z a l e z - B a rranco J, L a z a a n -

Castaeda O. N o rt ryptiline and fluphenazine in the symptomatic treatment of diab e t i c

n e u ro p a t hy.A doubl e - blind cro s s - over study. Pain 1985,2 3 : 3 9 5 - 4 0 0 .

6 8 . G o rson KC, S chott C,H e rman R, Ropper A H ,Rand W M .G abapentin in the treatment of

painful diabetic neuro p a t hy : a placebo contro l l e d ,d o u ble blind cro s s over design. J

N e u rol Neuro s u rg Psych i a t ry 1998, 6 6 : 2 5 1 - 2 5 2 .

6 9 . Gould HJ. G abapentin induced poly n e u ro p a t hy. Pain 1998, 7 4 : 3 4 1 - 3 4 3 .

7 0 . G ra u b a rd DJ,R o b e rtazzi RW,Pe t e rson MC.One ye a r ’s ex p e rience with intravenous pro-

c a i n e .Anesth Analg 1948,2 7 : 2 2 2 - 2 2 6 .

7 1 . G ray A M , Spencer PS, S ewell RD.The invo l vement of opioidergic system in the antino-

c i c e p t i ve mechanism of action of antidepressant compounds. Br J Pharmacol 1998,

1 2 4 : 6 6 9 - 6 7 4 .

7 2 . Haines DR, Gaines SP. N of 1 randomised controlled trials of oral ketamine in patients

with ch ronic pain. Pain 1999,8 3 : 2 8 3 - 2 8 7 .

7 3 . H a rati Y, G l o o ch C, Edelmann S, G reene D, Raskin P, D o n o f rio P, C o rn blath D, S a ch d e o

R ,Siu CO,Kamin M. D o u ble blind randomized trial of tramadol for the treatment of the

pain of diabetic neuro p a t hy. N e u ro l o gy 1998, 5 0 :1 8 4 2 - 1 8 4 6 .

7 4 . H e rman RM, Luzunski SC. Ippolito R, I n t rathecal bacl o fen suppresses central pain in

patients with spinal lesions.A pilot study. Clin J Pain 1992,8 : 3 3 8 - 4 5 .

7 5 . Jadad A R ,C a rroll D,G lynn CJ,M o o re RA, M c Q u ay HJ.Morphine re s p o n s i veness of ch ro-

nic pain: d o u ble blind randomised cro s s over study with patient-controlled analge s i a .

Lancet 1992, 3 3 9 : 1 3 6 7 - 1 3 7 1 .

7 6 . Kalso E,Ta s muth T,N e u vonen PJ.A m i t riptyline effe c t i ve ly re l i eves neuropathic pain fo l-

l owing treatment of breast cancer. Pain 1995, 6 4 : 2 9 3 - 3 0 2 .

7 7 . K a m i n s k i - P rice C, R ey J, B owen S, C ruz W,E s t rep P.Ve n l a faxine use in the treatment of

d i abetic peri p h e ral neuropathic pain.A b s t ract 214, 9th World Congress on Pain 1999,

p .6 6 .

7 8 . K a s t rup J, Pe t e rsen P, D e j g a rd A ,A n gelo H, Hilsted J. I n t ravenous lidocaine infusion. A

n ew treatment of ch ronic painful diabetic neuro p a t hy? Pain 1987, 2 8 : 6 9 - 7 5 .

170

7 9 . Kemper CA, Kent G,B u rton S, D e resinski SC. M exiletine for HIV-infected patients with

painful peri p h e ral neuro p a t hy : a doubl e - blind placebo-controlled cro s s over tri a l .

J A c q u i red Immune Deficiency Syndromes and Human Retrov i rol 1998, 1 9 : 3 6 7 - 3 7 2 .

8 0 . Killian JM,Fromm GH.Carbamazepine in the treatment of neura l gi a .A rch Neurol 1968,

1 9 : 1 2 9 - 1 3 6 .

8 1 . King RB.Topical aspirin in ch l o ro fo rm and the relief of pain due to herpes zoster and

post-herpetic neura l gi a .A rch Neurol 1993, 5 0 : 1 0 4 6 - 1 0 5 3 .

8 2 . K i n ge ry W S . A critical rev i ew of controlled clinical trials for peri p h e ral neuro p a t h i c

pain and complex re gional pain syndro m e s . Pain 1997, 7 3 : 1 2 3 - 4 0 .

8 3 . K i s h o re - Kumar R, Max MB,S ch a fer SC, Gaughan A M , Smoller B, G ra c e ly RH, Dubner R.

D e s i p ramine re l i eves postherpetic neura l gi a . Clin Pharmacol Ther 1990,4 7 : 3 0 5 - 3 1 2 .

8 4 . K ristensen JD, S vensson B, G o rdh T. The NMDA - receptor antagonist CCP ab o l i s h e s

n e u ro genic « w i n d - u p » pain after intrathecal administration in humans. Pain 1992, 5 1 :

2 4 9 - 2 5 3 .

8 5 . Kumar D, M a rshall HJ.D i abetic peri p h e ral neuro p a t hy :a m e l i o ration of pain with tra n s-

cutaneous electro s t i mu l a t i o n .D i abetes Care 1997, 2 0 : 1 7 0 2 - 5 .

8 6 . Ku p e rs RC,Konings H,A d riensen H,Gybels JM. Morphine diffe re n t i a l ly affects the sen-

s o ry and affe c t i ve pain ratings in neuro genic and idiopathic fo rms of pain. Pain 1991,

4 7 : 4 - 1 2 .

8 7 . Kvinesdal B, Molin J, Froland A ,G ram LF. I m i p ramine treatment of painful diab e t i c

n e u ro p a t hy. JAMA 1984, 2 5 1 : 1 7 2 7 - 1 7 3 0 .

8 8 . Lang E, H o rd A H , Denson D. Ve n l a faxine hy d ro ch l o ride (Effexor) re l i eves therm a l

hy p e ra l gesia in rats with an ex p e rimental mononeuro p a t hy. Pain 1996, 6 8 : 1 5 1 - 1 5 5 .

8 9 . L a n gohr HD, Stör M, Pe t ru ch F.An open and doubl e - blind cro s s - over study on the effi-

cacy of cl o m i p ramine (Anafranil) in patients with painful mono-and poly n e u ro p a t h i e s .

Eur Neurol 1982, 2 1 : 3 0 9 - 3 1 7 .

9 0 . Leijon G, Boivie J. C e n t ral post-stro ke pain: the effect of high and low frequency T E N S .

Pain 1989, 3 8 : 1 8 7 - 1 9 1 .

9 1 . Leijon G, Boivie J. C e n t ral post-stro ke pain – a controlled trial of amitriptyline and

c a r b a m a z e p i n e . Pain 1989, 3 6 :2 7 - 3 6 .

9 2 . L o ckman LA,H u n n i n g h a ke DB, K rivit W,D e s n i ck R. Relief of pain of Fab ry ’s disease by

d i p h e ny l hy d a n t o i n .N e u ro l o gy 1973, 2 3 : 8 7 3 - 8 7 5 .

9 3 . L ow PA ,O p fe r - G e h rking T L ,L i t chy PJ, O ’ B rien PC. D o u ble blind placebo contro l l e d

s t u dy of the application of capsaicin cream in ch ronic distal painful poly n e u ro p a t hy.

Pain 1995, 6 2 : 1 6 3 - 1 6 8 .

9 4 . L u ria Y, B re cker C, Daoud D, I h s ay A ,E i s e n b e rg E. L a m o t ri gine in the treatment of pain-

ful diabetic neuro p a t hy :a ra n d o m i z e d ,p l a c e b o - c o n t rolled tri a l .A b s t ract 199,9th Wo r l d

C o n gress on Pain 1999, p 188.

171

9 5 . Lynn B.C a p s a i c i n :actions on nociceptive C fi b res and therapeutic potential.Pain 1990,

4 1 : 6 1 - 9 .

9 6 . M ag nus L. Non epileptic uses of gab a p e n t i n . Epilepsia 1999, 40 suppl 6 : S 6 6 - S 7 2 .

9 7 . Mailis A , Amani N, Umana M, Basur R, Roe S. E ffect of intravenous sodium amytal on

cutaneous sensory ab n o rm a l i t i e s , spontaneous pain and algo m e t ric pain pre s s u re thre-

shholds in neuropathic pain patients: a placebo-controlled study.Pain 1997,7 0 : 6 9 - 8 1 .

9 8 . M a rchettini P, L a c e renza M, M a ra n goni C, Pellegata G, S o t giu ML, S m i rne S. L i d o c a i n e

test in neura l gi a . Pain 1992, 4 8 : 3 7 7 - 3 8 2 .

9 9 . Max MB. A n t i d e p ressants as analge s i c s .I n : P ro gress in Pain Research and T h e ra py,

Fields and Liebeskind (eds), IASP Press 1994, 2 2 9 - 4 6 .

1 0 0 . Max MB, Culnane M, S ch a fer SC, G ra c e ly RH, Walther DJ, Smoller B, Dubner R.

A m i t ryptiline re l i eves diabetic neuro p a t hy pain in patients with normal or depre s s e d

m o o d .N e u ro l o gy 1987, 3 7 : 5 8 9 - 5 9 6 .

1 0 1 . Max MB,K i s h o re - Kumar R,S ch a fer SC,Meister B. E fficacy of desipramine in painful dia-

betic neuro p a t hy :a placebo-controlled tri a l . Pain 1991, 4 5 : 3 - 9 .

1 0 2 . Max MB, Ly n ch SA, Muir J, Shoaf SF, Smoller B, Dubner R. E ffects of desipra m i n e ,a m i-

t riptyline and fl u oxetine on pain in diabetic neuro p a t hy. N ew Engl J Med 1992, 3 2 6 :

1 2 5 0 - 1 2 5 6 .

1 0 3 . Max MB, S ch a ffer SC, Culnane M, Dubner R, G ra c e ly RH, Smoller B.A m i t ri p t y l i n e ,b u t

not lora z e p a m , re l i eves postherpetic neura l gi a .N e u ro l o gy 1988, 3 8 :1 4 2 7 - 1 4 3 2 .

1 0 4 . Max MB, S ch a ffer SC,Culnane M, Dubner R, G ra c e ly RH.Association of pain relief with

d rug side effects in post-herpetic neura l gi a : a single-dose study of cl o n i d i n e ,c o d e i n e ,

i b u p ro fen and placebo. Clin Pharmacol Ther 1988, 4 3 : 3 6 3 - 3 7 1 .

1 0 5 . McCleane GJ. 2 0 0 mg daily of lamotri gine has no analgesic effect in neuropathic pain:

a ra n d o m i s e d ,d o u bl e - bl i n d , placebo controlled tri a l . Pain 1999, 8 3 :1 0 5 - 1 0 7 .

1 0 6 . McCleane GJ. I n t ravenous infusion of phenytoin re l i eves neuropathic pain : a ra n d o-

m i z e d ,d o u bl e - bl i n d e d ,p l a c e b o - c o n t ro l l e d ,c ro s s over study.Anesth Analg 1999,8 9 :9 8 5 -

9 9 8 .

1 0 7 . M c Q u ay HJ, C a roll D, G lynn CJ. D o s e - response for analgesic effect of amitriptyline in

ch ronic pain.Anaesthesia 1993, 4 8 : 2 8 1 - 2 8 5 .

1 0 8 . M c Q u ay HJ, C a rroll D, Jadad A R ,Wi ffe rn P, M o o re A .A n t i c o nvulsant drugs for manage-

ment of pain: a systematic rev i ew. B ritish Med J 1995, 3 1 1 : 1 0 4 7 - 1 0 5 2 .

1 0 9 . M c Q u ay HJ,C a rroll D, Jadad A R ,G lynn CJ, Ja ck T,M o o re RA,Wi ffen PJ.D ex t ro m e t o r p h a n

for the treatment of neuropathic pain: a doubl e - blind randomised cro s s over trial with

i n t e gral n-of-1 design. Pain 1994, 5 9 : 1 2 7 - 1 3 3 .

1 1 0 . M c Q u ay HJ,Tramer M, N ye BA ,C a rrol D,Wi ffen PJ, M o o re RA.A systematic rev i ew of

a n t i d e p ressants in neuropathic pain. Pain 1996, 6 8 : 2 1 7 - 2 2 7 .

1 1 1 . M c Q u ay HJ, M o o re RA, E c cl e s t o n ,C ,M o r l ey S,Williams AC . Systematic rev i ew of out-

patient services for ch ronic pain contro l . Health Te chnol Assess 1997, 1 : 1 - 1 3 5 .

172

1 1 2 . M e l d rum BS.Update on the mechanism of action of antiepileptic dru g s .Epilepsia 1996,

3 7 : suppl 6 : S 4 - S 1 1 .

1 1 3 . M o rello CM, L e ckband SG, Stoner CP, Moorhose DF, S a h agian GA. Randomized doubl e

blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic per-

i p h e ral neuro p a t hy pain.A rch Inter Med 1999, 1 3 9 : 1 9 3 1 - 1 9 3 7 .

1 1 4 . Nelson KA, Pa rk KM, R o b i n ovitz E,T s i gos C, Max MB.High dose oral dex t ro m e t ro p h a n

ve rsus placebo in painful diabetic neuro p a t hy and postherpetic neura l gi a .N e u ro l o gy

1 9 9 7 ,4 8 :1 2 1 2 - 1 2 1 8 .

1 1 5 . Nicolajsen L, Hansen PO, Jensen T S .O ral ketamine thera py in the treatment of pos-

tamputation stum pain.Acta Anaesthesiol Scand 1997, 4 1 : 3 2 9 - 3 3 1 .

1 1 6 . O s k a rsson P, L j u n g gren JG,Lins PE.E fficacy and safety of mexiletine in the treatment of

painful diabetic neuro p a t hy.The mexiletine study gro u p .D i abetes Care 1997,2 0 :1 5 9 4 -

1 5 9 7 .

1 1 7 . Pa n e rai A E , Monza G, M ovilia P, B i a n chi M, Francucci BM, Ti e n go M. A ra n d o m i z e d ,

within patient,c ro s s - ove r,p l a c e b o - c o n t rolled trial on the efficacy and tolerability of the

t ri c y clic antidepressants ch l o ri m i p ramine and nort riptyline in central pain.Acta Neuro l

Scand 1997,8 2 : 3 4 - 3 8 .

1 1 8 . Paoli F,D a rc o u rt G,Cossa P. Note préliminaire sur l’action de l’imipramine dans les états

d o u l o u re u x .R ev Neurol (Pa ris) 1960, 1 0 2 : 5 0 3 - 5 0 4 .

1 1 9 . Pa p p agallo M, Campbell JN. C h ronic opioid thera py as altern a t i ve treatment for post-

herpetic neura l gi a .Ann Neurol 1994, S 5 4 - S 5 6 .

1 2 0 . Pe i ke rt A ,H e n ri ch M,O chs G.Topical 0.025 % capsaicin in ch ronic post-herpetic neura l-

gi a :e ffi c a c y, p re d i c t o rs of response and long-term cours e . J Neurol 1991, 2 3 8 : 4 5 2 - 4 5 6 .

1 2 1 . Pe t e rson CG. N e u ro p h a rm a c o l o gy of pro c a i n e . I Pe ri p h e ral nervous actions.A n e s t h e-

s i o l o gy 1955, 1 6 : 6 7 8 - 6 9 8 .

1 2 2 . Po rt e n oy RK. Opioid thera py for ch ronic nonmalignant pain: a rev i ew of the cri t i c a l

i s s u e s . J Pain Symptom Manage 1996, 1 1 : 2 0 3 - 1 6 .

1 2 3 . Pud D, E i s e n b e rg E, Spitzer A ,Adler R, Fried G,Ya rn i t s ky D.The NMDA receptor anta-

gonist amantadine reduces surgical neuropathic pain in cancer patients:a doubl e - bl i n d

ra n d o m i z e d ,placebo controlled tri a l . Pain 1998, 7 5 :3 4 9 - 3 5 4 .

1 2 4 . Rains C, B ryson HM Topical capsaicin.A rev i ew of its pharm a c o l o gical pro p e rties and

t h e rapeutic potential in postherpetic neura l gi a ,d i abetic neuro p a t hy and osteoart h ri t i s .

D rugs A ging 1995, 7 : 3 1 7 - 3 2 8 .

1 2 5 . Raja SN,Treede RD, D avis KD, Campbell JN. Systemic alpha-adre n e rgic bl o ckade with

p h e n t o l a m i n e : a diagnostic test for sympathetically maintained pain.Anesthesiol 1991,

7 4 : 6 9 1 - 6 9 8 .

1 2 6 . R a m a mu rt hy S,H o ffman J. I n t ravenous re gional guanethidine in the treatment of re fl ex

sympathetic dy s t ro p hy / c a u s a l gi a : a ra n d o m i z e d , d o u bl e - blind study. G u a n e t h i d i n e

s t u dy gro u p .Anesth Analg 1995, 8 1 : 7 1 8 - 7 2 3 .

173

1 2 7 . R owbotham MC, D avies PS, Fields HL.Topical lidocaine gel re l i eves postherpetic neu-

ra l gi a .A n n .N e u ro l .1 9 9 5 ,3 7 : 2 4 6 - 2 5 3 .

1 2 8 . R owbotham MC, D avies PS, Ve rke m p i n ck C, Galer BS. Lidocaine patch :d o u bl e - bl i n d

c o n t rolled study of a new treatment method for postherpetic neura l gi a .Pain 1996, 6 5 :

3 8 - 4 6 .

1 2 9 . R owbotham MC, H a rden N, S t a c ey B, B e rnstein P, M ag nus-Miler L, for the Gab a p e n t i n

Postherpetic Neura l gia Study Gro u p .G abapentin in the treatment of postherpetic neu-

ra l gi a . JAMA 1998, 2 8 0 : 1 8 3 7 - 1 8 4 2 .

1 3 0 . R owbotham MC, R e i s n e r - Keller LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine and mor-

phine reduce the pain of postherpetic neura l gi a .N e u ro l o gy 1991, 4 1 : 1 0 2 4 - 1 0 2 8 .

1 3 1 . Rull JA ,Q u i b e ra R, Gonzalez-Millan Castaneda OL. Symptomatic treatment of peri p h e-

ral diabetic neuro p a t hy with carbamazepine (Te gre t o l ) .D o u ble Blind Cro s s over tri a l .

D i ab e t o l o gia 1969, 5 : 2 1 5 - 2 1 8 .

1 3 2 . S a k u rai M, K a n a z awa I. Po s i t i ve symptoms in multiple scl e ro s i s ; their treatment with

sodium channel bl o cke r, lidocaine and mex i l e t i n e . J Neurol Sci 1999, 1 6 2 : 1 6 2 - 1 6 8 .

1 3 3 . Sang CN, Hostetter MP,G ra c e ly RH,Chappell A S ,S choepp DD,Lee G,Whitcup S,C a ru s o

R , Max MB.A M PA/kainate antagonist LY293558 reduces capsaicin-evo ked hy p e ra l ge s i a

but not pain in normal skin in humans.Anesthesiol 1998, 8 9 : 1 0 6 0 - 7 .

1 3 4 . Saudek CD,We rns S, R e i d e n b e rg MM. P h e nytoin in the treatment of diabetic symme-

t rical poly n e u ro p a t hy. Clin Pharmacol Ther 1977, 2 2 : 1 9 6 - 1 9 9 .

1 3 5 . S awinok J, Esser MJ, Reid A R . Pe ri p h e ral antinociceptive actions of desipramine and

fl u oxetine in an infl a m m a t o ry and neuropathic pain test in the ra t .Pain 1999,8 2 :1 4 9 - 5 8 .

1 3 6 . S ch e ffler NM, Sheitel PL, Lipton MN. Treatment of painful diabetic neuro p a t hy with

capsaicin 0.075 % . J Am Podiatr Med Assoc 1991, 8 1 : 2 8 8 - 2 9 3 .

1 3 7 . S i n d rup SH,A n d e rsen G, Madsen C, Smith T, B rosen K, Jensen T J.Tramadol re l i eves pain

and allodynia in poly n e u ro p a t hy :a randomised double blind controlled tri a l .Pain 1999,

8 3 : 8 5 - 9 0 .

1 3 8 . S i n d rup SH, B j e rre U, D e j g a a rde A ,B rosen K,A a e s - Jo n e s ,G ram LF.The selective sero t o-

nin re u p t a ke inhibitor citalopram re l i eves the symptoms of diabetic neuro p a t hy. C l i n .

P h a rm a c o l .1 9 9 2 ,5 2 : 5 4 7 - 5 5 2 .

1 3 9 . S i n d rup SH, E j l e rtsen B, Froland A .S i n d rup EH, B rosen K, G ram LF, I m i p ramine tre a t-

ment in diabetic neuro p a t hy : relief of subjective symptoms without ch a n ges in per-

i p h e ral and autonomic nerve function. Eur J Clin Pharmacol 1987, 3 7 : 1 5 1 - 1 5 3 .

1 4 0 . S i n d rup SH, G ram LF, Bosen K, Eshoj O, M o gensen E.The selective serotonin re u p t a ke

inhibitor paroxetine is effe c t i ve in the treatment of diabetic neuro p a t hy.Pain 1990,4 2 :

1 3 5 - 1 4 4 .

1 4 1 . S i n d rup SH, G ram LF, Skjold T, Froland A ,B e ck-Nielsen H. C o n c e n t ra t i o n - response re l a-

tionship in imipramine treatment of diabetic neuro p a t hy symptoms. Clin Pharm a c o l

Ther 1989, 4 7 : 5 0 9 - 5 1 5 .

174

1 4 2 . S i n d rup SH, G ram LF, Skjold T, G rodum E, B rosen K, B e ck-Nielsen H. C l o m i p ramine vs

d e s i p ramine vs placebo in the treatment of diabetic neuro p a t hy symptoms.A doubl e

blind cross over study. J. C l i n .P h a rm a c o l .1 9 9 0 ,3 0 : 6 8 3 - 6 9 1 .

1 4 3 . S i n d rup SH, G rodum E, G ram LF, B e ck-Nielsen H. C o n c e n t ration response re l a t i o n s h i p

of paroxetine treatment in diabetic neuro p a t hy. A patient-blinded dose escalation

s t u dy. J Monit 1991, 1 3 : 4 0 8 - 4 1 4 .

1 4 4 . S i n d rup SH, Jensen T S .E fficacy of pharm a c o l o gical treatment of neuropathic pain: a n

update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999,8 1 : 3 8 9 - 4 0 0 .

1 4 5 . S i n d rup SH,Tu xen C, G ram LF, G rodum D, Skjold T, B e ck-Nielsen H.The effect of mian-

s e rin on the symptoms of diabetic neuro p a t hy.Eur J.Clin Pharmacol 1992,4 3 :2 5 1 - 2 5 5 .

1 4 6 . S t ra cke H, M eyer UE, S ch u m a cher HE, Federlin K. M exiletine in the treatment of dia-

betic neuro p a t hy. D i ab Cares 1992, 1 5 : 1 5 5 0 - 1 5 5 5 .

1 4 7 . S we rd l ow M, Cundill JG.A n t i c o nv u l s i vant drugs used in the treatment of lancinating

p a i n .A compari s o n .Anaesthesia 1981, 3 6 : 1 1 2 9 - 1 1 3 2 .

1 4 8 . Tajti J, Szok D, Vecsei L.Topical acetylsalicylic acid ve rsus lidocaine for postherpetic

n e u ra l gi a : results of a doubl e - blind compara t i ve tri a l .N e u robiol 1999,7 : 1 0 3 - 1 0 8 .

1 4 9 . Tallian KB, Nahata MC, Lo W,Tsao CY. G abapentin associated with ag gre s s i ve behav i o r

in pediatric patients with seizure s .E p i l e p s i a ,1 9 9 6 ,3 7 : 5 0 1 - 5 0 2 .

1 5 0 . Tandan R, L ewis GA, B a d ger GB, Fries T J.Topical capsaicin in painful diabetic neuro p a-

t hy. E ffects on sensory function. D i abetes Care 1992, 1 5 :1 5 - 1 8 .

1 5 1 . Tandan R, L ewis GA, K rusinski PB, B a d ger GB, Fries T J.Topical capsaicin in painful dia-

betic neuro p a t hy. C o n t rolled study with long-term fo l l ow - u p .D i abetes Care 1992, 1 5 :

8 - 1 3 .

1 5 2 . Tanelian DL, B rose W G. N e u ropathic pain can be re l i eved by drugs that are use-depen-

dent sodium channel bl o cke rs :l i d o c a i n e ,c a r b a m a z e p i n e , and mex i l e t i n e .A n e s t h e s i o l

1 9 9 1 ,7 4 : 9 4 9 - 5 1 .

1 5 3 . Tanelian DL, Mc Iver MB.A n a l gesic concentrations of lidocaine suppress tonic A - d e l t a

and C-fiber disch a rges produced by acute injury.Anesthesiol 1991, 7 4 :9 3 4 - 9 3 6 .

1 5 4 . Tasmoush T, Kalso E. 21st A n nual Meeting of the Scandinavian Association of the study

of Pa i n ,1 9 9 8 .

1 5 5 . Taylor CP, Gee NS, Su T Z , Kocsis JD, Welty DF, B rown JP, D o o l ey DJ, Boden P, Singh L.

A s u m m a ry of mechanistic hypotheses of gabapentin pharm a c o l o gy. Epilepsy Res

1 9 9 8 ,2 9 : 2 3 3 - 4 9 .

1 5 6 . Te rrence CF, Fromm GH. B a cl o fen as an analgesic in ch ronic peri p h e ral nerve disease.

Eur Neurol 1985,2 4 : 3 8 0 - 3 8 5 .

1 5 7 . The Capsaicin study gro u p .E ffect of treatment with capsaicin on daily activities of

patients with painful diabetic neuro p a t hy, D i abetes Care 1991, 1 5 : 1 5 9 - 1 6 5 .

175

1 5 8 . The Capsaicin study gro u p .Treatment of painful diabetic neuro p a t hy with topical cap-

s a i c i n . A mu l t i c e n t e r, d o u bl e - bl i n d , ve h i cl e - c o n t rolled study,A rch Int Med 1991, 1 5 1 :

2 2 2 5 - 2 2 2 9

1 5 9 . Ti m b e r l a ke C, Chong S, Fung M, Smith T, Hanna M.To p i ra m a t e , a novel antiepileptic

d ru g , in neuropathic pain.A b s t ract 210, 9th World Congress on Pain 1999, p .6 5 .

1 6 0 . Tu rkinton RW. D e p ression masquerading as diabetic neuro p a t hy. JAMA 1980, 2 4 3 :

1 1 4 7 - 1 1 5 0 .

1 6 1 . Ty ring S, B a r b a rash RA, Bahlik JE. Cunningham A ,M a r l ey J, Heng M,Jones T,Rea T, B o o n

R , Salzman R, Fa m c i cl ovir for the treatment of acute herpes zoster: e ffects on acute

disease and postherpetic neura l gi a . A ra n d o m i s e d ,d o u ble bl i n d , placebo contro l l e d

t ri a l .Ann Intern Med 1995, 1 2 3 : 8 9 - 9 6 .

1 6 2 . Ve rd u go RJ, C a m p e ro M, O choa JL. Phentolamine sympathetic bl o ck in painful poly-

n e u ro p a t h i e s .I I .F u rther questioning of the concept of « s y m p a t h e t i c a l ly maintained

p a i n» .N e u ro l o gy 1994,4 4 : 1 0 1 0 - 1 0 1 4 .

1 6 3 . Ve s t e g a a rd K,A n d e rsen G,Jensen T S .Treatment of central post-stro ke pain with a selec-

t i ve serotonin re u p t a ke inhibitor. Eur J Neurol 1996, 3 (suppl 5) : 1 6 9 .

1 6 4 . V rethem M, Boivie J,A rqvist H, H o l m gren H, L i n d s t rom T,T h o rell LH.A comparison of

a m i t riptyline and maprotiline in the treatment of painful poly n e u ro p a t hy in diab e t i c s

and non-diab e t i c s . Clin J Pain 1997, 1 3 : 3 1 3 - 3 2 3 .

1 6 5 . Wall PD, S weet W H. Te m p o ra ry abolition of pain in man. Science 1967, 1 5 5 :1 0 8 - 1 0 9 .

1 6 6 . Wallace MS,D y ck JB, Rosi SR,Yaksh T L .C o m p u t e r - c o n t rolled lidocaine infusion for the

evaluation of neuropathic pain after peri p h e ral nerve injury. Pain 1996,6 6 : 6 9 - 7 7 .

1 6 7 . Watson CPN.A n t i d e p ressant drugs as adjuvant analge s i c s ,J Pain Symptom Manag 1994,

9 : 3 9 2 - 4 0 5 .

1 6 8 . Watson CPN. The treatment of postherpetic neura l gi a .N e u ro l o gy 1995, 45 (suppl 8) :

S 5 8 - S 6 0 .

1 6 9 . Watson CPN, B abul N.E fficacy of oxycodone in neuropathic pain:a randomized trial in

postherpetic neura l gi a .N e u ro l o gy 1998, 5 0 :1 8 3 7 - 1 8 4 1 .

1 7 0 . Watson CPN, Chipman M, Reed K, E vans RJ, B i rkett N. A m i t riptyline ve rsus mapro t i l i n e

in postherpetic neura l gi a : a ra n d o m i s e d ,d o u ble bl i n d ,c ross over study. Pain 1992, 4 8 :

2 9 - 3 6 .

1 7 1 . Watson CPN, E vans RJ, Reed K, M e rs key H, Goldsmith L,Wa rsh J. A m i t ryptiline ve rs u s

placebo in post-herpetic neura l gi a .N e u ro l o gy 1982,3 2 : 6 7 1 - 6 7 3 .

1 7 2 . Watson CPN, Tyler KL, B i c j ke rs DR, Millikin LE, Smith S, Coleman E. A ra n d o m i z e d

ve h i cle controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neura l gi a .

C l i n .T h e rap 1993, 1 5 : 5 1 0 - 5 2 6 .

1 7 3 . Watson CPN,Ve rn i ch L,Chipman M,Reed K. N o rt riptyline ve rsus amitriptyline in post-

herpetic neura l gi a : a randomized tri a l .N e u ro l o gy,1 9 9 8 ,5 1 : 1 1 6 6 - 1 1 7 1 .

176

1 7 4 . Wilton T D. Te gretol in the treatment of diabetic neuro p a t hy. South Afr Med J 1974,4 8 :

8 6 9 - 8 7 2 .

1 7 5 . Woolf CJ. Transcutaneous and implanted nerve stimu l a t i o n .I n : R Melzack , PD Wa l l

( e d s ) ,Textbook of Pa i n ,E d i n b u rg h ,C h u rchill Livingstone 1984, p p .6 7 9 - 6 9 0 .

1 7 6 . Woolf CJ, D e c o s t e rd I. Implications of recent advances in the understanding of pain

p a t h o p hy s i o l o gy for the assessment of pain in patients.Pain 1999,S u p p l .6 :S 1 4 1 - S 1 4 7 .

1 7 7 . Woolf CJ, Mannion RJ. N e u ropathic pain: a e t i o l o gy, s y m p t o m s ,m e chanisms and mana-

ge m e n t .L a n c e t ,1 9 9 9 ,3 5 : 1 9 5 9 - 1 9 6 4 .

1 7 8 . Woolf CJ, Wi e s e n feld-Hallin Z. The systemic administration of local anesthetics pro-

duces a selective depression of C-affe rent fiber evo ked activity in the spinal cord .Pa i n

1 9 8 5 ,2 3 : 3 6 1 - 3 7 4 .

1 7 9 . W right JM,Oki JC,G raves L. M exiletine in the symptomatic treatment of diabetic peri-

p h e ral neuro p a t hy.Ann Pharmacother 1997, 3 1 : 2 9 - 3 4 .

1 8 0 . Zeigler D, Ly n ch SA, Muir J,Benjamin J, Max MB. Tra n s d e rmal clonidine ve rsus placebo

in painful diabetic neuro p a t hy.Pain 1992, 4 8 :4 0 3 - 4 0 8 .

177

178

179

7 . LA N E U R O C H I R U R G I ED A N S L E T R A I T E M E N TD E S D O U L E U R S N E U R O PAT H I Q U E S

S e rge Blond, Nadia Buisset, Nicolas Reyns et Gustavo To u ze t

De manière généra l e , le traitement de la douleur est avant tout un défilancé à la pharm a c o l o gi e . Une telle affi rmation signifi e rait donc que lan e u ro ch i ru rgie ne dispose que d’une place très re s t reinte dans la pri s een ch a rge de la douleur pers i s t a n t e . Il est certain que, d u rant ces der-n i è res années, une meilleure utilisation des antalgiques (non opioïdes,opioïdes fa i bles et fo rts) associés à des coanalgésiques, a entraîné uneréduction signifi c a t i ve des indications neuro ch i ru rgi c a l e s , n o t a m m e n tdans le domaine des douleurs par excès de stimulation nociceptive etplus part i c u l i è rement des douleurs liées à une évolutivité cancére u s e .E nreva n ch e , à l’heure actuelle, la gestion thérapeutique des douleurs neu-ropathiques ne s’av è re pas aussi satisfa i s a n t e . Si celles-ci sont nettementmieux re c o n nu e s , tant sur le plan séméiologique que phy s i o p a t h o g é-n i q u e , il convient de re c o n n a î t re que leur prise en ch a rge théra p e u t i q u ed e m e u re déceva n t e , m a l gré la définition de spécificités médicamen-t e u s e s , faisant notamment appel aux antidépre s s e u rs tri c y cl i q u e s , a u xa n t i c o nv u l s i va n t s ,aux bl o q u e u rs des canaux sodiques de type anti-ary t h-m i q u e , ou encore plus récemment aux antagonistes des récepteurs N-M é t hy l - D - A s p a rtate (NMDA ) . En effe t , ces diff é rentes possibilités médi-camenteuses ne permettent en général qu’un contrôle partiel de cesd o u l e u rs , et sont parfois re s p o n s ables d’effets indésirabl e s ,t é m o i g n a n tde leur manque de spécificité et ne permettant donc pas leur pre s c ri p-tion au long cours dans les douleurs pers i s t a n t e s . Ce constat un peus é v è re pourrait être nuancé ces pro chaines années avec le déve l o p p e-ment de nouvelles molécules, d i rectement lié à l’évolution des connais-sances concernant notamment la nature des perturbations cellulaires etm o l é c u l a i res consécutives aux lésions nerveuses péri p h é riques ou cen-t ra l e s . L’on peut dès lors s’interro ger sur la place qu’occupera la neuro-

ch i ru rgie fonctionnelle dans le traitement des douleurs neuro p a t h i q u e s .En effe t , après s’être assuré de leur intensité et de leur cara c t è re réelle-ment handicapant dans la vie quotidienne, on peut éventuellement pro-poser une solution neuro ch i ru rgi c a l e , qui tienne notamment compte deleur topographie et de leur tonalité. La prise en compte des mécanismesi n t e rvenant dans la genèse des douleurs neuropathiques a été à l’ori gi n ed’une pro fonde modification des techniques neuro ch i ru rgi c a l e sactuelles à visée antalgi q u e ,mais la sélection des indications demeure dif-ficile et impose toujours une analyse intera c t i ve des diff é rentes données,cl i n i q u e s , é t i o l o gi q u e s , anatomiques et phy s i o p a t h o l o gi q u e s . En outre ,une collab o ration étroite entre neuro ch i ru rgiens et ch e rch e u rs perm e tde mieux discerner les modalités du dy s fonctionnement neuro l o gique àl ’ o ri gine de ces algies pers i s t a n t e s . C’est ainsi qu’au cours de cert a i n e si n t e rventions neuro ch i ru rgi c a l e s ,des ex p l o rations électro p hy s i o l o gi q u e sont pu être réalisées, tant au niveau de la corne dorsale de la moellequ’au sein du thalamus sensitif, p e rmettant ainsi de mieux compre n d reles conséquences fonctionnelles spinales et/ou supraspinales d’unelésion nerveuse et de les corréler ensuite à d’autres pert u r b a t i o n s ,n o t a m-ment cellulaire s ,m o l é c u l a i rs et bioch i m i q u e s ,de mieux en mieux appré-h e n d é e s .À la suite d’un re n o u vellement important de nos connaissances concer-nant la transmission et la modulation des messages nociceptifs, le neuro-ch i ru rgien a pro gre s s i vement abandonné le bistouri au pro fit de l’ai-g u i l l e , de l’électrode de stimulation ou de coag u l a t i o n , ou du cathéterrelié à un site d’accès ou à une pompe libérant la substance active dire c-tement au contact de ses récepteurs .A i n s i ,p a rallèlement à la « ch i ru rgi ed ’ i n t e rru p t i o n - » évoluant ve rs une plus grande sélectivité lésionnelle, s esont développées une « ch i ru rgie neuro m o d u l a t ri c e » visant à modifier lefonctionnement de certaines stru c t u res du système nerveux centra l ,e tune « n e u ro ch i ru rgie ch i m i q u e » , v é ri t able pharm a c o t h é rapie localei n t rathécale ou intra c é r é b rove n t ri c u l a i re .De destru c t ri c e ,cette ch i ru rgi efonctionnelle est deve nue conserva t ri c e . Cette évolution est la consé-quence directe du tra n s fe rt des connaissances fondamentales ve rs l’ap-plication clinique (14, 5 0 ) .Le bon choix thérapeutique suppose au préalable une distinction essen-tielle et parfois difficile entre douleurs par excès de stimulations noci-c e p t i ves liées à un stimulus nocif pers i s t a n t , et douleurs neuro p a t h i q u e spar désaff é rentation sensitive liées à un mauvais fonctionnement du sys-tème nerveux central et/ou péri p h é ri q u e . Il faut cependant préciser que

180

d’une part , ces deux types de douleurs peuvent être parfois associées etqu’il conv i e n d ra alors de distinguer l’élément physiopathogénique pré-p o n d é ra n t , et que, d ’ a u t re part , dans le vaste cadre des douleurs neuro-p a t h i q u e s , un démembrement séméiologique s’av è re indispensable afi nde mieux discerner la nature et la topographie exactes des pert u r b a t i o n sfonctionnelles et ainsi de mieux définir la stra t é gie théra p e u t i q u e ,q u ’ e l l esoit d’ailleurs médicale ou ch i ru rgi c a l e .

1/ LA C H I R U R G I E F O N C T I O N N E L L E,L E S M É T H O D E S D E N E U R O S T I M U L AT I O N

Leur but est classiquement de re n fo rcer les mécanismes intrinsèques decontrôle inhibiteur du message nociceptif, sans créer la moindre lésionou agression du système nerve u x .D i rectement fondées sur le conceptdu contrôle des voies ex t ralemniscales par les voies lemniscales (vo i rch a p i t re 3 ) ,que ce soit au niveau de la corne dorsale de la moelle (« t h é o-rie du Po rt i l l o n » de Wall et Melzack ) , ou au niveau thalamique (théori ede Head et Holmes), elles ont pour objectif d’accentuer le potentiel desi n t e rn e u rones inhibiteurs et ainsi de fe rmer la porte aux messages dou-l o u re u x , conséquence d’un déséquilibre entre activités ex c i t a t rices eti n h i b i t ri c e s . Ces techniques de stimulation ne doivent être pro p o s é e squ’en cas de douleurs neuro p a t h i q u e s ,par désaff é rentation sensitive par-tielle d’ori gine péri p h é rique ou centra l e .Cette désaff é re n t a t i o n ,é vo q u é esur la base des données séméiologi q u e s , anamnestiques et anatomiques,peut éventuellement être confi rmée par des ex p l o rations neuro p hy s i o-l o giques comportant soit une étude des seuils de perception sensitive ,soit une analyse des potentiels évoqués somesthésiques permettant d’ap-précier le degré de dégénérescence lemniscale,soit une étude des poten-tiels évoqués nociceptifs par stimulation laser. Dans certains cas, la sévé-rité de la dégénérescence lemniscale aura une valeur prédictive quant àl ’ e fficacité de telle ou telle technique de stimu l a t i o n , notamment enfonction de son site d’action.C e l u i - c i ,de la péri p h é rie ve rs le centre ,p e u tê t re :la peau,les nerfs sensitifs péri p h é ri q u e s , les cordons postéri e u rs dela moelle, les noyaux sensitifs spécifiques du thalamu s , et plus récem-ment la stimulation du gy rus centra l .Le choix de la méthode thérapeutique doit être ra i s o n n abl e ,m é t h o d i q u eet pro gre s s i f. Dans ce contex t e , la n e u rostimulation transcutanée àhaute fréquence, et à basse intensité peut parfaitement se concevoir en

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p re m i è re intention dans la mesure où la désaff é rentation sensitive estm o d é r é e , de topographie mono ou bira d i c u l a i re , là où les anticonv u l s i-vants et les antidépre s s e u rs tri c y cliques s’av è rent insuffisants ou généra-t e u rs d’effets néfastes (6, 1 9 ,4 9 ) . La qualité des résultats est liée à plu-s i e u rs fa c t e u rs :une sélection précise des indications par une analyse dia-gnostique minu t i e u s e ,c o n fo rtée éventuellement par des données anato-miques et neuro p hy s i o l o gi q u e s , une sélection des patients « r é p o n-d e u rs » à partir d’une appro che mu l t i fa c t o rielle globale comport a n tnotamment une évaluation précise du vécu douloure u x , une éducationr é g u l i è re du patient (but et limites de la méthode, initiation à la manipu-lation de l’appare i l ) ,un choix appro p rié du site d’emplacement des élec-t rodes de stimu l a t i o n , une sélection correcte des para m è t res de stimu l a-t i o n , et enfin un suivi régulier assuré en consultation afin de dépistertoute erreur d’utilisation,de réévaluer la méthode ainsi que la qualité del ’ e ffet théra p e u t i q u e ,et de véri fier l’absence de toute complication (aller-gi e s , eczéma de contact). Sous couve rt de ces quelques précautions,p l u-s i e u rs fa c t e u rs déterminent très certainement l’efficacité de la neuro s t i-mu l a t i o n : la topographie des douleurs , le degré de « p e rm é ab i l i t é » lem-n i s c a l e , l ’ i m p o rtance quantitative et qualitative des perturbations de las e n s i b i l i t é , l’intensité de la douleur, et enfin le degré d’adhésion dup a t i e n t .A i n s i , ce traitement peut-il être , sous certaines conditions, c o n s i-déré comme suffisant et il ne s’av è re donc pas nécessaire de re c o u rir àdes techniques neuro ch i ru rgi c a l e s .Par ailleurs , la neuro s t i mulation tra n s-cutanée à visée analgésique a démontré son intérêt mais doit être pour-suivie de façon très régulière pour obtenir un contrôle satisfaisant desd o u l e u rs :c’est alors que l’on peut s’interro ger sur l’intérêt de re c o u rir àun geste neuro ch i ru rgical de stimu l a t i o n .

1.1 La stimulation cordonale postérieure

À la suite de la publication initiale de Shealy et al.( 4 3 ) ,cette méthode thé-rapeutique a connu un développement considérabl e ,vo i re même un peud é s o rd o n n é . Les résultats ont longtemps été déceva n t s , soit du fait d’in-s u ffisances tech n i q u e s , soit en raison d’une mauvaise sélection des indi-cations directement liée à une méconnaissance des données phy s i o p a-thogéniques (42). Pa rmi les gestes neuro ch i ru rgicaux actuels à viséea n t a l gi q u e , ce traitement peut désormais être considéré comme unet e chnique de routine qui, t o u t e fo i s , ne peut être re t e nue qu’au term e

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d’une analyse minutieuse du contexte cl i n i q u e ,c o n f rontée aux donnéesanatomiques et électro p hy s i o l o gi q u e s .

1.1.1 Données fondamentales

Les bases fondamentales de ce traitement demeurent incertaines et, e np a rt i c u l i e r, l’on ne peut que s’interro ger à propos de la dénominationexacte de cette interve n t i o n .I n i t i a l e m e n t , elle fut décrite sous le term ede « s t i mulation cordonale postéri e u re » puisque l’application des élec-t rodes à la face postéri e u re du cordon médullaire devait élective m e n tp rovoquer une stimulation des fi b res sensitives de gros calibre , re gro u-pées au sein des cordons postéri e u rs et donc entraîner une inhibitiondes fi b res C selon les données classiques de la théorie du « G a t eC o n t ro l » . Cette explication s’av è re pro b ablement un peu trop discri m i-n a t i ve et, en fonction de la topographie exacte et de la confi g u ration spa-tiale des électrodes actuellement disponibl e s , on peut se demander sid ’ a u t res stru c t u res intraspinales ne sont pas directement impliquéesdans la genèse de l’effet antalgi q u e : racines postéri e u re s , jonction ra d i-c e l l o - m é d u l l a i re , vo i re même corne dorsale de la moelle, c o n s i d é r é ecomme un fi l t re ,un véri t able re l a i s ,une authentique plaque tournante dela transmission du message nociceptif ve rs les centres supéri e u rs .C ’ e s tpour cette raison qu’à l’heure actuelle il semble préférable de décri recette méthode thérapeutique sous le terme de « s t i mulation médullairech ro n i q u e » .P l u s i e u rs théories neuro p hy s i o l o giques ont été avancées afin d’ex p l i-quer l’effet antalgique induit par la stimulation médullaire .L i n d blom eta l . (26) ont évoqué l’hypothèse d’une inhibition directe des neuro n e sc o nve rgents de la corne dorsale de la moelle, tandis que, plus tard ,Dubuisson (9) a proposé que l’effet antalgique était en fait lié à une acti-vation des intern e u rones inhibiteurs de la substance gélatineuse deR o l a n d o .Plus récemment,on a avancé l’hypothèse d’une activation d’unmécanisme de contrôle,non pas segmentaire ,mais plutôt supraspinal parl ’ i n t e rm é d i a i re d’une activation d’un système inhibiteur descendant,p r é-sent dans le funiculus dorso latéra l , et prenant naissance à partir dun oyau prétectal antéri e u r.Quoi qu’il en soit, un effet antalgique au niveau médullaire ne peut sec o n c evoir sans un support biochimique et là aussi plusieurs hy p o t h è s e s ,p a r fois conve rge n t e s , ont été pro p o s é e s . Duggan et Foong (10) ont sug-

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géré que l’effet antalgique de la stimulation médullaire pouvait être liée àune libération de GABA (acide gamma-amino-butyri q u e ) , tandis qu’ulté-ri e u rement plusieurs travaux (7) ont suggéré l’implication potentielled’un médiateur séro t o n i n e rgi q u e .En part i c u l i e r,L i n d e roth (28) a d’ab o rdmontré que la stimulation médullaire induit une libération signifi c a t i ve des é rotonine et de substance P, mais ses travaux les plus récents (29) sontégalement en faveur d’une libération de GABA , puissante substance inhi-b i t rice au niveau de la corne dorsale de la moelle, s u s c e p t i ble d’atténu e rl ’ a l l o dynie mécanique dynamique observée chez le rat neuro p a t h i q u e .Si les mécanismes d’action de la stimulation médullaire demeure n te n c o re imprécis, son effet antalgique a été cl a i rement démontré. E l l ee n t raîne une réduction de l’amplitude du réfl exe nociceptif dans desmodèles ex p é rimentaux de douleurs neuro p a t h i q u e s , c a ra c t é ri s é e snotamment par une allodynie et une hy p e ra l g é s i e . Chez l’homme, d a n sun contexte de douleurs neuro g è n e s , G a rcia Larrea et al. (12) etL a z o rthes et al. (21) ont montré que la stimulation médullaire provo q u a i tune dépression de la composante nociceptive du réfl exe spinal defl exion (le réfl exe RIII) sollicitée par stimulation électrique du nerf sura l ,à tel point que ces modifications objectives pouvaient être considéréescomme un cri t è re quantitatif de l’efficacité de la stimulation médullaire .

1.1.2 Les aspects techniques

L’ e fficacité d’un tel traitement suppose le respect de cert a i n e sc o n t raintes tech n i q u e s .En premier lieu,il convient d’insister sur la néces-sité d’effectuer un test de stimulation épidura l e ,c o n fi rmant hab i t u e l l e-ment la présélection clinique si celle-ci a été minu t i e u s e . Il s’agit de l’im-plantation perc u t a n é e , guidée à l’aide d’un amplificateur de bri l l a n c e ,d’une électrode soit monopolaire , soit quadri p o l a i re , dans l’espace épi-d u ral postéri e u r, de telle sorte que les paresthésies induites par la stimu-lation re c o u v rent la topographie de la zone douloure u s e . Si au terme decette période de test le patient signale une atténuation signifi c a t i ve de lad o u l e u r, l’on procède ensuite à l’implantation défi n i t i ve , soit parméthode percutanée (électrode monopolaire Pisces® ou quadri p o l a i re ) ,soit par technique ouve rte à la faveur d’une laminotomie « à minima » ,soit cerv i c a l e , soit dorsale basse (D10 D12), p e rmettant l’implantationd’une électrode quadri p o l a i re « R e s u m e » ou « S y m m i x® » de Medtro n i c ,vo i re même octopolaire . L’objectif essentiel est d’induire des pare s t h é-

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sies dans le terri t o i re des douleurs , en sachant que leur répartition bila-t é rale s’av è re souvent diffi c i l e , d’autant qu’existe un piège nature lpuisque la ligne médiane anatomique d’un canal ve rt é b ral ne se super-pose pas à la ligne médiane neuro p hy s i o l o gique d’un sillon médullairep o s t é ri e u r. Ce pro blème technique est actuellement résolu grâce à l’uti-lisation d’électrodes dédoublant d’une manière asymétrique les contacts( s y m m i x® de Medtronic) ou encore en ayant re c o u rs à deux électro d e sq u a d ri p o l a i res sur deux canaux para l l è l e s . Les électrodes sont ensuitereliées à un pacemaker neuro l o gi q u e , soit à ra d i o f r é q u e n c e , soit totale-ment implantable et pro grammé par télémétri e .

1.2 La stimulation des noyaux sensitifsspécifiques du thalamus

Cette méthode théra p e u t i q u e , mise au point par Mazars (33) puis large-ment re p ri s e , notamment par Siegfried (45) et Young (55), g a rd equelques indications dans un contexte de douleurs neuro p a t h i q u e ss é v è re s , non contrôlées par les diff é rents moyens médicamenteux, là oùla dégénérescence lemniscale est ex t e n s i ve jusqu’aux noyaux de Goll etB u rd a ch , ne permettant donc pas le re c o u rs à une stimulation médul-l a i re .

1.2.1 Données fondamentales

Une fois encore , le mécanisme d’action de cette possibilité théra p e u-tique n’est pas complètement élucidé. Dès 1983, G e r h a rt et al. (13) ontdémontré que la stimulation du noyau ve n t ro - p o s t é ro - l a t é ral du thalamu schez le singe provoquait une inhibition des réponses des neuro n e sspino-thalamiques évoquées par une stimulation cutanée douloure u s e .Plus tard ,B e n abid et al. (3) ont signalé que la stimulation de ce mêmen oyau chez le rat pouvait provoquer une inhibition non naloxone réve r-s i ble de l’activité neuronale enre gistrée au sein du Centre Médian –Pa ra fa s c i c u l a i re du thalamu s , considéré comme une stru c t u re de pro j e c-tion aspécifique et non ex cl u s i ve des influx nociceptifs. En outre , d en o m b reux travaux électro p hy s i o l o giques per opéra t o i res ont mis en évi-dence d’importantes modifications des signaux électriques au sein dut h a l a mus sensitif chez des patients souff rant de douleurs ch ro n i q u e s .

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A i n s i , H i rayama et al. (15) ont décelé une activité électrique anorm a l e( « fi ri n g ») au sein du noyau ve n t ro - p o s t é ro - l a t é ra l , tandis que Lenz etTa s ker (24) ont confi rmé l’existence d’une activité électrique anorm a l espontanée et évoquée au niveau des neurones désaff é rentés de cettemême stru c t u re thalamique.E n fi n ,Rinaldi et al.( 4 1 ) ,dans les suites des tra-vaux de A l b e - Fe s s a rd , ont révélé une activité électrique anormale au seindu centre médian et du noyau para fa s c i c u l a i re ,a p p a remment libérée ducontrôle habituellement exe rcé par le thalamus latéral chez des patientss o u ff rant le plus souvent de douleurs ch roniques de type neuro p a t h i q u e .

1.2.2 Les aspects techniques

E n - d e h o rs de la nécessité d’une sélection minutieuse des indications, l aqualité des résultats est essentiellement liée à une méthodologie part i-c u l i è rement ri go u re u s e . Après pose d’un référentiel stéréotaxique, l ere p é rage de la cible est habituellement fo u rni à partir des données d’uneve n t ri c u l o gra p h i e , p e rmettant ainsi une bonne définition de la ligneb i c o m m i s s u ra l e , c o m m i s s u re antéri e u re - commissure postéri e u re .H ab i t u e l l e m e n t , cette cible se situe 3 mm en avant de CP, 3 mm en-des-sous de la ligne CA-CP, 8 à 15 mm en-dehors de la ligne médiane anato-mique selon que l’on souhaite sélectionner le noyau ve n t ro - p o s t é ro -médian ou le noyau ve n t ro - p o s t é ro - l a t é ra l . Ce re p é rage anatomique peutê t re affiné par une analyse électro p hy s i o l o gique per opéra t o i re compor-tant d’une part des potentiels évoqués somesthésiques, d ’ a u t re part desm i c ro - e n re gi s t rements à la re ch e rche de neurones kinesthésiques etd’une hy p e ractivité neuronale de désaff é re n t a t i o n ,et enfin des micro s t i-mulations dans le but d’induire des paresthésies électriques corre s p o n-dant exactement au terri t o i re des douleurs hab i t u e l l e s . Au terme de cere p é rage anatomique et électro p hy s i o l o gi q u e , une électrode mono ouq u a d ri p o l a i re de Stimulation Cérébrale Pro fonde est implantée selon unea p p ro che le plus souvent en double obl i q u i t é ,f rontale antéri e u re ,de telles o rte que le plot le plus distal se superpose exactement à la cible préa-l ablement défi n i e . L’ é l e c t rode est ensuite fixée à la boite crânienne ettunnellisée sous le cuir ch evelu jusqu’à une contre-incision rétro - a u ri c u-l a i re permettant à ce niveau la connexion d’un prolongateur ex t e rne etdonc la réalisation de tests en milieu hospitalier. Si au terme de cettep é riode de test les paresthésies électriques induites par la stimulation sesituent bien dans le terri t o i re de la douleur, et si les pre m i è res données

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recueillies sont en faveur d’un effet antalgique signifi c a t i f, sans effe ts e c o n d a i re indésirabl e , l’on procède ensuite à l’implantation d’un pace-m a ker neuro l o gique en région sous-cl av i c u l a i re , les para m è t res de sti-mulation étant définis par télémétrie de telle sorte que le patient re s s e n t edes paresthésies régulière s , mais non douloure u s e s , dans le terri t o i reh abituel des douleurs .Le re c o u rs à une telle méthode thérapeutique sup-pose un suivi clinique et technique très régulier, ne serait-ce que pourp e rm e t t re une évaluation correcte des résultats et une nouvelle pro-grammation des para m è t res en fonction de la situation clinique et dud e gré d’utilisation de la pile.

1.3 La stimulation chronique du cortex moteur

Dès 1991,cette méthode thérapeutique a été préconisée par T s u b o k awa( 5 1 ,5 2 ,5 3 ,54) pour le traitement des douleurs neuropathiques d’ori gi n ec e n t ra l e , notamment là où la lésion re s p o n s abl e , qu’elle soit d’ori gi n ei s chémique ou hémorragi q u e ,i n t é resse les noyaux sensitifs spécifi q u e sdu thalamu s . Mais aujourd h u i , à la suite notamment des travaux deM eye rson et al. ( 3 6 ) , Pey ron et al. (40) et de N’Guyen et al. ( 3 7 ) , les indi-cations de cette intervention se sont élargies à d’autres types d’algi e sn e u ro p a t h i q u e s , notamment celles consécutives à une lésion plex i q u eou médullaire post tra u m a t i q u e , sans omettre le délicat pro blème desd o u l e u rs intégrées dans un contexte de neuropathie trigéminale (désaf-f é rentation post-tumora l e , p o s t - ch i ru rgi c a l e , p o s t - z o n a t e u s e , ou en ra p-p o rt avec une pathologie démy é l i n i s a n t e ) .

1.3.1 Données fondamentales

Le mécanisme exact de l’effet antalgique provoqué par la stimulation duc o rt ex précentral demeure incert a i n , m a l gré quelques données ex p é ri-mentales anciennes suggérant l’existence de nombreuses interactions ausein du complexe sensori - m o t e u r.A i n s i , dès 1974, Coulter et al. (8) ontmontré qu’une stimulation électrique du gy rus pré ou post-centra la ffecte l’activité des neurones du faisceau spino-thalamique, tandis que,plus tard , Shin et Chapin (44) ont montré que la stimulation du cort exprémoteur du rat entraîne une inhibition de l’activation des neuro n e st h a l a m i q u e s , elle-même évoquée par une stimulation péri p h é rique de la

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voie lemniscale. E n fi n , plus récemment, des travaux semblent indiquerque la stimulation du cort ex prémoteur peut inhiber l’hy p e ractivité tha-lamique provoquée soit par une section ex p é rimentale du faisceau spi-nothalamique chez le ch a t , soit par une section ra d i c u l a i re cervicale ch e zle ra t .À l’heure actuelle, les bases phy s i o l o giques de ce traitement déve l o p p éde manière un peu empirique demeurent incertaines mais constituentun vaste champ de re ch e rch e s , fondées notamment sur l’analyse desconséquences de ce type de stimulation au moyen de la tomographie parémission de positons. Nous savons qu’il existe au sein du complexe sen-s o ri-moteur d’importantes interactions intervenant d’une part dans lesp rocessus d’analyse spatiale d’un stimulus péri p h é ri q u e ,mais égalementdans les mécanismes d’organisation et de pro grammation séquentielledu mouve m e n t .A i n s i , une stimulation péri p h é rique non douloure u s ee n t raîne une activation d’un groupe de neurones situés au sein d’unezone limitée du cort ex sensitif,tout en entraînant une inhibition d’autre sn e u rones re groupés au sein d’une aire corticale située à proximité immé-diate de la précédente. C’est ce champ récepteur inhibiteur qui inter-v i e n d rait préférentiellement dans l’analyse sensori - d i s c ri m i n a t i ve d’uns t i mulus péri p h é ri q u e , mais qui pourrait également atténuer l’activa t i o nde neurones nociceptifs. C e rtaines douleurs neuropathiques pourra i e n ten fait être la conséquence du développement de connexions ab e rra n t e se n t re système sensitif nociceptif et non nociceptif (voir ch a p i t re 3 ) ,s u s-c e p t i bles d’entraîner une disparition de cette aire corticale inhibitri c e .Dans ce contex t e , la stimulation du cort ex moteur pourra i t , par activa-tion ort h o d romique ou antidro m i q u e , r é a c t i ver cette aire inhibant lesn e u rones nociceptifs hy p e ractifs au niveau cort i c a l .Pa ra l l è l e m e n t , les études en tomographie par émission de positons (11)ont montré qu’au décours d’une stimulation du cort ex moteur il ex i s t eune augmentation du débit sanguin cérébra l , notamment au niveau dut h a l a mus ipsi-latéra l ,du gy rus cingulaire antéri e u r,de l’insula,et de la par-tie supéri e u re du tronc cérébral incluant certaines stru c t u res cl a s s i q u e-ment impliquées dans la nociception (notamment la substance gri s ep é ri-aqueducale et la fo rmation réticulaire ) .Toutes ces constatations sontactuellement en cours d’analy s e ,m a i s , l’augmentation du débit sanguinc é r é b ral observé au niveau du thalamus pourrait être la conséquenced’une réactivation d’éléments inhibiteurs ,s u s c e p t i bles de contrôler l’hy-p e ractivité thalamique intra l a m i n a i re , constatée dans un contexte ded o u l e u rs neuropathiques sévère s .

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1.3.2 Les aspects techniques

La qualité des résultats obtenus semble liée à un excellent re p é rage ana-tomique et électro p hy s i o l o gique du cort ex moteur, en sachant que l’ob-jectif est de positionner l’électrode sur la dure - m è re , à l’aplomb de lazone correspondant sur un plan somatotopique à la région du corps oùs i è gent les douleurs hab i t u e l l e s . À cet égard , les travaux initiaux dePe n filed et Rasmussen gardent tout leur intérêt,même si des publ i c a t i o n splus récentes ont légèrement modifié l’organisation du classique homon-culus motor. P ra t i q u e m e n t , cela signifie une bonne définition de la posi-tion et de l’orientation du sillon central à partir des données fo u rnies parl ’ I R M , replacées ensuite dans l’espace réel grâce au procédé actuel den e u ro n av i g a t i o n . Après réalisation d’un trou de trépan ou d’un petitvo l e t , le re p é rage de la scissure de Rolando est complété par l’étude pero p é ra t o i re des potentiels évoqués somesthésiques à la re ch e rche d’unei nve rsion du potentiel N20 - P20, recueilli sur l’électrode corticale env i-ron 20 mm après stimulation du nerf médian au poignet. Après s’êtreassuré d’une bonne concordance entre les données cl i n i q u e s , a n a t o-m i q u e s , et électro p hy s i o l o gi q u e s , une électrode défi n i t i ve à 4 contacts(Resume) est implantée, suturée à la face ex t e rne de la dure - m è re ,p u i stunnellisée sous le cuir ch evelu jusqu’à une contre-incision perm e t t a n tl’adaptation d’un prolongateur ex t e rn e .Après une période de tests,c e t t eé l e c t rode est ensuite connectée à un pacemaker neuro l o gi q u e , placé ensous-cutané dans la région sous-cl av i c u l a i re .

2/ LA C H I R U R G I E L É S I O N N E L L E

C o m p t e - t e nu de la physiopathogénie des douleurs neuro p a t h i q u e s ,l e sméthodes abl a t i ves ne se conçoivent pas dans un tel contex t e ,déjà cara c-t é risé par une lésion du système nerveux péri p h é rique ou centra l ,à l’ori-gine de modifications du fonctionnement neuro n a l , h ab i t u e l l e m e n td é c rit sous le terme de « sensibilisation centra l e » . Celle-ci est en fait laconséquence d’une série de réactions en cascade et,dans ces conditions,toute nouvelle lésion du système nerve u x ,e ffectuée dans un but « t h é ra-p e u t i q u e » ne paraît pas logique car elle ne fe rait qu’ag graver un fo n c-tionnement neuronal déjà très pert u r b é .C e p e n d a n t ,dans un contexte ded é s a ff é rentation sensitive sévère , il convient de mentionner l’intérêt

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potentiel de deux tech n i q u e s : la DREZotomie Micro - ch i ru rgicale et lathalamotomie « m é d i a l e » .

2.1 La DREZotomie Micro-chirurgicale

Il s’agit d’une lésion effectuée au niveau de la zone d’entrée des ra c i n e sd o rsales dans la moelle (Dorsal Root Entry Zone), c o m p renant la port i o nve n t rale des racines dors a l e s , le tractus de Lissauer, et les couches les plusp o s t é ri e u res de la corne dors a l e , là où les fi b res sensitives aff é rentes pri-m a i res font relais sur les cellules d’ori gine de la voie spino-thalamique (47).

2.1.1 Données fondamentales

Cette proposition thérapeutique découle des connaissances concern a n tles mécanismes de contrôle et de modulation du message nociceptif,notamment au niveau de la corne postéri e u re de la moelle,ainsi deve nu eune cible préférentielle pour la ch i ru rgie de la douleur. Les travaux suc-cessifs d’Albe-Fe s s a rd (1), Loeser (31,32) et Jeanmonod (17), ont montréq u e , dans un contexte de désaff é rention sensitive sévère , les neurones àc o nve rgence de la corne postéri e u re de la moelle étaient le siège d’unehy p e ractivité (« p s e u d o - b u rs t ») susceptible d’expliquer les parox y s m e sd o u l o u reux ressentis par certains patients,notamment après avulsion dup l exus bra ch i a l . Dans ce contex t e , il a paru logique d’env i s ager unelésion au niveau des couches les plus dorsales de la corne postéri e u rea fin d’inhiber cette hy p e ractivité neuro n a l e ,i n t e rvenant dans la ge n è s edes douleurs neuro p a t h i q u e s .

2.1.2 Les aspects techniques

L’ i n t e rvention effectuée sous anesthésie générale consiste, après réalisa-tion d’une laminectomie et d’une ouve rt u re du fo u rreau dura l , en uneindividualisation minutieuse du ve rsant antéro - l a t é ral des radicelles pos-t é ri e u re s ,c o rrespondant au terri t o i re habituel des douleurs , le plus sou-vent étendues sur plusieurs métamère s , en sachant que, d’une part ,notamment lors d’avulsion ra d i c u l a i re ,l’individualisation de la zone puta-t i ve d’entrée des racines dorsales dans la moelle peut être part i c u l i è re-

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ment délicate et que, par ailleurs , la lésion ch i ru rgi c a l e , pour être réelle-ment effi c a c e , doit être étendue au niveau immédiatement adjacent. Àcet égard , dans un contexte de remaniements post-tra u m a t i q u e s , le re p é-rage des radicelles supéri e u res et inféri e u res peut faciliter la définition dela cible et de la lésion ch i ru rgicale à trave rs le sillon dors o - l a t é ral en s’ai-dant des techniques micro ch i ru rgi c a l e s . Dans les cas les plus diffi c i l e s ,c e rtaines équipes préconisent le re c o u rs aux potentiels évoqués somes-thésiques avec enre gi s t rement per opéra t o i re des potentiels de corn ed o rs a l e ,à l’aide d’électrodes de surface placées au niveau de la cible ch i-ru rgi c a l e ,p e rmettant ainsi l’identification des niveaux C6C7 par stimu l a-tion du nerf médian, C8D1 par stimulation du nerf cubital ou encoreL5S1 par stimulation du nerf sciatique poplité intern e .Le geste ch i ru rgical consiste en une incision longitudinale réalisée aun i veau du sillon dors o - l a t é ra l ,a n t é ro - l a t é ralement à l’entrée des ra d i c e l l e sdans le sillon, complétée par des micro - c o agulations à la pince à coag u-ler bipolaire , réalisées de façon continue à l’intérieur du sillon jusqu’àl ’ a p ex de la corne dors a l e .Cette lésion pénètre de 2 à 3 mm à l’intéri e u rde la moelle, selon un angle de 40° par ra p p o rt au plan des cordons pos-t é ri e u rs de la moelle. L’ i m p o rtance de la lésion doit notamment tenircompte de l’existence ou non d’une perte fonctionnelle dans le terri t o i red é s a ff é renté (48).

2.2 La thalamotomie médiale

Le rôle du thalamu s , dans la genèse et la transmission du message noci-c e p t i f,est connu de longue date,et a encore été confi rmé récemment pard i ff é rentes études effectuées à l’aide de la tomographie par émission dep o s i t o n s . À la suite de la pre m i è re thalamotomie effectuée au niveau dun oyau dorso-médian par Spiegel et Wycis (56) en 1947, de nombre u xa u t e u rs se sont intéressés au thalamus dans le but de contrôler cert a i n e sd o u l e u rs irr é d u c t i bl e s .P l u s i e u rs cibles ont été successivement préconi-sées afin d’agi r, soit sur la composante sensori - d i s c ri m i n a t i ve , soit sur lacomposante émotionnelle de la douleur : n oyaux ve n t ro - p o s t é ri e u rs ,n oyau parv i - c e l l u l a i re ve n t ro - c a u d a l , t h a l a mus médian incluant centrem é d i a n , n oyau para - fa s c i c u l a i re , n oyaux intra l a m i n a i re s , pulvinar etmême noyaux antéri e u rs .D ’ e m bl é e , il convient d’affi rmer très cl a i rement que, dans les douleursn e u ro p a t h i q u e s , le re c o u rs à un geste « l é s i o n n e l» ,au sein de la stru c t u re

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t h a l a m i q u e , suscite de nombreuses réserves compte-tenu des incert i-tudes physiopathogéniques et du cara c t è re irr é ve rs i ble du geste théra-p e u t i q u e . Celui-ci peut en effet être à l’ori gine d’effets secondaires indé-s i rables susceptibles d’affecter non seulement la sensibilité mais égale-ment la pro grammation du mouve m e n t , sans omettre le risque de per-turbations cognitives et comportementales part i c u l i è rement sévère s .N é a n m o i n s , Jeanmonod (16) n’ex clut pas l’intérêt d’une thalamotomiemédiale stéréotaxique dans certaines douleurs neuropathiques ex t r ê m e-ment sévère s , en se basant notamment sur les données des enre gi s t re-ments électro p hy s i o l o giques per opéra t o i res ayant révélé l’ex i s t e n c ed’une activité électrique fra n chement anormale au sein du centremédian et du noyau para fa s c i c u l a i re ,a p p a remment libérée du contrôleexe rcé par le thalamus latéral chez des patients souff rant de douleursn e u ro p a t h i q u e s . L’ i n t e rvention a donc pour objectif l’interruption dufaisceau réticulo-thalamique au niveau de sa terminaison dans le thala-mu s . Rappelons à cet égard que la voie aff é rente spinothalamique noci-c e p t i ve bifurque avant son arrivée au sein du thalamu s , la portion lamieux organisée sur le plan somatotopique se diri geant ve rs le noya uve n t ral postéri e u r, tandis que la portion non spécifique constitue unevoie polysynaptique au niveau de la fo rmation réticulaire mésencépha-l i q u e , se terminant dans les noyaux médians du thalamu s .

3/ LE S P H A R M A C O T H É R A P I E S L O C A L E SI N T R AT H É C A L E S

Au niveau médullaire , les conséquences biochimiques d’une désaff é re n-tation sensitive sont de mieux en mieux appréhendées. S ch é m a t i q u e-m e n t , elles se cara c t é risent par un déséquilibre entre substances activa-t rices et inhibitri c e s ,l ’ e n s e m ble aboutissant à une sensibilisation fo n c-t i o n n e l l e ,notamment au niveau des neurones conve rge n t s ,à l’ori gine dufaisceau spino-réticulo-thalamique. La possibilité d’agir directement aun i veau de ce fi l t re médullaire est connue depuis plusieurs années, e t , àcet égard ,on peut rappeler l’intérêt indiscutable de la morphinothéra p i ei n t rathécale lombaire dans le traitement de certaines douleurs sévère spar excès de nociception,ainsi que de l’administration du baclofène dansl’espace péri m é d u l l a i re après implantation d’un cathéter et d’unepompe mu l t i p ro gra m m abl e ,p e rmettant ainsi la diffusion de ce pro d u i t

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actif à proximité immédiate de ses récepteurs , notamment en cas despasticité diff u s e ,s é v è re , et douloureuse d’ori gine médullaire .Ces deux méthodes théra p e u t i q u e s , c o u ramment utilisées en pra t i q u ecl i n i q u e ,d é m o n t rent l’intérêt d’agir directement au niveau de la corn ed o rsale de la moelle dans le but de modifier un fonctionnement neuro-nal et ainsi d’atténuer une perturbation fo n c t i o n n e l l e . Dans les douleursn e u ro p a t h i q u e s , la tentation est grande d’intervenir également à cen i ve a u , selon une méthodologie identique. Ceci suppose au préalabl eune parfaite reconnaissance de la substance chimique susceptible d’in-t e rvenir efficacement et sélectivement à ce niveau dans un contex t eextrêmement complexe de sensibilisation fonctionnelle à l’ori gine detrès nombreuses perturbations cellulaires et/ou moléculaire s .À cet égard ,la place de l’acide gamma-amino-butyrique est parfaitement re c o n nue entant qu’acide aminé inhibiteur,m a i s , jusqu’à présent, les cliniciens ont étéglobalement déçus par les résultats observés après injection de bacl o-fène dans le cadre des douleurs neuropathiques sévère s .D ’ a u t res essaist h é rapeutiques doivent être poursuivis avec cette substance, s a n so m e t t re l’intérêt potentiel d’autres substances administrées par vo i ei n t rathécale ou péri d u rale (clonidine ou encore antagonistes des récep-t e u rs NMDA ) .

4/ LE S I N D I C AT I O N S

D’une manière généra l e , un geste ch i ru rgical à visée antalgique peut sec o n c evoir en cas d’algies neuropathiques sévère s ,non contrôlées par lesa n t i d é p re s s e u rs tri c y cliques et les anticonv u l s i va n t s ,après véri fication del’intensité et de la réalité des douleurs .Ceci ne peut s’env i s ager sans unea p p ro che globale dans le cadre d’une consultation spécialisée pluri d i s c i-p l i n a i re .Le type d’intervention est fonction d’une part des cara c t é ri s t i q u e ss é m é i o l o giques de la douleur neuro p a t h i q u e ,d ’ a u t re part de sa topogra-p h i e ,m a i s , à ce stade de la prise en ch a rge théra p e u t i q u e , il est ab s o l u-ment nécessaire de confronter les données cl i n i q u e s , a n a t o m i q u e s , e té l e c t ro p hy s i o l o gi q u e s . En part i c u l i e r, l ’ a n a lyse des potentiels évo q u é ssomesthésiques est essentielle car elle permet non seulement d’authen-t i fier la désaff é rentation sensitive , mais également de définir un pro n o s-tic et de prédire l’efficacité potentielle de telle ou telle technique neuro-ch i ru rgi c a l e . En outre , il convient d’insister sur l’absolue nécessité d’une

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m e i l l e u re identification des douleurs neuropathiques parmi lesquelles ilc o nvient de distinguer celles par atteinte des grosses fi b res sensitives etcelles dava n t age liées à une atteinte préférentielle des petites fi b res sen-s i t i ve s . À cet égard , il convient d’insister sur l’importance de l’analy s es é m é i o l o gique permettant une meilleure évaluation des douleurs neuro-p a t h i q u e s , ainsi que sur l’intérêt de l’étude des potentiels évoqués noci-ceptifs par stimulation thermique (voir ch a p i t re s 3 et 5).A i n s i , au coursdes pro chaines années, on pourra procéder à un véri t able démembre-ment des douleurs neuro p a t h i q u e s , s u s c e p t i ble de déboucher sur desattitudes thérapeutiques mieux codifi é e s , qu’elles soient médicamen-teuses ou neuro ch i ru rgi c a l e s .

4.1 La stimulation médullaire est essentiellement indiquée en cas ded o u l e u rs neuropathiques sévère s , liées à une lésion nerveuse distale parra p p o rt au ganglion spinal. Dans ce cas, la désaff é rentation sensitive nedépasse pas le pro t o n e u rone ave c , comme conséquence, une « p e rm é a-b i l i t é » lemniscale préservée au sein des cordons postéri e u rs de la moellejusqu’au noyau de Goll et Burd a ch .A i n s i , la stimulation médullaire inter-vient-elle sur un système fonctionnellement intact, laissant espérer une ffet antalgique signifi c a t i f.Le choix d’une telle méthode thérapeutique doit toujours être effe c t u épar l’interm é d i a i re d’une Consultation d’Evaluation et de Traitement dela Douleur, a s s u rant ainsi une évaluation réellement pluri d i s c i p l i n a i red’un événement considéré comme pluri fa c t o riel au terme d’uned é m a rche médicale souvent longue, aboutissant à une véri t able situationd ’ é ch e c .Le cara c t è re neuropathique de la douleur a été affi rmé par l’ana-lyse séméiologique et anamnestique, p a r fois confi rmé par un bilan neu-ro p hy s i o l o gi q u e .Tous ces patients doivent être soumis à une éva l u a t i o nglobale visant à s’assurer de la réalité et de l’intensité des douleurs ,m a i ségalement à éliminer toute contre-indication d’ord re psych o l o gi q u e ,qu’il s’agisse de perturbations sévères de la pers o n n a l i t é ,d’une conduitet ox i c o m a n i a q u e , ou encore d’une re ch e rche eff reinée de bénéfi c e ss e c o n d a i res évoluant vo l o n t i e rs dans un contexte de litige d’ord re socio-p ro fe s s i o n n e l .L’ a n a lyse des données de la littéra t u re (20, 2 2 , 3 9 , 46) démontre que,p a rmi les douleurs neuropathiques susceptibles d’être soulagées parcette méthode théra p e u t i q u e ,les meilleurs résultats sont hab i t u e l l e m e n to b t e nus dans les douleurs secondaires aux amputations,aux lésions ner-veuses péri p h é ri q u e s , et surtout celles en ra p p o rt avec une fi b ro s e

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a ra ch n o - é p i d u rale spinale.C’est certainement dans ce dernier cadre quela stimulation médullaire est actuellement le plus souvent utilisée ets ’ av è re le plus efficace sous couve rt d’une sélection ri go u reuse des indi-cations et d’une bonne discrimination des pro blèmes posés par le cl a s-sique « failed back surge ry syndro m » , vo l o n t i e rs cité par les auteursanglo-saxons (38). En effe t , cet ensemble syndromique peut prêter àconfusion dans la mesure où il associe, à des degrés dive rs , des lombal-gies mécaniques d’ori gine éminemment va ri able (mu s c u l a i re ,l i g a m e n-t a i re , a rt i c u l a i re postéri e u re , discale…) et des douleurs persistantes enra p p o rt avec une souff rance ra d i c u l a i re ch ronique classiquement misessur le compte d’une fi b rose péri d u rale post-opéra t o i re . En d’autre st e rm e s ,cette entité contestable associe des algies persistantes liées,p o u rune part , à un excès de stimulation nociceptive , pour une autre part àune désaff é rentation sensitive , de telle sorte qu’il paraît difficile d’ad-m e t t re que la seule stimulation médullaire ,quel que soit le procédé tech-nique (notamment utilisation d’électrodes octopolaire s ) , puisse s’av é re re fficace sur les deux composantes d’un même syndro m e ,c o rre s p o n d a n tchacune à une physiopathogénie diff é re n t e .Pa rmi toutes ces indications, la sciatalgie neuropathique (2, 4 ,5 , 46) esttrès certainement celle qui répond le mieux à la stimulation médullaire ,sous couve rt d’une sélection ri go u reuse des indications basée sur 4 itemse s s e n t i e l s : les données séméiologi q u e s , les constatations anatomiques,les résultats du bilan électro p hy s i o l o gi q u e ,et le contexte psych o l o gi q u e .A i n s i , sur une série personnelle de 308 patients souff rant de sciatalgi en e u ro p a t h i q u e ,avec un recul moyen d’observation de 93 mois, la qualitéde l’analgésie induite par la stimulation médullaire a été considéréecomme excellente dans 49 % des cas,bonne dans 28 % des cas,m o d é r é edans 18,4 % des cas,et nulle dans 4,6 % des cas, les cri t è res d’éva l u a t i o nétant essentiellement représentés par l’Echelle Visuelle A n a l o gi q u e , l es c o re fonctionnel et la prise d’antalgi q u e s .Dans cette séri e ,la stimu l a t i o nm é d u l l a i re permet souvent une réduction, vo i re l’arrêt des anticonv u l s i-vants et des antidépre s s e u rs tri c y cl i q u e s .En reva n ch e ,250 patients signa-lent la persistance de lombalgi e s ,j u s t i fiant encore le re c o u rs à des antal-giques usuels, associés à une prise en ch a rge rééducative adaptée enfonction de l’intensité des douleurs mais aussi de l’ensemble des fa c t e u rsi n t e rvenant dans leur ge n è s e .E n fi n ,il convient de noter que 121 patientsont pu re p re n d re une activité pro fessionnelle au décours de la stimu l a-tion médullaire .C e p e n d a n t ,une analyse plus précise des résultats perm e tde constater qu’avec le temps il existe un « t a s s e m e n t » de la qualité de

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l ’ e ffet antalgi q u e .A i n s i , dans une série de 60 patients étudiée sur 5 ans,un effet antalgique excellent de 60,3 % a été ra p p o rt é ,a l o rs que dans unes é rie de 308 patients suivis pendant plus de 7 ans, l ’ e ffet antalgique n’aété considéré comme excellent que dans la moitié des cas. Des résultatsc o m p a rables ont été publiés notamment par Lazorthes et Siegfri e d ,m a i ségalement par North et al. ( 3 8 ,3 9 ) , qui ont ra p p o rté à partir d’une séri ehomogène de 50 patients, 5 3 % de succès à 2 ans et 47 % après un suivide 5 ans.Pa rmi les autres indications de la stimulation médullaire , il conv i e n tnotamment de retenir les douleurs neuropathiques sévère s ,p a r fois asso-ciées à des phénomènes va s o s y m p a t h i q u e s ,c o n s é c u t i ves à des lésionsn e rveuses péri p h é ri q u e s . Pour Siegfried (22), c’est dans cette indicationque l’effet antalgique paraît le plus net. Sur une série de 132 patients, l ep o u rc e n t age de succès à court terme est de 92 % , et à long terme de9 0 % . Pa rmi les autres indications, il convient également de retenir lesd o u l e u rs neurogènes post-amputation, a l o rs que les douleurs neuro p a-thiques consécutives à une lésion médullaire en ra p p o rt avec un tra u-matisme ra ch i d i e n ,une lésion iatrogène post opéra t o i re ,ou secondaire àl ’ exérèse d’une tumeur intra - m é d u l l a i re ,s ’ av è rent peu sensibles à cetteméthode thérapeutique en raison de la sévérité de la dégénére s c e n c el e m n i s c a l e .

4.2 La stimulation des noyaux sensitifs spécifiques du thalamuspeut se concevoir dans certains cas, i n a c c e s s i bles à une stimu l a t i o nm é d u l l a i re du fait de la topographie de la lésion causale ou de la sévéri t éde la dégénérescence lemniscale. C’est notamment le cas de douleursc o n s é c u t i ves à une plexopathie post-traumatique ou encore d’algi e sextrêmement sévères évoluant dans un contexte de para p l é gi e . Ce tra i-tement peut également être préconisé dans certains cas d’anesthésied o u l o u reuse de la face (douleurs post-zostéri e n n e s ,p o s t - t ra u m a t i q u e s ,o uc o n s é c u t i ves à plusieurs therm o c o agulations du nerf tri j u m e a u ) , e ns a chant que, dans ce contex t e , la stimulation stéréotaxique dev ra inté-resser préférentiellement le noyau ve n t ro - p o s t é ro-médian du thalamu s .E n fi n , il convient également de souligner l’intérêt de ce traitement en casde douleurs neuropathiques sévères d’ori gine centra l e , c o n s é c u t i ves àun accident va s c u l a i re cérébral le plus souvent de type isch é m i q u e ,là oùles bilans anatomiques ont révélé des séquelles pare n chy m a t e u s e ssituées soit en-dessous des stru c t u res thalamiques, notamment au nive a u

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du tronc cérébral (syndrome de Wa l l e n b e rg ) , soit dans le trajet thalamo-c o rtical mais épargnant le thalamus sensitif.D’une manière généra l e , les meilleurs résultats ont été obtenus dans lescas d’anesthésie douloureuse de la face et pour les douleurs plex i q u e sp o s t - t raumatiques (34, 5 5 ) , essentiellement en cas de fond douloure u xp e rm a n e n t , le plus souvent à type de brûlure s ,a l o rs qu’hab i t u e l l e m e n tcette méthode thérapeutique est sans effet lorsque la plainte doulou-reuse est essentiellement faite de paroxysmes hy p e ra l giques itéra t i f s .Cette technique garde un intérêt indiscutabl e ,d’autant qu’elle semble sefonder sur des bases phy s i o l o giques apparemment intére s s a n t e s .C e p e n d a n t , là encore , de nombreuses incertitudes persistent et ilc o nvient de plaider en faveur d’une meilleure coordination entre neuro-p hy s i o l o gistes et cliniciens en vue d’une évaluation plus précise desmécanismes de contrôle de la nociception,notamment au sein du thala-mus sensitif.Au stade actuel de nos connaissances et en se rappelant lese ffo rts actuellement entre p ri s , tant sur le plan cl i n i q u e , q u ’ a n a t o m i q u eou électro p hy s i o l o gique dans le cadre de la ch i ru rgie de la maladie dePa rk i n s o n , faisant appel à une méthodologie sensiblement identique, n es e rait-il pas possible de définir une méthodologie tout aussi ri go u re u s e ?Cette nécessaire réévaluation des données fo n d a m e n t a l e s , cliniques ett e ch n i q u e s , p a raît d’autant plus nécessaire que parallèlement se déve-loppe une autre méthode théra p e u t i q u e , la stimulation ch ronique dugy rus centra l . La discrimination des indications en fonction des deuxtypes de traitement s’av è re plus que jamais indispensabl e .

4.3 La stimulation chronique du cortex moteur primaire est enc o u rs d’évaluation et suscite de nombreux espoirs ,notamment là où lesa u t res techniques s’av è rent difficiles ou encore ineffi c a c e s . Si initiale-ment cette méthode thérapeutique a été uniquement préconisée pourdes algies faciales neuro p a t h i q u e s , on assiste actuellement à une ex t e n-sion prudente des indications,i n cluant non seulement la neuropathie tri-géminale mais également les douleurs neuro l o giques centrales aprèsaccident va s c u l a i re cérébra l ,h é m o rragique ou isch é m i q u e ,n o t a m m e n tl o rsque la lésion séquellaire se développe à proximité et/ou dépend dut h a l a mus sensitif. On peut y ajouter les douleurs secondaires à des av u l-sions traumatiques du plexus bra ch i a l ,c e rtaines douleurs évoluant dansun contexte de para p l é gi e ,d ’ a u t res liées à une affection démy é l i n i s a n t eou encore certaines douleurs liées à une atteinte neuro l o gique pure m e n tp é ri p h é ri q u e .

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Selon l’ex p é rience de N’Guyen et al. ( 3 7 ) , les meilleurs résultats sonto b t e nus pour les douleurs neuropathiques d’ori gine centrale et les dou-l e u rs faciales neuro p a t h i q u e s . La qualité des résultats est liée à une posi-tion très précise de l’électro d e , le contact stimulé devant se situer àl’aplomb de la partie du cort ex moteur, c o rrespondant somatotopique-ment à la partie du corps où se situent les douleurs hab i t u e l l e s .C’est direl ’ i m p o rtance d’un re p é rage extrêmement minutieux du gy rus central ens’aidant de l’étude simultanée des données anatomiques et électro p hy-s i o l o giques per opéra t o i re s .

4.4 La drézotomie micro c h i r u rg i c a l e doit être considérée commeune excellente solution thérapeutique en cas de douleurs neuro p a-thiques liées à une plexopathie post tra u m a t i q u e . Dans un tel contex t e ,il existe assez fréquemment, e n - d e h o rs du fond douloureux constant àtype de brûlures et d’une potentielle algo - h a l l u c i n o s e , des parox y s m e sd o u l o u reux parfois extrêmement intenses, p a rt i c u l i è rement fréquents,d i u rnes et nocturn e s ,non contrôlés par les anti-conv u l s i va n t s .Il conv i e n ta l o rs d’évoquer cette possibilité théra p e u t i q u e , en sachant que la lésionch i ru rgicale doit intéresser non seulement les segments médullaires av u l-sés mais être élargie au niveau adjacent.Le re p é rage des radicelles situéesau-dessus et en-dessous de la zone avulsée aident à la définition du sillond o rs o - l a t é ra l ,s o u vent très remanié au décours des avulsions ra d i c u l a i re s .Cette intervention peut être env i s agée en cas de douleurs neuro p a-thiques consécutives à une lésion médullaire , notamment post tra u m a-t i q u e .C e p e n d a n t ,dans ce cas,la drézotomie micro ch i ru rgicale ne s’av è rele plus souent efficace que sur le douleurs radiculo métaméri q u e s ,et estsans effet sur les douleurs sous-lésionnelles. E n fi n , on peut égalementretenir parmi les indications, c e rtaines douleurs neuropathiques liées àune lésion nerveuse péri p h é ri q u e , non contrôlées par la stimu l a t i o nm é d u l l a i re . Si la composante parox y s t i q u e , a l l o dynique ou hy p e ra l g é-sique de la douleur est prépondéra n t e , on peut compre n d re l’intérêtd’une telle technique (48).

4.5 Les pharmacothérapies intrathécales ne se conçoivent actuel-lement que dans le cadre de re ch e rches cliniques et fo n d a m e n t a l e s .N é a n m o i n s , il convient de mentionner ici l’intérêt potentiel du bacl o-f è n e ,d i ffusé de manière continue dans l’espace intrathécal lombaire parl ’ i n t e rm é d i a i re d’une pompe à débit continu . Cette éventualité théra-peutique ne doit pas être méconnu e ,notamment pour les douleurs neu-

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ropathiques d’ori gine médullaire .En effe t ,ces dern i è res sont parfois asso-ciées à une hy p e rtonie py ramidale sévère et, dans quelques cas, l ere c o u rs à une pharm a c o t h é rapie intrathécale lombaire à base de bacl o-fène a permis de contrôler non seulement les diff é rents symptômes liésà la spasticité médullaire , mais également les douleurs neuro p a t h i q u e ssous-lésionnelles à type de brûlure s .C e p e n d a n t , ces résultas sont incons-tants et le re c o u rs à un tel traitement ne doit se concevoir qu’après unep é riode de tests part i c u l i è rement minu t i e u s e ,e ffectuée après implanta-tion d’un cathéter lombaire , relié à un site d’accès placé sous la peau,a fi nd’éviter les ponctions lombaires itéra t i ve s . À ce jour, les résultats s’av è-rent inconstants et dans ces conditions il convient d’être ex t r ê m e m e n tp rudent avant de re c o u rir à une telle tech n i q u e .C e rtains env i s agent éga-lement le re c o u rs à la cl o n i d i n e , administrée par voie intra t h é c a l e ,m a i slà encore les résultats s’av è rent éminemment va ri abl e s . En outre , ra p p e-lons également qu’à ce jour, on ne connaît pas les conséquences anato-miques d’un tel traitement au long cours ,s u s c e p t i ble d’être à l’ori gi n ed ’ e ffets secondaires indésirabl e s .

5/ CO N C L U S I O N

L’ exposé des possibilités neuro ch i ru rgicales à l’égard des douleurs neu-ropathiques illustre l’évolution considérable et récente des tech n i q u e sdans le sens d’une vaste multiplicité et d’une plus grande sélectivité.I n d i s c u t abl e m e n t , les techniques de neuro s t i mulation paraissent pri o ri-t a i re s , mais doivent toujours être précédées d’un test permettant d’éva-luer la qualité du résultat,avant d’entériner l’indication par l’implantationd’un pace-maker neuro l o gi q u e . L’ i n t e rvention au niveau de la jonctionra d i c e l l o - m é d u l l a i re paraît logi q u e , essentiellement en cas de douleursspontanées paroxystiques subintra n t e s ,h abituellement liées à une hy p e r-activité de dénervation au sein de la corne postéri e u re de la moelle. L e sa u t res méthodes « abl a t i ve s » n’ont aucun intérêt dans un tel contex t e ,d’autant que, par ailleurs , elles ne sont pas dénuées de ri s q u e s . Dans unp ro che ave n i r, l’on peut espérer le développement de pharm a c o t h é ra-pies locales intra t h é c a l e s , conséquence d’une meilleure évaluation desp e rturbations biochimiques impliquées dans la genèse d’une hy p e rs e n-sibilisation centra l e . Le baclofène intrathécal peut avoir un effet antal-gique sur certaines douleurs neuro p a t h i q u e s , associées ou non à dest ro u bles spastiques. Plus récemment, des travaux ex p é rimentaux ont

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révélé que la clonidine ou la tizanidine, injectées par voie intra t h é c a l e ,p o u rraient également avoir des effets bénéfiques sur les douleurs neuro-p a t h i q u e s .E n fi n ,de nombreuses études ouve rtes ont été menées avec lesa n t agonistes des récepteurs NMDA administrés par voie intra t h é c a l e .Quoi qu’il en soit, il convient de retenir que le traitement des douleursn e u ropathiques demeure un défi lancé à la pharm a c o l o gi e .

Références

1 . A l b e - Fe s s a rd D, L o m b a rd MC.Use of an animal model to evaluate the ori gin of and pro-

tection against deaffe rentation pain. I n : Bonica JJ et al, e d s . Pain Res.T h e r. , vo l .5 ,N ew

Yo rk ,R aven Pre s s , pp 69 -700, 1 9 8 3 .

2 . A s s a ker R, Blond S,A rmignies Ph,et al. Spinal cord stimulation in ch ronic neuro p a t h i c

s c i a t a l gi a .A study of 150 patients. E u ropean Society for stereotactic and functional neu-

ro s u rge ry. A b s t ract selected for presentation at the 11th congress of A n t a l aya .

September 24 - 27, 1 9 9 4 .Acta Neuro ch i r. ( Wien) 1994 : 1 2 9 - 1 3 6

3 . B e n abid A L ,H e n riksen SL, Mc Ginty, et al. Thalamic nu cleus ve n t ro - p o s t e ro - l a t e ra l i s

inhibits nu cleus para fa s c i c u l a ris response to noxious stimuli through a non-opioid

p a t h way.B rain Res 1983, 2 8 0 : 2 1 7 - 2 3 1 .

4 . Blond S, A rmignies Ph, Pa rker F, D u p a rd T, Guieu JD, D u q u e s n oy B, C h ristiaens JL.

S c i a t a l gies ch roniques par désaff é rentation sensitive après ch i ru rgie de la hernie dis-

cale lombaire : aspects cliniques et théra p e u t i q u e s . À propos de 110 patients. N e u ro-

ch i ru rgie 1991, 3 7 :8 6 - 9 5 .

5 . Blond S,A rmignies P, Veys B, Duneton O, Buisset N, Touzet G. La Sciatalgie neuro p a-

thique post-opéra t o i re : p rise en ch a rge diagnostique et théra p e u t i q u e . Doul A n a l g

1 9 9 8 , 3 : 1 2 0 - 1 3 0 .

6 . B ro chet B. La Neuro s t i mulation transcutanée dans le traitement des douleurs ch ro-

n i q u e s . Doul Analg 1996, 2 : 3 9 - 4 3 .

7 . B ro g gi G, Franzini A , Pa rati E, Pa renty M, Flauto C, S e rvello D. N e u ro chemical and stru c-

t u ral modifications related to pain control induced by spinal cord stimu l a t i o n .I n :

L a z o rthes Y.Upton A . (Eds) Neuro s t i mulation an ove rv i ew.N ew Yo rk ,F u t u ra ,9 8 5 :8 7 - 9 5 .

8 . Coulter JD,Maunz RA,Willis W D. E ffects of stimulation of sensorimotor cort ex on pri-

mate spinothalamic neuro n s .B rain re s e a rch 1974,6 5 : 3 5 1 - 3 5 6 .

9 . Dubuisson D. E ffect of dorsal-column stimulation on gelatinosa and marginal neuro n s

of cat spinal cord . J Neuro s u rg 1989, 7 0 : 2 5 7 - 2 6 5 .

200

1 0 . Duggan AW, Foong FW. Bicuculline and spinal inhibition produced by dorsal column

s t i mulation in the cat.Pain 1985, 2 2 : 2 4 9 - 2 5 9 .

1 1 . G a rc i a - L a rrea L, Pey ron R. M e rtens P, G r é go i re MC, L avenne F, B o n n e foi F, M a u gi è re F,

L a u rent B,Sindou M,Positon emission tomogra p hy during motor cort ex stimulation fo r

pain contro l .S t e reotact Funct Neuro s u rg 1997, 6 8 : 1 4 1 - 1 4 8 .

1 2 . G a rc i a - L a rrea L, Sindou M, M a u g u i e re F. N o c i c e p t i ve fl exion re fl exes during analge s i c

n e u ro s t i mulation in man. Pain 1990, 3 9 : 1 4 5 - 1 5 6 .

1 3 . G e r h a rt KD,Ye z i e rski RP, Fang ZR, Willis W D. Inhibition of primate tract neurons by

s t i mulation in ve n t ral posterior lateral thalamic nu cl e u s : p o s s i ble mech a n i s m s . J N e u-

ro p hysiol 1983,5 9 : 4 0 6 - 4 2 3 .

1 4 . Gybels JM, S weet W H . N e u ro s u rgical treatment of persistent pain. In Pain and

H e a d a ch e . PL Gildenberg (ed) 1989, Basel Karge r, pp 1- 442.

1 5 . H i rayama T, D o s t rov s ky JO, G o reski J et al. R e c o rdings of ab n o rmal activity in patients

with deaffe rentation and central pain. P roceedings of the micro e l e c t rode meeting.

S t e reotact Funct Neuro s u rg 1989, 5 2 : 1 2 0 - 1 2 6 .

1 6 . Jeanmonod D, S ch weiz R. C h ronic neuro genic pain and the medial thalamotomy.

S ch weiz Rundsch med Prax 1994, 8 3 :7 0 2 - 7 0 7 .

1 7 . Jeanmonod D, Sindou M, M agnin M, B a u d e t ,M .I n t ra - o p e ra t i ve unit re c o rdings in the

human dorsal horn with a simplified floating micro e l e c t ro d e .E l e c t ro e n c e p h a l o gr Clin

N e u ro p hysiol 1989, 7 2 :4 5 0 - 4 5 4 .

1 8 . K a t ayama Y,T s u b o k awa T, Yamamoto T. C h ronic motor cort ex stimulation for centra l

d e a ffe rentation pain. S t e reotactif Funct Neuro s u rg 1994,6 2 : 2 9 5 - 2 9 9 .

1 9 . Ke ravel Y, Sindou M.Anatomical conditions of efficiency of transcutaneous electri c a l

n e u ro s t i mulation in deaffe rentation pain.Adv Pain Res Ther 1983, 5 : 7 6 3 - 7 6 7 .

2 0 . Ke ravel Y,Sindou M, Blond S. S t i mulation and abl a t i ve neuro s u rgical pro c e d u res in the

p e ri p h e ral nerves and the spinal cord for deaffe rentation and neuropathic pain. I n :

Lesion of pri m a ry effe rent fi b e rs as a tool for the study of clinical pain. JM Besson, G

Guilbaud (eds), E l s evier Science Publ i s h e rs ,1 9 9 1 :3 1 5 - 3 3 4 .

2 1 . L a z o rthes Y, M a rahnao R, Sonilhac F, L a z o rthes F. E ffects of spinal cord stimulation on

the RIII spinal nociceptive re fl ex in humans.Pain 1990, 5 : 1 6 2 .

2 2 . L a z o rthes Y, S i e g f ried J,Ve rdie JC, Casaux J. La Stimulation médullaire ch ronique dans

le traitement des douleurs neuro g è n e s . Étude compara t i ve et rétro s p e c t i ve sur 20 ans

de suivi. N e u ro ch i ru rgie 1995, 4 1 : 7 3 - 8 8 .

2 3 . L a z o rthes Y,Ve rdie JC,L ag a rrigue J et al. Place de la stimulation électrique cutanée dans

l’indication d’implantation d’un stimulateur analgésique. N e u ro ch i ru rgie 1975, 2 1 :

1 9 1 - 2 0 4 .

2 4 . Lenz FA ,Ta s ker RR, D o s t rov s ky JO et al. A b n o rmal single-unit activity re c o rded in the

s o m a t o s e n s o ry thalamus of a quadri p l e gie patients with central pain. Pain 1987, 3 1 :

2 2 5 - 2 3 6 .

201

2 5 . L i n d blom U,M eye rson BA. M e chano re c e p t i ve and nociceptive shresholds during dor-

sal column stimulation in man. I n :A d vances and pain re s e a rch and thera py. J JB o n i c a ,

D A l b e - Fe s s a rd (Eds), R aven Pre s s ,N ew Yo rk ,1 9 7 6 , 1 : 4 6 9 - 4 7 4 .

2 6 . L i n d blom U. ,Tapper N,Wi e s e n feld Z. The effect of dorsal column stimulation on the

n o c i c e p t i ve response of dorsal horn cells and its relance for pain suppre s s i o n . Pa i n

1 9 7 7 , 4 : 1 3 3 - 1 4 4 .

2 7 . L i n d e roth B,Fe d o rcsak I, M eye rson BA. Pe ri p h e ral vasodilatation after spinal cord stimu-

l a t i o n :animal studies of putative effector mech a n i s m s .N e u ro s u rge ry 1991,2 8 : 1 8 7 - 1 9 5 .

2 8 . L i n d e roth B, Gazelius B, Fra n ck J, B rodin E. D o rsal column stimulation induces re l e a s e

of serotonin and substance P in the cat dorsal horn .N e u ro s u rge ry 1992, 3 1 : 2 8 9 - 2 9 7

2 9 . L i n d e roth B, Stiller C, G u n a s e ke ra L et al. G a m m a - a m i n o b u t y ric acid is released in the

d o rsal horn by electrical spinal cord stimu l a t i o n : an in vivo micro d i a lysis study in the

ra t .N e u ro s u rge ry 1994, 3 4 :4 8 4 - 4 8 9 .

3 0 . L i n d e roth B, M eye rson BA .D o rsal column stimu l a t i o n : modulation of somatosensory

and autonomic function. N e u roscience 1995, 7 : 2 6 3 - 2 7 7 .

3 1 . Loeser JD, Wa rd AA Jr, White LE Jr. Some effects of deaffe rentation of neuro n s .

J N e u ro s u rg ,1 7 : 6 2 9 - 6 3 6 :1 9 6 7 .

3 2 . Loeser JD,Wa rd AA JR,White LE Jr. C h ronic deaffe rentation of human spinal cord neu-

ro n s . J Neuro s u rg 1968, 2 9 : 4 8 - 5 0 .

3 3 . M a z a rs G. I n t e rmittent stimulation of nu cleus ve n t ralis postero l a t e ralis for intra c t abl e

p a i n .S u rg Neurol 1975, 4 : 9 3 - 9 5 .

3 4 . M a z a rs G, M e rienne L, Cioloca C.Treament of certain types of pain by implantable tha-

lamic stimu l a t o rs .N e u ro ch i ru rgie 1974, 2 0 : 1 1 7 - 1 2 4 .

3 5 . M e rtens P, Sindou M, G h a rios B et al. Spinal cord stimulation for pain tre a t m e n t :p ro-

gnostic value of somesthetic evo ked potential.Acta Neuro chir (Wien) 1992, 1 1 7 : 9 0 .

3 6 . M eye rson BA ,L i n d blom U, L i n d e roth B, Lind G,H e rre godts P. Motor cort ex stimu l a t i o n

as treatment of tri geminal neuropathic pain.Acta Neuro chir (Wien) 1993,5 8 :1 5 0 - 1 5 3 .

3 7 . N ’ G u yen JP, L e fa u cheur JP, Decq P, U ch i yama T, Carpentier A , Fontaine D, B ru gi è res P,

Pollin B,Feve A ,Rostaing S,C e s a ro P,Ke ravel Y. C h ronic motor cort ex stimulation in the

t reatment of central and neuropathic pain. C o rrelations between cl i n i c a l ,e l e c t ro p hy-

s i o l o gical and anatomical data. Pain 1999, 8 2 : 2 4 5 - 2 5 1 .

3 8 . N o rth RB, E wend MG, L awton MT, Kidd DH, Piantadosi S. Failed back surge ry syn-

d ro m – 5-year fo l l ow-up after spinal cord stimulator implantation.N e u ro s u rge ry 1991,

2 8 : 6 9 2 - 6 9 9 .

3 9 . N o rth RB, Kidd DH, Z a h u rak M, James C, Long DM. Spinal cord stimulation for ch ro n i c

i n t ra c t able pain : ex p e rience over two decades. N e u ro s u rge ry 1993, 3 2 : 3 8 4 - 3 9 5 .

4 0 . Pey ron R, G a rc i a - L a rrea L, Deiber MP, Cinotti L, C o nve rs P, Sindou M, M a u g u i e re F,

L a u re n tB .E l e c t rical stimulation of pre c e n t ral cortical area in the treatment of centra l

p a i n :e l e c t ro p hy s i o l o gical and PET study. Pain 1995, 6 2 : 2 7 5 - 2 8 6 .

202

4 1 . Rinaldi PC, Young RF,A l b e - Fe s s a rd D et al. Spontaneous neuonal hy p e ractivity in the

medial and intralaminar thalamic nu clei of patients with deaffe rentation pain. J N e u ro-

s u rg 1991, 7 4 : 4 1 5 - 4 2 1 .

4 2 . Sedan R., L a z o rthes Y. La Neuro s t i mulation électrique théra p e u t i q u e .N e u ro ch i ru rgi e

1 9 7 8 ,2 4 : 1 - 1 2 5 .

4 3 . S h e a ly CN, M o rtimer JT, R e sw i ck JB. E l e c t rical inhibition of pain by stimulation of the

d o rsal column: p re l i m i n a ry clinical re p o rt .Anesth Analg 1967, 4 6 : 4 8 9 - 4 9 1 .

4 4 . Shin HC, Chapin JK. Mapping the effects of motor cort ex stimulation on somatosen-

s o ry re l ay neurons in the rat thalamu s :d i rect responses and affe rent modulation. B ra i n

re s e a rch bull 1990, 2 4 : 2 5 7 - 2 6 5 .

4 5 . S i e g f ried J.Long term results of intermittent stimulation of the sensory thalamic nu cl e i

in 67 cases of deaffe rent pain. I n : L a z o rthes Y. , Upton A rm (eds) : N e u ro s t i mu l a t i o n :a n

ove rv i ew. Mt Kisco, N ew Yo rk : F u t u ra ,1 9 8 5 : 1 2 9 - 1 4 3 .

4 6 . S i e g f ried J,L a z o rthes Y. Long term fo l l ow up of dorsal cord stimulation for ch ronic p a i n

s y n d rome after multiple lumbar-opera t i o n s . Appl Neuro p hysiol 1982, 4 5 : 201- 204.

4 7 . Sindou M. Étude de la jonction ra d i c u l o - m é d u l l a i re postéri e u re : la radicellotomie pos-

t é ri e u re sélective dans la ch i ru rgie de la douleur. Lyo n ,Thèse méd 1972, 182 p.

4 8 . Sindou M. M i c ro s u rgical DREZotomy. I n : « O p e ra t i ve Neuro s u rgical Te ch n i q u e s »

S chmidek MM and Sweet WH (Eds).Vol 2,S a u n d e rs ,P h i l a d e l p h i a ,1 9 9 4 ,p p :1 6 1 3 - 1 6 2 1 .

4 9 . Sindou M,Ke ravel Y.Analgésie par la méthode d’électro s t i mulation tra n s c u t a n é e : r é s u l-

tats dans les douleurs d’ori gine neuro l o gique à propos de 180 cas. N e u ro ch i ru rgi e

1 9 8 0 ,2 6 : 1 5 3 - 1 5 7 .

5 0 . Sindou M, M e rtens P, Ke ravel Y. N e u ro ch i ru rgie de la douleur (II). E n c y cl .M e d .C h i r.

( E l s é v i e r, Pa ri s ) ,N e u ro l o gi e , 17-700 - B - 15,1 9 9 6 , 14 p.

5 1 . T s u b o k awa T,K a t ayama Y,Yamamoto T,H i rayama T,Koyama S. C h ronic motor cort ex sti-

mulation for the treatment of central pain.Acta Neuro chir 1991, s u p p l .5 2 : 1 3 7 - 1 3 9 .

5 2 . T s u b o k awa T,K a t ayama Y,Yamamoto T,H i rayama T,Koyama S. C h ronic motor cort ex sti-

mulation in patients with thalamic pain. J Neuro s u rg 1988,7 8 : 3 9 3 - 4 0 1 .

5 3 . T s u b o k awa T. Motor cort ex stimulation for deaffe rentation pain relief in va rious cl i n i-

cal syndromes and its possible mech a n i s m .I n : Besson JM, Guilbaud G, Ollat H (eds)

Fo re b rain areas invo l ved in pain pro c e s s i n g ,L i bb ey,E u ro t ex t , Pa ri s ,1 9 9 5 ,pp 261-276.

5 4 . T s u b o k awa T,K a t ayama Y,Yamamoto T,H i rayama T,Koyama S.C h ronic motor cort ex sti-

mulation in patients with thalamic pain. J. N e u ro s u rg 1993, 7 8 : 3 9 3 - 4 0 1 .

5 5 . Wycis HT, S p i e gel EA. Long ra n ge results in the treatment of intra c t able pain by ste-

reotaxic midbrain surge ry. J Neuro s u rg 1962, 1 9 : 1 0 1 - 1 0 7 .

5 6 . Young RF, K roening G,Fulton W et al.E l e c t rical stimulation of the brain in treatment of

ch ronic pain. J Neuro s u rg 1985, 6 2 : 2 8 9 - 2 9 6 .

203

204

205

CO N C L U S I O N S E T P E R S P E C T I V E S

Didier Bouhassira

Les données présentées dans les diff é rents ch a p i t res de cet ouvragetémoignent de l’importance acquise par l’étude des douleurs neuro p a-thiques au cours de ces dern i è res années. Mais s’il a incontestabl e m e n tconstitué un facteur de pro gr è s , ce regain d’intérêt a aussi permis dem e s u rer l’ampleur de la tâche qu’il reste à accomplir. Fo rce est deconstater en effet que ces travaux n’ont pas encore débouché sur desé volutions ou innovations thérapeutiques majeure s , même si ces dou-l e u rs sont aujourd’hui beaucoup mieux re c o n nues et analysées que parle passé. Une telle situation, qui révèle pro b ablement l’inadaptation dec e rtains modèles ex p é ri m e n t a u x , résulte aussi à nos yeux d’un déve l o p-pement encore insuffisant de la re ch e rche clinique dans ce domaine etd’un manque d’interactions entre cliniciens et ch e rch e u rs . De fa i t , si lare ch e rche clinique doit s’appuyer sur les données fo n d a m e n t a l e s , il esti m p o rtant de souligner, qu’en re t o u r, elle fo u rnit des info rmations indis-p e n s ables pour identifier les véri t ables pro bl è m e s ,fo rmuler de nouve l l e squestions scientifi q u e s , adapter les modèles ex p é rimentaux et, in fi n e ,valider ou infi rmer les hypothèses ou concepts phy s i o p a t h o l o gi q u e s .I lp a raît donc urgent que s’engage une réfl exion générale et appro fo n d i eassociant cliniciens et ch e rch e u rs pour tenter de réaliser une synthèsedes données disponibles et définir de nouvelles pri o rités et voies dere ch e rche susceptibles de déboucher sur un véri t able re n o u ve l l e m e n tde la prise en ch a rge des patientsUne des principales diffi c u l t é s , nous sembl e - t - i l , tient à la défi n i t i o nmême des douleurs neuro p a t h i q u e s . L’ i n s u ffi s a n c e , tout du moins jus-qu’à ces dern i è res années, d ’ i n fo rmations cliniques et ex p é rimentales aconduit à créer cette vaste catégo rie re groupant l’ensemble des dou-l e u rs consécutives à une lésion du système nerve u x , et surtout à tra i t e rde façon unifo rme des syndromes en réalité extrêmement va ri é s .O r, l e sdonnées ex p é rimentales concernant la multiplicité des mécanismesp hy s i o p a t h o l o gi q u e s , les données cliniques concernant la spécificité des

réponses thérapeutiques ou encore les observations quotidiennes, q u iindiquent que ces patients peuvent présenter dive rses associations desymptômes comprenant des douleurs spontanées et/ou évo q u é e s ,m o n-t rent que ce terme générique n’est pas satisfaisant et que ces douleursd o i vent fa i re l’objet d’une nouvelle cl a s s i fi c a t i o n . C e p e n d a n t , si unn o m b re croissant d’auteurs s’acordent à re c o n n a î t re la nécessité et l’im-p o rtance d’un tel démembrement nosogra p h i q u e , les cri t è res pert i n e n t spour l’établir ne sont pas définis à ce jour : doit-on pre n d re en comptel ’ é t i o l o gi e , la localisation de la lésion, ou encore se fonder uniquementsur la symptomatologi e ?D’un point de vue scientifi q u e , les meilleurs cri t è res de cl a s s i fi c a t i o ns e raient bien entendu des cri t è res phy s i o p a t h o g é n i q u e s . Nous avons vuque les études ex p é rimentales ont permis de proposer plusieurs méca-nismes péri p h é riques et centraux et d’en préciser les bases cellulaires etm o l é c u l a i re s . Mais qu’en est-il de leur signification cl i n i q u e ? Sur le plant h é o ri q u e , c e rtains de ces mécanismes (les déch a rges ectopiques, l e sphénomènes de sensibilisation péri p h é rique ou centra l e , par exe m p l e )p o u rraient re n d re compte d’une ou plusieurs composantes des douleursn e u ro p a t h i q u e s . O r, dans la mesure où dans les études ex p é ri m e n t a l e sces mécanismes phy s i o p a t h o l o giques n’ont pas été mis en relation ave cles manifestations comportementales que présentent les animaux, n o u sne savons pas si chaque symptôme répond à un mécanisme spécifi q u e ,si plusieurs de ces mécanismes sous-tendent un même symptôme, o ue n c o re si un même mécanisme peut re n d re compte de plusieurs symp-t ô m e s .C e rtains mécanismes ont été mis directement en évidence ch e zl’homme (c’est le cas notamment des déch a rges ectopiques et des phé-nomènes de sensibilisation des nocicepteurs ) , mais ces études ontc o n c e rné trop peu de patients pour avoir une portée générale et per-m e t t re de valider les données obtenues chez l’animal. Dans ces condi-tions il paraît très difficile aujourd’hui d’ex t rapoler ces hypothèses phy-s i o p a t h o l o giques dans le domaine cl i n i q u e . En d’autres term e s , n o u smanquons aujourd’hui de données ex p é rimentales et surtout cl i n i q u e snous permettant de véri fier ces résultats et hypothèses phy s i o p a t h o l o-giques et, de façon plus généra l e , de proposer une cl a s s i fication phy s i o-pathogéniques des douleurs neuro p a t h i q u e s .Les études phy s i o p a t h o l o giques ont néanmoins contribué à défi n i r, s u rune base ra t i o n n e l l e ,de nouvelles cibles pour le developpement d’age n t sp h a rm a c o l o gi q u e s . Pa rmi les voies de re ch e rche les plus ex p l o r é e sa u j o u rd ’ h u i ,ont peut citer,en ce qui concerne les molécules agissant sur

206

les mécanismes péri p h é ri q u e s : les inhibiteurs des canaux sodiquesi n s e n s i bles à la tétro d o t ox i n e ,qui perm e t t raient d’agir spécifiquement ets é l e c t i vement sur les mécanismes généra t e u rs des déch a rges ecto-p i q u e s . En ce qui concerne les mécanismes centra u x ,d i ve rs moléculesp o u rraient perm e t t re de réduire les phénomènes de sensibilisation cen-t ra l e , qu’il s’agisse des antagonistes des récepteurs NMDA , dont nousavons vu l’importance dans le décl e n chement de ces phénomènes (vo i rch a p i t re 2), ou de molécules intervenant sur la cascade d’éve n e m e n t si n t ra c e l l a i res décl e n chées par la mise en jeu des récepteurs NMDA (inhi-b i t e u rs des protéines kinases C ou de la NO-synthétase, par exe m p l e ) .L’ e n s e m ble de ces molécules possèdent des pro p riétés antinociceptve schez l’animal, ce qui tend à corro b o rer les hypothèses concernant lesmécanismes phy s i o p a t h o l o gi q u e s .De très nombreuses autres moléculesont également fait la pre u ve d’une certaine efficacité chez l’animal : l e sc a n n abinoïdes (10, 2 0 ) , les bl o q u e u rs des canaux calciques (2, 3 ,1 6 ,1 8 ,1 9 ) , le magnésium (17), le lithium (14), la trimebutine (11), la fe n fl u ra-mine (15), les agonistes nicotiniques (1), la clonidine (12), la nociceptine( 9 ) , les anti-NGF (13), les implants par voie intrathécale de cellules ch ro-m a ffines ou de cellules génétiquement modifiées pour synthétiser de lag a l a n i n e ,du GABA (4-6, 8 ) .Bien que leurs mécanismes d’action ne soientpas toujours élucidés, ces molécules pourraient elles-aussi off rir de nou-velles possibilités théra p e u t i q u e s . M a i s , là encore , l ’ ex t rapolation et lesprévisions ou prédictions à partir des données ex p é rimentales sontextrêmement délicates dans la mesure où nous ne savons pas très préci-sément à quelle(s) entité(s) clinique(s) peuvent être ra t t a chés les trèsn o m b reux modèles animaux de douleurs neuro p a t h i q u e s .Il paraît absolument nécessaire aujourd’hui de mettre dava n t age en re l a-tion les résultats fondamentaux et les données cl i n i q u e s . Pour ce fa i re ,i ls e m ble capital de réaliser de nouvelles études cliniques visant à cara c t é-riser de façon beaucoup plus précise ces douleurs . Ces études dev ro n tnotamment viser à déterminer l’influence des fa c t e u rs liés à l’étiologi eou la localisation de la lésion sur la symptomatologi e . Elles dev ront êtreréalisées chez des patients répartis en plusieurs groupes sur la base del ’ é t i o l o gie ou de la topographie de la lésion et s’appuyer sur une analy s es é m i o l o gique ri go u reuse reposant sur l’utilisation des techniques d’éva-luation quantitative des tro u bles de la sensibilité (voir ch a p i t re 5 ) . C e sméthodes dérivées de la psych o p hy s i q u e ,p e rmettent d’analyser les dif-f é rentes composantes de ces douleurs et notamment de cara c t é riser defaçon beaucoup plus précise les phénomènes d’allodynie et d’hy p e ra l-

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g é s i e . Elles permettent en outre de « q u a n t i fi e r » les déficits sensoriels etainsi d’établir des corrélations entre leur import a n c e , leur distribution etles diff é rents symptômes douloure u x .Ces études pourraient notammentc o n d u i re à mettre en évidence des associations symptomatiques préfé-rentielles et ainsi contribuer à définir de nouveaux syndro m e s .Les résul-tats d’ores et déjà disponibles dans ce domaine (voir ch a p i t re 6) confi r-ment l’intérêt de ce type d’appro ch e . Des molécules antalgiques cou-ramment utilisées dans le traitement de ces douleurs agissent de fa ç o np r é f é rentielle ou sélective sur certaines de leurs composantes.O u t re leurintérêt cl i n i q u e , ces données suggèrent que les diff é rents symptômes( d o u l e u rs spontanées, a l l o dy n i e / hy p e ralgésie thermique ou mécanique)font intervenir des mécanismes distincts, ce qui tend à infi rmer les ten-t a t i ves d’explications unicistes des douleurs neuro p a t h i q u e s .A fin de préciser plus avant les bases phy s i o p a t h o l o giques de ces dou-l e u rs , une des stra t é gies env i s age ables repose sur l’utilisation de testsp h a rm a c o l o giques visant à fa i re la part des diff é rents mécanismes péri-p h é riques et centraux suggérés par les travaux réalisés chez l’animal. C etype d’appro che a été env i s agé par certains auteurs (7) et a conduit àp roposer de subdiviser les patients présentant des algies post-zosté-riennes en plusieurs sous groupes en se fondant sur l’analyse sémiolo-gique (importance du déficit therm i q u e , présence ou non d’une allody-n i e ) . En se fondant sur l’analyse des effets de l’application locale d’anes-thésiques locaux ou de capsaïcine, ces auteurs ont tenté de déduire lesmécanismes sous-jacents de façon à proposer une thérapeutique adaptéeà ces mécanismes. Ces hy p o t h è s e s , qui dev ront être validées au moye nd’études contrôlées, i l l u s t rent le type de réfl exion dont font aujourd ’ h u il’objet les douleurs neuro p a t h i q u e s .Les futures études cliniques dev ront également tenter de s’appuyer surd i ff é rentes méthodes psych o p hy s i o l o giques permettant une ex p l o ra t i o nglobale des processus nociceptifs. L’IRMf et l’enre gi s t rement des poten-tiels corticaux évoqués par un stimulus laser, p a raissent les plus intére s-santes à cet égard .À ce jour,ces techniques sont restées cantonnées dansle domaine de la re ch e rche à visée phy s i o p a t h o l o gique chez les vo l o n-t a i res sains ou les patients (voir ch a p i t re 3 ) , mais l’intérêt de leur appli-cation dans le contexte clinique n’a pas été réellement éva l u é .La mise eno e u v re de ce type d’investigations pourrait fo u rnir des cri t è res plusobjectifs pour définir de nouvelles catégo ries au sein des diff é re n t e spopulations de patients douloure u x .

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Ces méthodes re l a t i vement sophistiquées ne pourront sans doute pasê t re appliquées à l’ensemble des patients. Il paraît donc égalementi m p o rtant de valider de nouvelles échelles d’évaluation spécifi q u e m e n tadaptées aux douleurs neuropathiques et facilement utilisables par le cl i-n i c i e n .Le développement de ce type d’instrument représente en effet unp r é a l able à la réalisation d’essais thérapeutiques ou encore d’études épi-d é m i o l o giques sur de larges populations de patients qui font encore lar-gement défaut aujourd ’ h u i .Bien qu’elles s’inscri vent dans un pro gramme de longue haleine, c e squelques propositions n’ont rien d’utopique aujourd ’ h u i . En effe t , u nn o m b re croissant d’équipes s’intéressent à ces douleurs et une large partde ces pro grammes de re ch e rche sont déjà engag é s . La prise en ch a rgedes patients présentant des douleurs neuropathiques dev rait donc con-n a î t re une pro fonde évolution au cours des toutes pro chaines années.

Références

1 . Bannon AW, D e cker MW, H o l l a d ay MW,Curzon P,D o n n e l ly - R o b e rts D, P u t t fa rcken PS et

a l .B ro a d - s p e c t ru m , non-opioid analgesic activity by selective modulation of neuro n a l

nicotinic acetylcholine re c e p t o rs . Science 1998,2 7 9 : 7 7 - 8 1 .

2 . B owe rs ox SS, Gadbois T, Singh T, Pettus M,Wang Y X , Luther RR. S e l e c t i ve N-type neu-

ronal vo l t age - s e n s i t i ve calcium channel bl o cke r, S N X - 1 1 1 ,p roduces spinal antinoci-

ception in rat models of acute,p e rsistent and neuropathic pain. J Pharmacol Exp T h e r

1 9 9 6 ,2 7 9 : 1 2 4 3 - 1 2 4 9 .

3 . Chaplan SR, Po grel JW,Yaksh T L . Role of vo l t age-dependent calcium channel subtypes

in ex p e rimental tactile allody n i a . J Pharmacol Exp Ther 1994, 2 6 9 : 1 1 1 7 - 1 1 2 3 .

4 . D e c o s t e rd I, B u chser E, G i l l i a rd N, S ay d o ff J, Z u rn A D,A e b i s cher P. I n t rathecal implants

of bovine ch ro m a ffin cells alleviate mechanical allodynia in a rat model of neuro p a t h i c

p a i n . Pain 1998, 7 6 : 1 5 9 - 6 6 .

5 . Eaton MJ, K a rm a l ly S, M a rtinez MA, P l u n kett JA , Lopez T,Cejas PJ. Lumbar transplant of

n e u rons ge n e t i c a l ly modified to secrete galanin reve rse pain-like behav i o rs after par-

tial sciatic nerve injury. J Pe ripher Nerv Syst 1999, 4 : 2 4 5 - 2 5 7 .

6 . Eaton MJ, M a rtinez MA, K a rm a l ly SA. Single intrathecal injection of GABA perm a n e n t ly

reve rses neuropathic pain after nerve injury. B rain Res 1999 ; 8 3 5 : 3 3 4 - 3 3 9 .

7 . Fields H, R owbotham M, B a ron R. Postherpetic neura l gi a : i rri t able nociceptors and

d e a ffe re n t a t i o n .N e u robiol Dis 1998, 2 0 9 - 2 2 7 .

209

8 . Hama AT, S agen J. Reduced pain-related behavior by adrenal medullary transplants in

rats with ex p e rimental painful peri p h e ral neuro p a t hy. Pain 1993,5 2 : 2 2 3 - 2 3 1 .

9 . Hao JX, Xu IS,Wi e s e n feld-Hallin Z,Xu XJ. A n t i - hy p e ra l gesic and anti-allodynic effects of

i n t rathecal nociceptin/orphanin FQ in rats after spinal cord injury, p e ri p h e ral nerve

i n j u ry and infl a m m a t i o n . Pain 1998, 7 6 : 3 8 5 - 3 9 3 .

1 0 . H e r z b e rg U, E l i av E, Bennett GJ, Kopin IJ. The analgesic effects of R(+)-WIN 55,212-2

m e s y l a t e , a high affinity cannabinoid ago n i s t , in a rat model of neuropathic pain.

N e u rosci Lett 1997, 2 2 1 : 1 5 7 - 1 6 0 .

1 1 . K ayser V, C h ristensen D, Guilbaud G, Roman F. A n t i n o c i c e p t i ve effect of (S)-N-desme-

t hyl trimebutine against a mechanical stimulus in a rat model of peri p h e ral neuro p a-

t hy. L i fe Sci 2000, 6 6 : 4 3 3 - 9 .

1 2 . Pan HL,Chen SR, E i s e n a ch JC. I n t rathecal clonidine alleviates allodynia in neuro p a t h i c

ra t s : i n t e raction with spinal mu s c a rinic and nicotinic re c e p t o rs .A n e s t h e s i o l o gy 1999,

9 0 : 5 0 9 - 5 1 4 .

1 3 . Ro LS,Chen ST,Tang LM,Jacobs JM.E ffect of NGF and anti-NGF on neuropathic pain in

rats fo l l owing ch ronic constriction injury of the sciatic nerve .Pain 1999 ;7 9 :2 6 5 - 2 7 4 .

1 4 . Shimizu T, Shibata M, Wakisaka S, Inoue T, Mashimo T, Yo s h i ya I. I n t rathecal lithium

reduces neuropathic pain responses in a rat model of peri p h e ral neuro p a t hy. Pa i n

2 0 0 0 ,8 5 :5 9 - 6 4 .

1 5 . Wang Y X ,B owe rs ox SS, Pettus M, Gao D.A n t i n o c i c e p t i ve pro p e rties of fe n fl u ra m i n e , a

s e rotonin re u p t a ke inhibitor, in a rat model of neuro p a t hy. J Pharmacol Exp Ther 1999,

2 9 1 : 1 0 0 8 - 1 0 1 6 .

1 6 . White DM,C o u s i n s ,M J. E ffect of subcutaneous administration of calcium channel bl o c-

ke rs on nerve injury-induced hy p e ra l ge s i a .B rain Res 1998 ; 8 0 1 : 5 0 - 5 8 .

1 7 . Xiao W H , Bennett GJ. M agnesium suppresses neuropathic pain responses in rats via a

spinal site of action. B rain Res 1994,6 6 6 : 1 6 8 - 7 2 .

1 8 . Xiao W H ,Bennett GJ. Synthetic omega-conopeptides applied to the site of nerve injury

s u p p ress neuropathic pains in ra t s . J Pharmacol Exp Ther 1995 ; 2 7 4 : 6 6 6 - 6 7 2 .

1 9 . Yamamoto T and Sakashita Y. D i ffe rential effects of intra t h e c a l ly administered N- and P-

type vo l t age - s e n s i t i ve calcium channel bl o cke rs upon two models of ex p e ri m e n t a l

m o n o n e u ro p a t hy in the ra t .B rain Res 1998, 7 9 4 : 3 2 9 - 3 3 2 .

2 0 . Zeltser R, Seltzer Z, Eisen A ,Fe i genbaum JJ, M e choulam R. S u p p ression of neuro p a t h i c

pain behavior in rats by a non-psych o t ropic synthetic cannabinoid with NMDA re c e p-

t o r - bl o cking pro p e rt i e s . Pain 1991, 4 7 : 9 5 - 1 0 3 .

210

211