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DISTROFINOPATÍAS (DFP) Y DISTROFIAS MUSCULARES AUTOSÓMICAS (LGMD) EN TRASTORNOS NEUROMUSCULARES DE ETIOLOGÍA NO DETERMINADA (TNMEND)

Miguel Angel Alcántara-Ortigoza1, Cesárea Bermúdez-López1, Bernardette Estandía Ortega1, Miriam Erandi Reyna-Fabián1, Gabriela Marisol Cruz-Miranda2, Matilde Ruíz-García3, Ariadna González-del Angel.

1Laboratorio de Biología Molecular, Depto. de Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría (LBM-INP), 2Posgrado en Ciencias Biológicas-UNAM; 3Servicio de Neurología, Instituto Nacional de Pediatría .

Registro protocolo INP: 068/2015Financiamiento: Recursos Fiscales 2015-2018 (Programa E022 Investigación y Desarrollo Tecnológico en Salud,

Modalidad A y B)-INP

ANTECEDENTES Los trastornos neuromusculares (NMD) hereditarios comprenden defectos primarios de:

Alfa-motoneurona Nervio periférico Unión neuromuscularMúsculo (distrofias musculares y otras miopatías).

>500 loci responsables y la lista continúa en crecimiento

El INP se considera como centro de referencia para el manejo de NMD

Las distrofinopatías (DFP, Xp21-2, DMD) comprenden el 80% de las DM de inicio temprano;las LGMD (>30 loci), de herencia AR (LGMD2, 90%) y AD (LGMD1, 10%) conforman el resto.

México: Estudio inmunohistoquímico en 290 biopsias musculares (Gómez-Díaz et al., 2012): DFP: 52.3% Subtipos de LGMD (33%):

Disferlinopatías 18.4% Sarcoglicanopatías 14.5% Calpainopatías 11.3% Caveolinopatías 1.42%

45.6%

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

En México, hay limitada experiencia publicada en LGMD, aunque se dispone deinformación del espectro de deleciones (duplicaciones) del gen DMD en pacientes conDFP (Coral-Vázquez et al., 1993; González-Herrera et al., 2009; Bermúdez-López et al., 2014; López- Hernández et al.,

2015), pero NO de: Genotipos DMD caracterizables por estrategias de secuenciación Genotipos LGMD identificados por inmunoanálisis en biopsia muscular Proporción de LGMD en pacientes con sospecha clínica de DFP y estudio molecular

convencional normal (mPCR-DMD). El diagnóstico diferencial entre las diferentes LGMD y/o con las DFP involucra una

extensiva evaluación clínica, de laboratorio, histopatológica, y molecular,recientemente ampliada por la secuenciación masiva en paralelo o NGS.

Caracterizar el genotipo DMD y de 10 loci responsables de LGMD en pacientes con NMD de causa no establecida mediante:

Amplificación múltiple de sondas ligadas (MLPA) Secuenciación automatizada tipo Sanger (SA)

Panel dirigido de NGS.

OBJETIVO GENERAL

72 PACIENTES MASCULINOS NO RELACIONADOS CON SOSPECHA

CLÍNICA DE DISTROFIA MUSCULARY mPCR (22 exones DMD) NORMAL

(72% (n=52/72) de los casos con edades de 3 meses-18 años)

Antecedentes Familiares NMD: n=26 (34%)

Debilidad muscular proximal: n=34 Hiper-CPK-emia: n=19 Patrón miopático-EMG: n=22 Cambios distróficos en biopsia muscular: n=20 Alteración en patrón distrofina: n=13

POBLACIÓN DE ESTUDIO

29/72 (40.3%)CON ≥3 CRITERIOS

Sobrelapamiento clínico con DFP(Cotta et al., 2014, Navarro-Cobos et al., 2017)

Frecuencia reportada en DM(Gómez-Díaz et al., 2012)

Evidencia de efecto de fundador(Pantoja-Melendez et al., 2017, Navarro-Cobos et al., 2017)

Dificultad en la evaluación por IHQ(Gómez-Díaz et al., 2012, Nigro &Savarese et al., 2014)

Entidades no reportadas/buscadas en nuestro medio (Gómez-Díaz et al., 2012)

DMD + loci LGMD-NGS CAPN3 (LGMD2A, 15q15.1) DYSF (LMD2B, 2p13.2) SGCG (LGMD2C, 13q12.12) SGCB (LGMD2E, 4q12) SGCA (LGMD2D, 17q21.33) SGCD (LGMD2F, 5q33.2-q33.3) TCAP (LGMD2G, 17q12.2) ANO5 (LGMD2L, 11p14.3) FKRP (LMGD2I, 19q13.32) CAV3 (LGMD1C, 3p25.3)

SELECCIÓN GENES PANEL NGS

MLPA (n=72)80 exones del gen DMD

(deleciones infrecuentes/duplicaciones)

SA DMD(n=11)

DFP (45%, n=18/40):• Codones de parto prematuro (PTC): 9 pacientes• Abolición de sitios de splicing: 2 pacientes• Microindels fuera de marco de lectura: 7 pacientes

LGMD2 (22.5%, n=9/40):• LGMD2A (CAPN3, n=1)• LGMD2C (SGCG, n=2)• LGMD2E (SGCB, n=3)• LGMD2D (SGCA, n=2, 1 novel)• LGMD2I (FKRP, n=1). Genotipo heterocigoto compuesto

(2/27 genotipos NGS rectificados por SA)

Normal (n=51 )

Genotipo DMDdiagnóstico 90.9%

(n=10/11)

VUS en DMD 4.2%(SA: n=1 / NGS: n=2)

ALGORITMO METODOLÓGICO GENERAL/RESULTADOSGenotipo DMD

diagnóstico 29.2% (n=21/72)(Del/Dupl:20; Puntual-SA:1).

Normal(n=11/40)

Panel NGS DMD+

10 loci LGMD (n=40)(librería x hibridación, 2x150, plataforma Illumina,

profundidad 457X, cobertura exónica/bordes 99.99 %, Admera Health, NJ, USA)

Genotipo diagnóstico por la estrategia combinada:

80.5% (n=58/72)DFP: 68% (n=49/72)

(11 pacientes con PTC)

Genotipos homocigotos

Análisis bioinformático en LBM-INP

I

II

1 2 3

1 2

CCAACTCAGATCCAGCTCAGCAAGC GCTGGCGGGAAATTGAGAGCAAA TTTGCTCAGTTTCGAAGACTCAACTCCAACTCAGATCCAGCTCAGCAAGC TGAGAGCAAG------------- TTTGCTCAGTTTCGAAGACTCAACT

NGS: NM_004006.2:c.5864_5876del o p.(Arg1955Leufs*24)

SA EX41: NM_004006.2(DMD):c.5864_5886delinsTGAGAGCAAG

o p.(Arg1955Leufs*24) (novel)

II-1

I-2

II-1

I-3

GENOTIPOS NGS RECTIFICADOS:PCR PUNTO FINAL/SA

5 3

Ca urotelial (vejiga)

??2

“Distrofia muscular de Duchenne”. Caso índice (III-17) deceso por cardiomiopatía dilatada

5

53 3 2 2 2

I

II

III

IV28 a.

¿Portadora sintomática de DMD?(silla de ruedas 25a., pseudohipertrofia gemelos, marcha miopática).Deceso por cardiomiopatía dilatada

30 a. 18 a. 15 a.

1 2

1 2 3 4-8 9-11

1-5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19-20

1-3 4-8 9-11 12 13-14 15 16-17 18-19

2ª. FAMILIA MEXICANA CON GENOTIPO LGMD2I FKRPp.[Leu276Ile];[Asn463Asp]

III-17p.[L276I];[N463D]

III-10p.[L276I];[N463D]

II-2p.[=];[N463D]

c.826C>A

c.1387A>G

2 hermanos afectados con mismo genotipo a los 10 y 20 años:LFEV de 56 y 57% (ref. 55-60%), respectivamente

(Navarro-Cobos et al., 2017)

ORIGEN DE LAS PRINCIPALESVARIANTES PATOGÉNICAS

Deleciones / duplicaciones del gen DMD: 50% heredadas de madre portadora (8/16 madres disponibles)

Variantes patogénicas puntuales/microindels y VUS en gen DMD: 75% heredadas de madre portadora (21/28 madres disponibles)

No se observó discrepancia entre la genealogía y el estado de portadoraobligada para DFP (19 madres de casos familiares)

El carácter de portador obligado fue comprobado en 6 madres y un parde progenitores de casos con LGMD2 (n=7/9 familias LGMD2).

CONCLUSIONES

Se describe por primera vez el espectro mutacional en una muestra de pacientes conDFP/LGMD2 por una estrategia que contempla la aplicación de un panel dirigido de NGS paralas distrofias musculares más comunes en nuestro país (Gómez-Díaz et al., 2012; Navarro-Cobos et al.,2017).

La estrategia MLPA/SA/NGS logró la caracterización de un genotipo diagnóstico de distrofiamuscular en el 80.5% (n=58/72) de los pacientes, con un franco predominio de DFP (68%,n=49/72) sobre las LGMD (12.5%, n=9/72).

Un 7% (n=2/27) de los genotipos tipo deleciones/microindels de DFP/LGMD reportados porNGS, fueron correctamente asignados por SA/PCR, lo cual pone de manifiesto la dificultad dela NGS para asignar correctamente este tipo de variantes y la importancia de su confirmación(Rizzo&Buck, 2012, Okubo et al., 2016).

Se corrobora que las madres de pacientes DFP debidas a variantes puntuales/microindels,independientemente de su historia familiar, presentan un alto riesgo de ser portadoras (75%)(Grimm et al, 2012) a diferencia de las deleciones parciales intragénicas (33-59%, Alcántara et al,1999; Zimowski et al., 2017).

El ensayo de NGS identificó un 67.5% (n=27/40) de genotipos diagnósticos en pacientes conmPCR/MLPA normal, cifra similar a la obtenida en una serie de pacientes japoneses condistrofias musculares de etiología no determinada analizados por NGS de 42-74 genes(Kitamura et al., 2016)

Ausencia de disferlinopatías en nuestro estudio: ¿Efecto del tamaño limitado de nuestra muestra y/o criterios de inclusión? ¿Predominio de pacientes con debilidad proximal y/o en edad pediátrica en nuestro

estudio?.

La familia identificada con LGMD2A (CAPN3, c.2290del, rs886044527) porta un genotipodistinto al descrito recientemente con efecto de fundador [p.(Ala116Asp)] en una poblaciónendogámica de Tlaxcala (Pantoja-Melendez et al., 2017).

Se reporta al 3er. paciente Mexicano con un trastorno relacionado a FKRP con fenotipo muysimilar a DFP, en el cual a diferencia de los dos previos (Navarro-Cobos et al., 2017), revela unimportante compromiso cardiológico, acorde al ~50% descrito en pacientes LGMD2I deascendencia Europea con otros genotipos (Mercuri et al., 2003) .

CONCLUSIONES

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?rs=886044527

Se identificaron 11 pacientes con DFP con PTC, que de acuerdo a su estatusclínico, serían candidatos para incluirse en el protocolo de Fase III(eficacia/seguridad) de Ataluren (Translarna®-PTC Therapeutics) actualmente encurso (Dra. Matilde Ruíz, Neurología Pediátrica).

Correlacionar el genotipo DFP/LGMD descrito con el fenotiporeportado/esperado: 8 variantes nuevas en DMD y 1 en SGCA.

La evaluación experimental y/o del inmunoanálisis (IHQ/WB) de distrofina enbiopsia muscular es necesaria para catalogar a las 3 VUS de DMD.

Determinar consanguinidad / endogamia y lugar de origen de los casos conLGMD2 dado el predominio de pacientes homocigotos.

Adaptar/estandarizar «pipeline» para identificar deleciones/duplicaciones porNGS (¿eventual reemplazo de MLPA?) en DFP/LGMD, aunque se hadocumentado un 50% de falsos negativos en la identificación de duplicacionesen DMD por esta estrategia (Okubo et al., 2016).

PERSPECTIVAS

RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL EN EL SÍNDROME DE ENCEFALOPATÍA POSTERIOR

REVERSIBLE: EXPERIENCIA DE 10 AÑOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA

Dr. Alejandro Víctor Ayaviri MonroyNeurólogo Pediatra

INTRODUCCIÓN

• El Sx de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES) es un síndrome neuro-radiológico bien descrito en la literatura, en particular en pacientes adultos. – Eclampsia, HAS, Px post-trasplante (Ciclosporina y

Tacrólimus), otras condiciones sistémicas.

• A pesar de estar bien descrito en población adulta, la información en pediatría es escasa.

• El Dx temprano y Tx adecuado de estos Px puede disminuir su morbilidad y mortalidad.

1. Agarwal A, Kapur G, Altinok D. CHILDHOOD POSTERIOR REVERSIBLE ENCEPHALOPATHY SYNDROME: MAGNETIC RESONANCE IMAGING FINDINGS WITH EMPHASIS ON INCREASED LEPTOMENINGEAL FLAIR SIGNAL. Neuroradiol J. 2015 Dec;28(6):638-43.

Dr. Alejandro Ayaviri Monroy

Moderador

Notas de la presentación

El Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES por sus siglas en inglés) es un síndrome agudo neuro-radiológico bien descrito en la literatura, en particular en adultos. Se observa comúnmente en el contexto de eclampsia, hipertensión arterial y en pacientes sometidos a trasplante que recibieron tratamiento con ciclosporina o tacrólimus. También se ha descrito en pacientes con otras condiciones sistémicas como sepsis, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis y posterior a la aplicación de quimioterapia. A pesar de estar bien caracterizada en población adulta, la información en pediatría es escasa. Se ha descrito como una complicación en niños con leucemia y se ha reportado una prevalencia más elevada en enfermedad renal y posterior a trasplante de células madre hematopoyéticas(1). El diagnóstico temprano y el manejo adecuado de estos pacientes puede disminuir su morbilidad.

• Enfermedad descrita hace 20 años (Hinchey y cols. 1996), poco conocida e infradiagnosticada.

• Incidencia global desconocida.• No existen reportes en cuanto a la incidencia o

prevalencia del PRES en pacientes pediátricos– Los estudios disponibles son series de casos

pequeñas.• No está claro si edad o género son factores

predisponentes o influyen en la severidad.


1. Heckel, K., Strunden, M. S., Reuter, D. A., & Vincent, J. L. (2011). UNDERSTANDING POSTERIOR REVERSIBLE ENCEPHALOPATHY SYNDROME. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2011. Update in Intensive Care and Emergency Medicine, 1, 160.

2. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, Breen J, Pao L, Wang A, Pessin MS, Lamy C, Mas JL, Caplan LR. A REVERSIBLE POSTERIOR LEUKOENCEPHALOPATHY SYNDROME. N Engl J Med. 1996 Feb 22;334(8):494-500.

Moderador


Historia. La primera descripción la realizó J. Hinchey y colaboradores en 1996 en el New England Journal of Medicine en base a la observación de que algunos de sus pacientes desarrollaban episodios de cefalea, alteración de la función mental, crisis convulsivas y pérdida de la visión asociada con hallazgos en resonancia magnética que sugerían una leucoencefalopatía de localización predominantemente posterior(3). En esta serie de casos se identificó el uso de terapia inmunosupresora, eclampsia y encefalopatía hipertensiva aguda asociada con enfermedad renal. Asimismo, se hizo notar la relación existente con incrementos abruptos de la presión arterial y se propuso como hallazgo radiológico característico en resonancia magnética la presencia de edema subcortical sin infarto. Poco tiempo después se comenzaron a publicar otras series de casos de pacientes con las mismas características(4. 5). Inicialmente se consideró al PRES como una entidad reversible, sin embargo, se han descrito secuelas permanentes y muerte lo que ha llevado a que algunos autores propongan cambiar el acrónimo PRES a “Potentially Reversible Encephalopathy Syndrome” o síndrome de encefalopatía potencialmente reversible(6). Epidemiología. La incidencia global del PRES es aún desconocida. Es una enfermedad de reciente diagnóstico, poco conocida e infradiagnosticada. No existen reportes en cuanto a la incidencia o prevalencia del PRES en pacientes pediátricos ya que todos los estudios disponibles son series de casos pequeñas. No está claro si la edad o el género son factores predisponentes o influyen en la gravedad del síndrome(7). Este síndrome ha sido reportado en pacientes de 4 a 90 años, aunque la mayoría de los casos ocurren en adultos jóvenes. Hay predominancia en sexo femenino, lo cual puede ser reflejo de algunas de las condiciones clínicas asociadas. La mayoría de pacientes con PRES presentan enfermedades de base graves y multisistémicas, como trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, falla renal crónica e hipertensión crónica(2).

DISEÑO METODOLÓGICO

• Estudio observacional, descriptivo y retrospectivo.

• Aprobado por el Comité Académico del Instituto Nacional de Pediatría.

• Revisión de expedientes clínicos/radiológicos de todos los Pxcon Dx de PRES entre el 01-Ene-2006 al 31-Dic-2016.


RESULTADOS

• 54 Px con Dx de PRES entre los años 2006 –2016.

• 28 mujeres (51.9%).

• Edad �̅�𝑥 de presentación 9.9 años (D.E. ±4.63).


RESULTADOS

• Se visualizaron los estudios de imagen de 32 Px.– 2012…– Localización de lesiones 54 Px.

• Reportes emitidos por médico radiólogo.

– Determinación de ADC 32 Px.

• El hallazgo más común en RM inicial fue hiperintensidad en secuencia T2 FLAIR, compatible con edema vasogénico, en hemisferios cerebrales, particularmente involucrando lóbulos parieto-occipitales.


Moderador


Se revisaron los estudios de imagen en 32 de los pacientes debido a que, por motivos de almacenamiento, los estudios previos al año 2012 no son visualizables en el sistema electrónico y se contó únicamente con el reporte escrito de los mismos emitido por un médico radiólogo. Para los datos referentes a la localización de las lesiones y a la presencia de lesiones en T2 FLAIR y en secuencia de difusión se consideró a los 54 pacientes, y para el análisis de coeficiente de difusión aparente únicamente a los 32 en los cuales fue posible procesar los estudios de resonancia magnética. El tiempo medio desde la fecha de valoración de neurología hasta la realización de la primera resonancia magnética fue de 7.9 días (D.E. ± 8.35 días). Se utilizó un equipo de resonancia magnética General Electric Signa Excite de 1.5 Tesla (Milwaukee, WI, USA) con antena craneal de ocho canales de alta resolución (8Ch BRAIN HR). Se realizaron secuencias T1 spin echo, T1 FLAIR, T2 spin echo, T2 FLAIR y difusión (valor b = 0, 1 000) utilizando el protocolo estándar de resonancia magnética cerebral del instituto.

• Hiperintensidad en secuencia DWI en 35 Px(64.8%).

• En 32 Px se realizó TC como estudio de imagen inicial. – Anormal en 8 (14.8%)

• En 24 Px (44.4%) se realizó RM de control.– En 12 Px se observó reversibilidad de lesiones.


Moderador


Se observaron además las secuencias de difusión de los estudios mencionados encontrando hiperintensidad en 35 pacientes (64.8%). Es importante notar que en 32 de los pacientes (81.2%) se realizó tomografía computada cerebral como estudio de imagen inicial previo a la resonancia magnética y se reportó como anormal únicamente en 8 pacientes (14.8%). Los pacientes que tenían resonancia magnética de control fueron 24 (44.4%) y pudo evidenciarse reversibilidad de las lesiones en 12 de ellos (50%). El tiempo medio en el que se tomó la resonancia magnética de control fue de 76.87 días (D.E. ± 96.5 días). Los pacientes en los cuales no se evidencio reversibilidad de las lesiones presentaron gliosis (n = 9; 69.2%), leucomalacia (n = 8; 61.5%) y atrofia (n = 2; 15.4%) en el estudio de control.

• En una estación de trabajo AdvantageWorkstation V 4.2 de General Electric con plataforma Functool V 9.4 se procesaron mapas de ADC a partir de secuencias DWI.


• Fue posible procesar mapas de ADC en 32 estudios de RM.

• Valor �𝒙𝒙 de ADC 0.9584 x 10-3mm2/s

• 12 tenían RM de control.– Reversibilidad en 5.

• Se realizó prueba t de student para comparar medias del valor de ADC entre el grupo de irreversibilidad contra el grupo de reversibilidad no encontrando diferencia estadísticamente significativa entre estos dos grupos (p = 0.132).


Moderador


Fue posible procesar el coeficiente de difusión aparente en 32 estudios de imagen que se tenían disponibles en el archivo electrónico de la resonancia magnética nuclear. El valor medio de ADC determinado fue de 0.9584 x 10-3mm2/s. De los 32 pacientes en quienes se proceso ADC, 12 tenían resonancia magnética de control y en 5 de ellos hubo evidencia de reversibilidad. Se realizo prueba t de student para comparar medias del valor de ADC entre el grupo de irreversibilidad contra el grupo de reversibilidad no encontrando diferencia estadísticamente significativa entre estos dos grupos (p = 0.132).

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

• Existen pocas series de casos publicadas en niños con PRES y nuestro estudio es, hasta donde tenemos conocimiento, el más grande descrito en población pediátrica en América Latina.

• El PRES se describe cada más frecuentemente en pacientes pediátricos oncológicos, principalmente asociado con LAL.


Moderador


El PRES fue descrito inicialmente en el contexto de eclampsia e hipertensión arterial severa. Desde la descripción inicial se han asociado muchas otras condiciones clínicas con el diagnóstico como el uso de ciclosporina o tacrólimus como tratamiento inmunosupresor posterior a trasplante de órganos, sepsis, síndromes de inflamación sistémica, enfermedades del colágeno vascular, falla renal, etc. (1) Existen pocas series de casos publicadas en pacientes pediátricos con PRES y nuestro estudio es, hasta donde tenemos conocimiento, el más grande descrito en población pediátrica en América Latina. La intención del presente estudio fue determinar características clínicas y por estudio de imagen con resonancia magnética cerebral del síndrome de encefalopatía posterior reversible en población pediátrica mexicana en un hospital de tercer nivel de atención. En un estudio de Agarwal y cols. (2015) se determinó como condición médica subyacente más común en el contexto de PRES a los pacientes con terapia inmunosupresora posterior a trasplante renal y únicamente describieron dos casos en tratamiento con quimioterapia por leucemia y uno con lupus eritematoso sistémico. En un estudio previo en población pediátrica mexicana Gómez-Garza y Sinh-Urias (2014) determinaron como diagnóstico de base más frecuente la leucemia aguda linfoblástica.(7) En el presente estudio, el diagnóstico más frecuente fue el de lupus eritematosos sistémico, considerando también dentro de este grupo a los pacientes con nefropatía lúpica, el segundo diagnóstico más frecuentemente involucrado fue el de leucemia aguda linfoblástica, y los pacientes post-transplante renal representaron únicamente un pequeño porcentaje de esta serie de casos. Lo anterior puede explicarse por el tipo de pacientes que se manejan en un Instituto Nacional de Salud, que es donde se captó los pacientes de este estudio, ya que, siendo un centro de referencia para enfermedades oncológicas e inmunológicas a nivel nacional, es de esperar que esta población represente un porcentaje significativo de los diagnósticos asociados. El PRES se describe cada más frecuentemente en pacientes pediátricos oncológicos y aunque hasta el momento, se ha asociado principalmente con leucemia aguda linfoblástica, también puede ocurrir en pacientes con tumores sólidos como osteosarcoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, etc. (25) En el presente estudio se identificaron 5 pacientes con patologías oncológicas diferentes a leucemia dentro de las cuales se incluyeron carcinoma de timo, osteosarcoma osteoblástico con metástasis pulmonares, rabdomiosarcoma embrionario, sarcoma hepático y tumor testicular.

• Las características clínicas reportadas no difieren de lo descrito en la literatura. – CC Síntoma de presentación más frecuente.

• Se identificó HAS en 75% de la población estudiada.

• Antecedente de uso de inmunosupresores en 22 Px (40.8%).– Ciclosporina.


Moderador


El PRES se ha descrito en todas las edades y no parece existir una predilección por ningún sexo en particular lo cual se corrobora en nuestro estudio en el que la distribución de hombres y mujeres fue muy parecida (52% mujeres) y el rango de edades amplio de 1.5 a 18 años (Histograma de edades y Figura 5 en Anexos). Las características clínicas reportadas en el presente estudio no difieren de manera significativa con lo descrito en la literatura hasta el momento, siendo las crisis convulsivas el síntoma de presentación más frecuente (83.3%) seguido de alteraciones del estado de conciencia (53.7%), cefalea (29.6%) y alteraciones visuales en un menor porcentaje (22.2%). (Tabla 1 y Figura 2) En el estudio de Yamamoto y cols. (2015) de 40 pacientes pediátricos con PRES, 78% presentaron crisis convulsivas, 63% estado mental alterado, 28% alteraciones visuales y 18% cefalea. En niños es más frecuentemente reportada la alteración del estado de conciencia en comparación con población adulta y esta diferencia puede explicarse por el método de observación ya que los pacientes pediátricos a menudo están acompañados por sus padres en el hospital y éstos pueden notar cambios sutiles en la conciencia o la conducta del niño. Se cree que la hipertensión juega un rol crucial para el desarrollo de PRES en niños con cáncer. En estudios previos en población pediátrica con PRES se encontró hipertensión arterial en 45 - 95% de los pacientes, siendo severa (TAS > 210mmHg) en 20 - 72% de los casos. (1, 7, 9) En nuestro estudio se corroboró esta asociación ya que se identifico hipertensión arterial en 75% de la población estudiada. En pacientes renales, la hipertensión arterial aguda también es un factor importante relacionado con los mecanismos subyacentes que llevan al PRES. Sin embargo, en el estudio de Agarwal et al., la presión arterial se determinó como normal en 55% de los pacientes, por lo tanto, suponen que deben existir otros factores diferentes a la hipertensión arterial que juegan un rol en la fisiopatología del PRES. Algunos autores sugieren que ciertos fármacos como ciclosporina o tacrólimus pueden tener un efecto directo sobre los vasos sanguíneos contribuyendo de esta forma al desarrollo de PRES. En el presente estudio se reportó antecedente de uso de inmunosupresores en 22 pacientes (40.8%) siendo el fármaco más comúnmente asociado la ciclosporina.

• TC anormal en 15% de los Px.

• No se encontró diferencia con significancia estadística al comparar grupo de reversibilidad contra irreversibilidad en cuanto a valores de ADC.– Restricción en secuencia DWI y reducción de ADC

no significan invariablemente irreversibilidad de lesiones.


1. Yamamoto H, Natsume J, Kidokoro H, Ishihara N, Suzuki M, Tsuji T, Kubota T, Yamada A, Ozeki M, Kato Z, Kawamura Y, Yoshikawa T, Okumura A, Ando N, Saitoh S, Takahashi Y, Watanabe K, Kojima S. CLINICAL AND NEUROIMAGING FINDINGS IN CHILDREN WITH POSTERIOR REVERSIBLE ENCEPHALOPATHY SYNDROME. Eur J Paediatr Neurol. 2015 Nov;19(6):672-8.

2. Wagih, A., Mohsen, L., Rayan, M. M., Hasan, M. M., & Al-Sherif, A. H. (2015). POSTERIOR REVERSIBLE ENCEPHALOPATHY SYNDROME (PRES): RESTRICTED DIFFUSION DOES NOT NECESSARILY MEAN IRREVERSIBILITY. Polish Journal of Radiology, 80(1), 210–216.

Moderador


En cuanto a los hallazgos por estudios de imagen (TC/IRM) es importante mencionar que en un gran número de pacientes se realizó tomografía computada cerebral como estudio inicial de imagen, debido a su rápida accesibilidad en el contexto de presentación aguda de la enfermedad, sin embargo, ésta se reportó como anormal únicamente en 15% de los pacientes por lo que se resalta la necesidad de contar con resonancia magnética para el diagnóstico preciso del PRES. El hallazgo más típico en resonancia magnética se describe como edema vasogénico cortical y subcortical simétrico en los hemisferios cerebrales. Los lóbulos parietales y occipitales son los más frecuentemente afectados, seguidos por lo lóbulos frontales, temporales postero-inferiores y el cerebelo, aunque también se ha descrito áreas de edema vasogénico en parche en sustancia gris profunda, tallo cerebral y sustancia blanca profunda. En este estudio la localización topográfica más frecuente de las lesiones fue justamente parietal y occipital en forma bilateral. A pesar de que las lesiones del PRES son más fácilmente evidenciables en secuencia T2 y T2 FLAIR, los hallazgos en secuencia de difusión y el procesamiento de mapas de coeficiente de difusión aparente (ADC) se han vuelto un punto interesante de estudio. El edema citotóxico, que es representado con reducción del ADC, puede llevar a daño cerebral irreversible, mientras que el edema vasogénico es usualmente reversible. Yamamoto y cols. (2015) realizaron un estudio retrospectivo multicéntrico para identificar el espectro clínico y radiológico del PRES en niños y adicionalmente, investigaron factores predictivos para anormalidades posteriores en IRM y pronóstico neurológico encontrado asociación estadísticamente significativa entre la presencia de reducción de ADC lesional durante el periodo agudo y gliosis/atrofia en la IRM de control (p = 0.005), sin embargo, otros autores no han podido demostrar esta afirmación y comentan que el PRES puede ser reversible aún en pacientes con reducción del coeficiente de difusión aparente. (9, 17) En el presente estudio, se realizó la comparación de medias mediante la prueba t de student para valores de ADC en relación con la reversibilidad de las lesiones en resonancia magnética de control, no encontrando una diferencia con significancia estadística entre ambos grupos (p = 0.132) por lo que se infiere que restricción en difusión y reducción del ADC no significan invariablemente irreversibilidad de las lesiones.

• P.R.E.S– ≠ Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome.

– Potentially Reversible Encephalopathy Syndrome.

• Limitantes del estudio.– Únicamente pudieron procesarse mapas de ADC

de los últimos 4 años.

– El número de pacientes es pequeño.

– No todos los Px tenían RM de control.


1. Narbone, M. C., Musolino, R., Granata, F., Mazzù, I., Abbate, M., &Ferlazzo, E. (2006). PRES: POSTERIOR OR POTENTIALLY REVERSIBLE ENCEPHALOPATHY SYNDROME? Neurological Sciences, 27(3), 187–189.

Moderador


Como su nombre lo indica, el PRES implica resolución de las lesiones una vez resuelta la causa que las desencadenó, sin embargo, se han descrito en casos de secuelas tanto en estudio de imagen como clínicas, lo que ha llevado a que algunos autores sugieran cambiar el acrónimo por el de síndrome de encefalopatía potencialmente reversible. En niños, se han descrito lesiones en resonancias de control hasta en 50% de los pacientes, principalmente gliosis y/o atrofia. (9) Esto se corrobora en el presente estudio ya que 12 de 24 pacientes en los cuales se realizó resonancia magnética de control, con intervalo entre ambas de aproximadamente 2 meses y medio en promedio, presentaron lesiones residuales, en su mayoría gliosis (69.2%), leucomalacia (61.5%) y atrofia (15.4%). El presente estudio tiene ciertas limitaciones. Únicamente pudieron procesarse mapas de ADC para los estudios de los últimos 4 años debido a motivos de almacenamiento en las computadoras del centro hospitalario donde se llevó a cabo el estudio. Los mapas de ADC fueron determinados por un neurólogo pediatra, no por un médico neurorradiólogo. El número de pacientes de esta serie de casos es pequeño por lo que la estadística analítica tiene sus limitantes. Finalmente, no todos los pacientes tenían imagen de resonancia magnética de control y cuando sí la tenían, esta fue tomada en un lapso entre 13 días y 15 meses. La premura por tomar un estudio de control antes de las 3 – 4 recomendadas, que es el tiempo en el que se espera resolución del edema vasogénico, puede deberse a eventos clínicos adversos en los pacientes. El hecho de no contar con una imagen de control en varios de los pacientes orienta a pensar en una resolución clínica que determinó que no se realizará el estudio de control. CONCLUSIONES. El PRES es una patología frecuente en un centro hospitalario de tercer nivel donde se manejan pacientes oncológicos y con diversas enfermedades sistémicas, particularmente inmunológicas. Los hallazgos clínicos descritos no difieren de manera significativa de lo descrito en otras series de casos pediátricas. La tomografía computada cerebral es un estudio inicial útil ante la sospecha de PRES, sin embargo, su normalidad no permite excluir el diagnóstico y es siempre necesaria la realización de una resonancia magnética cerebral con especial énfasis en secuencias T2 FLAIR y difusión. El hallazgo radiológico más frecuente es edema vasogénico en secuencia T2 FLAIR con localización predominante parieto-occipital bilateral. La secuencia de difusión y el procesamiento de mapas de ADC puede ayudar a diferenciar entre edema vasogénico y citotóxico, aunque no es predictor de secuelas en imagen de control. En niños es frecuente la presencia de lesiones residuales, principalmente gliosis y leucomalacia, en estudios de imagen de control. Se debe hacer énfasis en la necesidad de realizar estudio de control, aun cuando haya resolución clínica, para poder efectuar mejores análisis estadísticos en estudios futuros.

Muchas Gracias Por Su Atención

DIAPOSITIVAS AUXILIARES

FISIOPATOLOGÍA

• El mecanismo fisiopatológico del PRES es controversial.• Las dos hipótesis actuales principales se contradicen

mutuamente. – Falla de la autoregulación cerebral responsable de un

incremento en el flujo sanguíneo cerebral.– Disfunción endotelial con hipoperfusión cerebral.

• Anormalidades en la perfusión sanguínea cerebral llevan a disfunción de la barrera hematoencefálica con posterior desarrollo de edema vasogénico cerebral.


1. Bartynski WS. POSTERIOR REVERSIBLE ENCEPHALOPATHY SYNDROME, PART 1: FUNDAMENTAL IMAGING AND CLINICAL FEATURES. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1036-42.

2. Bartynski WS. POSTERIOR REVERSIBLE ENCEPHALOPATHY SYNDROME, PART 2: CONTROVERSIES SURROUNDING PATHOPHYSIOLOGY OF VASOGENIC EDEMA. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1043-9.

Moderador


The mechanism of PRES remains controversial. Although the hypertension/hyperperfusion theory is favored due to the common presence of elevated toxicity blood pressure and perceived response to hypertension management, key issues remain problematic, including PRES in normotensives, toxicity pressures rarely reaching autoregulatory limits, and brain edema lower in severe hypertensives. Hypertensive encephalopathy animal models do not reflect the systemic toxicity present, and hyperperfusion has not conclusively been demonstrated in patients. Systemic toxicity leading to endothelial dysfunction with subsequent vasoconstriction or leukocyte trafficking or both appear to address the observations more comprehensively. Common underlying physiology/pathology in PRES-associated conditions, reversible vasculopathy identified at CA/MRA, and hypoperfusion as noted on most SPECT/MRP studies could lead to VEFG up-regulation and could better explain the watershed appearance on CT/MR imaging. Autoregulatory vasoconstriction superimposed on toxicity vasoconstriction/hypoperfusion with borderzone ischemia could be responding to antihypertensive/magnesium management, leading to perceived clinical improvement. Further investigations will be necessary to bring clarity and confirm the mechanism. Severe hypertension with failed autoregulation, injury to the capillary bed, and hyperperfusion remains the most popular theory for the brain edema that develops in PRES.1-4 This concept is naturally intuitive, due to the frequent presence of hypertension at toxicity, and was originally embraced as the cause of eclampsia, historically labeled as a “hypertensive disorder of pregnancy.” The hypertension/hyperperfusion theory is primarily based on blood pressure exceeding the autoregulation limits of the brain. The major clinical conditions that develop PRES demonstrate a similar clinical presentation, imaging appearance, and underlying biology. Toxicity occurs in the absence of hypertension, but elevated blood pressure may have a modulating effect. Immune system (T-cell) activation, endothelial cell activation and injury, and an inflammatory cytokine response predominate, with hypoperfusion intrinsic to these conditions, due to either leukocyte trafficking or vasoconstriction. Evidence of vasculopathy and cerebral hypoperfusion is present on most current imaging studies and is likely reflected in the watershed appearance of the vasogenic edema that develops in PRES. Parallel clinical, imaging, and underlying biology between preeclampsia and transplantation support an immune cause of placental intolerance.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Expedientes clínicos completos de pacientes de 0 a 18 años que hayan sido diagnosticados con síndrome de encefalopatía posterior reversible desde el 1ro de enero de 2006 hasta el 31 de diciembre de 2016.

• Expedientes radiológicos de los pacientes antes mencionados que cuenten con una resonancia magnética en el momento agudo del diagnóstico de síndrome de encefalopatía posterior reversible con secuencia DWI y que cuenten con una resonancia magnética de control cuando menos 3 semanas posteriores a la previa.


CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Expedientes clínicos o radiológicos incompletos que no permitan determinar las variables más importantes para este estudio.

• Expedientes radiológicos de pacientes en quienes la resonancia inicial no incluya una secuencia DWI para medir el coeficiente de difusión aparente.

• Expedientes de pacientes en quienes no se haya realizado resonancia magnética de control.


OBJETIVO GENERAL• Describir las características clínicas y por

resonancia magnética nuclear cerebral de los pacientes pediátricos diagnosticados con síndrome de encefalopatía posterior reversible en 10 años en el Instituto Nacional de Pediatría.


OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Identificar las características demográficas de los pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.

• Identificar los diagnósticos de base de los pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.

• Mencionar las características clínicas principales de los pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.

• Describir las conclusiones de los estudios de electroencefalograma realizados a pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2017.

• Mencionar la localización de las lesiones y características de las IRM tomadas en el periodo agudo de la enfermedad en pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.

• Identificar la presencia de reforzamiento leptomeníngeoen las IRM tomadas en el periodo agudo de la enfermedad en pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.

• Determinar el valor del coeficiente de difusión aparente en las IRM tomadas en el periodo agudo de la enfermedad en pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.

• Mencionar la presencia de gliosis, atrofia cortical, leucomalacia o encefalomalacia en IRM de control en pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.

• Comentar la presencia o ausencia de secuelas neurológicas en pacientes pediátricos con síndrome de encefalopatía posterior reversible diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría entre los años 2006 a 2016.


Tabla 1. Características clínicas y demográficas de todos los pacientes (n = 54)Edad, rango (mediana), años 1.5 – 18 (9.9)Sexo, masculino:femenino 26:28

Condición clínica subyacente, n (%)Lupus eritematoso sistémico 11 (20.4%)Leucemia aguda linfoblástica 10 (18.6%)

Enfermedad renal crónica 7 (13%)Post Transplante* 7 (13%)

Oncológicos no LAL 5 (9.3%)Inmunológicos** 5 (9.3%)

Síndrome hemofagocítico 2 (3.8%)Cardiopatía Congénita 2 (3.8%)

SUH 2 (3.8%)Anemia aplásica 1 (1.9%)Choque séptico 1 (1.9%)

Degeneración cavernomatosa de la porta 1 (1.9%)

Uso de agentes inmunosupresores al momento del diagnóstico de PRES, n (%)

Ciclosporina 8 (14.8%)Otros inmunomoduladores 2 (3.8%)

Quimioterapia 7 (13%)Esteroides 5 (9.3%)

Hipertensión al momento del diagnóstico de PRES, n (%) 41 (75.9%)

Síntomas al momento del diagnóstico de PRES, n (%)Crisis convulsivas 45 (83.3%)

Alteración del estado de conciencia 29 (53.7%)Cefalea 16 (29.6%)

Alteraciones visuales 12 (22.2%)

TAMO: Transplante Autólogo de Médula Ósea; SUH = Síndrome urémico hemolítico; AIJ = Artritis idiopática juvenil; EGC = Enfermedad granulomatosa crónica; PHD = Púrpura de Henoch-Schönlein; PTA = Púrpura trombocitopénica autoinmune; * 5 pacientes TAMO y 2 trasplante renal; ** Dermatomiositis, AIJ, EGC, PHS, PTA.

Moderador


La condición clínica subyacente más frecuente fue lupus eritematoso sistémico (n = 11), de los cuales 4 pacientes padecían nefropatía lúpica, otras condiciones identificadas de forma frecuente fueron: leucemia aguda linfoblástica (n = 10), enfermedad renal crónica (n = 7) y estado post-transplante autólogo de médula ósea o trasplante renal (n = 7) representando estas 4 condiciones en total 65% de los pacientes. De forma menos frecuente se presentaron otras enfermedades como anemia aplásica, artritis idiopática juvenil, cardiopatías congénitas, choque séptico, dermatomiositis, enfermedad granulomatosa crónica, ostesarcoma osteoblástico con metástasis pulmonares, púrpura de Henoch-Schönlein, púrpura trombocitopénica autoinmune y síndrome hemofagocítico. Al momento del diagnóstico se identificó hipertensión arterial en 41 pacientes (75.9%) y antecedente de uso de inmunosupresores en 22 (40.8%). El fármaco más comúnmente asociado fue ciclosporina en 8 pacientes (14.8%). En cuanto a las características clínicas, la frecuencia de presentación de los síntomas fue la siguiente: crisis convulsivas (n = 45; 83.3%), alteración del estado de conciencia (n = 29; 53.7%), cefalea (n = 16; 29.6%) y síntomas visuales (n = 12; 22.2%). Como se menciona, el síntoma de presentación más frecuente fueron crisis convulsivas siendo el tratamiento más utilizado levetiracetam (n = 20; 37%) para el manejo de las mismas.

45

29

16

12

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

CRISIS CONVULSIVAS

ALTERACIÓN DEL ESTADO DE CONCIENCIA

CEFALEA

ALTERACIONES VISUALES

FRECUENCIA DE PRESENTACIÓN DE SÍNTOMAS


Moderador


Figura 2. Frecuencia de presentación de síntomas al momento de la sospecha diagnóstica de síndrome de encefalopatía posterior reversible. Como puede observarse, las crisis convulsivas fueron el síntoma de presentación inicial más frecuente (n = 45; 83. En cuanto a las características clínicas, la frecuencia de presentación de los síntomas fue la siguiente: crisis convulsivas (n = 45; 83.3%), alteración del estado de conciencia (n = 29; 53.7%), cefalea (n = 16; 29.6%) y síntomas visuales (n = 12; 22.2%). Como se menciona, el síntoma de presentación más frecuente fueron crisis convulsivas siendo el tratamiento más utilizado levetiracetam (n = 20; 37%) para el manejo de las mismas.


9

4

43

2

5

8

49

1

20

10

0 10 20 30 40 50 60

CEREBELO

GANGLIOS BASALES

OCCIPITAL BILATERAL

OCCIPITAL UNILATERAL

TEMPORAL BILATERAL

TEMPORAL UNILATERAL

PARIETAL BILATERAL

PARIETAL UNILATERAL

FRONTAL BILATERAL

FRONTAL UNILATERAL

DISTRIBUCIÓN DE LESIONES EN SECUENCIA T2 FLAIR

Moderador


Figura 3. Distribución de las lesiones en secuencia T2 FLAIR en la resonancia magnética inicial. La localización más frecuente de las lesiones fueron lóbulos parieto-occipitales de forma bilateral.



15.10.201427.10.2014 (+12 días)18.11.2014 (+22 días)






Moderador


Figura 4. Comparación de las medias de valores obtenidos de ADC de acuerdo con reversibilidad en la resonancia magnética de control. No se observa diferencia con significancia estadística (p = 0.132).





PROFILAXIS DE HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR CON ETAMSILATO

INTRAVENOSO EN RECIEN NACIDOS MENORES DE 34 SDG.

Sanchez-Acosta César*, Dorantes-López Ricardo**, Villagrán-Muñoz Victor Manuel**, Reyes-Miranda Elga Cristina

*Neurólogo Pediatra. ** Neonatólogo.Hospital Materno Perinatal Mónica Pretelini Sáenz

Instituto de Salud del Estado de México

INTRODUCCION.

En America Latina, laincidencia de hemorragiaintraventricular (HIV) enprematuros, es variable, del40 al 70%.

El 75% de los RN con HIVgrave, presentarán retrasomental o paralisis cerebral.

Medicina Universitaria 2005; 7: 116-22.Archieve of disease in childhood. 1984; 59:82-83.

Epidemiología en HMP MP.

Nacimientos por año = 7 a 8 mil.

13 al 14.5% Nacimientos de < 37 SDG.

1040 a 1160 RN < 37 SDG.

35 al 38% de prevalencia de HIV (cualquier grado).

374 a 417 Prematuros con HIV/ año.

División de Neonatología HMP MP

INTRODUCCION. El etamsilato (EST) es un fármaco con

cualidades procoagulantes: Reducción de Tromboxano A2. Reducción de prostaciclinas. Disminución de radicales libres. Promueve la agregación plaquetaria. Mejora la resistencia capilar. Promueve polimerización de ácido hialurónico de

la membrana basal vascular. Vida media 1.9 h.

Medicina Universitaria 2005; 7: 116-22.Archieve of disease in childhood. 1984; 59:82-83.

HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR.

POSTERIOR ANTERIOR

Neonatal Neurology at a glance. Ediciones San de Juan de Dios, 2014; pp 70.

HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR.

POSTERIOR ANTERIOR

Neonatal Neurology at a glance. Ediciones San de Juan de Dios, 2014; pp 70.

Grado I Grado II

Grado III Grado IV

JUSTIFICACION. En el período neonatal, 5-10 % de los recién nacidos

prematuros con HIV grado 3-4 sufren convulsiones yhasta el 50 % experimentara hidrocefaliaposthemorrágica.

HIV grado 1-2 también están en riesgo dediscapacidad del desarrollo.

La mitad a tres cuartas partes de los lactantes conHIV grado 3-4 desarrollaran parálisis cerebralincapacitante en la infancia.

Se deben implementar estrategias (neuroprotección)para disminuir la morbilidad neurológica en el RNprematuro, que cada vez incrementa su viabilidad.

OBJETIVO.

Calcular la diferencia y significancia estadística de laaparición de HIV en RN menores de 34 semanas degestacion y menos de 1500g, expuestos a laadministración de EST IV vs Placebo (PCB).

METODO.

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado dobleciego.

Muestra de 50 RN <34 SDG y de menos de1500g.

METODO. Se formó un grupo

experimental (n=25) y ungrupo control (n=25).

Entregando sobre precargadocon EST (12.5mg/k/dosis) oPCB. Iniciando la primeraplicación a la hora de vida(adminstrador cegado)siguiendo cada 6 horas hastacompletar 12 dosis (72h).

METODO. Se aleatorizaron con el software de licencia libre

“Randomization”.

METODO. Se realizó ultrasonografía

transfontanelar (USG TF)con equipo Logiq P5/A5General Electric contransductor convexo de 8MHza las 24 y 72h de vida, a los7 días de vida y a las 37semanas de edadpostmenstrual (examinadorcegado).

Utilizando la clasificaciónde Papile-Volpe paradeterminar el grado dehemorragia.

RESULTADOS. Se incluyeron 50 RN, Grupo Control = 25 y Grupo Experimental = 25.

Riesgo Relativo: 0.5 Numero Necesario a tratar: 12

2 BMT

3 BMT

DEFUNCION

CONCLUSIONES. EST IV puede disminuir la aparición de HIV

(cualquier grado) con adecuada significanciaestadística. El número necesario a tratar fue de 12.En América Latina EST es una droga barata y defácil acceso, que puede usarse para prevenir eldaño en uno de los principales órganos blanco enrecién nacidos prematuros.

Costos de la Hidrocefalia Poshemorragica.VDVP = $5000 a 60 000.

Costos del Etamsilato.1 caja con 4 ámpulas de 250mg = $ 480.

GRACIAS¡¡¡

[email protected]

Sussman ES, Ho AL, Pendharkar AV, Ghajar J. Clinical evaluation of concussion: the envolving role of oculomotor assessments. Neurosurg Focus, 2016. 40: 1-7

• Es el mayor problema de salud pública, al representar la mayor causa demorbilidad en el mundo.

• Se estima que ocurren 1.6-3.8 millones de conmociones cada año. (CDC)

• Los grupos de mayor riesgo son los niños menores de 4 años, adultos jóvenesde 15-19 años de edad, y los adultos mayores de 65 años.

Conmoción cerebral

Alteración fisiológica traumática de la función cerebral (golpe, choque o movimiento aceleración-desaceleración) manifestado por:

• Pérdida estado conciencia• Amnesia postraumática• Náusea, vómito• Cefalea, visión borrosa• Alteraciones del sueño, fatigabilidad• Letargia, irritabilidad, labilidad emocional• Confusión, dificultad para concentrarse• GCS 13-15

Manifestaciones Clínicas

Blyth BJ., Bazarian JJ. Traumatic Alterations in Consciousness: Traumatic Brain Injury. Emerg Med Clin N Am 2010. 28 : 571-594Eierud C., Cameron-Craddock R., Fletcher S., Aulakh M., King-Casas B., Kuehl D., LaConte SM. Neuroimaging after mild traumatic brain injury: Review and meta-analysis. NeuroImage : Clinical, 2014. 4 : 283-294Levin HS, Diaz-Arrastia RR. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild trauamtic brain injury. Lancet Neurology 2015 ; 14 :506-517

• El TCE leve es comúnmente descrito como conmoción cerebral.

• En nuestra investigación se consideran como dos padecimientos distintos alconsiderar al TCE leve únicamente como la alteración en la GCS y a laconmoción cerebral como al conjunto de alteraciones neurológicastransitorias que acompañan dicha alteración en la GCS.

Blyth BJ., Bazarian JJ. Traumatic Alterations in Consciousness: Traumatic Brain Injury. Emerg Med Clin North Am 2010. 28(3): 571-94.Eierud C, Cameron-Craddock R, Fletcher S, Aulakh M, King-Casas B, Kuehl D, LaConte SM. Neuroimaging after mild traumatic brain injury: Review and meta-analysis.Neuroimage Clin. 2014; 4 (4):283-94. doi: 10.1016/j.nicl.2013.12.009.Levin HS, Diaz-Arrastia RR. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 2015; 14: 506-17

TCE vs CONMOCION

Etiología

Levin HS, Diaz-Arrastia RR. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurology 2015 ; 14 :506-517

Caídas 38%

Accidentes de tráfico 16%

Trauma cerrado de cráneo 20%

Asaltos 11%

Otras causas 15%

La conmoción cerebral ha sido poco estudiada por múltiples razones:

• La mayoría de los pacientes se recuperan aparentemente de forma completa, y la identificación temprana de pacientes que desarrollaran déficits neuropsicológicos es difícil.

• Las evaluaciones tradicionales son insuficientemente sensibles para evaluar las secuelas cognitivas y conductuales que se presentan durante la conmoción.

Eierud C, Cameron-Craddock R, Fletcher S, Aulakh M, King-Casas B, Kuehl D, LaConte SM. Neuroimaging after mild traumatic brain injury: Review and meta-

analysis. Neuroimage Clin. 2014; 4 (4):283-94. doi: 10.1016/j.nicl.2013.12.009.Levin HS, Diaz-Arrastia RR. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 2015; 14: 506-17

Conmoción Cerebral

• Los síntomas se resuelven en las siguientes 12 semanas.• (80-90% en los primeros 7-10 días posteriores a la lesión)

• Aproximadamente el 15% tienen síntomas prolongados con consecuencias sociales y económicas:• Problemas de concentración• Déficit de memoria• Reducción de la velocidad de procesamiento de la información.

• Se reporta que los pacientes regresan a sus actividades 1 mes después del evento.

• 30% de los pacientes inició o se intensificaron los síntomas tres meses después de la lesión.

Grossman EJ, Ge Y, Jensen JH, Babb JS, Miles L, Reaume J, Silver JM, Grossman RI, Inglese M. Thalamus and Cognitive Impairment in Mild Traumatic Brain Injury: A Diffusional Kurtosis Imaging Study. Journal ofNeurotrauma 2012. 29: 2318-2327

Levin HS, Diaz-Arrastia RR. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurology 2015 ; 14 :506-517

Historia Natural de la conmoción

• 5-25% : Síntomas físicos, cognitivos, del comportamiento.

• 10-17% : Deterioro en funciones ejecutivas, memoria verbal, memoria a corto plazo, trastorno depresivo/bipolar.

Grossman EJ, Ge Y, Jensen JH, Babb JS, Miles L, Reaume J, Silver JM, Grossman RI, Inglese M. Thalamus and Cognitive Impairment in Mild Traumatic Brain Injury: A Diffusional Kurtosis Imaging Study. Journal ofNeurotrauma 2012. 29: 2318-2327

Levin HS, Diaz-Arrastia RR. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild trauamtic brain injury. Lancet Neurology 2015 ; 14 :506-517

Síndrome post conmoción

Fisiopatología

Existen dos hipótesis del síndrome Post conmoción

• La corteza frontal y anterior son vulnerables a la contusión neuronal

• Las fuerzas lineales y rotacionales actúan en el haz de axones llevando a lesión axonal difusa, afectando cualquier función neurobiológica.

Alteración funcional más que estructural????

Blyth BJ., Bazarian JJ. Traumatic Alterations in Consciousness: Traumatic Brain Injury. Emerg Med Clin N Am 2010. 28 : 571-594

Eierud C., Cameron-Craddock R., Fletcher S., Aulakh M., King-Casas B., Kuehl D., LaConte SM. Neuroimaging after mild traumatic brain injury: Review and meta-analysis. NeuroImage : Clinical, 2014. 4 :

283-294

Fisiopatología

• Lesión primaria: ruptura de la membrana celular y vascular (daño estructuralde axones, cambio en el flujo sanguíneo cerebral), liberación de glutamato,depleción de ATP, generación de radicales libres y muerte celular.

• Aumento de la presión intracraneal, disminución del flujo sanguíneo cerebral,isquemia tisular, edema cerebral, y disfunción de la barrera hematoencefálica.

• El proceso de reparación y recuperación comienza con la remoción de losrestos celulares, formación de cicatriz glial y cambios en la red neural.

Blyth BJ., Bazarian JJ. Traumatic Alterations in Consciousness: Traumatic Brain Injury. Emerg Med Clin N Am 2010. 28 : 571-594Ellis MJ, Ryner LN, Sobczyk O, Fierstra J, Mikullis DJ, Fisher JA, Duffin J, Mutch WAC. Neuroimaging Assessment of Cerebrovascular Reactivity in Concussion: Current Concepts, MethodologicalConsiderations, and Review of the Literature. Front Neurol. 2016; 7 :61. doi: 10.3389/fneur.2018.00061Giza CC, Hovda DA. The Neurometabolic Cascade of Concussion. J Athl Train. 2001; 36 (3): 228-235

Estudios de imagen

• En intento por descubrir las bases neuropsicológicas de las disfunciones cognitivas, y caracterizar las alteraciones estructurales se han utilizado técnicas electrofisiológicas y de neuroimagen.

• La IRM es 30% más sensible que la TAC para detectar anomalías traumáticas; sin embargo, añade poco al diagnóstico clínico más allá del que provee la TAC cuando se utilizan secuencias convencionales (T2, T1).

Murugavel M, Cubon V, Ptukian M, Echemendia R, Cabrera J, Osherson D, Dettwiler A. A Longitudinal Diffusion Tensor Imaging Study Assessing White Matter Fiber Tracts after Sports-Related Concussion. Journal of neurotrama 2015. 31: 1860-1871

Gosselin N, Bottari C, Chen JK, Huntgeburth SC, De Beaumont L, Petrides M, Cheung B, Ptito A. Evaluating the cognitive consequences of mild traumatic brain injury and concussion by using electrophysiology. Neurosurg Focus, 2012. 33 : 1-7

El estudio de imagen no es utilizada para el diagnóstico de TCE leve.

Estudios de neuroimagen

Integridad de la sustancia blanca e integridad de las fibras midiendo el movimiento Browniano. (DTI)Isotrópico o anisotrópico

Medir anisotropía provee información sobre la microestructura e integridad de los tractos de sustancia blanca. (Movimiento paralelo sobre mayor eje).

FA disminuida lesión axonal difusaFA incrementada edema citotóxico (Mal pronóstico) AGUDA¿Neuroplasticidad?

Regiones más afectadas:Corona radiada y fascículo uncinado (Atención)Rodilla cuerpo callosoCíngulo (Impulsividad/ideación suicida)Cápsula interna

FA AUMENTADA VS FA DISMINUIDA

TBI

IO

Levin HS, Diaz-Arrastia RR. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild trauamtic brain injury. Lancet Neurology 2015 ; 14 :506-517Lange RT, Iverson GL, Brubacher JR, Mädler B, Heran MK. Diffusion Tensor Imaging Findings Are Not Strongly Associated With Postconcussional Disorder 2 Months Following mild Traumatic Brain Injury. J Head Trauma Rehab. 2012; 27 (3): 188-198Ilvesmäki T, Luoto TM, Hakulinen U, Brander A, Ryymin P, Eskola H, Iverson GL, Öhman J. Acute mild traumatic brain injury is not associated with white matter change on diffusion tensor imaging. Brain. 2014; 137: 1876-82Levin HS, Wilde EA, Chu Z, Yallampalli R, Hanten GR, Li X, Chia J, Vasquez AC, Hunter JV. Diffusion Tensor Imaging in Relation to Cognitive and functional Outcome of Traumatic Brain Injury in Children. J Head Trauma Rehabil. 2008; 23 (4): 197-208

DM Aumenta por lesión en la sustancia blanca.

Pregunta de investigación

¿Cuáles son las alteraciones neurocognitivas, neuropsiquiátricas y los hallazgos en imagen de tensor de difusión de resonancia

magnética en pacientes pediátricos con conmoción cerebral leve?

• La causa más frecuente de atención en urgencias pediatría es un TCE posterioral cual sufrió una pérdida transitoria del estado de conciencia.

• Ocurren aproximadamente 1.1 millones de TCE siendo el 80-90% leve.

• Dos semanas posteriores a la lesión: 85% remisión de los síntomas postconmoción.

• 15% síntomas persistentes (Mermando su calidad de vida)

• Se han realizado investigaciones en las que se buscan alteracionesmicroestructurales en el cerebro, y su correlación con los síntomas oalteraciones neurocognitivas que persisten en los pacientes.

Justificación

Identificar las alteraciones neurocognitivas, neuropsiquiátricas y loshallazgos en imagen de tensor de difusión de RM en pacientes pediátricoscon conmoción cerebral.

Objetivo primario

• Identificar los cambios que se detectan en la serie tensor de difusión en pacientes pediátricos con conmoción cerebral

• Reconocer las alteraciones cognitivas y conductuales presentes en la fase aguda de la conmoción cerebral.

• Determinar cuáles son las alteraciones cognitivas y conductuales que persisten enla etapa subaguda de una conmoción cerebral.

Objetivos secundarios

Diseño del estudioEstudio piloto descriptivo

Universo de estudioPacientes pediátricos entre 6 y 16 años de edad que acudieron a valoración al servicio de urgencias del Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” que cumplieron los criterios para el diagnóstico de conmoción cerebral establecidos por the American Congress of Rehabilitation Medicine (ACRM).

Método y análisis

• Pacientes pediátricos entre 6 y 16 años de edad con al menos uno de los siguientes criterios para conmoción cerebral (ACRM).

• Pacientes cuyos padres o tutores autorizaron su participación en el estudio mediante la firma del consentimiento informado.

Criterios de inclusión

• Historia de trastorno neurológico grave previo a la CC.

• Antecedente de enfermedad crónica sistémica.

• Antecedente de conmoción cerebral previa.

• Pacientes cuyos familiares no autorizaron su participación en el estudio.

• Pacientes con contraindicación para realizar RM.

Criterios de exclusión

• Pacientes con alteración estructural en estudio de neuroimagen (tipo TAC cráneo en caso de que cuente con ella).

• Pacientes que no acudieron a su cita programada para estudio de imagen y evaluación neuropsicológica y neuropsiquiátrica

• Pacientes que no concluyeron el seguimiento en nuestra unidad.

Criterios de eliminación

• Selección de los pacientes• Catorce días y 3 meses: aplicación de las siguientes escalas

• Neuropsi Atención y memoria• BANFE2• MINI KID

• Con el objetivo de valorar atención, memoria, funciones ejecutivas, y presencia de trastornos psiquiátricos.

Método y análisis

• Normal alto• (> 116)• Normal• (85-115)• Alteraciones leves a

moderadas• (70-84)• Alteraciones severas• (< 69)

3 meses:

• Estudio de imagen tipo RM (T1 FLAIR, T2 FLAIR, T2 FSE, Tensor de difusión y susceptibilidad magnética) cuya revisión se realizó por el servicio de neuroradiología.

• Las mediciones obtenidas del tensor de difusión (FA, MD) se obtuvieron utilizando el programa FuncTool 9.4 05a incluido en la programación del resonador magnético.

Método y análisis

Variable Tipo de variable Escala Unidad de

medición

Definición operacional

Edad Cuantitativa Continua Años y

Meses

Tiempo transcurrido del

nacimiento a la realización del

diagnóstico de la enfermedad.

Se preguntará la fecha de

nacimiento a los familiares del

niño y se calculará en años.

Género Cualitativa Nominal,

dicotómica

Hombre

Mujer

Característica biológica que

diferencian al hombre de la

mujer. Identificación del sexo,

consignado en el expediente

clínico al examen físico.

Mecanismo de trauma Cualitativa Ordinal 1. Accidente

vehículo de

motor

2. Asalto

3. Golpe directo

4. Deportivo

5. Caída

Medio mediante el cual el

paciente sufrió la lesión.

Tiempo de evolución Cuantitativa Continua Horas 1-< 1 hora2- 2-4 h3- 5-8 h4->8 horas

Tiempo transcurrido entre la

lesión y la asistencia médica

Variables independientes

Variable Tipo de variable Valores posibles Unidad de medición Definición operacional

Anisotropía fraccionada° DiscretaAumentadaDisminuidaNormal

0.3275 +/- 0.0102x10-3

mm2 s-1

Es una representación de la coherencia direccional de la difusión de agua enel tejido y es proporcional a la integridad anatómica de los tractos desustancia blanca.

Difusión media° DiscretaAumentadaDisminuida Normal

0.7851 +/- 0.0142x10-3

mm2 s-1Promedio de la difusión total de agua dentro de un voxel particular,independientemente de la dirección.

Atención Cualitativa

Ordinal

1. Normal alto2. Normal3. Alteración leve4. Alteración severa

N/ACapacidad que tiene el ser humano para ser consciente de los sucesos que

ocurren tanto fuera como dentro de sí mismo.

MemoriaCualitativa

Ordinal

1. Normal alto2. Normal3. Alteración leve4. Alteración severa

N/AMecanismo o proceso que permite conservar la información transmitida por

una señal después de que se ha suspendido la acción de ésta.

Funciones ejecutivasCualitativa

Ordinal

1. Normal alto2. Normal3. Alteración leve –moderada4. Alteración severa

N/A

Conjunto de habilidades cognoscitivas que permite la anticipación y el

establecimiento de metas, el diseño de planes y programas, el de las

actividades y de las operaciones mentales, la autorregulación y la

monitorización de las tareas, la selección precisa de los comportamientos y

las conductas, la flexibilidad en el trabajo cognoscitivo y su organización en el

tiempo y en el espacio.

Síndrome post conmoción Dicótomica1- Presente2- Ausente N/A

Agregado de síntomas presentes después de un traumatismo

craneoencefálico. Entre los que se incluyen cefalea, mareo, síntomas

neuropsiquiátricos y alteraciones cognitivas.Alteraciones

neuropsiquiátricasMINI KID

Dicotómica1- Presente2- Ausente N/A

Entrevista diagnóstica estructurada que explora los principales diagnósticos

psiquiátricos.

Variables dependientes

Análisis descriptivo de variables:• Para las variables cualitativas se presentan como frecuencias y porcentajes. • Para variables cuantitativas se presentan como medias aritméticas y

desviaciones estándar en caso de curva simétrica o medianas y rangos en caso de curva no simétrica.

Para estadística inferencial:• Para variables cuantitativas se utilizó prueba t de student.

Se utilizó y realizó el análisis estadístico con una base de datos en Excel 2016.

Plan de análisis

• Se incluyeron 17 pacientes, sin embargo; seis fueron eliminados del estudio, cuatro por no acudir a la segunda evaluación, uno por negarse a realizar la resonancia magnética y otro por existir contraindicación para la resonancia magnética por tratamiento de ortodoncia.

• Solamente 11 pacientes concluyeron las fases del estudio.

Resultados

Características sociodemográficas de pacientes pediátricos con conmoción cerebral

n=11Sexo

Masculino, n (%)Femenino, n (%)

8 (72.8)3 (27.2)

Edad, años, med (rango) 12.18 (9-16)

Escolaridad, n (%)PrimariaSecundariaPreparatoria

5 (45.5)4 (36.4)2 (18.2)

Mecanismo de trauma, n (%)Accidente vehículo de motorGolpe directoDeportivoCaída

2 (18.2)2 (18.2)3 (27.3)4 (36.4)

Tiempo de evolución, n (%)< 1 hora1-4 h5-8 h> 8 hNo acudió

4 (36.4)4 (36.4)2 (18.2)0 (0)1 (9.1)

n: población, med: media, h: hora

Resultados

Síntomas más frecuentes en pacientes con conmoción cerebral

n=11 %

Pérdida estado de conciencia 4 36.4Amnesia 4 36.4Desorientación 4 36.4Cefalea 4 36.4Náuseas 2 18.2Vómito 3 27.3Visión borrosa 2 18.2Sonofobia 1 9.1Entumecimiento 1 9.1Dificultad para concentrarse 1 9.1Dificultad para recordar 3 27.3Tristeza 3 27.3Excitado 1 9.1Somnolencia 2 18.2

Resultados

Paciente Pre conmoción Post conmoción

P1 Introvertida Cefalea, mejoró autoestima,

P2 Buen sueño, atenta y segura Insomnio, cefalea, miedo, tristeza

P3 Buen desempeño, pobre tolerancia Sin cambios

P4 Buen desempeño, cooperador Se le olvidan las cosas, poco sociable

P5 Retraído, introvertido Tristeza, temor al rechazo, mayor iniciativa,

cefalea

P6 Bajo rendimiento escolar Sin cambios

P7 Penoso, tímido Cefalea, tímido, enojado por no poder jugar

fútbol

P8 Travieso, sociable Tristeza, no se separa de la madre

P9 Sociable Cefalea, sociable, extrovertido

P10 No espera turnos, pobre tolerancia a la frustración Sin cambios

P11 Buen desempeño escolar Sin cambios

Características personales pre y post conmoción

Es importante destacar que todos nuestros pacientes fueron referidos previamente sanos por sus padres, con buena interacción en su medio social, con buen desempeño académico, con excepción de uno que recursó ciclo escolar.

Alteraciones neuropsiquiátricas en pacientes con conmoción cerebral: MINI

KID (Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional para niños y adolescentes)

n= población

A los 14 días y 3 meses 54.6% reportaron alguna alteración

Resultados

Trastorno 14 d

n=6

3 m

n=6 %

Pacientes

Trastorno de angustia de por vida 2 2 33.3 P2, P6

Trastorno distímico 1 1 16.6 P3

Episodio depresivo actual moderado 1 1 16.6 P3

TDAH 2 2 33.3 P3, P5

Trastorno de ansiedad de separación 3 3 50 P5, P8, P9

Agorafobia 1 1 16.6 P8

Resultados primera evaluación atención y memoria

ATENCIÓN Y MEMORIA-1

N-A Normal A-L A-SN° % N° % N° % N

°%

Orientación 0 0.0 7 63.6 0 0 4 36.4Atención 2 18.2 5 45.5 4 36.4 0 0Memoria Trabajo 2 18.2 8 72.7 0 0 1 9.1Memoria Codificación

0 0.0 3 27.3 6 54.5 2 18.2

Memoria Evocación

0 0.0 4 36.4 3 27.3 4 36.4

FE 2 18.2 3 27.3 4 36.4 2 18.2

N-A Normal Alto, A-L Alteración leve, A-S Alteración severa, FE Funciones ejecutivas

A los 14 días72.7% alteración en memoria de codificación63.6% alteración en memoria de evocación54.5% alteración en funciones ejecutivas

Resultados

FUNCIONES EJECUTIVAS-1

N-A Normal A-L A-SN° % N° % N° % N° %

Orbitomedial 0 0.0 7 63.6 3 27.3 1 9.1Prefrontal Anterior

2 18.2

9 81.8 0 0 0 0

Dorsolateral 3 27.3

5 45.5 2 18.2 1 9.1

MT/FE1 0 0.0 8 72.7 2 18.2 1 9.1

Resultados primera evaluación funciones ejecutivas

N-A Normal Alto, A-L Alteración leve, A-S Alteración severa, MT/FE Memoria detrabajo/Funciones ejecutivas

36.4%

27.3%

Resultados

Alteraciones en atención y memoria primera y segunda evaluación

RESULTADOS DE ATENCIÓN Y MEMORIAPacientes Orientación Atención Memoria Trabajo Memoria

CodificaciónMemoria Evocación

FE

1° 2° 1° 2° 1° 2° 1° 2° 1° 2° 1° 2°P-1 4 2 2 1 2 2 2 2 2 2 1 3P-2 2 2 2 2 2 2 3 3 4 4 2 2P-3 4 2 2 3 2 1 3 2 2 2 3 3P-4 2 2 1 3 2 2 3 4 2 3 2 2P-5 2 2 3 2 2 1 3 3 4 4 2 2P-6 4 4 3 3 4 2 4 4 4 3 4 4P-7 2 2 1 3 1 2 2 1 2 2 1 2P-8 2 2 2 2 2 2 3 3 3 2 3 3P-9 2 2 2 3 1 2 2 2 3 2 3 2P-10 4 2 3 2 2 1 4 4 4 2 3 3P-11 2 2 3 1 2 2 3 3 3 3 4 3

Resultados

1 0 0 2 2 2 3 0 1 0 0 2 02 7 10 5 4 8 8 3 3 4 6 3 53 0 0 4 5 0 0 6 4 3 3 4 54 4 1 0 0 1 0 2 3 4 2 2 1

Normal 7 10 7 6 10 11 3 4 4 6 5 5Alterado 4 1 4 5 1 0 8 7 7 5 6 6

1 Normal alto

2 Normal

3 Alteración leve-moderada

4 Alteración severa

Resultados

Alteraciones en funciones ejecutivas primera y segunda evaluación

RESULTADOS DE FUNCIONES EJECUTIVASPacientes Orbitomedial Prefrontal anterior Dorsolateral MT/FE

1° 2° 1° 2° 1° 2° 1° 2°P-1 2 2 1 1 2 1 2 1P-2 2 2 1 1 2 2 2 2P-3 2 2 2 2 3 2 3 2P-4 2 2 2 1 1 2 2 2P-5 2 1 2 1 1 1 2 1P-6 4 3 2 3 4 4 4 4P-7 2 2 2 3 1 1 2 1P-8 2 2 2 2 2 2 2 2P-9 3 3 2 2 2 1 2 2

P-10 3 2 2 2 3 3 3 3P-11 3 2 2 3 2 2 2 2

Resultados1 0 1 2 4 3 4 0 32 7 8 9 4 5 5 8 63 3 2 0 3 2 1 2 14 1 0 0 0 1 1 1 1

Normal 7 9 11 8 8 9 8 9Alterado 4 2 0 3 3 2 3 2

1 Normal alto

2 Normal

3 Alteración leve-moderada

4 Alteración severa

27.2%

Resultados

En el estudio de neuroimagen en la secuencia T2 se encontraron alteraciones en la sustancia blanca periatrial, frontal y parietal

Paciente Hallazgos

P1 Lesiones en sustancia blanca subcortical frontal bilateral, occipital y periatrial. Figura

1-3

P2 Palidez de sustancia blanca parietal.

Prominencia de cuerno temporal de ventrículo lateral derecho

P3 Palidez de sustancia blanca periatrial y parietal bilateral

P4 Palidez de sustancia blanca parietal bilateral.Alteraciones de señal de sustancia blanca en región subcortical de ambos lóbulos occipitales y periatrial.

Prominencia de cuerno temporal derecho.

P5 Lesiones pequeñas multiformes subcorticales frontales izquierdas.

Palidez de sustancia blanca parietal y periatrial bilateral

P6 Palidez de sustancia blanca parietal y periatrial bilateral

P7 Lesiones puntiformes en sustancia blanca en región subinsular bilateral

P8 Normal

P9 Palidez de la sustancia blanca periatrial

P10 Palidez de sustancia blanca periatrial de predominio parietal

P11 Palidez de sustancia blanca periatrial de predominio parietal.

Resultados

90.1%

Lesiones en sustancia blanca periatrial en regiones posteriores

Resultados

a. SWI normal b. FA

Resultados

Tractografía de fascículo temporo-occipital derecho con pérdida de la continuidad del tracto.

Resultados

Ausencia de tractos en la sustancia blanca subcortical profunda limítrofe con unpatrón vascular derecha.

Resultados

En la secuencia de susceptibilidad magnética se reportaron dos pacientes con alteración (paciente 8 y 10), sugiriendo hemorragia crónica (hemosiderina).

Resultados

c. Fracción de anisotropía d. Tractografía esplenio de cuerpo calloso

Resultados

En la reconstrucción de tractos, en el fascículo longitudinal superior, longitudinal inferior y tractos corticoespinales, no se encontraron alteraciones.

Resultados

En cuanto a los resultados de la anisotropía y difusión media se realizó un análisis por ROI de las siguientes áreas:

• Sustancia blanca ventromedial y dorsolateral.

• tálamos, núcleos basales (núcleo lenticular y núcleo caudado).

• cuerpo calloso en las porciones de rodilla, cuerpo y esplenio.

• Pedúnculos cerebrales

• Hipocampos.

• fascículos longitudinales superior e inferior derechos e izquierdos.

Resultados

FA Aumentada MD Aumentada

FA Normal MD Aumentada

FA Aumentada MD Normal

FA Aumentada MD Disminuida

FA Disminuida MD Aumentado

Recuperación de tejido/Gliosis

Gliosis

Aumento volumen de axones,

reorganización

Aumento de volumen

Atrofia/Daño estructural

Resultados

En la sustancia blanca frontal se encontró aumento de la anisotropía en la regiónventromedial y dorsolateral tanto derecha como izquierda, traduciéndose en recuperacióndel tejido tras un daño (gliosis). Siendo las regiones asociadas a la atención, memoria detrabajo y funciones ejecutivas

SUSTANCIA BLANCA FRONTALSB VMD FA SB VMD MD SB VMI FA SB VMI MD SB DLD FA SB DLD MD SB DLI FA SB DLI MD

Promedio 0.4135 0.8215 0.4053 0.8464 0.3950 0.7862 0.3735 0.7882DE 0.0571 0.0444 0.0337 0.0437 0.0493 0.0348 0.0417 0.0364N 11 11 11 11 11 11 11 11

Mínimo 0.3180 0.7270 0.3530 0.7480 0.3200 0.7000 0.3210 0.6900Máximo 0.4770 0.8900 0.4600 0.8980 0.4870 0.8370 0.4430 0.8310

tn-1 4.994 2.720 7.646 4.647 4.544 0.103 3.660 0.281p = 0.0003 0.0108 0.00001 0.0005 0.0005 0.4600 0.0022 0.3923

Referencia 0.3275 0.7851 0.3275 0.7851 0.3275 0.7851 0.3275 0.7851

SB: Sustancia blanca, VMD: Ventromedial derecho, FA: Fracción de anisotropía, MD: Difusión media, VMI: Ventromedial izquierda, DLD: Dorsolateral derecha, DLI: Dorsolateral

izquierda, DE: Desviación estándar, N: población

Resultados

En los núcleos basales se encontró aumento de la fracción de anisotropía, y la difusión media dentro del rango normal, mientras que en los tálamos se encontró aumento de la fracción de anisotropía y descenso de la difusión media (derecho FA 0.3884 p=0.0001) e izquierdo FA 0.3906 p=0.00003).

NÚCLEOS BASALES TÁLAMOSGBD FA GBD MD GBI FA GBI MD D FA D MD I FA I MD

Promedio 0.3382 0.7985 0.3441 0.7925 0.3884 0.7722 0.3906 0.7908DE 0.0492 0.0278 0.0439 0.0422 0.0597 0.0230 0.0519 0.0314N 11 11 11 11 11 11 11 11

Mínimo 0.2710 0.7660 0.2840 0.7560 0.3030 0.7470 0.2960 0.7600Máximo 0.4670 0.8560 0.4670 0.8980 0.4870 0.8280 0.4520 0.8580

tn-1 6.945 -0.317 8.239 -0.680 5.577 -16.202 6.561 -9.897p = 0.00002 0.3789 0.000005 0.2560 0.0001 0.00000001 0.00003 0.000001

Referencia 0.2351 0.8012 0.2351 0.8012 0.2879 0.8846 0.2879 0.8846

GBD: Núcleos basales derechos, FA: Fracción de anisotropía, MD: Difusión media, GBI: Núcleos basales izquierdos, D: Derecho, I: Izquierdo, DE: Desviación estándar, N: población

Resultados

En el cuerpo calloso se detectó aumento de la fracción de anisotropía en la rodilla (la cual conecta la corteza prefrontal lateral y se encarga de la atención, funciones ejecutivas y su alteración afecta la capacidad de aprendizaje) y el esplenio (memoria visual).

CUERPO CALLOSORodilla FA Rodilla MD Cuerpo FA Cuerpo MD Esplenio FA Esplenio MD

Promedio 0.7596 0.8747 0.5947 1.0048 0.8030 0.8379DE 0.0375 0.0650 0.1099 0.1548 0.0517 0.0763N 11 11 11 11 11 11

Mínimo 0.6950 0.7690 0.4500 0.8050 0.7130 0.7190Máximo 0.8100 0.9670 0.7620 1.2900 0.8820 0.9780

tn-1 11.848 3.811 0.330 4.390 9.662 1.648p= 0.0000002 0.0017 0.3742 0.0007 0.000001 0.0652

Referencia 0.6257 0.8000 0.5838 0.8000 0.6523 0.8000

FA: Fracción de anisotropía, MD: Difusión media, DE: Desviación estándar, N: población

Grech-Sollars M. Hales PW, Miyazaki K, Raschke F, Rodriguez D, Wilson M, Gill S, Banks T, Saunders DE, Clayden JD, Gwilliam MN, Barrick TR, Morgan PS, Davies NP,Rossiter J, Auer DP, Grundy R, Leach MO, Howe FA, Peet AC, Clark CA. Multi-centre reproducibility of diffusion MRI parameters for clinical sequences in the brain. NMR Biomed.2015; 28: 468-485.

Resultados

• Se encontró descenso en la fracción de anisotropía e incremento de la difusión media en ambos hipocampos lo cual nos habla de un daño estructural en dicha área.

• Hipocampo derecho (FA 0.1628 p= 1.0e-11, MD 1.0696 p=0.0002)• Hipocampo izquierdo (FA 0.1774 p=1.0e-10, MD 1.0933 p=0.00002).

HIPOCAMPOSHD FA HD MD HI FA HI MD

Promedio 0.1628 1.0696 0.1774 1.0933DE 0.0259 0.1771 0.0347 0.1438N 11 11 11 11

Mínimo 0.1270 0.8730 0.1390 0.9080Máximo 0.2000 1.4600 0.2390 1.3200

tn-1 -34.099 5.051 -26.185 6.764p= 1.0e-11 0.0002 1.0e-10 0.00002

Referencia 0.4289 0.8000 0.4514 0.8000

HD: Hipocampo derecho, FA: Fracción de anisotropía, MD: Difusión media, HI: Hipocampo izquierdo, DE: Desviación estándar, N: población

Resultados

Se encontró aumento de la anisotropía y difusión media de ambos fascículos longitudinales inferiores (semántica del lenguaje) traduciéndose en recuperación del tejido tras un daño estructural.

FASCÍCULOS LONGITUDINALESFLSD FA FLSD MD FLSI FA FLSI MD FLID FA FLID MD FLII FA FLII MD

Promedio 0.4329 0.8745 0.4403 0.8452 0.4883 0.8828 0.4925 0.8661DE 0.0690 0.0631 0.0747 0.0436 0.0572 0.0560 0.0872 0.0495N 11 11 11 11 11 11 11 11

Mínimo 0.3050 0.8060 0.3190 0.7960 0.3800 0.7660 0.3420 0.7930Máximo 0.5250 1.0100 0.5270 0.9550 0.5800 0.9600 0.5930 0.9530

tn-1 -0.639 3.921 0.012 3.439 2.438 4.906 1.999 4.429p = 0.2685 0.0014 0.4953 0.0032 0.0175 0.0003 0.0368 0.0006

Referencia 0.4462 0.8000 0.4400 0.8000 0.4462 0.8000 0.4400 0.8000

FLSD: Fascículo longitudinal superior derecho, FA: Fracción de anisotropía, MD: Difusión media, FLSI: Fascículo longitudinal superior izquierdo, FLID: Fascículo longitudinal inferior

derecho, FLII: Fascículo longitudinal inferior izquierdo, DE: Desviación estándar, N: población


Resultados

• La CC es la principal causa de morbilidad en población pediátrica. Se reporta en la literatura que la causa más frecuente son caídas (38%), seguido de accidentes en vehículos de motor (16%) y TCE cerrado (20%).

• Coincide con lo encontrado en nuestra población.

• El principal factor asociado a CC es la actividad deportiva, aunque en nuestro estudio fue la segunda, esto puede estar posiblemente relacionado a que los deportistas no suelen acudir a valoración médica tras una conmoción cerebral.

Discusión

- Grossman y cols evaluaron las áreas de atención, FE, memoria, aprendizaje y velocidad de procesamiento de la información (un mes y 9 meses)

• Evaluación inicial 50% presentaban alteración cognitiva con predominio en las áreas de FE, memoria y aprendizaje

• A los 9 meses el 30% persistían con alteración en memoria, aprendizaje y procesamiento de la información.

- Hallazgos similares a lo reportado en su estudio previo del 2012 donde el 59% presentó alteración cognitiva, el 50% en FE y 33% en memoria.

Discusión

Grossman EJ, Jensen JH, Babb JS, Chen Q, Tabesh A, Fieremans E, Xia D, Inglese M, Grossman RI. Cognitive impairment in mild traumatic brain injury: a longitudinal diffusional kurtosisand perfusion imaging study. AJNR Am J Neuroradiol. 2013 May;34(5):951-7, S1-3.Grossman EJ, Ge Y, Jensen JH, Babb JS, Miles L, Reaume J, Silver JM, Grossman RI, Inglese M. Thalamus and cognitive impairment in mild traumatic brain injury: a diffusional kurtosis imaging study. JNeurotrauma. 2012 Sep;29(13):2318-27.

En nuestro estudio:

• En la primera evaluación: 90.9% presentaban alteración en atención y memoria, y 45.5% en funciones ejecutivas

• En la segunda evaluación se detectó que el 100% presentaban alteración en atención y memoria de codificación; y 45.5% en funciones ejecutivas.

• Resulta muy difícil el comparar nuestros hallazgos con lo publicado previamente, ya que los tiempos en que se realizaron y las escalas neuropsicológicas, son diferentes. Pero en nuestro en nuestra población encontramos mayor número de problemas cognitivos a largo plazo a lo publicado en la literatura.

Discusión

• Alteraciones psiquiátricas: trastornos de ansiedad y depresión.

• En nuestro estudio lo que predominó en el 50% de los pacientes afectados fue el trastorno de ansiedad de separación.

Discusión

• No existe un protocolo que establezca los tiempos en los que se debe realizar el estudio de neuroimagen.

• Los resultados son controversiales.

• La mayoría de los trabajos reportan (Agudo) FA disminuida y MD incrementada en tálamos, cuerpo calloso, centro semioval, cíngulo, cápsula interna y radiaciones ópticas, pero en la revisión realizada por Elerud encontró que la FA puede estar aumentada.

• En fase subaguda (1 mes a 6 meses), ocurre lo mismo, algunos autores reportan FA disminuida y otros grupos FA aumentada.

Discusión

- En nuestro grupo se realizó el estudio en fase subaguda encontrándose:

• Descenso significativo de la MD y aumento de la FA en ambos tálamos (regeneración)

• Aumento de la FA y MD (gliosis) en la región frontal ventromedial y dorsolateral, ganglios basales, esplenio y rodilla del cuerpo calloso y en la región media del fascículo longitudinal inferior.

- Sólo se encontró descenso significativo de la FA y aumento de la MD en hipocampos (atrofia).

Discusión

En nuestro estudio observamos que el comportamiento de la FA y de la MD no eshomogénea.

• (MD↓ y FA↑) regeneración

• (MD↑ y FA↓) atrofia

• (MD↑y FA↑) gliosis.

• Valorar la integridad de la sustancia blanca (MD y FA).

Discusión

Murugavel y cols.

• Reportaron que los valores de FA disminuidos en la sustancia blanca temporo-occipital a dos meses de la CC se relacionaba con bajas funciones cognitivas enjugadores de fútbol soccer amateur.

• Los pacientes con síntomas prolongados presentaban aumento de la MD en elfascículo longitudinal superior e inferior, fascículo fronto-occipital, parteretrolenticular de la cápsula interna, tálamo posterior y las radiaciones acústicas.

Discusión


Grossman y cols.

• Encontraron la asociación entre las alteraciones neuropsicológicas y la FA disminuida y la MD aumentada a los 9 meses, aunque éstas tenían tendencia a normalizarse, lo que se traduce en recuperación del tejido/astrogliosis, reflejando tanto resultados benéficos como perjudiciales.

Discusión

Grossman EJ, Jensen JH, Babb JS, Chen Q, Tabesh A, Fieremans E, Xia D, Inglese M, Grossman RI. Cognitive impairment in mild traumatic brain injury: a longitudinal diffusional kurtosisand perfusion imaging study. AJNR Am J Neuroradiol. 2013 May;34(5):951-7, S1-3.Grossman EJ, Ge Y, Jensen JH, Babb JS, Miles L, Reaume J, Silver JM, Grossman RI, Inglese M. Thalamus and cognitive impairment in mild traumatic brain injury: a diffusional kurtosis imaging study. JNeurotrauma. 2012 Sep;29(13):2318-27.

• 3 meses: 100% presentaban alteraciones en atención y memoria de codificación, las áreas cerebrales involucradas en estos procesos son las áreas frontales ventromediales y dorsolaterales, cuerpo calloso e hipocampo donde los niveles de FA son heterogéneos.

• Con lo encontrado en nuestra serie donde las funciones ejecutivas están afectadas y se correlaciona con MD y FA incrementadas por una aparente reacción glióticaque puede considerarse como de peor pronóstico para la recuperación de estas áreas afectadas.

Discusión

• A los tres meses el 54.6% persistió con las mismas alteraciones neuropsiquiátricas detectadas a los 14 días.

• En atención y memoria el 100% presentó alteración entre leve-moderada y severa; y en funciones ejecutivas el 45.4%.

• A los tres meses el 54.6% persistió con las mismas alteraciones neuropsiquiátricas detectadas a los 14 días.

• En atención y memoria el 100% presentó alteración entre leve-moderada y severa; y en funciones ejecutivas el 45.4%.

Conclusiones

Moderador


Corteza orbitofrontal (Procesamiento y regulación de emociones, Regulación y control de la conducta) Corteza frontomedial: Procesos de inhibición, detección y solución de conflictos, regulación y esfuerzo atencional, regulación de la agresión y estados motivacionales

• Al encontrar 100% de los pacientes con alteraciones cognitivas, es importanterealizar seguimiento de estos pacientes y buscar la integración de éstos a unprograma de neurorrehabilitación temprana, para evitar secuelas.

Conclusiones

Moderador



• El 100% de nuestros casos presentó aumento en la FA y MD de la sustancia blanca ventromedial izquierda traduciéndose en gliosis secundaria a un daño estructural, descenso en la FA e incremento de la MD de ambos hipocampos, aumento en la FA de los tálamos, núcleos basales, cuerpo calloso y fascículos longitudinales inferiores, todo esto en la fase subaguda.

• Estos hallazgos sugieren daño estructural en una fase aguda con posterior recuperación de las estructuras y reorganización de las fibras.

• No existe un consenso en el cual se establezcan las secuencias que deben ser utilizadas en el seguimiento de un paciente con conmoción cerebral.

• Ante las alteraciones que encontramos sugerimos incluir un T2 FLAIR, susceptibilidad magnética, tensor de difusión (medir la FA y MD en la corteza prefrontal -región ventromedial, dorsolateral, orbitomedial, tálamos, cuerpo calloso -esplenio, cuerpo y rodilla-, fascículo longitudinal inferior).

Conclusiones

Moderador



• Factor económico

• Al ser un estudio piloto, hace difícil poder estandarizar los resultados, pero abren la puerta para continuar indagando y realizando estudios de investigación relacionados con conmoción cerebral.

• Otra limitante fue el no poder incluir un grupo control

• Al ser el primer estudio realizado en nuestro país en conmoción cerebral y en la población pediátrica, los resultados nos ofrecen las pautas a considerar en el seguimiento de estos pacientes, así como el establecer guías y programas para el seguimiento multidisciplinario de estos pacientes.

Limitaciones/ Nuevas perspectivas

Dr. Antonio Bravo Oro

Dra Claudia Lizbeth Gómez Elías

Dr Hector Gerardo Hernández Rodríguez

Dr. Jorge Luis García Ramírez

Dr. José Guillermo Reyes Vaca

Dr. César Guillermo González Salinas

Lic. María Elena Navarro Calvillo

Lic. Cecilia Montoya Cabrera

Dr. Javier Allende Labastida

“ALTERACIONES NEUROCOGNITIVAS, NEUROPSIQUIÁTRICAS Y HALLAZGOS EN IMAGEN DE TENSOR DE DIFUSIÓN DE RESONANCIA MAGNÉTICA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON CONMOCIÓN CEREBRAL: ESTUDIO PILOTO”

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICOINSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

UMAE Hospital de Pediatría CMNO

“NIVELES DE CD20 (Cluster of differentiation) COMOBIOMARCADOR DE MEJORÍA CLÍNICA EN PACIENTESPEDIÁTRICOS CON EPILEPSIA REFRACTARIA EN TRATAMIENTOCON INMUNOTERAPIA”.

Guadalajara, Jalisco ; Mayo 2018.

Dr. Francisco Miguel Mercado Silva/ Dra. Alma Maritza Huerta Hurtado / Dra. Martha Esther Vidrio Becerra. /Dra. Rosa Ortega Cortés

CD20 Es una proteína

transmembranaque se expresa

en los precursores de las células B y

en las células B maduras.

Se pierde tras su diferenciación en células plasmáticas.

Concepto32-37 kDa

Su función Biológica es formar un

canal de Calcio

Regula la activación de células B Función

Se expresa en el 95% de las

células B normales de

SP, tejido linfoide y

médula ósea

Expresión en tejidos normales

Vezzani A, French J, Bartfai T. The role of inflammation in epilepsy. Nat Rev Neurol. 2011;7(1): 31–40.Coban A, Ekizoğlu E. Epilepsy and Autoimmunity. Epilepsi 2013;19(2):39-47

En un estudio realizado por la Sociedad Española de Anatomía patológica, se realizó un estudio para determinar los valores normales de expresión de CD20, realizando un estudio comparativo entre las muestras realizadas en la Comunidad Autónoma de Andalucía y aquellas referidas de

México.

CD20

Total Resultado Global ComunidadAutónoma de Andalucía

México.

Menor 12% 6% 4% 27%

Mayor = 12% 94% 96% 72%

Mayor = 16% 44% 52% 1%

Valor = 20% 1% 0% 0%

Chang KL, Arber DA. CD20: A reviex. Aplied Immunohistochemistry 1996; 4:1-15.

VALOR DE REFERENCIA: 12-16%

CD20 en Neurología.

Se encontró que niños con síndrome de West (epilepsia caracterizada por espasmos tónicosbreves asociados , hipsarritmia y alteraciones en el desarrollo psicomotor), antes del tratamientocon ACTH presentaban un fenotipo linfocitario periférico particular, comparando con sujetoscontroles, caracterizado por un aumento significativo en los linfocitos CD3+CD25+, CD19+ y CD20+

N. P. Turrin and S. Rivest, “Innate immune reaction in responseto seizures: implications for the neuropathology associated withepilepsy,” Neurobiology of Disease, vol. 16, no. 2, pp. 321–334,2004.

Antecedentes.

Planteamiento del Problema.

Determinar si los niveles de CD20 en pacientes con epilepsia refractaria sometidos a

tratamiento con inmunoterapia, pueden ser de utilizados como biomarcador de mejoría clínica.

Pregunta de Investigación.

¿Son los niveles de CD20 un biomarcador de mejoría clínica en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria en tratamiento con inmunoterapia ?

Hipótesis.

Hipótesis alterna (H1): Los niveles altos de CD20 se relacionan con poca o nula mejoría clínica en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria en tratamiento con inmunoterapia.

Hipótesis nula (H0): Los niveles altos de CD20 no se relacionan con poca o nula mejoría clínica en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria en tratamiento con inmunoterapia.

Hipótesis alterna (H1): Los niveles bajos de CD20 se relacionan con mejoría clínica en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria en tratamiento con inmunoterapia.

Hipótesis nula (H0): Los niveles bajos de CD20 no se relacionan con mejoría clínica en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria en tratamiento con inmunoterapia.

Material y Métodos.

Diseño:• Cohorte histórica• Retrospectivo

Sede:UMAEHospital de pediatríaGuadalajara, Jal.

Universo de trabajo:Pacientes con diagnósticode Epilepsia refractaria de 0 a 16 años, tratados con metilprednisolona, con determinaciónDe niveles séricos de CD20Pre y post tratamiento

Material y Métodos.

Tamaño de la muestra:De acuerdo al tipo de estudio,no se calculó tamaño de lamuestra. Por conveniencia seincluirán todos los pacientescon diagnóstico de EpilepsiaRefractaria tratados conmetilprednisolona del Serviciode Neurología Pediátrica

Muestreo:No probabilístico porconveniencia.

Metodología.

CriteriosDe Inclusión Expedientes de pacientes que cumplan con la definición de Epilepsia refractaria Expedientes de pacientes que hayan sido ingresados al CMNO Hospital de

Pediatría en el periodo de 01 de enero de 2015 a 31 de diciembre del 2016. Expedientes de pacientes de ambos géneros. Expedientes de pacientes de 0 a 16 años de edad. Expedientes de pacientes con epilepsia refractaria que hayan sido sometidos a

tratamiento con metilprednisolona. Expedientes de pacientes que tengan mediciones séricas de CD20 antes y

después del tratamiento con metilprednisolona.

Se uso estadística descriptiva con frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas, para las numéricas medidas de tendencia central como media y mediana según la distribución de los resultados.

Posteriormente el análisis bivariado se realizó utilizando chi cuadrada de Pearson para las variables categóricas y t de Student o U de Mann-Whitney como medidas de comparación para las variables numéricas; con intervalos de confianza (IC) del 95%, un valor de p igual o menor a 0.05 será considerado como estadísticamente significativo.

Para evaluar el pronóstico se calculo con el método de Kaplan Meier y la diferencia mediante la prueba de Log-Rank, se considerará una P<0.05 como estadísticamente significativa. Los datos se analizarán con el programa estadístico SPSS 23 .

.

Análisis estadístico.

Moderador


T de student es una distribución de probabilidad que surge del problema de estimar la media de una población normlamente distribuida cuando el tamaño de la muestra es pequeña. Kaplan meier se utiliza para calcular supervivencia Log Rank tambein conocida como Mantel Cox para contrastar las funciones de supervivencia de dos poblaciones

Aspectos éticos.

De acuerdo con el reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud se considera como Investigación sin riesgo ya que es un estudio retrospectivo en el cual no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables de los individuos que participan en el estudio. Este protocolo será sometido al Comité Local de Investigación y Educación en Salud del hospital para su revisión y análisis.

De acuerdo con el reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud se considera como Investigación sin riesgo ya que es un estudio retrospectivo en el cual no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables de los individuos que participan en el estudio. Este protocolo será sometido al Comité Local de Investigación y Educación en Salud del hospital para su revisión y análisis.

Somos un centro de Referencia del Occidente del país, y la epilepsia es la primera causa de consulta.

No existe en la literatura Nacional Previa.

Ofrecer una nueva herramienta que determine Inmunológicamente la mejoría clínica, después del tratamiento con metilprednisolona.

Trascendencia.

Factibilidad.

• Centro Nacional de Referencia

• Pacientes diagnosticados con Epilepsia Refractaria

• Recursos humanos, farmacológicos y materiales

Resultados

61 pacientes pediátricos con Epilepsia refractaria en tratamiento con Metilprednisolona

21 pacientes sin

determinación de CD20

82 Expediente de pacientes

en tratamiento con

metilprednisolona

152 Expedientes de pacientes con

Epilepsia refractaria a tratamiento

médico

35

13

3

3

3

2

2

PACIENTES

0 5 10 15 20 25 30 35 40

ANTECEDENTES

PREECLAMPSIA MENINGITIS BACTERIANA HIDROCEFALIA CONGENITA CRISIS FEBRILESENCEFALITIS VIRAL HIPOXIA NINGUNO

(57.4%)

(21.3%)

(4.9%)

(4.9%)

(4.9%)

(3.3 %)

(3.3 %)

33%

10%

21%

13%

5%

3%

3%12%

DISGENESIA CEREBRAL

NINGUNA DANDY WALKER PAQUIGIRIASPOLIMICROGIRIAS ARNOLD CHIARI AGENESIA CUERPO CALLOSOESQUIZENCEFALIA DISPLASIA SILVIANA

0

5

10

15

20

FRECUENCIA

TIPO DE EPILEPSIA

EPILEPSIA MIGRATORIA MALIGNA DEL LACTANTE EPILEPSIA DE LOBULO FRONTALEPILEPSIA DE LOBULO TEMPORAL SINDROME DE DOOSESINDROME DE DRAVET SINDROME DE LENNOX-GASTAUTSINDROME DE WEST

2 (3.3%)

19 (31.1%)

16 (26.2 %)

5 (8.2%) 5 (8.2%)

11 (18%)

3 (4.9%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1

MEJORÍA CLÍNICA

SI NO

49 (80.3%)

12 (19.6%)

48(78.6%)

13(21.3%)

0 10 20 30 40 50 60

# PACIENTES

REDUCCION CD20

NO SI

MEJORÍA CLÍNICA DE TODAS LAS EPILEPSIAS Valor de p

SIn=49

NOn=12

p = <0.001

CD20

Modificación 45 (91.8%) 3 (25%)

Sin Modificación 4 (8.16%) 9 (75%)

CD= cluster diferenciation* El valor de p se obtuvo con chi cuadrada

MEJORÍA CLÍNICA Con Mejoría n=49

Sin Mejorían=12

Valor de p.

Antecedente.NingunoHipoxiaEncefalitis viralCrisis FebrilesHidrocefalia congénitaMeningitis bacterianaPreeclampsia

28 (57.1%)10 (20.4%)3 (6.12%)3 (6.12%)2 (4.08%)2 (4.08%)1 (2.04%)

7 (58.3%)3 (25%)0 ----0 ----

1 (8.32%)0 ----

1 (8.32%)

p = 0.739

Disgenesia Cerebral.NingunaDandy WalkerDisplasia silvianaPaquigiriaPolimicrogiriaEsquizencefaliaAgenesia Cuerpo CallosoArnold chiari

18 (36.7%)6 (12.3%)4 (8.16%)

12 (24.4%)5 (10.2%)1 (2.04%)1 (2.04%)2 ((4.08%)

2 (16.6%)0 ----

3 (25%)1 (8.32%)3 (25%)

1 (8.32%)1 (8.32%)1 (8.32%)

p = 0.162

Epilepsia.EMMLEpilepsia Lóbulo FrontalEpilepsia Lóbulo TemporalSíndrome de Lennox-Gastaut Síndrome de WestSíndrome de DravetSíndrome de Doose

1 (2.04%)18 (36.7%)9 (18.3%)9 (18.3%)5 (10.2%)4 (8.16%)3 (6.12%)

1 (8.32%)1 (8.32%)7 (58.3%)2 (16.6%)

0 ----1 (8.32%)

0 ----

p = 0.004

EMML = Epilepsia Migratoria maligna del Lactante* El valor de p fue calculado con chi cuadrada

CD20 Mejorían= 48

Sin Mejorían=11

Valor de p.

Antecedente.NingunoHipoxiaEncefalitis viralCrisis FebrilesHidrocefalia congénitaMeningitis bacterianaPreeclampsia

28 (58.3%)9 (18.75%)3 (6.25%)3 (6.25%)2 (4.16%)2 (4.16%)1 (2.08%)

7 (63.6%)4 (36.3%)

0 ----0 ----

1 (9.09%)0 ----

1 (9.09%)

p = 0. 658

Disgenesia Cerebral.NingunaDandy WalkerDisplasia silvianaPaquigiriaPolimicrogiriaEsquizencefaliaAgenesia Cuerpo CallosoArnold chiari

17 (35.4%)5 (10.4%)4 (8.33%)

11 (22.9%)5 (10.4%)2 (4.16%)2 (4.16%)2 (4.16%)

3 (16.6%)1 (9.09%)3 (27.2%)2 (18.1%)3 (27.2%)

0 ----0 ----

1 (9.09%)

p = 0.617

Epilepsia.EMMLEpilepsia Lóbulo FrontalEpilepsia Lóbulo TemporalSíndrome de Lennox-Gastaut Síndrome de WestSíndrome de DravetSíndrome de Doose

1 (2.08%)18 (36.7%)9 (18.7%)9 (18.7%)4 (8.33%)4 (8.33%)3 (6.25%)

1 (9.09%)1 (9.09%)7 (63.6%)2 (18.1%)1 (9.09%1 (9.09%)

0 ----

p = 0.143

EMML = Epilepsia Migratoria maligna del Lactante* El valor de p fue calculado con chi cuadrada

• No existe relación entre la mejoría clínica y de modificación deCD20, con los antecedente personales patológicos y ladisgenesia cerebral, pero en particular existe una relaciónestadísticamente significativa entre la modificación del CD20 y lamejoría clínica en todas las epilepsias con una p=0.001.

• La Epilepsia que mejor responde al tratamiento conmetilprednisolona es la Epilepsia del Lóbulo Frontal con mejoríaclínica en 18 de 19 pacientes (94.7%), no así la del lóbuloTemporal que solo respondió el 43.7% (7 de 16 pacientes).

RESULTADOS

Conclusiones.

El estudio confirmo que la evolución de los pacientes con Epilepsia

refractaria, mejora con administración de Metilprednisolona

(80.3%).

Conclusiones.* La Epilepsia que mejor responde al tratamiento con metilprednisolona es laEpilepsia del Lóbulo Frontal con mejoría clínica en 18 de 19 pacientes (94.7%), no asíla del lóbulo Temporal que solo respondió el 43.7% (7 de 16 pacientes).

* La disminución de CD20 traduce una disminución de la cantidad de crisisepilépticas en más del 50% después del tratamiento con metilprednisolona, quetraduce una mejoría clínica con un valor de p=0.001.* Teniendo certeza de que si un paciente con Epilepsia refractaria, tiene un CD20superior al normal, tendrá mejoría clínica al someterlo con a tratamiento conmetilprednisolona y normalización de CD20.

Conclusiones.

Los niveles de CD20 pueden utilizarse como biomarcador de mejoríaclínica.

Relación directamente proporcional:

La disminución de CD20 traduce una Reducción de la cantidad de crisis epilépticas después del tratamiento con metilprednisolona

MEJORIA CLINICA MAYOR AL 50%.

UN MÉDICO DEBE:Curar a veces…

Aliviar a menudo…

“Confortar siempre.”

“Sensibilidad y especificidad de un test de observación directa de 3 ítems para la

detección temprana de autismo infantil.”

Presenta:Dr. Mario Peral Ríos

Introducción

• TEA:

– Comunicación e interacción social

– Patrón restringido y repetitivo de intereses, actividades y comportamientos

American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013.

Introducción

• DSM – 5

– Autismo– Síndrome de Asperger– Trastornos desintegrativos– Trastorno pervasivo no especificado

American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013.

Moderador


Manual de Diagnóstico Estadístico de Trastornos Mentales

Introducción

• Prevalencia:

– EEUU 1:68(1)

– México 1:100 a 1:150(2)(3)

– Niños 3:11.- Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence of Autism Spectrum Disorder among Children Aged 8 years—Autismand Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 sites, United States. Morbidity and Mortality Weekly Report, 63(2), 1–21. 2014.2.- Instituto Nacional de Estadística y Geografía. (2015b). Results from 2010 census. http://www.inegi.org.mx/default.aspx. (Consultado el 02 de enero de 2017 a las 17:55 horas.)3.- CLIMA 2011

Moderador


de los 2’586,287 nacimientos registrados en el año 2011 por el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), 25,862 niños

Planteamiento del problema

• EEUU >4 años

• México 4 o 5 años DESPUÉS de las primeras manifestaciones (5 – 6 años de edad)

Mandell DS, Listerud J, Levy SE, Pinto-Martin JA. Race differences in the age at diagnosis among Medicaid-eligible children with autism. J Am Acad Child AdolescPsychiatry. 2002;41(12):1447–1453


• Estrategias Nacionales de Salud

• Instrumentos de cribado del neurodesarrollo

• Instrumentos de cribado específicos para TEA

• Particularidades del neurodesarrollo


• Instrumentos de cribado del neurodesarrollo

– Poco sensibles

– Poco específicos


• GPC

• PEDS (Parents Evaluation of Development Status)– S 74 – 79% E 70 – 80%

• Haizea Levant– S 70% E 80%

• EDI– S 81% E 61%


• Instrumentos de cribado específicos TEA (GPC)

– M-CHAT (S 87 – 97% E 30 – 80% VPP 60%)• Desactualizado (M-CHAT-R/F)• 1 estudio de validación en población mexicana• Sensibilidad edad dependiente (<24m [75%])• En ocasiones confuso de autoadministrar• Tiempo administración 5 – 15 min.


• Instrumentos de cribado específicos TEA (AAP)

– M-CHAT-R/F (S 87 – 97% E 95 – 99% VPP 48%)• Menos ítems• Ejemplos• Lenguaje simplificado• Versión en español no validada en población mexicana


• Instrumentos de cribado específicos TEA

– TOD-3 (S 95% E 85% VPP no reportado)• Observacional• Tiempo de administración 5 min• TPDNE con falsos negativos• Gratuito• Reportado como instrumento complementario de

cribado


• Particularidades del Neurodesarrollo de los niños pequeños (<3 años)

– Ecolalia– Manierismos– Balbuceos– Juego en paralelo– Marcha en puntas

Objetivos• Objetivo general

– Determinar la utilidad del TOD-3, en la población de Monterrey y su área Metropolitana (AMM) como una herramienta de detección temprana para el TEA en niños de 18 a 47 meses de edad. Para lo cual se comparará el TOD-3 con el M-CHAT y con el estándar diagnóstico ADOS-2 determinando su sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo.

Objetivos• Objetivos secundarios

– Diseñar un instrumento útil y accesible para aplicación por personal no neurólogo o neuropsicólogo.

– Canalizar oportunamente a los casos detectados a diagnóstico y tratamiento temprano.

– Realizar un análisis estadístico que demuestre la utilidad del método TOD-3.

– Poner a disposición de nuestra comunidad este instrumento de cribado.

Hipótesis

• H0: El TOD-3 no tiene una sensibilidad y especificidad lo suficientemente alta, para la detección y el diagnóstico temprano de TEA en la población preescolar de Monterrey y Área metropolitana

• H1: El TOD-3 tiene una sensibilidad y especificidad lo suficientemente alta, mayor del 90% y del 85% respectivamente, para la detección y el diagnóstico temprano de TEA en la población preescolar de Monterrey y Área metropolitana

Justificación

• Eficacia de la intervención temprana• Planificación de la ayuda familiar, educativa,

atención médica y psicoeducativa.• Carga económica USA $2.4M UK £1.5M

– México $5,000 pesos al mes

• Características del instrumento de cribado recomendado por la GPC

Dawson G and Burner K. Behavioral interventions in children and adolescents with autism spectrum disorder: a review of recent findings. CurrentOpinion in Pediatrics 23: 616–620. 2011.Riviere, A. Modificación de conducta en el autismo infantil. Revista Española De Pedagogía, 42(164/165), 283–316. (1984). Koegel, R., & Koegel, L. Teaching children with autism: Strategies for initiating positive interactions and improving learning opportunities. Baltimore: Paul H. Brookes. (1995).

Metodología del estudioVariable Tipo Escala de

Medición

Definición operacional de la

VariableDimensiones Indicadores Estadística

Nombre Identificatoria Nominal Nombre completo del paciente

Nombre del paciente

Edad Continua Ordinal Edad en meses Edad en meses Edad en meses ANOVA

Género Categórica Ordinal Representa el género del paciente

Hombre 1: HombreChi cuadrada

Mujer 2: Mujer

Estatus Socioeconómico Categórica Ordinal

Representa el nivel de ingreso económico

familiar

A/B Nivel Ingreso Mínimo

Ingreso Máximo

Chi cuadrada

C+ A/B 85,000.00+

C C+ 35,000.00 84,999.00

D+ C 11,600.00 34,999.00

D D+ 6,800.00 11,599.00

E D 2,700.00 6,799.00

E 0 2,699.00

TOD-3 Categórico Ordinal Test Observacional de 3 Items para Autismo

Negativa Negativos: ningún ítem positivoChi cuadrada

Positiva Positivo: uno o más ítems positivos

MCHAT-ES Cualitativa Ordinal Prueba de escrutinio

para detección temprana de autismo

Negativa Riesgo Bajo: Puntaje de 0 a 2Chi cuadrada

PositivaRiesgo Medio: Puntaje de 3 a 7Riesgo Alto: Puntaje de 8 a 20

ADOS2

Continua (puntaje general)

Ordinal Prueba diagnóstica de Autismo

Negativa Poca o ninguna preocupación: Puntaje de entre 15 a 30

Chi cuadradaCategórica

(2 dimensiones)

Positiva

Preocupación leve o moderada: Puntaje de entre 30 a 36.

Preocupación moderada a severa: Puntaje mayor a 36.

Resultados

• N= 58• Incluidos 50• Excluidos 8

– 1 Otitis media serosa <2 sem post qx– 1 Epilepsia estructural en tx– 6 Trastornos específicos del lenguaje y sin criterios

de TEA

Resultados

Edad Grupo 1 TEA

Recuento 25Mínimo 18Máximo 47Media 34.6Desviación Típica 9.0

Mediana 35Media Geométrica 33.32

Media Armónica 31.93

Moda 47Varianza 82.58

Edad Grupo 2 ControlesRecuento 25Mínimo 18Máximo 47Media 31.52Desviación Típica 8.45

Mediana 30Media Geométrica 30.38


Moda 27Varianza 71.42

Edad Total

Recuento 50

Mínimo 18

Máximo 47

Media 33.06

Desviación típica 8.82

Mediana 34

Media Geométrica 31.82


Moda 27

Varianza 77.85

Resultados

Resultados

Nivel Ingreso Mínimo

Ingreso Máximo

A/B 85,000.00+

C+ 35,000.00 84,999.00

C 11,600.00 34,999.00

D+ 6,800.00 11,599.00

D 2,700.00 6,799.00

E 0 2,699.00

Moderador


A/B 1 C+ 32 C 15 D+ 1 D 1 E 0

ResultadosM-CHAT Enfermos Sanos TotalPositivos 26 3 29Negativos 1 20 21Total 27 23 50

TOD-3 Enfermos Sanos TotalPositivos 25 0 25Negativos 2 23 25Total 27 23 50

Sensibilidad VP/VP+FN

Especificidad VN/VN+FP

VPP VP/VP+FPVPN VN/VN+FN

VPG VP+VN/VP+FP+VN+FN

+LR Sensibilidad/1-especificidad

-LR 1-Sensibilidad/Especificidad

Resultados

Sexo Edad Nivel SE M-CHAT Críticos No Críticos TOD-3 ADOS-2

Mujer 27 1 Riesgo leve 0 0 Sin riesgo TEA (preocupación mínima a

moderada)

Mujer 24 3 Riesgo alto 1 4 Sin riesgo Autismo (preocupación moderada a severa)

No acerca objetos para enseñarlosParece hipersensible a los sonidosNo mira las cosas que el padre/madre está mirandoManierismosMirada fija al vacío

Resultados

• Comprobación de independencia de las variables

Conclusiones• No creemos prudente el uso exclusivo del TOD-3

para el cribado de TEA, sino que, puede ser un instrumento útil de extensión del M-CHAT.

• Edad no impacto tomar con reserva por nº de participantes.

• Sexo con impacto tomar con reserva por nº de participantes.

Conclusiones• Es necesaria la ampliación del estudio de

investigación para incluir más pacientes y asímismo crear un nuevo protocolo para lavaloración de las variables a investigar dado que,en el estudio original de P. Oner y colaboradoresdeterminaron que la sensibilidad para el primerítem (respuesta a su nombre) es del 70% por loque es necesario replantear su uso y/o inclusiónde otras manifestaciones nucleares del TEA paramejorar la sensibilidad global del instrumento.

1er item Enfermos Sanos Sensibilidad VP/VP+FN 88%+ 22 0 Especificidad VN/VN+FP 100%- 3 25

2o item Enfermos Sanos+ 22 0 Sensibilidad VP/VP+FN 88%- 3 25 Especificidad VN/VN+FP 100%

3er item Enfermos Sanos+ 25 0 Sensibilidad VP/VP+FN 100%- 0 25 Especificidad VN/VN+FP 100%

GRACIAS!

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DISTROFINOPATÍAS (DFP) Y DISTROFIAS MUSCULARES …neuropediatria.org.mx/repositorio/e_posterv2.pdf · distrofinopatÍas (dfp) y distrofias musculares autosÓmicas (lgmd) en trastornos