Upload
others
View
9
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Publications of the University of Eastern Finland
Dissertations in Health Sciences
isbn 978-952-61-1276-3
Publications of the University of Eastern FinlandDissertations in Health Sciencesd
issertation
s | 197 | Pyr
y Vä
litalo
| Pop
ulation Ph
armacokin
etics in Supp
ort of An
algesics and A
naesth
etics Stu
dies in Sp
ecial Pop
ulations
Pyry VälitaloPopulation Pharmacokinetics in Support of Analgesics and
Anasesthetics Studies in Special Populations
Pyry Välitalo
Population Pharmacokinetics in Support of Analgesics and Anaesthetics Studies in Special Populations
Pharmacokinetic differences
between individuals can often
explain variability in drug response.
Pharmacokinetic differences are
often observed between healthy
adults and special populations.
Therefore, in this thesis project,
the pharmacokinetics of flurbiprofen,
naproxen and oxycodone were
quantified in children, oxycodone
pharmacokinetics were quantified
in the elderly, and dexmedetomidine
pharmacokinetics were quantified
in critically ill patients.
���� ������
�������� ���� �������� ������� ���������� �� ���������� ������ ������
���������
�� �� ������� �� ��� ����� �� �� ������ �� ����� �������� �������� �� ����� ����� ��������� ��� ���� � �� �������� ���� �������� ������ � �� �������� �� ����� ������
!������ � �������� "��� ��� #$� %$&#� � &% ��
'��������� �� �� �������� �� ����� �����(��������� � ����� �������
"� ��� &)*
������ �� '��� ��������� �� ����� �������
�������� �� ����� �����!�����%$&#
!��+��, -�
!������ %$&#
������ ������.
'�������� /���0��1� !�� �� �2(2� '�2(2
3���� �� 4������ �������� '����� �
������ �� ����� �������
'�������� ����� ������ '�2(2
(���� � �� "���� �������
������ �� ����� �������
'�������� -��� 5�6�� '�2(2
7232 /���� 3���� ��� ��������� �������
������ �� ����� �������
'�������� !�� !�������� �2(2� '�2(2
3���� �� 4������ �������� -����� ��� �
������ �� ����� �������
8������ /���0'���� 9��� '�2(2 :���� ���;
������ �� '��� ���
������ �� ����� �������
(��������.
�������� �� ����� �����
!����� 4� ��� 8������
'2-2��� &<%*
�30*$%&& !������ �����
�1�.==>>>2���2?=���@���
3��" :���;. )*A0)B%0<&0&%*<0#
3��" :���;. )*A0)B%0<&0&%**0$
3��" :���;. &*)A0B*$<
3��" :���;. &*)A0B*&C
3��"08. &*)A0B*$<
333
7����D� �������. ������ �� '��� ����������� �� ����� �����!�-'3-�3"87"(
�����������. 8������ /���0'���� 9��� '�2(2������ �� '��� ����������� �� ����� �����!�-'3-�3"87"(
'�������� ��� !����� �2(2� '�2(2(���� � �� 7���������� � �� 3����� 4���!����� �������� �������!�-'3-�3"87"(
7������� '�������� 7���> ������� '�2(2(���� � �� '��� �������� ������������������ �� ��������''�787�E�(�"
9����>���. 7�@�� '�������� ���� 7������ �2(2� '�2(2'�������� 3����� 4��� ��7������ 4������D� �������7�4!87"("�E F�787"(
'�������� 4����+� !����� '��� 2(2� '�2(2������ �� ������8���� ��������8�3(�""����987"(�
��
(���� � �� 4������ '��� ����2 7���� �������"3��E�5�3""����987"(�
-����. '�������� 8�� 7����� '�2(2������ �� '��� ��� �� '��� �������� ��������������� �� ���������7"4�����9�"3��( !3"5(-�
3/
/
/,������ '���'������� '��� ��������� � ������ �� 7�� ����� ��7�������� ������ � ������� '���������������� �� ����� ������ ������ �� ����� �������'��������� �� �� �������� �� ����� �����2 (��������� � ����� ������� &)*2 %$ &#< �2
3��" :���;. )*A0)B%0<&0&%*<0#3��" :���;. )*A0)B%0<&0&%**0$3��" :���;. &*)A0B*$<3��" :���;. &*)A0B*&C3��"08. &*)A0B*$<
��������
/�������� ��������� ���� �� ������ ����� �� ������� �� �� ��������� ��� �� ��G�� ����� � ��� � ���� ��� � �� �������� � ��� ������ ����� �� �� ���� ������0��� �� ���� ������ ��� ��� �G����2 3 ���� >����� �� ��� >��� ������ ��G����� ����� ������� ��������� �� � ������ �����2 ���������� ���� �������� ����� � ���0��� ������� � ������ ����� ��� ���������� �� ������� � ������� ���������2 - ������ ��� ���� �� �� ������ � >�� ������ ���� �������� ������ � ���� ������0���2 ��� ��� ���� ����� �� ���� �� � ������ ������ ����� �� ��� ����������� >��� �� ������ �����2
'������� ���� �������� ������ �� �� ���� � �������� ��� ������ ��� �� ��� ���> ����� �� ���� ��� �� �� �� ��������� ��� ���������� �� �� �������� �� ��� � ��� �2E�� � �������� ���� �������� �������� �� ����� ��� ������� ����� �� �H� ������ �� ����� �� ������>�� ��������� �����0?1� 2 ��� ���� ������� �������� ����0 �������� �������� >�� ���� �� � ����� ��� � ��� >���2
"�0�������� ��0�I� ���� ��� � :"�73(�; ��� �� ���� ���� ����� �� ��� � ������� ��� � �������2 '���� � �� ����� ����� � ��������� ���� ��� >�� ������������� �� ���� ��������� �� >� "�73(�� I��������� �� ������� � ������� ��� ���� ?�� �����2 '������� ���� �������� ������� � >�� ���� � J����� �� ���� ��� ������������ I��� :4��; ���� ��������� �� ���� >� ��� � � ������� � �� # ���� &% �����2 3 �� ������ ��������� ���� >�� � >�� � �@�� �������� �� ���� ������0���2 ���� ��>��� � �� ������ ������� � ��?� � �� >�� �0��@���� ���� �� �� ������� � �� ���� ��� �������2 3 >�� ���� ���� �� 4�� ��������� �� �� >� ��� ��� ���� � �� � �� �� ��� �� �� ����� ���� � ���������2
-������� �� � ������ ��� ���� ��� ���� � �� ��� � �� ������ �� ������ ���2��� ������� ��� �G����� ��� ���� �������� �� �������� �� ���� ���������� �� �������� �� � �������� �������� ��������� >��� ������ � ��� ���� ����2 ��� ��0������ �� �� �������������� �� �������� �������� � �� ������� >��� �� ���� � ��������� � ������ �����2 3 ����� ��� �� �� ����� >���� �� ���� ��������� �� ���0����� � ������� � �� ��>�� �� ��� �� ��� �����>��� J���?�� � � �������� �������� ���������� ��������� ���2 (������ � �� ��� ���� ����>�� �� ��� �� ���� ��� �> ������� ���� �� �������� � ����� �� ����2
(�� ���� ���� �� � ������� � � ���� � ������ ����2 ��� ���� ��������� ����� ���� ���� � ��������� ��� �����>�� J���?��>�� ��� ��� ���� ����� 333 ������� ���� B$$ �����2 3 >�� ���� �� � ������� �� ������� �������� � ����� �� �&2C K =� =� �� �� ���� ��������� �� ��� ���� ���� >�� �� ���� � �� �������� ������� ��������2 ��>����� �� � ���0 �� ������������ ���������� >�� ��������2
3 ��������� �������� ���� �������� ������ >�� ������������ ������� � ���������� �������� ����� � �������� ������� �� ��������� ��� �����2
"����� 8������ �� ������� 4�����?����. L/ #A� L/ )%� L/ )B������� ���@�� ����� �. '��� ���������M 4����M 7 ��M 4������ 3�����M 7�� �����
/3
/33
/,������ '���!����,,������ @� ��������� ������������ ����������� ��������� ���,3,0��� � ��������� ������������ �������'��������� �� �� �������� �� ����� �����2 (��������� � ����� ������� &)*2 %$ &#< �2
3��" :���;. )*A0)B%0<&0&%*<0#3��" :���;. )*A0)B%0<&0&%**0$3��" :���;. &*)A0B*$<3��" :���;. &*)A0B*&C3��"08. &*)A0B*$<
��������
����,�� ������1��� ��������� , ��� ������ ������� @� ������������� ����� ���0� ��� ����� @� ������� ����� ���, ,,�� ������, ���������� �1, �,,����� �,�1,�������, ��� ��6��,, ��� ������2 �,�, ����, ������ ��� �������1���, ��� ����� @��0�� ,���, ��������� ���,� ���, �������� �������� ��������� ������������� ��� �,�1, ,1,������ ������� �������,��662 �������� ,���, ��������� ���, � ������� ���, ��� ���0����1���, ��� ������ ����� �� ���, ��� ������� ���� ���,, ��, ����� ����,�� ,,�, ����, ��� ����� �������2
'����������� ���������� ���� � � ��������� ����� �,,������ �,�1,��0 ��, ��� ��6��,� ������ �����, ���1����� ����� ��1� ��� ��� � ����,��2 �� �6� ���������� ���� ���� ���� �������������� ��� ����� ����� ���2 '��������0��� ������������ �,��1�� �������� �6����� ,��, �,�6����@��6��,2
8��� ��������� ���������� ����+������ ������������,,����,2 �� ,, �,�6�0���@��6, �� ���� ��� ���� @�������� ��� ������ ����� ������������,,���� :I����0������� @� ���������; ��� ������������ ���� ����� ����� ��,�����, ��������2 /,�6����0@��6��, �����1�� ,��� ����� �,,������ ��� ���������� ������, # �� ��,����,�������� ���������� ������ ������2 ���� ������� �����1��� �1, ���� ��1�@� �������1,, ����1, ,, ��� ���������� ������, ������� ��,�,����,2 �����1�� �6�� �1, �0�� ���,,������ ��������� ����0����,���������, ����� ��� �1����� ����� ���� ��� �, ����� �,,�������������� ����� ���� ����2
-�������� � �����1���� ������� �����,,�� @�� �,��,, ����������� @� ������ ��0�� �����2 /������ �������� �������� @� ���������� ���������,�,6@,2 �,�, ����0, �,�6����@��6��, ���1�� ��� ������������ ������ ��� ������������ :��������� � ��0� ��,; ����������2 -�������� � ��� ��� @� ����� ��� ��6������� �����1�� ��������������� �� �� ������� ��� �, � �������� �������� ��������������� @� ������� ��������1�� ����� ���� �� ��� �������, ��������������2 �������� ������ ������� ����0����� ��� ������������ �����1�� ���0��,�����, ��������� ����������, �,���2 ������������ ������� � @�������� �������� @� �� ���������� �����1�� ��� ����� ���0������ � ������� ������������ ������� �����������, @� � ��,�����,2
(��� ���� ����� � -��� '��� � ������� � ������,,�� ����������������2�,��, �,�6����@��6��, ����1�� ���� ���� ����� ��� ����������� ��� B$$ ������0����������� �,�1,� ���� ��� ��� ��� ����� 333. ��� ������2 ��� ���������� �����0�� ����� ��������� ��� &2C K =� =� ��������������� ������2 (��� ���� ����� ���0 ����������� ��� ����� ,,�� �� ������ ��� �������, ��������������� �������� ���, ��0���6������,�� �1, �����6����,��� ������� ��� ��� �1��� �����2
N������� ������ ���� �1, ������������ �������1�� ������ �����1�� ��60���������� ����1����� ��� �,,�������� ��� ������������ ��������� ���������� @� ������0����������2
8������. L/ #A� L/ )%� L/ )BN���� ��� ����� ���������. ��� �����������M �����M ��,,���M �������M �����,,����
/333
3O
7���>��� � ��
��� ����� ���� >�� ������� �� � �� ������ �� '��� ��� � �� �������� �� ����������� (���� � �� 7��������� � �� 3����� 4��� � !����� �������� ���������� (���� � �� '��� �������� ���������� � ������� �������� ���� %$$A0%$ ������� >�� ��� ���� �� ��'��� � (������ '�� �� � '��� ��� �����2 5������ ���0� ��� ��'��� � (������ '�� �� ���� ����� %$&&0%$&# �� �������� ����>��� ��2��� ����� �������>�� �������� ��-���0��� �� �������� �������2 ��� ������������ � ���� >�� �������� �� �/- ��� ��� �� ����������� �� ������ 7G���� �������2
���� '�( ����� >�� ��� � ����� ����������� >�� ������� ��������2 �� ������������ ����� >��� /���0'���� 9��� '�( :'��� ���; �� '�������� ��� !����� �(� '�(23 �������� 3 >�� ���������� �� 7������� '�������� 7���> ������� '�(2
3 >��� � ��� ��� � ����������� ��� ���� �� ����� ����2 ���� ���������� ��� ����0���� �� ������ � ��� �> >��2 /���0'���� ������� � ����� � ���� ��������� ���������� � �������� ��� � ������� �� � ��� �� � ����D� �����2 ��� ����D� ���@���� ���� � ����� � �������� ���� �������� ������� � �� ��� � ��� ������������2 /���0'���� >�� ��>��� ��������� ��� ����������� ���� �� ��������2
��� >�� ���� ������� � ����� �� �������� �� ������ ?� �� ����� � �������������2 E���� �� � � >���� ���� ��� �� ���� � ���� ����� � �� �� ������2 ���D������ � ������ �� ��� � �� ������� ��������� �� ��� >���� ��� � �� �> ��0�������� ����� ������ �2
7�� ��� ��� ���� ������ ������ � ��� �� �� �� �� �����2 3 >�� ��� �� � >�������7������ �������� ����M �� ��� � � ���� � ���� ������ � �� �� �� � � ����� >��� @�� ��P��� ��� � � �� ��������� ������ � �� � �������� � �� ��P���2��������� 3 ���� �� ����� >�� ��>��� Q��� ���� ���� ��R ���� � ����� � ���������������2
��� ���0��� ���� �� ��� ������ 7�@�� '�������� ���� 7������ �(� '�( �� '��0������ 4����+� !����� '��� (� '�(� ��� �������� ����>��� �� ��� ���� ������� ��������� ����� �� �� ������� �� �������� �� �� ��� �� � ����� �2 3 � ������������� �� '�������� 8�� 7����� '�(� ��� � ���� � �� � ����� � �� ������ ���0������� � �� ������� �� �� ������ ������2 '�������� ��� 9����� �(� '�(� '���������� '�( �� ����� ������ �(� '�( ��� �������� ����>��� �� ��� ���� ������0��� �� ��� ���� �� �� � �� �������� �������� ������2 �>� ���(����� '�(� �� �������� ����>��� �� ��� ���������� �� �����2
3 >�� �� >��� � ��� ��� � ��0������ (��� ���@� !����� �(� '�(� ���� !� ��0����� �(� '�(� ����� 7����0�,��,� ���� 4���� 5����1� ��4��� ��'�� ����� 8��������� ��� ����08����� ���� ��� '��,�� ���� 3��� 9����� '�(� ����� 7���0 ��� �(� '�(� '�������� 3���� -@������ '�(� ��1� �������� �(� '�(� 7���>E� ������� ��� �������@�� ���� '��� '��@�@����� ��� �� '�������� !���� -������� �(� '�( ������� �������� ��������� � ��� >���2 3 ���� >��� � ��� /���� �������� ���� ���� ��0����� ��� �� S�� '����� ��� ��� ������ ��������� � ���� ����D� ���@���2 ��������@��� >��� � ��� �� ��� '�( >���� �� ��� >��� �@������ � ���� �> �� �2
3 � ���� ������ ��� �� ������ �� �����> ��� ������ ����� � ������ �� '���0
O
���2 E� ��� �� ?� ��G�� ������ �� ����������2 3 >���� ���������� ���� � ���S��� �6�,��� '�(� �� � '������� '�(� ��+� S,����� ���� !������� ������ ������ ����� F����� �(� ��� ���� �� ���2
3 >����� ��� -��� '��� � ��� (��� ��� %$$) � �� �� �� ���� %$&$2 ��� ���������>�� ������ �� 3 � ������ ��� �2 ��� ���0 ������ ����� ��� �� �>�� ���������� ��> ������ ���� �������� �� ��� �� Q���� >����R2 E���� � �� ���� �������� �0����� �������� ��� ����������� �� ��?���� �� �� ������ ������ � �� ����� �� ��������� ���� ������ �� �������� ������ �2
!������ "��� ��� %$&#
���� �������
O3
8�� �� �� ��� ��� ����������
���� ��������� �� ����� � �� �����>� ��� ��� ����������.
&2 !� ������ �T� /,����� 'T� !���� �� 8���� �� ������ 7� 9�� /0'� !���� �2'��� � �� ������������ I��� ���� ��������� �� I��������� � �������2 ����������� �� ����� ���� ������� ��� �! ""# $�%�&T�J��� ��������
%2 /,����� '� !� ������ �� ���� �� !���� �� 8���� �� ������ 7� 9�� /0'�!���� �2 '��� � �� ������������ I��� ���� ��������� �� ������ � �������2������ �� ����� ���� ������� $�% %"!% $"# $�%$&T�J��� ��������
#2 !���� �� /,����� '� 9���� 3� 7��� �� �� -@����, 3� ������� �� !���� �2 7�����0�� �� ��G��� ���� ���� � ��� � �� �������� � �� �������. � �����0���� ������� ����� ����� ���� �� ���������2 '������ ������ �� ����� ���� ������� "(�%) �!%)")# $�%$&
C2 /,����� '� 7����0�,��, �� E� �� 7� �������@� �� '��@�@���� '� 5����1 42 '��� �0�������� �� ��� ���� ���� � ��������� ��� �����2 ����� *��� +,������� ))� �-! (�# $�%)&
B2 /,����� '� !���� �� -������ !� !���� �� 9�� /0'� ������ 72 -�� �� ���� ��� ��������� ���� �������� ���� �� �������� � ����� ������ ����� �� �0���2 .��/����� �������&
��� ���������� >��� ������ >�� ��� ����� �� �� ������ � �>���2
O33
4���
� ���������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 �
� ��� ���� � �� � 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 �%2& '��� �������� �������> �� �� ��� � ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 B
%2&2& '��� ��������� �� I��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 B%2&2% '��� ��������� �� ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *%2&2# '��� ��������� �� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &&%2&2C '��� ��������� �� ��� ���� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &B
%2% '������� ���� ��������� �� ������ ����0�G��� ������ 2 2 2 2 2 2 2 &*%2%2& 7������� ������������ �������� ������ �����. ������ >�0
�� �� �� ������� ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &A%2%2% "������ ����0�G��� ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &)%2%2# '������� ���� �������� ������ ������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 %$
%2%2#2& �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 %%%2%2#2% �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 %C%2%2#2# 4������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 %<
%2%2C �������� ��� � ������ ����0�G��� ����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 %A%2%2B -�� �� ���� � ������ ����0�G��� ����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 #$
%2# ������� �� ������ �� ��� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 #%%2#2& 7��� ���� ����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 #%
%2#2&2& 7��� ���� ����� � ����� � 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 #%%2#2&2% ��� ��� �� ���� ���� ����� �� � �0������ ������ ���0
��� � ���� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 #C%2#2% � ������� �������� ������ �� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 #)%2#2# '������� ������ ����� ���� �������� ������ . 7 ��1� 0�� �������� C$
� ���� �� �� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ��
� ��������� � ����������������������� ��������������� � �� ����� � 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ��C2& 3������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CCC2% ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CC
C2%2& ������ ����������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CCC2%2% '���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CCC2%2# ���� �� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CCC2%2C �� ��� �� �������� ����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CBC2%2B (��� ���� �� ��� ���� I��������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CBC2%2< ������� ���� � �� �������� ���� �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CBC2%2* ����� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C*
C2# 9����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CAC2#2& (� � ������ ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CAC2#2% -������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CAC2#2# '������� ���� �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C)C2#2C ����� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 B&
O3/
C2#2B 7�� ���� I��������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 B%C2#2< 7������ �G��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 B#
C2C (�������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 BC
� ��������� � ����������������������� ����������� ��� ����� � 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ��B2& 3������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 BAB2% ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 BA
B2%2& ������ ����������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 BAB2%2% '���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 BAB2%2# ���� �� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 BAB2%2C �� ��� �� �������� ����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 B)B2%2B (��� ���� �� ��� ���� ������ ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 B)B2%2< ������ ���� � �� �������� ���� �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <$B2%2* ����� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <&
B2# 9����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <%B2#2& (� � ������ ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <%B2#2% -������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <%B2#2# '������� ���� �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <%B2#2C ����� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <BB2#2B 7�� ���� ������ ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <<B2#2< 7������ �G��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 <<
B2C (�������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *$
� ���������� �� ���� � �� ���� ���� ����� �� ������� �� �� ���! � ������� � ������ ����� �� ���� ��� �� � ��� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ��<2& 3������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *C<2% ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *C
<2%2& '���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *C<2%2% ���� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *B<2%2# �� ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *B<2%2C (�� ������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *B<2%2B '��� �������� ������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *<<2%2< ������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *<
<2# 9����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *<<2#2& '�������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *<<2#2% '������ �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 **<2#2# -������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 **<2#2C '��� ��������� �� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 **<2#2B 7������ ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 **
<2C (�������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A%
� ��������� ���������� ��� �� � �� � ������� �� ��������� ��� ���� ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 "�*2& 3������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A<*2% ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A<
*2%2& '���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A<*2%2% ���� �� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A<*2%2# �� ��� �� �������� ����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A**2%2C ������� ���� � �� �������� ���� �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A**2%2B '��� �������� ������� ����� � �����0��� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 AA
*2# 9����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 AA
O/
*2#2& (� � ������ ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 AA*2#2% -������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 A)*2#2# '������� ���� �������� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 )$*2#2C '��� �������� ������� ����� � �����0��� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 )%
*2C (�������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 )C*2B 4������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 )<
" ������� � �� � ��� � ��������� ���������� �� ���� ��������� �� �� � ��� ���� �# � ���� � ��� ������� 2 2 2 2 2 2 $�A2& 3������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 )AA2% ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 )A
A2%2& ������� ����� � ���������� ��������� ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 )AA2%2% -�� �� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$$A2%2# (��� �������� �� �������� �� ����� �� ��� ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$&A2%2C 4� ������ �� �������� ������ � �������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 &$%
A2# 9����� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$%A2#2& '������� ���� �������� ������ ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$%A2#2% -�� �� ���� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$%A2#2# 4� ������ �� �������� ������ � �������� ��������� 2 2 2 2 2 2 2 &$%A2#2C (��� �������� �� �������� �� ����� �� ��� ��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$C
A2C (�������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$*
$ � ��� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 �%$)2& "�> ��>��� � �������� � ��� >��� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &$))2% ��� ��� �� �������� ���� �������� ������� � 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &&&)2# 8� ����� �� �� ������ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &&%)2C ����� �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 &&%
�% �������� 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ���
�� � � � � � 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ���
��� ���� � ���� �� ������ �� ��������� � �� ��
��� ���� � ���� �� ������ �� ������ � �� ��
O/3
O/33
7����������
7(�� 7�������� ���������� ������� �� ��� ����734 7����� 3��� ��� 4������7�4 7��� ���� ������34 ������� 3��� ��� 4��������7 ���� ������� ����48=� 7����� �������� �H�� ������������ ���� � >�� �������������� �� ���>4"� 4���� ������ ���� 4�� 4����������� I���4N' 4������ � 'CB$�(7 ���� �� (�� 7� ��������3� ������ 3��� ��� ������- ����0����� :��� ��� ����;�-4� ����0����� �������� ��� ����-4�03 ����0����� �������� ��� ��� >�� ������� ��>�� η �� ε
���� ���� ���P���� � ����� ����� � �� ����� ������ �����! ��� �������� �� ��� � >���� �� ��� ���� ��� �� ����0 ��� �� �
���������0��� �������� (7.4 ��� &$0����� �� ���� �� �����0>��� ������ ���P��� �� �� ��� � ��
*2C�� ' ��� &$0����� �� ���� �� �����0>��� ������ ���P��� �� �� ����U��
��� "'4 "� ������ '�������� 4����"�73( "�0�������� ��0�I� ���� ��� �-�/ (�G����� � ��@����� ����� ������'�'! '������� ������ ����� ���� ����������!� ��� �� ����� � >���� � �� ���� �� B$V ���U��'�7 '�� ������ � �'�750 '�� ������ � � � >���� �������� �� B$V ����L 3��0�� ��� ��� ��������9��8 9������� ��� � �����������7�� �������� ������� ��� ��������0 ��� �U����'4 �� ��� �� '����� 4�������������5� ������ ����������0 �������������������/� 4���� ���� � �� ���������/� /��� � �� ���������/�=� 7����� ���� � �� ��������� �H�� ������������ ���� >�� ��������������
�� ���>/ �� ��� ��� �� ��� �� ��� ��� ���� � ���������0��� ������/'4 /����� '�������� 4����E�� E��� ���> �� �J��� :������ ��� � ���� ��� ����;
O/333
% +��������
��� ��� �� ���� �� � ��������� � � � � ���� ���� �� � ���������� �� �� � �� �� ������ ����2 ������� ��������� �� � � ��J���� ���� ��@�� � ������ ������ ������������ � ������ ������ ����� � ���� �� �� � � ���� �� ������� �� �� ���������� ������� >������ ����� ���� �� ����� ����� �� ��������� ��� �����2 (�G��0���� � ��� �� ���� �������� �������� �� �������� � ��������� �� ���� �G���:���� ������ ���; ��� � �� ������� ��� >�� ��������� ���� ���������2
����� ��� �@�� ���� �������� ��G������ ��>�� ������� �� �����2 �� � �� ������G������� ���� �� �� ��������� �� �� ���� � ������� ���� � �� α10���� �������0��� ��� � �������� ���� � ������ �� �� ����� :��"� ��� �� 7����� %$$%;2 ����� ������� ��� �� �� ����� ��������� J������ ���� �� ����� ���������M � �� � ����� ���� ����� �� ����� �� � �� �� ��� ������2 ��� ��� ���� �� �� ������ ?����� ��� ��������������� �H�� ����� �� �� ���� ����� � �������� ���� ����� I�> :�� ��� ��+�� � ��2�&)AA;2 ��>����� �� �G�� �� ���� � �� ������ ?����� ��� �� ��� ���� &B V :7������� �������� %$&&�;2
��� ������� ��������� �� ������ �� �U� �� ���������� ��� �� ��� ���� �� ��� �0��� �� ����� :�2 2 � ��� ��� ��������; �� ������ � � �� ���� ��� ���������� �������� � ������ � �2 '��0 ������ � � �� �� ���� �� � �������� ����� �� ���� � � ���� ��� ������� :7����� �� �������� %$&&�;2 7� � ��� ���� � ������������� �� ������� � 'CB$ :4N'; #7* �U� �� >���� �� � ����� � ������ >����������� ���� � ��� ����� ������ ��������� �� 4N'#7C �� ����� :8������ � ��2� &))*;2��� ��� ������ ���� �������� ��������� ��� ����� �H� ��� �� ������� � �������>���� ��@�� ��2
������� �� �� �������� ���� ��G������ ��>�� ������� �� ������ �� ���������� �� ������ �� ����� �U� ��� ���� �������� ����� �����?����� � ������� ��� ����� ������ � �� ��� ����� ��� ��������� ��� :��� � ��2� %$$A;2 ��>����� ������� �� � ��G��������� � >���� �� ��� � �� ��� �H� ����� � ������� ���� �� �� ���� ��� ��� ������ �� ������� ����� �� ��� �� � � ����� ������� �� ���� � ����� ��������� ��2 ���� ����� � ������ � � ������� �����2 (����� � �� ���� � �� �� ������� ���� ����� ��� ��� ���� �������� � �� �������� �� ��� � ��> ����� �� ���� �� ����� ��� ��������� ����� �� ����2 ���� �� � �� ��P��� � ����> ������������� �������� ���?�� 2
������� ������ ��� ��� ������ �� �������� ������ ��G��� ��� ������ ������ >�����G��� �� ���� ��������� �� ��� � ��� �� �� ����������2 - ����� �� �� ������� ����� ��>�� ��� ���� ��� �� � ��������� �� ��� �� ��� �� ������ ����� :4������ %$$C;2���� ����� � � �������� ���� � �� ��������� :/�; ��� ���������� �� ����� �� �� ��������������� /� ��� ����������� �� ������ ����������� :4������ %$$C;2 ������ ���� �� ������ ������� ���� � � M ��� ����� ����� I�> �� ����� ��U� �� � �������� >��������� � �� �� �� ������ �� �� �4N' �U� �� ���� �� ������� � �� ������� :4������%$$C;2 9��� ������ �� ������� �� �� ������ ?����� ��� �� ������� ������������ � �������� >�� ������ � �2 ����� ��� �� ������� � � ��������� �������� �� �� ��� � � �� ������� :4������ %$$C;2
4�������� ��� ����� �H� ���� �������� � �������� � �� ���� � ��G������ � ����0 ��������� :F� �� � ��2� %$$A; ������ ������ ��� :��������� ��4���� ����� %$&%;2��� ��� ���� ������� ������� ��� ��� ���> � �� � ���� �� �� �������� ���� ���0��� ��� :'����� � ��2� %$$A;2 ������ �� ������� � ��� ����0������ ������� �H������ � ��������� ��� ������ �� ��� ����� �� �?�� ��� �� � �� �0�����?� �� ���0� �� �� �������2 ��� �� �� ��?�� �� ����� � Q���� �� �I� ���� ������� ��0��� �R2 '������ � �H� ������� ����� ����� �� ������ �� ���������U�� �� �������������� �� � ��������2 ��� ������� � �� ������ �� ���� � ��������� ������ ����� I�>
%
�� �� ������ ?����� ���� >���� �� ����� � ��������� ������ ������� �� ����������� �� ��� �2 ��� �I� ���� ������� ���� ������� � ���� ����� �� ���������� �������� ������ ��������� ���� ��� ���> � ���� � ��������� 4N' �U� ������� � �� � ��������� � ���� :7����09�UU�� � ��2� &))#;� �� ������ ������� �������0������ ��� ���� :S���� � ��2� %$$CM ������� � ��2� %$$A;2 '��������� ������������ � �������� �������� ������� �� �������� ��>���� �� �� ������� ��������:F� �� � ��2� %$$A;2 ���� �� ����� ��� �� � �� /�2
����������� �� ������ ��� �������� ���� ��������� �0�������� ��0�I� ������� � :"�73(; ���� � ��������� ���� ���������2 ��� �>� �� ��������� ���� �����0���� �� I��������� ��� ��� ��� J���?�� � �� ���� :������ � ��2� &)AC;2 7���� � ������ ��������� �� ������ ���� ��� ������ � �������� ����� � �� ��� �� �� ���������� � ��������� ��� >��� ��������� ��� ������� ���� ?�� ����� �� � �2
��� �� ��� �� ��� ���� ���� �� "�73(� �� � �� ���������� ������ :���������� ��0��;2 ��>����� � ������� � �� �� ��� ��� �� �� ������ �� �� �� � ��� �� ����� ���� ������ �� "�73(� �� ������ ��� �� ����� ������ ���� :4"�; :��� ��� �� N����� &))%�� &))C� &))BM F�� � ��2� %$$B;2 ��� ������� ��������� �� �� ����� ������������ ������ �� ���� ��� ������ ��� I��������� �� ������2 ��������� ����0 �������� ��� ���� �� 4"� �������� �� ���� �� �����>���� �� ������>�� ������0� �� ����������� �� � ��� �� ���� � 4"�2 ���� � �� ��P��� W �� � �� ����� ���������@���?���� W � ��� ��� �������� �� ���� ��� �� � ������ ������������ I���:4��; �� ��� �� �� ���� �� � ����� �� ����� �� 4"� �������� :��� � ��2� %$$C;2
-������� �� � �� �0������ ��������� �� �� ������ ������� >���� �� �� ��� ����� ��� � �� ������ �� ������ ���2 -������� ��� ��� � ������� ��� ���� &)&<:����� &)&*;� �� � �� >����� ���������� � �� ������� :3������� "������� 4���������� %$&%;2 -������� �� �� �� �� �� �� ��� ���� ������� � ������ ����� ���� ����� :'6���,� &))CM �� �� � ��2� %$$);2
-������� ���� ��������� � ������� ����� �� ��� ��� �� �� ��������� >������ >�� � �� � �@�� �������� �� �������� �� ���� � :!���� � ��2� %$$C�M ��0����>�� ��2� %$$<M !���� � ��2� %$$<;2 3 ������� ��� �� �� < ���� � �� ��� ���������� �>�� �0������ ���� �������� ���� ���� ��� ��� ������� :'����� � ��2� %$$B;2 3 >������ ���?���� ��� �������� �� ��� ��������� ���� ���������� �� ���� �� ��� ���������� ������� �������� �� �������� �� �� � ������ �� ������� ��������� ���� ��> �� ���������2
(�� ���� ���� �� � �� ��� �������� α20���������� � ��� �� ��� ��� ���������� � ������� � � ��� ��� � ������ ���� ��� :/���� � ��2� &)AA;2 3 ��������� ������������ �� ���� �� ���������� ���� ���U��� �� ��������M � ���� ��� ���� �������� � ������� ��������� :��� � ��2� %$$C; �� ������ � ��1�� �� ��� �� �������� ������� ���� �� ����� :������ � ��2� %$&&;� ����>� ��1�� ���� ���������� �� ���0����2 ��� ���� ��������� �� ��� ���� ���� ���� ��� ������ � ������ ��������:(��� � ��2� &))#M (�1� � ��2� %$$$M 71��� � ��2� %$$#;� �� �� ��� ��� ��� ��������� � ���� 0�� ���� ��������� �� ��� ���� ���� � ��������� ��� ����� :3����� � ��2� %$&&�%$&%;2
'������� ���� ��������� �� �� ���� �� �� ������� �� ��������� �� ���������� � �������� ���� ��������� :�(7� &)));2 '������� ���� �������� ������� ��� ��������������� >�� ������ ����0�G��� ������ >���� �� �� ���� ���� >�� ��� � ��>���� �������� �� ���� ���� ��� �������� ��� �� �� �� ��������� :������ �� �����&)A$;2 3 ������ ����0�G��� ������ ��� ��� ��� ���������� �� �� ������� �� �� ���� :������ �� ����� &)A$M �1� ��E����� �� %$$CM ��� � ��2� %$$A;� >���� ������� ���0��� � � ���������� ���� ��>�� �� � ��� �� ���� ���� � �� ��� ��� �� �� � ���� ���2
3 �� �������� �������� � ����� ������� ������ >���� �� � ��������� ������ ������� � ����� �� ��� �� ���� ����� ���� �� � ������� ����2 3 �� ���� �������� ������ ������>���� �� �������� ��>�� ��>���� ���������>����>��� ���������2
#
��� ��� ������ ��� �� ���� ������� ��� ��� �������� � ���� �� �> ������������ �������� ������ :7���� �� - � ����� %$&$;2
��� �� �� ��� '�( ���@�� >�� � ����������� �� ���� ��������� �� I����������������� �������� �� ��� ���� ���� � ������� ���������2 '������� ���� �0�������� �� ������ ����0�G��� ������ >��� � ������ �� � ���� ��� ��� ���� >���2
C
B
$ 0�������� 1�,�2���� �����> ������ �� ������� ������� ���� ������ � �� ������ ��� ������� �� ��������2 ����� �� ����� ��������� �������� �� �� ���� ��������� �� �� ������ �� 0����� >��� �� �����>��2 ������ �������� ���� �������� ������� � >��� �� ���0����� �� �� ���������� ���������2 ������� �� �������� ���� �� ����� ���� ��� ����0� ���� ��������� ��>�� ����� �� ������� >��� �� �����>��2
��� �������������� ���� �� �� ����� ������
���� �������> >��� ����� � �� ���� ��������� �� I���������� ������� �������� ����� ���� ����2 � ������ �� ������ � �� ������� �� ������� �� �� ��� � ���������������0������ ���� ���� ��� � ������� �� ��� �� �� � �� �� ������ ��� �������� ��� �����2 7������� �� ��������� >��� �� ������ �����>��2
�&�&� �'()*(+,-./01.+2 ,3 45)6.7),30/
����������� �� � ����0�������� ���� "�73( �� �� ���� � ��� � �� ��� �� �I� �0��2 3 �������� ��� ����� ��0�I� ���� �� �������� �G��� ���� � ���������������� �� �����0��� ���� �U� �� :����� � ��2� &)));2 ��� ���� ��� �� I����������� %CC2# = ��� � �� � >��� ���� >�� �!� ����� �� C2%% :7����� �� 4������ &)AB;� ��� �� ���������� >�� � �� (7.4 ����� �� $2)% :'�������� � ��2� %$$<;2 ��� �������� �� ��������>�� I��������� �� >� ���� �������� ���� ����������� �������� �� ��������� ��������� � �� ��� %2&2
O
OH
O
O
OH
O
HOF
Flurbiprofen Ketoprofen Ibuprofen
������ � � ��� ����� �������� �� ���������� � �� ���� � ������ � �� �� �� �� ������� � ���!���"
�� ��� %2% �� ���U�� �� ������� �� I���������2 3 �� ������U�� �� �������� ���� ����� ��@� ��� :9������ � ��2� &)*AM �U���� � ��2� &)A*M ����� � ��2� &))<;2 ��� ?�� ���0������ ���� � I��������� ������� :9������ � ��2� &)*A; �������� �� �� ��@� ���������� ������ ����������� �� �������� ������� �� �� ���� >��� �� ������ ��0�����U�� >�� X0 ����������� �� ���� ���������2 ��>����� ����� � �� ���� �� 9������� ��2 :&)*A; � �� � ����� � >���� ��� ������� �������� � I��������� ��@� ������ >����� � �������� � ���2 E�� �� ��� � ������������ � ���� ������ ������ �������� ����������0 ������������������� :�5�; %�* �� �� ����� �� �U� � ������0���� ��� I��������� ����������� :��� � ��2� %$$*;2
��� �������� �� I��������� >��� ��� ����� ����?�� �� 9������ � ��2 :&)*A;2 3 ������� >�� ���@��� �������� B$ �� I��������� ���� � �� � ��� ��� >� ����� �� ����>�� �������� ��� CA �����2 ����������� �� ���� �������� >��� ����?�� � �� ����� ���� ��@� ��� �����@� ��� ��� �2 -������� <$0*$V�� �� ���� �� ���� �� ��0������ >��� ��@� ���2 ��� ������ ���� �� � �������� �� &$$ V � ����2 E�� ���� �� �� �� ��@� ��� �� ���@� ��� ��� �� � >�� ���� �� I��������� ������� ���%#V�� �� ��������� ����M C0�������0I��������� CCVM #D0�������0CD0 �����0I���������B2& VM �� #D�CD0���������0I��������� %B V �� �� ��������� ����2
<
�
��
�
��
�������� �
���
��
�
������������������� �
�� �
��
�
��
�
����������������������� �
�����
��
�
��������������� �������������� �
��
����������
�������������������� ����������
������ �� � � �������� �� ���������� � �� ������" #������$ ���� ��� ��� � ��"� %&'( �� #$����� � ��"� %&('"
3 �� ���� �� �U���� � ��2 :&)A*;� �� ������ ��������� �� I��������� �� �� �������� >��� ������� �H�� ������� ���� ���� ��2 ���� >�� �������� ��� �� � )<����� ���0����2 ��� ���� ��������� �� I��������� >�� ���� � �� ������ �2�2 ������0� �� �� ����2 ��� �� ����� � ������ �������� �� *B V� %2* V >��� �� ���@� ���I��������� :�2�2 ������ �������; �� &) V >��� ��@� ��� I���������2 ��� �� ����0� ������� >�� CD0�������0I��������� :C< V;� >���� >�� �������� � ��� ��@� ��������@� ��� ��� � :�� �@���� ��� ��@� ���;2 ��� ���� ������ ��������>���#D�CD0���������0I��������� :&2% V;� >����>�� ����� � ��� ���@� ��� �� ��@� ������ �� �� #D0�������0CD0 �����0I��������� :<2A V;� >���� >�� ��� ���� � �� ��@� 0��� ��� 2
��� �� � ���� ������� � �� � �� �� ������� ���>�� �� �������� CD0�������0I���������� �� ������� � 'CB$ :4N'; %4) �U� � ��� ��� ����?�� �� �� �� � 0���� ������ �U� � ������� � �� CD0����������� �� I��������� :����� � ��2� &))<;23 ���� ��G������ � I��������� �������� ���� ��� �������� ����� � 4N'%4) �� ��0�������� ���� ������ � :8�� � ��2� %$$#;2 ������ ���� ���� ������� �� �� 4N'%4)�������� I����U���� >�� �������� � �������� �� �������� �� I��������� �� ���� B$ V:5������1 � ��2� %$$<M ����� � ��2� %$&%;2
��� ���� � ���� ��������� �� I��������� � ����� �� �� ���U�� � ����� %2&2 ����������������� �� I��������� ��� � ��� ������� � �� �������� ��������� � � ���� ��0 �� �� �� � �������������� �� )$ V �� �� ��������� ��� �� ���� ���� ����� :7�4; ������������� �� ���� � ��2 :&))%;2
��� ���� ��������� �� I��������� � ������� ��� ��� ����� ��� � �� ���� :YA;:������ � ��2� &)AC;2 ��� ���� ������� ������� � �� < � &% ������ �� ��� >��� ��J��0����� ����� >�� � ���� �� ����� ���� �� ����� B$ �� *B �� I���������2 ��� ��0���� �������� :48=�; �� I��������� >�� #$ 8=�=� �� ������ ���� � �� ���������:/�=�; $2&B 8=� � >���� ���� >��� �� �� � �� ������ ������� ��� ����� :����� %2&;2
*
�� �� � #�����) �� ������� ���������� � ����������� ���� �� � ����"*������! � � �� �� ) + �!�� �� ',�!"-.������� ��� �� ���������� ��� �������� �� ����� �� �� ����� "
�030)0/+0 �,2(80 3,)* / �0(/ �9� �0(/ �:9�7���� � ��2:&)A<;
-��� :Y%); #) 8=�=� $2&< 8=�
�U���� � ��2:&)A*;
-��� :Y&B; &* 8=�=� 0
7���� :&))&; -��� :Y&B; %B 8=�=� T $2&C 8=� T5������1 � ��2:%$$<;
-��� :Y&C; %# 8=�=� $2&& 8=� Z
����� � ��2:%$&%;
-��� :Y&%; %< 8=�=� T $2&C 8=� TZ
�&�&� �'()*(+,-./01.+2 ,3 /(7),;0/
�� ������ � I���������� ������ �� � ����0�������� ���� "�73( ���� � ��� � �� ����� �I� ���2 3 �������� ��� ����� ��0�I� ���� �� �������� �G��� ���� ��0�������� ������� �� �����0��� ���� �U� �� :����� � ��2� &)));2 ��� ���� ��� �������� �� %#$2# = ��� � �� � >��� ���� >�� �!� ����� �� C2&B :�������� � ��2� &)A$;� �� ��� ���������� >�� � �� ' ����� �� #2%% :��� � � ��2� %$$$;2
���
���
������
�
������������������
���
���
����������������������
���
���
�������������������������
���������������������������������
������������������������������������
���
���
���
�
�
����������������������������������
�������� ��� �!
"#$� "#$�
"#$�
������ �� � � �������� �� �����/ � �� ������" 01 ���� � ��� ��� �� ��������� 2!���������)������� ��� � �� �$)� ����� � �������� ��� !�������� �����" ��� ���� �� � ��"� %&&3"
7� �� ���U�� ��/��� � ��2 :&))#;� ������ �� ������U�� �� <0-0��� ������������ �� ������� ���������� :�� ��� %2#;2 3 ������ �� �� � ���� ������� ���>�� ��
A
����� ������������ >���� �� ���������� ��� ������� ���� B* V �� ������ ��� ����:/��� � ��2� &))#;2 7��� %$ V �� �� ���� >�� ������� �� ����������� ��� � �� <0-0��� ���������� �� ���� % V �� �� ���� >�� ������� �� ���@� ��� ������ ��<0-0��� ����������2 7 ��� �� *) V>�� ��������� ��� ���� >�� :/��� � ��2� &))#;2 ����� ��� ������ �� ������� <0-0��� ���������� ���� ���������� ����� ���������� �����?�� ��������2 3 �� ���� �������� �� � ��� �� �� ������ ��� ��� ��� ����>�� ����� �� ��� >�� ������ � &C$ ����� :�� ������ � ���� B2B ����0������ >����>���� �� �� ���� % V �� �� ��� ������ ���� �� ���� ���� ����;2
��>����� �� ���� ������� �� ������ �� �� ����� �� �� ������� �� /��� � ��2:&))#;2 3 �� ���� �� /��� � ��2 :&))#;� �� ��� � ������� � ��� �������� � ������ ���� ���� ������ :�� �� � B2$0B2B;2 3� �� �� >���� ���� ��� ����>�� � �� �� >����� �������� ���� �� �� �� �� ���� ���������� �� ������ � ���� ����� ���� �������> ������� �� �� �� ��� ��2 ��>����� �� ���?������ ��>���� �� ���� �G��� �� �������������� �� ������2 ���� ������ �� � >��� ���� >�� �!� �� C2&B :�������� � ��2�&)A$;� ������ �� �� �� ���� � B2$0B2B �� ������� ������ ���������� ������� ������ �� � �� ����U�� ��� � �� ����� �� ��� ���� � �� ����������2 ���� �� ���������� � �� �� ������� ������ � �� ����2 7 � �� �� B2&B� ��� ��� ���� ���� ) V �������� >���� �� ����U�� � �� ����2 3����� ���� ������ :��� ��� �� 4������&)*#M 9���� � ��2� &)*<M �,���,� &)**M !��G � � ��2� &)A%; ���� J���?�� ��� �� ���� ��� :�� � *0%) V; �� ���� �� ������ ������� �� ���� �� �� ����� �� & V������� �� /��� � ��2 :&))#;2 3 ���� ������� �� �� �� ���� >�� � �������� ��>������ ����J���� �� � �� �� ������ ������� ������ >�� �� ��� :*0%) V;� ��������������� �� � �������� � ������ ����������2
��>�� ��� � ��2 :%$$B; ���� ����?�� �5�%�* �� �� �� � ���� �U� � � �� ����������� �� ������ � ��������� ������ ��������� :/ �� ## � ��= �= �! *% K�;2 ��>����� �5�&7< :/ �� %<C � ��= �= � ! ABB K�; �� �5�&7&$ :���������� >�� ���������0��� �J����; ��� �� ��� ������� ������� � ������� �0������ ���������2 ��� 4 �� �� ������ � ��������� ������ ����� �� �������� ����<% =8 :/��� � ��2� &))#;� >���� ���������� � ��� ��������� �� %*$ K� �� ��� ���� ������ �� � � ����� �������� �� &*$ �2 ������� �� ����� ������������ �� ���� >������ �� ! ������ ��� ���� ����� � ��� � ������� �� ������ ��� 0���� >���� ����� ������� �� ������� �� ���������0��� ������ � ��������� �����������2
��� ������� �������� �� ��G��� 4N' �U� �� � -0�� ������� �� ������ ������ ����� ��� � ���� :����� � ��2� &))<M 9���� ��� � ��2� &))<M ����� � ��2� &))*;2 3�� ���� �� ����� � ��2 :&))<;� �� ������� �� ������U��� :� �������� 4N'%4) �������;��������� �� ������� �� ������ �� -0��� ���������� �� C* V� �� �� ����0��� �� ���������� :� �������� 4N'&7% �������; ��������� �� ������� �� %A V2 ������� ��� ������� �� �� >� �� ����� >�� *B V2 -��� ���� �� ����� ������� �0������� �� 4N'%7<� 4N'%�&� 4N'%4&) �� 4N'#7CM �� �� ���� ����� ����� ������ ������� � �� �� �?�� ���2 3 �� ���� �� 9���� ��� � ��2 :&))<;� ������� ���� :�0���� 4N'%4) �������; ������� ������ �� ������� �� CC V �� ���������� �� BB V:Y&$;2 ��� ������� ������� �� ��� �� ���� �� ����� >�� )$ V2 ������� � �� ������ ����� � ��2 :&))*;� / �� �� ! ������ >��� ��� ��� ��� �� �������� �� ��G���4N' �U� � ������ � � �� �� ������� �� ������ ��� ������ �� ��� ���� ��0 � ������2 ��� ! �� / �� ������ ��� 4N'&7% >��� &)$ K ��=8 �� *2# � ��= �=� ����� ��� 4N'%4) ��� >��� #C$ K ��=8 �� C&2C � ��= �=� ��� �����������2 ��� ������� ������ �� ������� ��� :������ � ���� ��������; �� �� ��������� �� / ��=! � � �� ���� ��������� �� ������ :4� ! ;2 E�� ���� ������ ��������� ��� �� 0������ �� �� �� ������ �� �� ������� �������� �� 4N'%4) >���� �� *< V >�� ���� ��� %C V �� 4N'&7%� >�� ���� � �� ���� >� �U� �� ��� ���������� ��� ��� �������� �� �������2 ��>����� � ������ �� ��� �� � �� ��� ��� ���� :����� � ��2�
)
�� �� �� ������) �� .��%4 �� .��4.& �$)� ������������� �� �����/ � � ��)������"5�� ���� � ��)������ �� ��� �� ���) ���� �� �����/ � ����������"
�030)0/+0 / ����� ���$����� � ��2 :&))<; % %A V C* V9���� ��� � ��2 :&))<; &$ BB V CC V����� � ��2 :&))*; * %C V *< V
�� �� �� #�����) �� �����/ � ����������� ���� �� ���� � � �� � ����" .� ����� 6��� � ��7����� � ��"� �%&&%� ��6 � � �������� ���� � ���� 0. 6��� �"* ������! � � �� �� ) + �!�� �� ',�!"
�030)0/+0 �80 )(/80 </= �0(/ +>0()(/+0 �0(/ �:'.>:)0/!��G � � ��2 :&)A%; <0&# � :Y&$; &# 8=�=� 0E���� � ��2 :&))&; &$0&C � :Y%B; &$ 8=�=� 0E���� � ��2 :&))C; A0&C � :Y%#; )2& 8=�=� $2&% 8=� �:5>1271��� � ��2 :&)A$; ����� :YA; C2) 8=�=� $2&% 8=� ������ � ��2 :&)A<; ����� :Y*; A2& 8=�=� $2&% 8=� E���� � ��2 :&))&; ����� :Y%B; )2) 8=�=� 0/��� � ��2 :&))#; ����� :Y&$; <2CT 8=�=� 0"��U� � ��2 :&))<; ����� :Y%A; *2#T 8=�=� $2&#T 8=�
&))*;� 4N'%4A >�� ���� ��� �� � �� �?�� �� ������� �U� � ��� ������M ��>������� ! �� / �� ������ ��� �� �U� � ����� � �� J���?�� ������� �� ������ >������������ � �� ��������� ����2
��� �������� �� 4N'&7% �� 4N'%4) �U� �� � �� ������� �� ������ ����������� ������� � ����� %2%2 3 �� ���� ������ �� ���� :B* V; ������U�� �� ���0�� ����������� ���� �� �5�%�* :��>�� ��� � ��2� %$$B;� >�� 4N'&7% �� 4N'%4)��� �� �?���� ������� � �� -0�� ������� �� ������2
"������ �� ������� � �� ����� ������������ :9���� � ��2� &)*%; �� �������� �� �����0��� �� /� ������ ������� ��� ���� ��� >��� �� ����� �� ������� ������� �2�2 �����Y&2 '��0������ ���� �������� ��� � ������ � ������� �� ��������� ���� ��� B ����� �� � �:��� �2 2 7���� � ��2� &)*BM �,���,� &)**;M ��>����� � ���� �������� ������ >�� ���� ���� ������� ������2 ��� ���� �������� ���� ���� ��� ������� �� ����� ��� �� 0 ���U�� � ����� %2#2 ��� ���� ���� ��� � �� �� ���� ������ ������� �� ������ >��������� ���� � ��� ��� �� ��� ���� >�� � ��@���� �������� �� �����2
7 ������� ���������� �� ���� ������� �� ���� � ������ ���� �� �������>���� ������ � �������� ����� ������ �� ������ �� �������� ��� ���� ���2 ������������ ��� ���� ��� ��� ��� ��������� �� � ������� ������ ���� � �� �������� �������� �� � ������� � ��� �������� 2 ��� ������� �� ����� ���� >�� �� �0����� ��9���� � ��2 :&)*<;� >�� �� ������� �� � ���� ����� �� ������ :&� %� # �� C ; ������ ��� ������ ��� ��������� �2�2 ���� ���@��� � ���� ���� ����2 ��� �� ?�� >�� �� 7�4 ��� � ������� ������������ >�� �� ����2 E�� ������� ������ ��0�������� �� �������� �� ���� ������� � �� ������� ��� ���� ��������2 (�����0������� ����������� ��>�� ������ ���� �� 7�4 ���� ���� ��� ������� � ��>������� �� ������ :������ � ��2� &)A<M "��U� � ��2� &))<M 9���� � ��2� &)*C;2 "�������������� ��� � ������ ����� ��>�� %B$ �� B$$ :"��U� � ��2� &))<;2 ��� ��������?�� ����� ���� �� B$$ :E�- 4��������� 4��� ��� (�� ������� �������� ��%$&%;� ����� � � �������� :#B� ��� %$$<� � 2 *); ������ ����� ����� ��� ���� � ���� �� � �� &%B$ � >�� �� �� ����� � � �� � ��>�� %B$ �� &$$$ 2 �� ��� %2C �� 0 ���U�� �� �������� ��� �� � ����� ������ ����� � � ���� ����� ���� �������
&$
>�� � ���� � ��� �� C< =8 �� ���� �� :������ � ��2� &)*)M (��� � ��2� &)A)M ��� ��� ��� �� &))*;2 ��� ������ �� ���� ���������� �� �� ���� � 7������ �2
0 50 100 150
Naproxen plasma conc (mg/L)
fu
0.01 %
0.02 %
0.05 %
0.1 %
0.2 %
0.5 %
●
●
●
●
●
●
● Mortensen et al 1979Diana et al 1989Borga and Borga 1997
������ �� � �� ��� �����/ � �������� ������ �� ������ �� � �������� �� �����/ � ���� �2��������"
��>����� � �� ������ >����� �� ������� �� ����� ���� � �� ��� �������������� � �������� ����� �� ������ ���� � �� �� ����� ��� >���� �� ������� ��0������� � �� ���������� ��� ��� ��������� �� ������� �G���2 ����� �� ����� ������ ����0������������ � ��� ���� � ��������� �� �� ������� 2
��� ���� ��������� �� ������ ���� ���� ��� ������ � ������� �����2 71��� � ��2:&)A$; ���� ���� ��� �� ��� �������� �� /� �� ������ � ���@��� >�� ������ �������P����� �H�� ���� ���� 2 3 >�� ���� ���� �� �� ���� ������ �� ������ >�� �� 0�?���� �� ��� � ����� >�� ������ �� ������ ���� ���P������ ����� � �� ���� ����� ��� >�� �� ���� � ��� �����2 ���� �� �������� ������ >��� ������� � �� �0�������� � ��� � �� � ���� ���� ���P����� ���� � �� �?���� � ���� �� ��� ������ ������2 -� �������� � � �� �� ���� ���� ���P����� ����� � � �� ��� �0���� ������ �� ������� �� ������� �������� �� �� ��� �� �� �������� �2�2 ������� �� >���� �� ����� ��� �������� ������ ����� ��������2 ������ ���� �� ����������������� ���� ������� ������ ��� ��� ���� *0%) V �� ������ �������� �� ��� ������ ������� �� � ��� � ���� ���� �� ��� ����2
-��� ������ �� ������� � �� ������� :� � �� � ��>�� << �� A& �����; ��� � ������ � �� ���� ��� ���� � ���������� �� ���� � >����� ����� ���� � ������0�� ������� >�� �� ����� � ����� � �� ��>�� %% �� #) ����� :��� � ��2� &)AC;2 ����� ����� �� ���� ��� ��� � �������� � ����� ���� �� ������ �� � �������� � ������� �������� �� ������2 /� �� -�>���� � ��2 :&)AA; ���� ������ ������ ����0 ��������� � �� �������M ��� ���� �� ���� ���������� ��������� � ��� �� ���������� /� �� ��� ������ ��������2 ��>����� �� ����� ������ >�� � �� �� ��� ���� ����� 48=� � �� ������� >�� ���� �� ���� �� �� ���� � ��� ������ ��������2E���� �� ��������� �� ���� � �� �������� � �� ������� :E������ �� E��� � &)*<M��� ���� � ��2� &))<;� /� �� -�>���� � ��2 :&)AA; ���� ��������� �� �� ����
&&
CH3
Oxycodone
CH3
CH3
Thebaine
CH3 CH3
CH3
Morphine
������ �� � �������� �� �/)�� �� �� ���� �� ���� �� �� �� �� ������� ���!���"
�P�� �� ������ � ���� � >���� ������ >�� ������� � �2
�&�&� �'()*(+,-./01.+2 ,3 ,;?+,:,/0
-������� �� � ������ � ��� �� �� >����� ���� � �� ��� � �� ������ �� ���������2 3 �� � �� �0������ ��������� �� �� ������ ������ :�� ��� %2B;� �� ��� �����0����� �� ��� �P�� � μ0������ �������� >�� �� ����� � κ0 �� δ0������ ������� �P��:N���� � ��2� &))BM 8������ � ��2� %$$<M '����� �� ������� %$$<;2
�� � ������ � ��� �� ��� ���� �� ���� �� ��������0������ ����������>���� �� ������ ��� κ0������ �������� :9��� �� � ��� &))*M "����� � ��2� %$$$� %$$*M"�U��� � ��2� %$$B� %$$<M "�U��� �� !� ��� %$$*;2 ��>����� � �� ������ ��� ��1� ���� ����������� �G�� �� �������� �� �� �������� >�� �������� μ0������ ������� �0� ���� :��������� � ��2� %$$CM '�>�� � ��2� %$$*M "���� � ��2� %$$A; �� � >�� ��������κ0������ �� ���� :��������� � ��2� %$$CM "���� � ��2� %$$A;� ������ �� �� �@���� ���� ���� ������ �� �G��� �� �������� ��� ��� ������ ���� � �� μ0������ �������2
��� �� (7.4 �� ��������� ������ �� 0$2&B :'6���, �� ����,�,� &))C; �� $2%& :'�� ��� ��2� &))$; ���� ��� �������2 -������� �� � >��� ���� >�� � �!� ����� �� A2B :S����G��� 7� ��� &)*&;2 3 ��� ��� ������� �������� �������� ����� �� � ������������� ������ � ������������� �������� ��� 2
��� ���?� �� ��������>�� �� ����� � ������ ���� ��� �� ���U�� ��-�������� �� ����� :%$$); �� �����>�.
[ 5����� ��������������� >���� ����� � ���� �������� ��������2[ 8����� ��� �G����� � ��� � �� �������� ���2[ 8�>�� ������� �� ����������� �� ���� 2
3 ������ �������� �� ������U����� ����� ��4N'#7C ��4N'#7B� �� ���� ��4N'%(<:8������ � ��2� %$$C� %$$<;2 3 ������ 4N'#7C �� �� �� ����� 4N'#7 �U� � :���0 ��� � ��2� &))C; >������ 4N'#7B ����� � ������ ���� :E�� �� � ��2� &))$;2 7����������4N'#7* �� 4N'#7C# �U� �� ��� ��������� � �� ���� :��� ��� � ��2� &))<M E������ ��2� %$$&;M �� ����� 4N'#7C# ��� ��1�� �������� � ��� ������� :E����� � ��2�%$$&;2 4N'#7 ������ � �������� �� ���������� �� "0�� ������� �� 4N'%(<������ � �������� �� ��� ������ �� -0�� �������2 -������� �� ���� ��������� α− �� β−�������� ���� � <0����������M ��� ������ ��� ���� �� &$ V �� �� ������� :8������ � ��2� %$$<;2 7��� &$ V �� �������� �� ������� ���� �� �� ����:'6���, � ��2� &))&M !�����, � ��2� &))<;2 3 ������� � ������� ������ ��� "0��������� �������� ��� ��� ������� ����?�� � �������� �� ����� ����� :����� � ��2�%$$#;� �� � � �� ���� ������2 ��� ������� �� �������� �� ������� � �� ��� %2<2
-� ��G����� � �������� >�� �� ��� � ������ �� �� �������� :�2 2 ������0<0 ���������; �� �� �� �������� �� �������� ������ � ���� �� �� ��������� ��0
&%
���
��������
���
���
�������
���
���
������ ���
��
�����������
���
�
���
������ ��
��
�������� ���
�
�
����������
���
�
��
������
��������������
���������� !
�
���
���
������
������ ��
��
�
�
������ �� � � �������� �� �/)�� �� �� ������" ��� ���� ����6�� � ��" 4,,8"
���� :!�� �� � ��2� %$&#;� ����� � >� ��������� ��� ������ �� ����� ����������� �� ��� �P�� ��� μ0������ �������� :8������ � ��2� %$$<M '����� �� ������� %$$<M8� ��� � ��2� %$$<� %$$A;2 -�� ������ �� � �G����� ��� ���� � ����� :7J�� � ��2� %$$*;2��>����� ��� � �� �� �� � ��� �� ��� ������ �������� �� ������� �� ���0������ � ���� � �� �?���� ������� � �P���� � ���� �H�� � �� �� ���� �� ��������:8������ � ��2� %$$<M !�� �� � ��2� %$&#;2 ������ ��� ������ �������� >�� �� ���4N'%(< �������� J������� ��� � �G�� �� ���� ������ �� �G��� ���������� �� �����@��� �H�� �������� ���� �� ��� :������� � ��2� &))A;2 9������ ��� ���� �P�0��� �� �������� � ���� 4N'%(< ������U��� >�� �� ����� � ������� ������U������ ��� ������� :F>����� � ��2� %$$);2 ��� ������ �������� �� ��� ������ ��� ����������� � �� ��� ���� �������� �� ��������2 ��>����� ���� ?�� � ���� � �����?� �� � ���� ������ :F>����� � ��2� %$&$M "��� � ��2� %$&&M 7������� � ��2� %$&%;2
3����� 4N'%(< ���� � ��� � ���� �� ��>���� � ��� � �������� ���� �0��������� ����� �������� �� ���� 4N'#7 ������� �� � ������ :�� �� � ��2� %$&$;2 ��>0����� �� ������� �� 4N'#7 ����� � �������� �������� ��������� �� ������� �� 7�4:�� ����� � ��2� %$$)M "�� �� � ��2� %$&$�; �� ������ �� 4N'#7 ����� � ���������
&#
�� �� �� #�����) �� �/)�� �� �� ����� � ���� ��� � �� ��� � � ����! �����6 ���� � �����2������� �� �/)�� �� � �� ���������� ����������� ��� ��� � � +� � �� � ��� ���� �� �� ���� ���� � �6 �����6 ���� � ������������"* 7 �!�� ���! ��� �6������ � � ������! � ��±#9 ���� � "
�030)0/+0 �80 )(/80 �0.8'1 )(/80 / �0(/ +>0()(/+0'.>:)0/'����� � ��2 :%$$B; &0&C � &2A0C2C � Y&$ $2B) 8=�=� '����� � ��2 :%$$B; &B0<$ � #2B0C2) � Y< &2% 8=�=� '����� � ��2 :%$$B; %0< � %2%0*2B � Y< $2)% 8=�=� -������ � ��2 :&))C; %0&$ � &%0C& � Y&A $2)& 8=�=� !���� � ��2 :%$$C�; A �0< � )0#C � Y) $2)C 8=�=� ��0����>� � ��2 :%$$<; < �0* � A0#C � Y#) $2)% 8=�=� �:5>12'6���, � ��2 :&))&; &)0#* � B*0)$ � Y) $2<< 8=�=� 8����� � ��2 :%$&&; %$0C$ � A&±&C � T Y&& $2*& 8=�=� >:0)>?/������ � ��2 :%$$*; *&0A% � *A±&* � T YA $2)B 8=�=� 8����� � ��2 :%$&&; <$0*$ � A#±) � T Y&$ $2B% 8=�=� 8����� � ��2 :%$&&; *$0A$ � A%±&# � T Y&$ $2B% 8=�=� 8����� � ��2 :%$&&; A$0)$ � <A±A � T Y&$ $2C* 8=�=�
�������� 7�4 :"�� �� � ��2� %$$)� %$&$�;2��� ���� ��������� �� �������� ��� ���� � ��� � � ���� ��� �� ���U�� �
����� %2C2 7���� � �������� ��� ��� � ������� ��� ��� ���� �� ������ ����� :�����&)&*;� �� ���� ��������� ���� ��� ����� ��� � ����� ��� ������ :'6���, � ��2� &))&;2��� ������ ���� �� �� �������� �� �������� � ����� �H�� �������� �@���� :Y);>�� C* 8=�� �� �� �����0��� /� >�� &AB 82
3 ����� ���� :'6���, � ��2� &))%;� �� �� � ���� ����� ��� �������� ���� �0�������� �H�� ��� ������� �� ���� �� ������� :Y)� ��������� ����;2 ��� ���������� �������� >�� C* 8=� :��������� ��� �2 2 ��� ���� � � �������������� �� &$$ V;2 3>�� ���� ���� �� �� ������� �������������� �� ���� �������� �� <$ V >�� �� ����� ���� ������� ��������2 -��� ���� �������� ������ �� ���� �������� ������ ������� �� ���� � � ��2 :&))<; �� 8������ � ��2 :%$$<;2 3 ���� ������� 48=� ������ �� &&$8=� �� A$ 8=�� �� /�=� ������ �� B)# 8 �� CCC 8� >��� ���������2 E�� ��@���� �� ���������������� �� $2<� ���� ���� ��� ������ ��� ������ >�� ���� ������� �� '6���,� ��2 :&))&� &))%;2
-������� ���� ��������� � ������� ��� ��� ����� ��� � ���� ������� ������:-������ � ��2� &))CM '����� � ��2� %$$BM !���� � ��2� %$$C�� %$$<;2 7��������� �� ����������� �� !���� � ��2 :%$$C�; ���� ��� ������U�� >�� �������� ���� �������� ������� �� >���� ��� �������� �� � �������� ��� �� ���� �������� ������� ������� ��������� :��0����>� � ��2� %$$<;2 7 ���� ��������� �� ���� �� ���� ������ �� ��� ����>2
-������ � ��2 :&))C; ������� &A ������ ������� � �� %0&$ ����� � ���� ����2 ��� �����0��� �� �������� >�� $2)& 8=�=� �� �� ���� � �� ��������� :/��; >�� %2& 8=� 2 !����� ��2 :%$$C�; J���?�� �� ��������� ���� ��������� :� � �� � < ��� � * �����; ���������� �H�� �������� :Y);� ��� ������� :Y&$;� ������ :Y&&; �� ����� :Y); ��0 �������2 ��� �� �������� �H�� �������� �� ������� >�� $2)C 8=�=� �� �������� ���������������� �� ��� �������� ������ �� ����� �� ������� ����� >���$2<A� $2BB �� $2#*� �����������2 ��>����� �� ���������������� ��� � ������� ������ ��������� ���@��� ��� � ������� �� ���� ��� �� ��� �������� �� �������� �� ������������� �� �� �� ������� >��� ��� ������� � �� 7�4 ����� ��>�� ��� ��2
&C
��������� ���0��������� ���������� �� ���� ������ �� ������ �������������� ������2��� ���� �� '����� � ��2 :%$$B; ��� ������� �� ��� �� ��� �� ����� � �� ����
�� �������� ���� ���������2 ��� ����� :Y%%; >��� � �� ��>�� & ��� �� < ����� ������ � �2 ��� �� �������� >�� �� �������� ���� ��������� �H�� ���� ����� ��� ��������2 ��� �� �� ����� >��� ��������� ���� >���� �� ����� ������ �� �� ����0��������� ����������2 ��� ���� >�� � ��@���� ��������� >��� $2B)� &2% �� $2)%8=�=� ��� ���� � �� ��� �� �� & >��� :Y&$;� & >��� � % ��� :Y<; �� % � < ��� :Y<;� �����������2
��� ���������� ��������� ��� :!���� � ��2� %$$C�; >�� �������� ���� �������� ������� �� ��0����>� � ��2 :%$$<; >��� ���� � �� �> ��� �� ��� �� ��� ��� ���27�� ��� ��� ��� >��� ������� >��� � �� �� �������� ���� �������� ����2 ������������������� �� ��� �������� ������ �� ����� �� ������� ����� >��� �> $2*A�$2<A �� $2B&� �����������M ���� �� �>�� �� ��� �� � �� ��� ��� ����� ��� �0�� ��� ��� �������2
��� ���� �� !���� � ��2 :%$$<; � �� ������� ����� � �� ��>�� < ��� �� * �����:Y#$;2 ��� ������� �� �� ����>�� � �� ���� �� ���� ��������� �� �������� :Y&B; ������� ����� :Y&B; �� ������� ��������2 3����� ��� ��� ���� ������� � ��������� �������� ��������2 ���� ������� �������� ���� ��� ���� �� ������� � �������� �� ��G��� ������� ���>��� �� �������� � �������2 ��� ����������=��������7�4 ���� ��� $ � A �����>�� $2*A � ��� ������ �� ����� ��� �� ������� ����2 �������� �� �� �>�� ��>�� �� �� ���� �� &2% ������� ��� ����� �H�� ���� �� ��� :8������� ��2� %$$<;� �� �� ��� �� �� ���� �� $2## ��� � ����� �H�� �������� ���� :'6���,� ��2� &))&;2 "���������� �� �������� ��� �������� �� 4N'#7 :8������ � ��2� %$$<;�� ���� 4N'#7 �� ����� � ��� ����� �� ������ �� �� ��� ����������=��������7�4 ���� �H�� ���� �� ��� ������� ���������2 7H�� ���� ���� � ?��0���� ������� ������� >���� ��������� �� 7�4 �� �������� >���� ������� �� 7�4 �� ����������2
����� � � ���� �� $2% =� �� �� ������� 7�4 ������� � �� �������� � �������� �0��� 48=� ������ �� %2A< �� %2&A 8=�=� ��� ������ �� ����� ��� �� ������� ����� ���������� :!���� � ��2� %$$<;2
-������� ���� ��������� � �� ������� ���� ��� ����� ��� � ������� ������ :/��0���� � ��2� %$$*M 8����� � ��2� %$$A� %$&&;2 7���������� � �������� ���� �������� ������� ��� ��������� :����� � ��2� %$&%;� >���� >�� ����� � ���� �������� ������ ��������� "�� �� � ��2 :%$$);M ����� � ��2 :%$&$;M 8����� � ��2 :%$&&;M 5�6��� � ��2 :%$&&;2
/������ � ��2 :%$$*; �������� �� � ����� � �� *&0A% ������ >�� >��� ����� >�� ��������� ������ �� ��������2 ��� �� ����� >�� �� � ������� � �� �������� ���������� ����� �� �������� � �� �������M � ���� � �������� �� �� � �� �������� �� $2)B8=�=� >�� � ������ ������� �� $2C# 8=�=� �� �� ��������� ��� �� ������� ������2
- �� ���� ���� 8����� � ��2 :%$$A� %$&&; ���� �������� �������� � ���� ���������� ��������� �������� �� �������� � �� �������2 ����� ?�� ���� :8����� � ��2� %$$A;������� ���� �� ������� �� �������� � ���� ����� �� ����� :Y&$ ��� ���� ����;.%$0C$ ���� ����� <$0*$ ���� ����� *$0A$ ���� ����� �� A$0)$ ���� ����2 ��� �� ?�� >���� �� �������� 48=� �����>�� ��>�� � �� ������� ����� �� � �� %$0C$ ���� ��� ��0����M �� ����>�� � ��@���� 48=� ������>��� &2B� &2%� $2** �� &2$ 8=�=� ��� �� ���������� � �����2 7 ���� ���� :8����� � ��2� %$&&; ��� �������� �� ������� �� ����������?� �� ���� ������M �� �������� �� �������� >�� �� �?���� ��>�� :�\$2$B; ��� ��0��� � �� <$0*$ ����� :Y&$;� *$0A$ ����� :Y&$; �� A$0)$ ����� :Y&$;� >�� �� ����� ������� ����� � �� %$0C$ ����� :Y&&;2 ���� �����?������ �� ��������� >��� $2*&� $2B%� $2B%�� $2C* 8=�=� ��� �� � � ����� ��� ��� �� � �� �����2
������� �� �������� ���� �������� ���� �� ����� � ��2 :%$&%; J���?�� �� �������������� �������� �� � ����� �� age �� ��� ���� ��� LBM2 ������� �������� �����0��� >�� ��������� >�� �J���� %2&2
&B
CL = 48.1 + 124 · (LBM − 54.58)− 0.1777 · (age − 44.81) :%2&;
�&�&� �'()*(+,-./01.+2 ,3 :0;*0:01,*.:./0
(�� ���� ���� �� �� ���� ����� ������ ����� �0���� �� �� �� � ���U��� ��������� ���� ����2 -�� ��� ���� ���� �� ���� �� � ��� � �� �� ������� ���� ���� ������ ���������� ������ �� ���� ����� ���� ������ :���(���� � ��2� &))&M ������ ��/�����&))&;2
N
NH
N
N
HO
N
N
R
N
N
R
N
NH HO
N
N
RO
N
N
RO
N
N
HO O
Dexmedetomidine
G-dex-1
G-dex-2
H-1 metabolite
H-3 metabolite
3-hydroxymethyl dexmedetomidine
3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glururonide
Dexmedetomidine carboxylic acid
������ �� � � �������� �� /� ���� �� " � ��!�� �� ��� ������6 � ���� �� � /������) ��� ����� � ������� � �� /� ���� �� " � � � �� �� !�������� " #������$ ����9 / �� ������) �� ��� ��� ������� ������� ������ ������� 4,%3�� :���� �� ;�$ �4,,,� �� ������ �4,%4�"
�� ��� %2* �� ���U�� �� ������� �� ��� ���� ����2 7H�� �������� �� ���0
&<
�� �� �� ������) �� /� ���� �� ����������� ��� ������ �� � ����"��� 6�������< � ��� �� �� � )2���� 6���� �� ����������� �� �$ �� 6���� �� ����������� ����! ���������� ���� "
�030)0/+0 �0(/ +>0()(/+0 �0(/ �:#22�0(>1'? @,>5/100)2(��� � ��2 :&))#; #& 8=� &)C 8(�1� � ��2 :%$$$; #C 8=� *% 8(� E��� � ��2 :%$$&; B# 8=� &B< 871��� � ��2 :%$$#; C* 8=� &%& 8�,21�,70)(1.@0 7(1.0/12����� � ��2 :&))*; CB 8=� &$% 8).1.+(>>? .>> 7(1.0/12/� � ��2 :%$$%; C* 8=� &*# 88� � ��2 :%$&&; %A 8=� #A) 83����� � ��2 :%$&&; C$ 8=� %%# 8 :/U;3����� � ��2 :%$&%; B* 8=� &#% 8!���� � ��2 :%$&%; C) 8=� &$$ 8
���� �� ������������ ��� ���� ����� ���� )B V �� �� ����������� >�� ���� � ������ C V � ������ �H�� �� ���� :!���� �� ��U�� %$$$;2 8��� �� & V �� ���� �� ������� >�� ��������� � �� ���� :-��� '��� �� %$&#;2 (�� ���� ���� �� ���� ��0����U�� �� ������������ �����?����� �� �5�&7C �� �5�%�&$ :!��������� � ��2� %$$A;2��� >� �� �������� �� ��� ���� ���� ��� 50���0& �� 50���0%� �� ��� �������� #C V �� �� �������� ���� � ���� :-��� '��� �� %$&#;2 7���� � ���� �����0�� �� �� �0& �������� >���� ������ ��� &B V �� �� ���� � ����2 ������� �����?�� �������� ������� %A V �� �� ������ ��������2
4N'%7< �� �������� � ���� � �@�� ���� � �� ����� 3 ������� �� ��� ���� ����:!���� �� ��U�� %$$$;2 ��>����� 4N'%7< ���� ������ � >��� � ���� � �� ����������� ��� ���� ���� �������� � � �������� ���� �������� ���� :!���� � ��2� %$&%;2 ������� �� ���� ��� ������>���� :YC$ ���@��� >�� >� �� ���� ��� ��� ��� ��� � ����� %$$ �� ����; �� �� �� �� ��������� ���� ] � ��� ���� >�� � ] >��� ����?�� ������������ �� �?�� ��������� �� ��������2
��� ��� ���� ���� ���� �������� ����� ��� �� ���U�� �� ����� %2B2 4������������� ��>�� #& �� B# 8=� ���� ��� ������� � ������ �������� :(��� � ��2� &))#M(�1� � ��2� %$$$M (� E��� � ��2� %$$&M 71��� � ��2� %$$#;2 �� ������� �����0��� /� ��������>�� *% �� &)C 8=�� �� ��������� �� �� ��� ����0����� �� C � < �� �� &2) �<2C �� ������������ ���� ��� �������2 �� ���� ���� ���� ���� ��� ������� ��� ��������� �������� :����� %2B;2 9��� ����� ���� � �G�� �� ���� ��������� �� ��� ���� ����:(� E��� � ��2� %$$&;2
������������ ���� �� ��� ���� ���� ��� ��� ����� ��� ��71��� � ��2 :%$$#;2 3�� ����� � >�� ���� �� ��� ���� ���� �������������� �H�� ���� �� ������� �� ��>:&< V;� �������������� �H�� B0 ��� ������ �� ������� �� �� � :A% V; �� ���������������� �� ���� �H�� ��� ������� �� ������� :&$C V;� ����� � �� ���� �������� ��������� �� #$ �2 ��� ��� ������� �������������� ��� ��������� ��� �� &$$ V �� �� ������ ������ �� ���� ����������2
(�� ���� ���� ��� � �� � ������ ������� ���� �� $2*& :(�1� � ��2� %$$$;2 ������������ �� � ������ ����� I�> ��� ������ � ���� � ����� �G�� � �������� �� ��� ��� ����� �U� � ������2 ���� ��� ���� ���� ����� ��� ��� ���> � �������� ����������� :����� � ��2� &))%;� �� �G��� �� ��� ���� ���� ��������� � �� �> �����0��� >��� ����� ��� �� (�1� � ��2 :%$$$; � ������ �������� �� �� 3����� � ��2 :%$&%; ���������� ��� �����2 ��� �������� �� ��� ���� ���� �� ������ � �� ������� �����
&*
>���� �� �G���� �� �� ��� ���� ���� ���� � �������� >���� �� J���?���������2 ��� �G�� �� ��� ���� ���� � ������� ���� >�� ��� ��� >�� �� ���� �J��0��� � ��� ������2 �J���� %2% �� ���U�� �� ��� ��� �G��� �� ��� ���� ����� ������� ���� :CO; �� � ����� �� ���� � �������� Cp : = 8; � ������ ��������� ��� �� (�1� � ��2 :%$$$;2
CO = CObase ·(
1 − 0.34 · C3p
1.33 + C3p
):%2%;
�J���� %2# ������� �� ��� ��� �G��� �� ��� ���� ���� � ������� ���� � �����0���� ��� ������ �� ������� �� 3����� � ��2 :%$&%;2
CO = CObase ·(
1 − 0.37 · C3.15p
2.43.15 + C3.15p
):%2#;
- �� ����� �� �� ��������� ��J����� � ������� ����0 ��� �� �G��� � ��� � ���� �������� � ������� ���� ������ � ��� �� ��� ��������� � ��������� ��� �����:%2C = 8; >�� �� ����� � ������ �������� :&2# = 8;2 (�1� � ��2 :%$$$; ���� ��>���0������ ������ �������� ���� � ��� �� � ������ ��������� ��� >���� �� ��������������� � ������ ����� >�� �������� :�J���� %2C;2
CL =QH · fUB · CLINT
QH + fUB · CLINT· CB/CP
=(0.3 · CO)(0.0602/0.704) · 1.8 L/h
(0.3 · CO) + (0.0602/0.704) · 1.8 L/h· 0.704
:%2C;
3����� � ��2 :%$&%; ��������� ��� ���� ���� �������� � ��������� ��� ����� >�� ���>�� ���� :�J���� %2B;2
CL = 57 L/h ·(
COCObase
)1.24
:%2B;
��� ������� ������� ��������� >��� C$ 8=� :(�1� � ��2� %$$$; �� B* 8=� :3����� � ��2�%$&%;2 �� ��� �� ����� �J������ � �� �� ��������� �� �� Cp ���������� �?��� ����������� ��� ��� �������� #$ 8=� :(�1� � ��2� %$$$; �� #% 8=� :3����� � ��2� %$&%;2 ��>0����� (�1� � ��2 :%$$$; �������� �� �� �������� � �������� �� �������� � ��������������� �� �� �� � �� �������� ��� ��� 3����� � ��2 :%$&%;� ���� �� ��� ��� �� ������ ��������� ��� � � ��� � �� ��� ��������� � ��������� ��� �����2
��� ������������������������� �����������������������������
7������ � �� ��?��� ������ �� �� �(7 :&)));�
�������� ���� �������� � ��� ����� �� ��� ������� �� ���������� �� ,���/��� ���� ���������� � �� �,����� 2�� ��� ��� ������ ����� �������� ����,�������� ����,�� ����� �� � ���� �� ������&
���� ��?��� �G��� � ��� ���� ���� �� ������� ����� �������� ���� ���������23 � �������� ���� �������� ��� �>���� � �� � ��� � � ����� � ���� ������������ � ������ �������� >���� ��� � �� �U� ���0��������� ���������� �� ���� ��0����� �������2 9����� � �������� ���� �������� ���� �1� �� � J����� �� ��������������� �� ���� �������� ���� ���� �������� � �� �������� �� ������ �� ����
&A
� ������ �� ���������� �� �������� �� ��������� ���� ��� ������ �� � ����� �� ��0�������2 ��� ��?��� �������� �� �(7 ���� � ��� � ������ � >�� �� �� �������������� ���� ��� ������ �������� ���� �������� �������� ����� � >� ��0��� ��� ������� �� �� ��� ����. �� >�0�� � �������� �� �� ������ ����0�G��� ������ �������� :�(7� &)));2 3 ������ �� ��� �� �� �(7 ������ >�� >��1� �&)))� �� ���� ��� ��� ����������� � ����� � � ��� �� ��� ������� �� ��0����� � ���� �� � �2 ���� '�( ���@�� ��� ����� ���� ������ ����0�G��� ������ �� �� ����� �� ��� �������2 ��>����� � ����� ��������� �� ������ >�0�� � ������� ��� ������� ������ >��� �� ������� ��� �� ���� �� �� �������2
�&�&� �>10)/(1.@0 7,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>>./8 *01',:2! �1(/:(): 1A,�21(80#(/: �(?02.(/ *,:0>>./8
�'0 21(/:(): 1A,�21(80*01',:,>,8? ������� ��������� �����0?1� ��� ������ :>�� ���;���� �J����� ����2 ��� ���� ���� ��� ��� ��� �� �H�� �� �� ��� �� ���������� �� ���� ���� ��� ��������� :������ �� ����� &)A$M ��� �� � ��2� &)AC;2 ������ >�0�� � ��� ��� �� �� � �1������ ���� ������� �� �� �� ������ �� � ��� ����2 3 ������ ������ ���� � �����>>�� ������ ���� � ������ >�0�� � �������2 ��� ��� �������� ������ �� �� ������ � ����� ������� �� �� �������� ��������� �� �� ����2 ��>0����� �� ������ >�0�� � �������� ��J����� � ��� � � ��� �� �� ���� � �� ��� ��� ���� ���@��� �� �� ��������� ����� ?1� ���� �� �������� :������ �� ����� &)A$M ��� ��� ��2� &)AC;2 ���� ���� �� � ������ >�� ������ ������ � ������� ��������� >������� ������ ���J�� ����� �� ��� ���� �� ����� �� ����� ������� �� ��� ������� :�2 2 ����� � �����;2 7���� ��P���� ��������� >�� �� ������ >�0�� ��������� �� �� � �� � �� �������� � ? �� �� � �������� ���� ��� ��� �����������>���� �� ���� � ��P������ � �� ���U� �� ������ :��� �� � ��2� &)AC;2
3 ������ �� ����� �� >�0�� � ����� ���� �� �� ������ >�0�� � ��������2 ��� ���� ������ �� ������ >�0�� � �� �� ����� >�0�� � ����� :��� ��� ��2� &)AC;2 ����� ����� >��� ��� ����� �������� �� ��������� � ������ ����0�G��� ������ ��������� �� �� � ��� � ���� ���� ���������2�(?02.(/ *01',:,>,8? �� � �������� � �� ��� >���0��> ���J���� �������� �
�������2 E�� ������� ��������� ������� ��� ��������� �� ���� ���� ��� ��� >���������� ��� ��� �������� ��� �� �� ����� ��>��� � �� ���� ����2 ���� ��� ����.
P(H|E) = P(E|H) · P(H)
P(E):%2<;
>���� ^ ��� �,�� H ���� ��� ���������� E ���� ��� �,����� P(H) ���� ��� �� ��������������� �� H� P(H|E) �� �� �������� ���������� �� H ��� E� P(E|H) �� �� ��������0�� �� ������� E ��� H :���� ��> �� ����������; �� P(E) �� �� �� ��� ������������ Q ���� �������R2 ��� ������� �������� ��� ���� � ��� ��� ���������� ������� �������� 4��� ��� 4���� :�4�4; ����J���� >���� ��� � �������� � ��� �� ���0����� ������� ��� ���������� �� ���� ����� :8� � ��2� %$$%;2 ��� ���� �� ������ ����� ���� ��� �� ���� ���� �� �� ���� �� �� ��������� �� ����� ���? �� ��������� ��������2 "��������� ���� ��� �� � ���>����� � �� ������� ��������2 ������� ���������� ��� �� ��������� ���� �� ��� 2 �������� ����� ��� ��� ���� �� ��� ��P��� �� �� �������� >�� ��� � ���������� ����������2
��H>��� ����� ��� ������� �������� ���� �������� ������ ������ '!�� � :������� �� E���5�;� �� "-"��� :���� ��� ������ *2&2$;2
&)
�&�&� �,/>./0() *.;0:�0B0+12 *,:0>>./8
��� ���� �� ������ ����0�G��� ������ �� ���� �������� ������ >�� ������������ ������ � ��2 :&)**;2 ��� �� Q������ ����0�G��� ������ R >�� �������� ���� ���� ������� �� �� ����� �� ������ ��� �� ������ ����0�G��� �������� � �������� >�0�� � �������� :������ �� ����� &)A$� &)A&� &)A#;2 ��� �� ������� >�������� � ��� ������ �� ���� ��� �� �� ������ ������� �������� �� ������ ����0�G��� ������ M ��� ������ �� ������� � >�� ��������� �� � >�� � ���� >�� ���������� �������� ���2 ��� "-"��� ���>��� ��� ��� ��������� ��� ������� ���� &)A$:������ �� ����� &)A$;2
��� ������ ��� �������� ������ ����0�G��� ������ ������� � >�� ��>�� ����� >�� ������ ���� ��������=���� ������ �� ���� � �� ������� � ��������� �������� ��� �� ��������� ���� ���� ��� ���� ����2 ��>����� >� ������ @���?�� ��0�� ���� ����� �� ���. �; '���� ��� � ������ � ���� ������� ���� ��� ������� ��� �� �� ���� �� �� �� � ���������� ������ �� ��; ��� ���� ��� ������ >��� �� �� ������>�� ����� :������ �� ����� &)A$;2 ��� ���� � �����>� �� ���� �� ���� � �������������� �2 2 �� �������� ������� ��� >���� �� ��������� �������� ������ ��� ����������U����2 ���������� �� �� ����� �� � ���� �������� ������ � �� �� ��� ����� �� ������ �� ����� �� ���� ���� ��� ����������� �� ����� ���������� ��>������ ���������� �� �2 2 �� � ������ ������2 ��� �� ����� � ���� �������� ������� � � J������ �� ��������� ������ �� ���� �������� ���� ����2 "��������� ������� �� ����� �� �� �������� ���� �������� ����� �� �� ���� ������ � ���0���� ��������� ���� ��������� ��� ������� �����2 ���� �� ������ ��� ����0�������������� ��� ����� � ���>���� ������ ��H>��� ��� �� � ��� ��������� :����� � ��2�%$&#;2
"������ ����0�G��� ������ ������� �� �� ������� ?1� �� ��� ��� ��� ���0������� �� � �� �� ���� :������ �� ����� &)A$;2 3 ������� �� ��� ��� �� ?��� �G������� ����� ���� �G��� ���� ���� �� �������� �������2 -� ����� ?��� �G��� ��� ����� �������� ���� ���� �� �� �� ���� �� ��� ��� ���������� � �� ���2 ��� ���� ��?��� �G��� ������ �� �������� � � ������ ���� >�� �� *$ � � �� �� �G�� �� � ��� ���� � ��������2 �� �� ?��� �G��� ��� �������� ��������� �� θ :��>������ ���;� ���� ����� �� ��� ?��� �G��� �� ������ ���� Θ 2 ��� ��� ���� � ��0�� ��� � ���� �H���������� �� ������� >���� ��J���� � ���� >� ���� ����� >���� ����� �� ���������� ���� � �� ���������2 ��������� �� ?��� �G��� ����� �� θ48 �� θ/�� �� Θ >����������� ��� �� ���� ���� ���� � � �� �� �� ���2
9��� �G��� ��� ���� � �������� �� ������������ ��������� ����������� �� ����� ���� �� ������� � �������� ���0������� ���������� :����� �� ���� %$&#;2 �� ������ �G�� ������ �������� ��� ��������� �� � � � :ω; �� �� �� ���� ���� �G��� �������0��������� ���� �� ������ � � �� Ω2 ��� ��������� ������ �� ���� �G��� ��� �������� ��������� �� ��>������ ��� η �� ��� ��� ���� �� � �� �� ������������� >�� � �� �� $ �� ������� ��ω22
9������� ������ �������� �� ��G����� ��>�� ���� �������� �� ���������2 ��������� �������� �� � �� �� �������� ��� ��� ��������� �� �� � :σ; �� �� �����0��� �������0��������� ���� �� ������ �� �� Σ2 ��� ��������� �������� ����� ������ ��� ����� >�� ��>������ ������� ε2 ���������� �������� ����� ε ������ ��� ��G��� ��� �������������� ����� � �� �� �� � �� �� ������ � ����� ���� �� �� ε ����� ��>�� ��0��������M �� ��� ��� ��� �������� �� ���� :!������ � ��2� &))B;2 3 ������ �� ����� �� � ������� :�2�2 �� ����; �������� ���� ������� �����>� �� � ������� ����� �������� ���� �������� ��������M �� ������� �� ��� �� ������ ���� �� ������G�����2
��� �� �� ����� �� ��� ������ �� ����� >��� �� � ������ ����0�G��� ������ ���� �� � Q���� ��������� >�� ������ ����0�G��� �����R �� Q�������� ���� �0
%$
��������R >��� �� ���� ������ �����2
�&�&� �,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>>./8 7),+022
��� ����� � ����� ��� � �������� �� ������&���� 9��������� �� J���� �� ����� :&)<%;
������� �������� � ��@����� ��� �� ������� ���2 3� ���� >��� � ������ �� �������� �� ������ >���� ��� � ���� � ����� �� ������ ��� ����� � ����� ��������� �� ��������� ��>�� ����������2 E���� ��� �� �� � ���J��� ����������� �� � ���� �� ��� � �� � ���� ������� ������� ������ � �� �� ����?��2
-� ������ �� ������� ������ �� �� ������ � �� ���2 E���� �� � ��� ��� ������� ��� ��� � � �� ���1�� � � �� �� >�0�� ������ ���� � �� ���� �������� � ���� ��� ��� ���������� � ��� �� >���� ��� ������ �� �� � �� >���� ��� ���������2 ������� ����>� �>���� ��>�� ��G��� ������ �� �� ���� � �� �� � �� ���� ������� �� ����������2 7 ��� ��� �� ����� �� � �� �� ����� �� �� ���� ����� �� ������� ����������� �� ��������� ���� �������� ���� ����2
7 ����� ������ �� �� �� �� ��� � � ������2 ��� �������� � �� ������ �������0� ���� ��� �� �G�� �� ��������� ����� � �����. 7����� � ��2 :%$$#; ���� ������� �������� � � ���� � ��� >�� ��������� � �� ��� ��� ����� �� � ��@��� �2�2 ���������� ���� ��� � �� � � ��� >�� ������ � ���� ��� �� � ����� �� ��� �� ����� �2��������� � �� � ���� ����� � >���� � ��������� �� ������� ��� >���� ����2 - ������ ���� � ���� �� >�� � ����� �� ���� �� ������� � ������� ��������� �� �� ������� �� ������� �� �� ����� ��H>��� �� �� ����� ��� �� ������ �2
7 ���� ������ �� �� ������� �� ��I��� ������ � ������� �� ���2 ���� ������� ��� ��� ��� ��>�� �� ��� �������� ������ �� ��>�� � ���� �������� �� 0��� �� � �� ������ �������2 7 ����� ��>����� �� � ������ � �� ������ �� �� ��0����� �� �������� ��������� �� ������2
3 �� ������ ���� �� �� �� ��� ������ ���� ���� �� ����� � ���� ������ �������0��� �� � ���������� ��=�� ��������� ���� M � ������ �� � ������� �� �������27 ���� ������ �� @�� �� �� �; ��> >��� � ��������� �� ��� ���� � ���� ������ � ��;��> >��� � ������� �> ��� �� ���; ��> ��� � �������� �������� �� �� ���� :9���� � � ��2� &)A*;2 -�� � ���� �� ����� � ��� �� �������� ���? �� ������� ��0������ �������� �� �� ������ ���� �� ������2
7 �������� ���� �������� ���� �� ����� ��� � � ������� �����0?1� ����� ��������� �� � �������� ������ ������� ��� ����� ���� ��� ���� ����� �������� ��� ����� �� ���� �� ������� ��� �� �� ������ ���� �� ���� ����� � �� �� ��������� � ��2 :����� %$&&� � 2 %&;2 ��� ������� �� �� ���� �� �������� � ���������� ��� ��������� �� ��� �� >��� �� ��������� �� ���� � ���� �� ���� ��� ���� ��� �� ���0����� ���� �������� ���� �� �� ����� ��� �>��� �� �����?� ��>��� � :8������ ��2� %$$*;2
7���� � ����� ��� �H� ������� �� �������� �� � �������� ������� ���� ��� � ��� � �������� �� ��� ������� ��?��� ��� �� >���� Q� �������R �� Q ��������R ��� �������� ���� �������� �� ���2 ������ ���� � �� �������� ��� ���������� ���� ���� �� ������� ��>�� � ������� �� �������� ������ �� � ����� ������� � ��� ������ ������?����2 ��� ��� ���� ��� �������� ���� �������� ����� ��>���� �� ��������� �� � �������� ������� �������� ��� ��� ���� >�� � �������� ����0 ��� ����� �� � ��� ���� ��� ����2 ���������� ��� � Q� �������R ���� ������������ �������� ��� ��2 �� ������� � Q ��������R ���� �������� ������� � ��������� ����� �� �� ���� ��� ��� ��� �� �� ���� ���� ��� ��� ��� ����� � �� ���23 �� � �� ������0��0?� �� ��� ��� @�� �� >��� ��������� >�� � ��� ���� ��� ��0�� �� >�� ��������2 ��� ��� � � �� ���� � ����� ��������� � ��� ����� �� ����
%&
�� �� �� .��6 ������ � �+ � ��� ���������� �� ����� � �� 6���� � ��� � �+�2�������� ���� �" .� � ��� ���������� �� ����� � = � ��� ��� �2�������� ���� �� ����� � � � ��� ��� ��������� � � ��� 6���� �� ����������� �� ���� �� % �� 4 ��� � ����� �� � ���� ����������� ���� � �� ���6 �)"
�()(*010) ,/@0)2.,/�&$ CL/Vc�&% Q/Vc�%& Q/Vp/� CL/k10/� Vc · k12/k2148 Vc · k10L Vc · k12 = Vp · k21
����� :����� %2<;� � ��� � �� �������� � ����� ������� �� �������� ���� ��� :���� ������ �����; �� ��� ������ �� �� ��� ���� ��� ����2 -� ����� >�� ���� ���� ����U��� � �� � �� �������� �� ������� �������� ����� �� �� �������� �������� �������� ���� ��� >�� �� ����� � �� ��� ���� ��� ����2 7� ����������� 9�>��� �� ��U�� :%$&&� � &&*0&%%;� �� �� ���> � ���� �������� ���� � ��� ����� � �� �������� �� � � �� ��� ���� ��� ����2 ��� ��� ���� � ���������� ��� 0���� ��� �� �� ������?�� �� � ��>� ������ �� �� � ������� ��� � ��� ��� ����������� �� ��� ����� �������� ������� �� �� ����� ����� I�>2 ���� �� �� �������� �� ��>���0������ ���� �� ������ �������� :9�>��� �� ��U��� %$&&;� ���> � �J���� %2*2
CLH =QH · CLu,int · fu,b
QH + CLu,int · fu,b:%2*;
>���� CLH �� ������ ����� ��������� QH �� ������ ����� I�>� CLu,int �� �� ������ �0���� �������� �� fu,b �� ����� ������ � �����2 ��� ��� � >���� �����> �� ��QH � CLu,int · fu,b� >���� �� �J������ � ��> ������ ������� ����� ��
CLH =QH · CLu,int · fu,b
QH + CLu,int · fu,b
≈ QH · CLu,int · fu,b
QH
≈ CLu,int · fu,b
:%2A;
�� ��� �� �������� �� ���� �G���� �� �� ����� ������ �������� �� ������ �0����2 ��������� ��� �� � ����� ���� �� � �� ������ �� ������U� �U� �� ������G�� �� ��� ��������2 - �� ���� ���� �� ������� ������ � �������>���� ������������� ���� �� �� �� �2�2 QH � CLu,int · fu,b.
CLH =QH · CLu,int · fu,b
QH + CLu,int · fu,b
≈ QH · CLu,int · fu,b
CLu,int · fu,b
≈ QH
:%2);
3 ��� �������� �� ��� �������� �� ���� �G���� �� ������ ����� I�>2 ��������� ������ ��� ������� �� ������ �� 4N' �U� �� �� �� ���� �� � ���� � �� ���� �G��� ��������� >������ � ��� � � ������� ����� I�> ����� �G�� ������ ����� I�> ���������� ��������2
����� ����� � �� ������ ������� ���� �� � ��� � � �� �������� � ��� ����� ���0������ ���� >����� 4N' �U� � �������� �� ������ ����� ����� I�> ��� ������ � �G��
%%
�� ��� ���� �� �� ��� 2 ����� ��������� >���� � �� �������� ������ �� ������� ��� ���� ��� �����2
��������� ����� ��� �H� � ������ � �� ����� �� ��� ��� ��� ������U���� ���� � ������� ������ �� ���� ��� ��� �� � ������� ����� ��� ������ ��� ��� ����������� �� ��� �������� � �� ����� ����2 3 ���� >����� � ������� ����� >������ ���� ���J��� ��� ��� ������ ������� ���������2 ��>����� >�� �� �������� ��� Q ��������R ���� ���� �� �� ����� � ������� ����� �� ������U��� ���� ����� ���� >���� ����� ���� ����� ����� ����2 9������ ��� � ���� � �����0� ������ ���� ��> �� ���� � �� � ������ >�� ������� ������� �� �>�� �� ��>:��� � �� 8�� ��� &))*;2 7H�� �� ?�� ������ � >�� �������� �� ��������� ���0��� �� ���� � ��� �����J���� ������� ������ ��� �� ���� � �� � ������� ������ ?���� ����� �� �� �� ����� >���� �� ��������� ������ ����2 E�� ��� � ��� ���� � � � � ������ � �� ������ �����_ 7� �������� �� ��� �� >�� �� ��������������� � �> ����� �� >�� � ��I�� >�� ���������� ��������� ?�� �� ��� ������ ���� ������ ��� �� ����������M �� ��� ���� � ���� ��� ���� �� � �� >���� ��� �� �� � � �����2 3 ���� >����� �� ��������� >��� ������� �� �� ��� ��� ������������� ��>��� � :� �� ��> ����� ��� �� ������ ���� �; �� >���� �� ��>��� �� �������� �� �� ���� ������ >���� ���� �������� ������� � �� ������ � �� �� ����������� ��� �����2 ��>����� ����� ��� �� ������� ���� ��� ����� �� ���������������� ���� �� � ������� ������ 2 ��� ��� ���� � � ������� ���� � � ?� � ����� ���0���� ��������� �� ���� �� ����� ���� � ������ �� �������� ��� � �������� ��� ������������2 ������� �� �� ��?� ��� ���� � �� � �������0 ��� :"�������� &))A;�� �� ������ �� �� � �������� ������ �������� >���� �� ���� ��� �� ����� ��������������� ����������2
E�� � ���� ��� ���� ������� �� ���� ��� ��� �� �� �� �� ���� �� ���� � ��0�� �� ����� ���� � �� ����� ���� �� ��>��� � �2 2 �� ��� ������� �� ����������� ��� �� �� ����� ���2 ������ ���� ������ ��� � � ��� �� ����� ���� ����� � ���� ���� �� ������ �0������� �� ��� � � ���� ��P������ ����� >���� ��� ���� �� �����>� ������ ������M ������� �� ����� ������ >���� �G�� �� �������� �2�2 �� �> ������ ����� � ������ � �� � ��� ������� ������ ����� � �� ���0������� �� �� ��� ������� Q��� ����R2
- �� ���� ���� ��������� ����� ��>��� � �� �� ���� �� ���� � � ��� �� 0���� ��������� �� �� ���� �� ��� ������ ����������� ������ �� � ��� � ���������������2 7 � ������� ���� �� ��?��� ����� ����� ���� ���� ���� �� ���� �� ��0��� �� ������ �� ���� � �������� �� ���2 ������ ���� � ������� ����� �� ��G�� ��� ��� 3 ������ >�� ������ �> ���� ���� �� �� ����2 ��� ��� ���� �� ?�� ������������ ���� ��� ���� �I���� � ���� ��G��� ���� �������� ���� ����� � ��� �� %$ �� 0������ �� ���������2 3 >���� �� �� ������ �� � ���� �� �� �� >���� ������ �� �\$2$B�������� ��� �� � ��� �������� ���������� ������2 � ������� ������ �� ���� ���� ������ ��� �� ������� ���� ��� � ����� ������2
3 �� ���� �������� �� � ������� ������ ���������� ���� ���� ����� �� ����� ������� � ������� ��>��� � ���� � ���� ��2
��� ������ ������� �� �������� ������� �� ���� �@�� �� ����. ��� ������� ��� ��������� �������� �� �������� ���� :����� �� ���� %$&#;2
�&�&�&� �1)5+15)(> *,:0>
��� �������� ���� ��������� �� ����� ����� �� �� ���2 ���� �� �� ���� �� ����� ��� �� �� ���� ����� � ��������� ���� �������� ������ 2 E�� �� ��� � ����0 ���������� �� �������� ���� ��������� �� ���� ��������� �� ��� ���� ����������� �� ��� :����� �� ���� %$&#M ������� � ��2� %$&#;2
��� �������� �� �� ��� �� �������� ��������� >�� U��� �� ?��0����� �������� ���
%#
����� �� � �� ����� �� ���� �������� ���� ����� �� � �� � � ���� ��� � ������0����� ������ ������ � �� �������� �������2 (�� �������� �� ���� �� ���������U������ � �� ��� �� ���� �� ��� ��2 ��� ���� �� ��� �� �� �� ��?�� �� ���0������� �J����� �� ������ � ��������� �� � ������� �� �������� ������ �� ������������� ��� �� ��0���� ������ :����� � ��2� %$$*;� �� ��� ������0���� ������ >�� ����� �� ���� �� � ���� ��� �� ������ �������� ��>�� �� �������� :E����� � ��2�%$$A;2 ��� ������� ������ �� �������� �� �� � ���� � ����� � ���� ���������� ��� �� �� ��������� �� �������� �� �� ��� :����� � ��2� %$$*;2
Ac
Ap
CL/Vc
Q/VpQ/Vc
������ �� �+�2�������� �� ����������� ��� �� �"
��� ��� ��������� ��>�� ������ �� �������� ��������� >�� �� ��� ��� ��0���� �2 2 � >�0�� ��� � ���� :�� ��� %2A; �� ����� �� ����� �� ���������� ���� ��� ��������� :Vc �� Vp� �����������;2 ��� ��� ������ ��>�� ����� �� ������������ ��� �� �� �� ��������� ��� �� ���0�� ��� ��� �������� Q2 �� ������ ����� �������� :CL;� � >�0�� ��� � ���� �� �� ��?�� >�� �� �����>� ��G�������J�����.
dAc
dt= −Ac
Vc· (CL + Q) +
Ap
Vp· Q
dAp
dt= −Ap
Vp· Q +
Ac
Vc· Q
:%2&$;
>���� Ac �� �� � �� �� ��� � �� ����� �� ��� � �� Ap � �� ���������� �� 0��� �2 ��� ���� � ��������� Cp � �� ��� � � t ��� �������� ��� � ��� ������ Cp(t) = Ac(t)/Vc2 3 ������ �� ��� �� � �������� ������ �� �� ������� � � ������ ��� �� ������ ��� 8������ ������ ���� :�������� �� 5������� &)*$;2 ��>����� �� ���� �� ������ ��������� �������� ������� ���� � �������� �� � ������ �� ��0�� �������� ��� � �� ����2
4� ��� ��� ����� ��� �������� ���� � �������� �� ��� ��������� � �� ��0��� �� ��� � �� >��� �� ��������� >�� �� ����� �� ��� � ��I��� �� ��� ����0����� � ����� �� ���� �2 ��>����� ��� �� ���� �� ��������� ��� ���� I���� �� �������� �� ����2 3 �� ����� ���������� �� ��� �� �� ���� �� ����� � �������� �� ��� ��������� � ��� �� ������ I���� �� ������2 7���������� �� ���� ������ �� ��� ����������� �� ���� �� � ����� ��>�� �� ��� ���� � ��������� �� ��� �G��� ��� ������ ������� ���� �� � ���������� �G�� �� ��� � �� �� ���� � �������� ������� ��>�� �������� ��� ��������� �� ������� :���� � �� S����� &))A;2
3 ������ ����0�G��� ������ � � ������ ������� ���� ��� �� �� �� ����0���� ���� ����� �� �� �� � ��� ��� ����������� ����� � �� ���� ��� ������ �� ��G�������� ���������� :����� �� ���� %$&#;2
%C
�&�&�&� �1,+'(21.+ *,:0>
��� �������� ���� �� ���� � �������� ���� ���������� � �� �������� ���� ���� ����������� ��������� :����� �� ���� %$&#;2 ��� �������� �� ��� ������� ��������� ��� ��� �� � ���� ���0��������� ���������� ��� �� � ���� ����� �� �� ������������������ ��� ��� ����������2�/10)�./:.@.:5(> @().(6.>.1? �� � ���� �� ��� �� ����>� �� ��� ��� ��� �������0
��� � �� ������ � ���2 ��� ��������� ���0��������� ���������� �� ������ >�� �� 0�� �� ���������� �� ���> � �J���� %2&& :����� �� ���� %$&#;2
Pi = θP · eηi :%2&&;>���� θP �� �� ������ ����� �� �� ���� ���� Pi �� �� ��������� ����� �� �� ���� ���� ��ηi �� �� ���� �G�� �������� �� ��G����� ��>�� �� ������ ����� �� � ���� ��� ���� ��������� ����� �� �� ���� ���2 ���� ��� �� ���� ����U��� �������� � �� �0�������������� �� �� �������� � ������� ������� >���� �� �������� ��� � ���� �������������� :�� ���� %2)7 �� %2)�;2
−2 −1 0 1 2
A
η value
Den
sity
0 5 10 15 20
B
Clearance (L/h)
Den
sity
−4 −2 0 2 4
C
Baseline RASS
Den
sity
������ �� � ������ ����������� �� �� 6��� �" � ���� �� 6������ �� ��� �� ,">" ?� ��!2������ ����������� �� �� ����� 6��� �� ����! �� �� 6��� � �� ��� � �� � � ��� �� ����� �� %, �@�" .� ����������� �� ��� ��� �## ���� � ��� � ��!��2�������������� �� ���������������� ���� � �+ � 2A �� >"
7���� � �� �� �� �� 0�� �� ���������� ��� �� ��� ���� � �������� ����0 �������� ������ � �� ������ ��� � �� �� ��� � ��� ���� ����������2 ��� ���0������ ������ �� ���� ����U�� ����� � �� �������� ��� �� �������� ����� ��>��� ����� �� ���������2 7� � ��� ���� � ��� ��� ��� �� ���� ��������� >���� �� ������ ���� �� ������� ������ �� 9��� �� 7 ���� �� ������ ����� :97��;� �� � �� ���������� ��>�� 0B �� C :������� � ��2� %$$%;2 ���������� �� �� >���� ���� � ��?� � �������97�� �� �� ������������ ������� �� ����� ��� �� �����>� ���� ����U���
Pi =e(ηi+θP)
1 + e(ηi+θP)· 9 − 5 :%2&%;
��� ������ �� Pi >���� �> �� ������ ��>�� 0B �� C� �� ���> � �� ��� %2)42 -�������� �� �� ����� ���� ������ ���� ��� �� �� ���������� ���� ��� ��������� ��'������ � ��2 :%$$);2 ����� ������ ���� �� �� ���� � ������� ��H0���>�� �� �� �0���>�� ���������� :�� � ������ ���� ���0��� ������ ���;� ����� �� >��� �������0��� :�� � ������ ���� ����� ����� ������ ���;� �� �� ���� ���������� :�� � ���0��� ���;2
%B
���������� �������� ���� �������� ������ ��� �� ����� �� ω �� �� ���P��� ��������� �� �� ���� ��� �� >���� � >�� �P���2 ���� �� � ��� � � ���� ���� �� �� 0�� �� ��������� ��� ��� ����2 ��� ��� ���P��� �� ������� �� �� ���� ��� >������ ��������� �� �J���� %2&# :����� %$&&� � B$);2
CV =√
eω2 − 1 :%2&#;
>���� 4/ �� �� ���P��� �� ������� �� �� ���� ���� ��?�� �� �� ������ ������� ���� ��������� ���� ��� ������ ������� �� �� ������ ����� �� �� ���� ���2 ��� ��� ��J���� %2&# �� ��� �������� ������ ω �� �� ���P��� �� ������� �� ������ �� ����0���� ���� �������� ������ �� � �� �� ���� >���� >��� �� ���� ��� �� �� ����� �� ��������2 �� ��� %2&$ ���>� �� ���� �������� �� ��� ������� ��� �� � ����� ��ω2
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
020
040
060
0
ω
Coe
ffici
ent o
f var
iatio
n (%
)
ωexp(ω2) − 1
������ �� � ��� 6������ ����� ��� �� �� �����/�������2��� 6������ � ��� ��� � �� ��������� �� ω" �� ��� � ��� �6 ���� �� �����/�������2��� 6������ �� � ����6 �) ������� ��ωB,"A
�'0 )02.:5(> @().(6.>.1? �� �� �������� ��������� >�� �������� ���������� �� �� 0���� ������� �� ���������� ����� ���� :(����� � ��2� %$$*;2 ������ ���� ���������������� ����� �� �� ������ �� �� 0������ � �� ���������� �� ���������� �� ��0� ������� ����� ���� :�J���� %2&C;2
log(Y) = log(IPRED) + ε ⇐⇒ Y = IPRED · eε :%2&C;
>���� N �� �� �������� ������ 3'9�( �� �� ��������� ��������2-���� ��� ������������ ����� ����� ���� ��� ��������� �� ��� �� �� ��������
� �� � �������2 ��� ���� ������ �� � �0������ �������� ������ � ����� ���� ����������� �� ����� �� � ������������ ����� ���� :!������ � ��2� &))B;2 ��� ������������� ���� �� � ���� ��� �� ������2 ����� � �������?�� �������� ����� ���� �� ����� ���� � ������ :!������ � ��2� &))B; �� �� �� �� � � �������� ���� �� ����� �������� ��� �������� ������� :������ � ��2� %$$);2 ������ �� �� ��� �� �������� ���������� �� �� � ��� ������� �� �� ��������� ��>�� �� �� ����2 -��� �� � ��� �J���� � ���� >��&$ V �������� ���������� �� �� ��������� ��1�� �� � ���� >�� #$ V �������� ����������2������ � ������� �������� ����� ���� �� �� ���� � ���� � ��� �� ���� 2 ��� ��� ����
%<
������ � ������������ �� ��� �� �� �������� ����� ���� �� ���� � ������ �� ������� �� �� ���� >�� ������ � ��� �� ���� :"���� � ��2� %$&%�;2
��� ���� �� ���� ������ ���� ������ �� ����������� �2 2 ���0������� ����������2 3������ >���� ��� ��� ������ �������� ��� ������ ������� � ������ ���0������� ����0������ �� ���� �� ?���0�G��� ���� ��� ��� ��� �� �I�� �� �������� ���������� :!����0�� �� ������� &))#;2
�&�&�&� ,@().(10 *,:0>
��� ������� �� �������� ������ �� � ������ �� � �� �� ��������� ���0������������������� � �� ���� ���� �� ������ �� � ���� �� ���� �� �� ��� � ��G��� ���0������ :����� �� ���� %$&%;2 7� � �������� ��� ���� � >���� � ��� ���� � �� �0���� �� �� � ��� ���� � ��� ������� �� �� ��� � �����M ������ � >���� �� ���������� � � ���� �� ���U� �� ���� �� ����>�� �2 3 �� ������ � �������� ������ �� �������� ������ �� �� ������ ��� � �� ������ ���������� � ������� �������2 ������ �� ���� ������� ��� ��� ��� �� ?�� J������ �� �������� ����������� � � ����0���� ���� �������� ������� �� �� �� ������ �� �� ����� �� � ���� �� �� ������ � �� �����2 ���� �������� ��� ��� ���� � ������� ���U���� �������� ����� ��������� ��������� >�� � �� ��� � � �� :9���� � ��2� %$&&;2
��� � �������� � �� ������� �� �� ����� � ������� ��� � �� �� � ���0�����?��������� ���� �� �������� �� �?����� ������ ����� �� �� �������� ���������� :�2 2 ���0���� ������ ����� \B$V;� � �������� � ��������� ���0��������� ���������� �� ��������������� :(����� � ��2� %$$*;2 ��� ������� ��� ����� ������ � �� ��@������ �� �� ������ � �� J����� �� � �� �� ���� �� ����������� �� �� ��� ��>��� �� �� ����0������ �� �� ������ �� �������� ����2 (�G��� � ��2 :%$&&; ������� � ��� ������������� ������� �� �� �?���� �� � ��������2
��� �������� ����������� �� �� ������� �� �� ���� >�� �� ��G��� ������2�J����� %2&B� %2&< �� %2&* ����� ��G��� >��� � ��?� ������ ��>��� �� �������������������� ������������ ��� �������0��� ���2
Pi = θ1 + θ2 · (COVi − COV) :%2&B;
Pi = θ1 ·(
COVi
COV
)θ2
:%2&<;
Pi = θ1 · eθ2·(COVi−COV) :%2&*;
>���� Pi �� �� �������� �������� ���� ��� ����� ��� ��������� �� θ1 �� �� ���� �������� � �� �������� ������ θ2 �� �� � ���� �� �G�� �� �������� ��� � �� ���� ����COVi �� �� ��������� ����� �� �� �������� ��� ��������� �� �� COV �� �� �������� ������� �� ��������2 ��� �� � ����� ����� ���� �� ��?�� >�� ��G��� ���� ����U����2������ ���� ���� ��� �� ���� ���� �� �������� ����������� �� �� �� ������� ���� ����2
�J���� %2&A ������ �� >�� �� ��?� � ��� ������0��� �������� ����������2 3�� ���� �� �� �� ����� �� COVi �� �� ����� & �� $� �� θ2 �� �� ������� ��� � � ������ ��� ����� >�� COVi = 12
Pi = θ1 · (1 + θ2 · COVi) :%2&A;
��� ������ �� ������������ � ��?� � �������� ���������� � ��� ����� � ��������� ���� ������ �������� �� ���� � � �������� �������� ���� �� ����� �������� �������� �������� ������� ��� � ������ � �������� �������2
%*
������� ���� ��� ���� ��� �� �������� ������2 ���� �����>>��� ����I� ��� �� �� ��������� �� ���� ���� ���2
-� ���������� �� � �� ���� ������ �������� ���������� �� ������ � � �� ���0����� ���� �������� ����2 ���� �� ������ �� ���>��� ��� �� ������� �� ����������� ����������� �� ������ �� � �������M ��� �� ��> �� ���>��� �������� ����0�� :S���� �� !������� &))A;2 �������� ��� ���>��� �������� ������ ���� ������� ����� ���� >���� ��� �� ������� �������� ����������� ��� ���� >�� � ��� ��� ��������� �������� �� �������� ��� �� ���� �� ��� ���� �� ��2 7����� ��� ����� ����0������ �������� ������ ���� �� � � ���� � ��� �������� ��� ����� ����G��� �������� ����� �� ����� �� ��� ��2 ���� �� ������ �� Q��� � ����R ��� �� � ��� ��� � '����� "8�� ��H>��� :'����� � 4��������� 4���� "��� 4���������7;2 ��� ����� � �� ���� ���������� �� �� ��� ��� ����� � �� -�@����� �����/���� �� � ��� ��� ��� � η ������� >���� ��� �H� ������ �� ������ � :!������ �������� %$$*;2
7���� ���� � �� � ��� �� � ������� ����� ��� ��� :η ������; �� ����������� ������� � ��� �� � ��� ��������� ��� ������ �������� �� �2 2 � ��� ������U�� ��0����� ����� � ������ ������� �������� ����������� >���� �� �� �� ������� ��� ����� �������� ���� �������� ���� :S���� �� !������� &)));2 ��>����� ����������� ��� � � ���� >������M �� � ��� ���� ��� �� ��������� ��� � �� �� ���0������� �� �� ��������� ��� ��� �� �� ��������� >��� �� � ����� �>���� �� ����0���� �� :!������ �� ������ %$$*;2 7���� >������ �� ����� � η ������ ������ >��� �0��� � ��������� ��� ��� ���2 ���� ��� � �� �� η ����� �� ������� ��������� ��� ����� ��� :�� ���0������� ���������� �� � ������� � �� ����;� � ���� �� � �������� �������� ��> � ��� � � �� �������� ����� >���� �G�� �� ��������� ��� �� �� � ����0 ���2
8���� �� � �������� ������ ��� ��������� �� ��� �� '���0������0"-"��� ��H>�������� � :9���� � ��2� %$$*M 8���� � ��2� %$$B;2 ��� �� ����� ���� ��� Q���� ������������� � �� ������� �������R2 3 ������ �� ��� �� �� >��� Q������ �R � ����� ����� ����� � �� ������ � �� η �� ε ������ �� ������ >��� � �������� ���� �������� ����2
���� �������� ������ �� � �������� �>���� � �������� ��� �� ��� :5��� ����%$$C� %$&&;2 3����� �� ������ ��������� � �� ���� ��� � ����� >��� �� �������� ����� �� �� ���������� ��>�� ��G��� ��������� ��� ��������2 7H�� ���� ����� �������� �� ��� ���� >���� ��������� � ������ �� �� ����2 ���� �� ���� �� ������ �� ��� �� �� �������� �G��� ��� ��� ��� �� �������2 ���� �������� � �����U���� ��� � ���������� ��� �?�� �������� �� �� ������ ��� � � �� ������� ���� ������2
��� ���� �������� ������ �������� �� ������ � �� � >�� ��������� �� � ��0���� :5��� ���� %$$C;� �� � ���� ������� ��� � � ���� ��� ��������2 ��>������� ���� ��� ���� ��������� � �� �������� ���� �������� �� ��� :��� �2 27 ��� � ��2� %$$<M 9���� � ��2� %$$)� %$&$M �� � ��2� %$&$M !���� � ��2� %$&&;2 3 ��� ������?� �� ���>�����2 -� � ���� ���? �� �� �������� �� �� � ������ �� ����� �0��� � ��� ���� �� ������� �� �?���� �� �� ��������� ���������2 3 �� ���� � �����>���0 ���� �� ������� �� �� ���� � ���� ��� � ���� � ���� �� ��� ���������� >���� ��������� � ������ � �� ����2 ��� �������� �� � �� ��������� ����������� ������� � ������� ?1� � ���� ���� �� �� ���� ����� �2�2 � ���>��� �������� ��������� �� � � � �2 3� �� � �������� ��� ����J��� ���� ���� � �� ���� � ���0��� ���� �������� ��� �� ����� :�� � �������� �G�� �� �� � ������ �����; �� �������� � ���>��� �������� ������� >���� � � ������ �� �������� ���������� �� ��� Q��� �?��R2
3 �� ���� �������� ������ ��������� � �� ���� � ���� � ������ �� �������� ��0����� �������� � �� ����2 3�� ��� ��� ���� � �������� �G��� ������ ���� ���� �� ��
%A
�������� �G�� �� ��?�� ��� ��� � �� �� ���� ���� �� ������ �� ���� � ������ :3������%$&&� � ������;2 ������ ���� ���� �� ���� ���� �� ������ �� ���������� � �� �� ��� ������ �� � ���� ������ ��� ���>��� �������� ������ :3������ %$&&� ��0����;2 ������� � �� ���� �� ��������� ���� ����� � �� ���� � ��P��� � ������ >������������ ������� � ������ � �� ���� ���� :��� �2 2 !�����>�� � ��2� %$&&� ������;2
7 �������� ������ ���� ���� �G��� �������� ������ �1� �� � ��� ��� �� � ���� ������ � � �� �� ���� �������� ���� ����� � ?��� �G��� :!������� %$&%� ������;23 ��� ��� �>���� �� ��������� ��� ������� �� �� ���� �� ������� ���� �� �������0���� �� ��� ��� ������ >�� ���� �G���2 ���� � ���� �������0��������� ���� ���� ����� >���� ������� �� ���� �G��� �������� ���������� �� �� ���� �G����������� �� ��� ���� ���������2 ����� �� ���������� ��>�� ��� ��� ��� ����������������� �� ���� >�� � ��������� �� �� ��������2 ���� �������� ��� � � �� �������� �� � ���� �������� ���� ����� � ?��� �G���2 3 ���� �������� ������ ��� ������0���� ��>�� ���������2 ��� �������� ��� � ���� ��� ��� M ��>����� ��� >��� >����������� �� ��J����� � ����� ������� �� ���������� �� ��� ��������2
�&�&� �1(1.21.+(> 1021./8 ./ /,/>./0() *.;0:�0B0+12 *,:0>2
7 ���� ���� ������� ��� ��������� ��� �������� ��� � ������ ����0�G��� �����. ��8���������9��� ���� 7����� 3��� ���4������ :734; ��������� 3��� ���4������:�34;2
-� �� ����� ���������� �� 8��������� 9��� ��� �� �� �� �� � � ������������ ��������� :(����� � ��2� %$$*;2 E�� ��� �� 8��������� 9��� ���� �� ��@���������� ����� �� � �> ���� �� �� ����� � �� ��� ��� ���� :��� ����;2 ��� ����� �� �� ���� �� �� ��� ���� �� ��������� �� � ������� ���� �� �� �> ���� >���� ������ ��� �� ?��� � � �������� �0������� ����� :��� �� 8��� &))C;2 ��� ��@���������� ������ ��� ���� �� � �� ���0�J���� ���������� >�� �� �� ���� �� ������ �J���0� �� ��G����� � � ��� �� ���� ���� :������ �� ����� &)A$;2 7 ���� �� ���>� �� ������� ������ �� ���0�J���� ���������>�� ������� �� �?���� ������ �� ������� �� ������ ������ � �� �������� �� ����� %2*2
�� �� �� ���� �� ���2�C��� ����������"
�� ���� �� ������ �Y$2$B �Y$2$& �Y$2$$B �Y$2$$&& #2AC& <2<#B *2A*) &$2A%A% B2))& )2%&$ &$2B)* A&<# *2A&B &&2#CB &%2A#A &<2%<<C )2CAA %** &C2A<$ &A2C<*B &&2$*$ &B2$A< &<2*B$ %$2B&B
������� �� � �� ��� ��� ����� ���� ��� Pi >�� ��?�� �� Pi = θP · eηi � �� ���������� �� � %C2 "�>� � �� �> ���� �� �� � ���� ��� � � �� ��?�� ��
Pi = θP
(COVi
COV
)θcov
· eηi :%2&);
��� ����� ��� ����� ������� >�� θcov �� ?��� � U���� �� �������� ���� ����������� �� ��� ����2 ���� θcov � U��� �� ��������� �� �� ���� �� �� ��� ������� ��� ���� ��������� ��>�� �� ���� ��� �� �� �������� ��� ��������� �2�2 �� θcov ������ ����� ������� �� � ���� ������ �� ��� � �� � ?��� � � ������� >�� �� � U���2
��� ��@����� ����� ������ ��>�� �� �������� �� �� ��� ���� �� �> �� �� 0�����2 7H�� �������� �� ��G����� � ��@����� ����� ������ :�-�/;� �� �� ����� ��� ���0�J���� ���� � ����� ��� �� �� �?���� ������ ��������� >�� �� ������ �� ��
%)
���� ���2 ������� �� ���� ��� >�� ����� � �� ���� :θcov;� � �� �������� �� >�� ���� ��� �� ������ � ��-�/ �� ��� �� #2AC >���� �� �� ������ >�� �\$2$B ������:��� ����� %2*;2 ��������� �� ����� ��� �� �� ������� �� �� �������� ��� � � � ������� ���� >�� �\$2$B ���� �� � ����� �������� ��� ��-�/ �� ���� �� #2AC2
��>����� ���� ��� �� � �� ����� ������ �� 8��������� 9��� ���2 3 � ���� ������� ��� ���� ������ ���� �G��� �� �� ���� ��� �� ����� � � 8��������� 9������M �� �������� ���� �� �J��� � �� ��� ���� ��� >�� �� ������� �� �� ���� �G�� ���� ��� �� ?��� � U��� :��� �� 8��� &))C;2 ��>����� �� ��>�� ������� �� ��������� �� ���� U���� ������� ������� ��� ���� � ���� ������2
7 ����� �� ���� ������ �� 8��������� 9��� ��� �� �� � �� ����� �� ��0��� ��� ������ :E,���� � ��2� %$$&;� �� 8��������� 9��� ��� ��� � � ������� �� ���� �?���� �� ����� ���� ���� � ?��0����� :�-;� ?��0����� �������� ��� ��� :�-4�;�� ?��0����� �������� ��� ���>�� ������� :�-4�03; �����2 ���� �� ��������>�� ���� �� � ��> � ��� �� ���������� ��� ���������� �� � ��> � ��� �� ����������23 ��� �� �� � >���� �� ���� ������ � ��� �� �� �>� Q����R ��� ��� ����� � 0��� ��� � "-"���* �� ������ ������� ��� ������� �0������ ��� ���������� ������� � ������� ���� ������� ���� ��� ��� � �� ��@����� ����� ����� � ���� ��� 0��� �� ���� � :���� � ��2� %$$);2 3� �� �������� �0������ ����� ��� �� �-�/ ������� �����>� � ���0�J���� ���������� �� �� �> ����� ��� � ������ � ������ ����������������2 3�� � �� ���� ���� �� ������������ ����� ��� �� ������� ���� ���0����� �� �� ��@����� ����� �� �-� �-4� �� �-4�03 ������ �� �� �> �����:�2 2 �������� ������� ���0�������� ��� �U���� �7��; ������ ������� � ������� �������� �� 8��������� 9��� ����2 3 �������� ��J���� � ��>�� �0����� ���� �� �\$2$&� 8��������� 9��� ���� �� ���� � ������ �� ������� �� ����� ������� ��������� �� �� ����2
������� � ������ �� ��� �� >�� ��� 8��������� 9��� ��� � �� ��� � ����0������ ��� ���� �� ������ ���� � Q������R �� �� �� ��� ��U� �������� �� �����������?��2 "��������� �� ������ �� �� ������ �� �� ��� ��U� �� � ���2 ���������� �����0� 8��������� 9��� ���� � � � ���0�� ��� ���� �� ���� � ������ �� �?���� ������2���� ���� �� ��� ��� ��?� �� ��� �-4� �� �-4�03 ������ ��� ������ ��E,����� ��2 :%$$&; ��� &$ �� %B �� ����� ���@��� ��� ������2 �� �� �����D� ��>��� �� �� �� ���������� ��� � ��� ��?� �� ��� �� �>� ��������0 ��� �U��� ����� ��� ��� �����M ��>����� ��� ��� ���� ����� � ��� � ���������� :���� � ��2� %$$); �� ����0���� ����� �� ������� � ������� ������ ������ >�� � ��� �� ��� ��U��2
E�� � ��� �� ��� ��U��� �� �������� ��� � ���������� �������� :9��8; ������������ ��� ���������� �������� ������� � ���� �� ����� �� ���� �� �� ���� �� ������ ���� ��������� >�� �� ��� ��� �� ���� ���� :'������ �� ����� %$$$� � 2 #&C;2 ��� ���0������ ��>�� ��� � ���������� �� 9��8 ���������� �� �� �� ��� ��� �� �� ��0������� �J����� :%2%$ �� %2%&; ��� ��� ��� �� ������� :����� %$&&� � 2 &)B;2
Σni=1(xi − x)
n:%2%$;
Σni=1(xi − x)
n − 1:%2%&;
��� �J���� ��� 9��8 ������� ��� ��� ������� �� ��� ���� :0&; ������� ����� �� �� ����� � :x; ����� � �� ���� �� �� �� ��� �� ������ :����� %$&&� � 2 &)B;2 7�n ���������� �?��� �� �������� ��� ��� �� ���� >� �J����� �������� ���� ����2��>����� >�� � ��� ������ �� n� �� 9��8 �J���� ��� ������� ���� �� ��� ��� ��� ���� �J���� ����� � ��� � ����������2 ��������� � �� �������� �� ��� � ������������� ���>��� ���� � �� �� �?�� �0������ � � ��� �� ��� ��U�� ������� � ��� ��� ��>���������� �� 9��82 ���������� 9��8 �������� ��� �� ���� ��� 8��������� 9���
#$
���� � ���� �� ��@����� ����� �� ������ � �� � ��� �� ��� ?��� �G��� �� ��0�� �G��� � �� ���� :'������ �� ����� %$$$� � 2 #&C;2 ��������� ����� >�� ��G���?���0�G��� �� ���� 0�G��� �������� ��� �� �� ����� � �� ����� �� ���� �������������������2
7���� �������� �� ��� ���� �� ������ �� �� 7342 3 �� ��?�� ��
AIC = 2k − 2log(L) :%2%%;
>���� � �� �� � ��� �� ���� ���� � �� ����� �� 8 �� �� ���������� :7������ &)*C;2!�>� �� OFV = −2log(L)� �� �� ������� �� AIC = 2k + OFV2 ��� 7�����3��� ���4������ �� �������� ����>��8���������9��� ��� �� � ����������� �2 2 >���� ��� ���� �� �������� ���� ��� �� ��������� � � ���� ��� 2 7 ��� ��� ����� ����� �� ���������0��� ������� ���� �� �J���� CL = (Vmax)/(Cp + Km) ����� ��������� �� � �����0�������� ���� �� ?�� ����� Vmax �� Km � �� � �����2 E���� �� ��� �� ������ � 734 �� ��� ������ � ����� �� ���� ���� �� �� 8��������� 9������2
��� ������� 3��� ��� 4������ :�34M ���� ������ ���>��U 4������; �� �� ���� � 734��� � �����U�� �> ���� ���� ��� ��� �� �� 7342 �J���� %2%# ��?�� �� �342
BIC =k · log(n)− 2log(L)=k · log(n) + OFV
:%2%#;
>���� � �� �� � ��� �� ���� ���� � �� ���� �� �� �� � ��� �� ����������2 4� 0������� ��>�� 734 �� �34 ��� �� ��� � �������� ��������� :����� �� ����%$&#;2
7� � ?�� ��� � ������ �� �� � ����� �� � ��� ���������� �� �?�� ���� ������� ��������� ������� �� �� � ���� ���� �� �� ������ � ������ ��� �� ��� �� �� ����� �� ���� >�� � ����� � �����2 7 ��� ���. 8� � �� ���� �� �� ���� �� ���� ���� ��� �� ���� >�� � �G��� �� ���� � �� ���������2 ��>����� � �� ����� ���������� �� � ���������� �� �?��2 3 ��� ����� � ����� �� ��� ���������� ����> �� ��� �� �� ������ ����� �� �� �������� ���������� �� >�� � � ���� � ������������ ����� �� ������� �� ���� >�� � >�� � � �� �?�� ��������2
�&�&� �71.*(> :02.8/ ./ /,/>./0() *.;0:�0B0+12 *,:0>2
'������� ���� �������� ����� �� �� ���� � �� ���� �� ������� � � ���?��� �������� ������ ��2 �� ��� ��� �������� �� �� ��� �U� �� ���� �� ����� ������0 ��� � ������� �������� � �� ��� �� ������ ��� ���� 2 -�� �� ���� ���� ����� ��>0��� � :�� ���� �� ���� ��� ��� ���; � ?� �� ��� �� ����� �� ���� ������ ����> ���� �������� :7���� �� - � ����� %$&$;2 -�� �� ���� ������� � � �0���� ��� ������ ��� � �� � �� �� �� ��� �� ��� �� ���� � �������� ���� ����������1� � ���� � �������� ��� ������� �H�� � ���� ��� �������� �� ������ 3��� �������� :�3�; ��� ������ ����0�G��� ����� >�� ��������� :���` � ��2� &))*;2 '�����0�� (0��� �� ���� � ���� ��� �������� � �� ����� ������ ������� �� ������ � ��2:%$$#;2 ��� �3� �� ������ ������� ��� �� ���� �� ����� � ��� �U� �� � ����� ���� �3�2 ��� �������0��������� ���� �� �� ���� �� ������ ��� ����> �� �� �������� �� �3� :9��� &)CBM 4�� ��� &)C<;.
FIM(q, Θ)−1 ≤ COV(Θ̂) :%2%C;
>���� J ��� �� ���� ��������� ������ � �� �� ���� ���� ���� ���� ��� ��� �� �� ���� ���� Θ̂ �� ��������� �� ��������2 ��� ���� ���� Θ ��� ���� �� � �� �� Q���R���� ����2
#&
��� �� �J���� %2%C ������ � �����>� �� �� ��>�� �� � �� �� ������� �������0��������� ���� �� �� ���� �� �� ��������� ����� � �� ���� ������2 ���� �� ����������� ���� �� �������� ��� ������� �� �������� �� ���� ��� ��� ��� �� � ����� ����>���� �� � ����� �� ������ �� ��0��� ���� � ���� �� ����� � �������0��������� ���� �� ���� ��� �������� ���� � ��P����� �� � � ��� �� �� ����� �� ����2 ������ ���� ������ ����� �� ������ �� �� ������� ������� � �� ��� ����� �������� ���� �������0��������� ����M � ���� �� ����0������ ��������� �����2
��� ���� ������ � �� ��� �U�� �� �� �2 2 �� ��� �� ��� � ��� �� � ��� ������� � �� ����� �� � ��� �� ����� �� ���� ��� ����� �� �� ���� �� ���� �������� �� ����� ����2 3 �� ���� �������� � ������ ��� �� �� ��� � � >���>� ����� ��@�� ��� ��� ��� �� ��� �� �� ��� � �� :5���� �� 7����� %$$<M - � ���� ��7����� %$$);2 ��������� �� ���� �������� �� �� ��� �U�� �� �� ��� �� ��� �� ���� ������� �2
-�� �U��� �� �� ��� �� ��� �U� �� ���� ������� �� �� ����� �� �U� ������ �� �� ����� �� �� ?�� � �� ��� ��� ��>�� ���� ������� :�2 2 - � ���� ��7����� %$$);2 3� �� ��� � ��� �� ���������� �2 2 ��� � � ��� �� ����� �� ���� �� ��� � � ��� �� ����� �� ��>� �� �� ��� �U��� � � �� ��� � ��� �U� ������ ��� ��� �� �� �> ����2 7���� >�� � ��� �U� �� ���� >���� �� � �� ���������� ����� �� �������� � ���� ��� ��� ���� �� �� � �� �U� �� ��� �� �� ����>���� ����� �� ��������2 ���� �� ������ >�� � ��?� �� ��� �U��� ���������>���� �� �� ��� �� ����� ������� �� �� �� ���� ���� ������� >���� �� �������� ��� �� � �������� ��� ����� ���� �� �� ���������� �� ������� �G��� :8���a05���b�� ��2� %$&%;2
-�� �� ���� �� �1������ ������� � ����� � ��� �P��� ��� �� ���������2 ������0 ���� ��� �� ���� �� �������� ���� ������� � ������ �� �������� �� ��� �� ��� ���� 0���� ����� �� ����� �� � �� �� ���� � �� �U� �� ������ � �� ����� ����� �� �0������� ��� �� ����2 ���������� ����� >��� � �� ����������� ������� � ����� �� ��� �� �� �������� ����� ���� �� � ������� ����2 ��>����� ��P������ �� ���� �� �0������� � � ��� �� ��� �� ���� �� ������������ ��������=���� ������ ��������2 7 ���� �� �����>� ���>����� �� �� ����?��.
[ 7���� >��� �� ����� ������ �� ������� ���� ���������� �� �� ?���2[ �� � ���� �� ������� ����� �� �������� ��J����� ������ � ��������� �� ����� ��������� ����� ��� �� ���� � �� �������� ���� �������� ������ � ����� :����� �� ���� %$&%;2
[ 7 ����� ���� ���� �� ����� � ����� � �� ���� � ��� �U� �� ���� 2 ���� ������ � � ������ >�� � ����� ���� ��� �� ��������� :��� �� 9��������� &))*;2������ ���� �� ���� >��� ��� �� ��� �� ��� ��>>��� �� ������ �� �� �> ����� ��� >�� �� ���� ���� �� �� ��� �U���2
[ E�� ���� � � �> ����� �� �������� ����� ���� �� � � ���� �� ��� ���� ��� � � ��� �U��� :"���� � ��2� %$&%�;2 ��>����� �� �� ���� ��� �U�0�� �� ��� ����� � �������� ������� �� �������� ����� �� �� ��G��� ��� �� �>���� ������� �� �> ���� � � � ���� � ��G��� ���� ��� �� ������� �� ��� ��������� � ���� �������� �� ����2
����� ��� ��G��� ������� >���� �� �� ���� � �������� �� ��� ���� �� � ���� 2 ���(0��� ���� ������� �� ����� � ��� �U� �� ���� �� �� �� �3� �� � �� �� ��� ���� ������� ��� ���������� �� ��� �� ���� :7���� � ��2� %$$*;2 ���70��� ����������� �� ����� � ���� �������� �� � �� �U�� �� ���� �� �� ������ �� �3� :7��0�� � ��2� %$$*;2 ����� �� �� �� �� ��� ��� ��� �� �� � ����M � ���� >����� �� �0� �U� �� ���� �� �� ������ �� �3�� 70��� ���� �� �U�� �� �� �� �������� �� ������ ��� ��� ���� >���� ������ ��� �� ���������� ��>�� ���� ����2
#%
������ ���� ������� � �� (0��� ���� ����2 �(0��� ����� ��� ��� ���� ����>� �0������ � �� ������� � �� ���� ��� ��� ��� >�� ��� �U� �� ���� :(���� � ��2�%$$B;2 7���� ������ �� (0��� ���� �� (�0��� ����� >���� �� ���� >�� �� ����� ��� ��� �� � ����� �� s ���� ���� �� ��������� �� �������� :7���� � ��2� %$$*� � &#A;2
3 �������� ��� �� ���� �� �������� ���� �������� ������ �� �� ������� ����0��� >�� ��H>��� �����?����� ���� �� ��� �� �������M ��� ���� ������ '�3� >���� ������� � 9 :��UU��� � ��2� %$&$;� '���(>���� �� ����� ������ �� ������ :��������� � ��2�%$$CM "���� � ��2� %$&%�;� '��(�� >���� �� ����� � ����� :5���� ����� � ��2� %$$*;� ��E�'-'� >���� �� ����� � ����� �� ��������� �� � ���0���� ��� �� :(�G��� � ��2�%$$<;2 ��� �� ���� ��� �� � ������ �������� ������� � �� �� �� � ���� �0������� �����2
��� �������� �� ���������� �� ���� �������
3 ��������� ������� ������ �� ������ �� �������� :�2�2 �� ������� �� ��0����� �� �� ��� ;� �� �� �� �� � ���� ����� � ����� ��� �� ���� ����������G������ ����� ��>�� ����� �� �������2 (�� �������� ���� ���� ��� �� ������ �� � ���� �� �������� ������� >���� ���� ��� �� ��G������ ��>�� ����� ��������� �� �G�� �� �������� �� ��� �� �� ��� � >�� ����> ��������� ���� ����������� �� ������� ����������2 �� ������ ��� ��� ���������� � �� ��� �� ���� �����G������ ��>�� ���� �� ������ � ����� �� �������2 ��>����� �� �������� ������� �� ���� � �� ��������� �� ��� � ������� �� ���� >�� � ��� ��� ���������� � �� ��� �� ���� �������� ������� ����� � �� ��� �� ������� � � ��� � �� ������ �0������ ������ ���� ��� /�� �� ���� � �� �� ���� ��� �������� :7������� �������� %$$A;2
7 � �������� ������ � ������ ���� �� ����� �� �������� �� �� ��� ���� ������������ ��� �������� ��� �� ��������� �� �����0��� ��������� �H�� �������� ���0� :9�>��� �� ��U��� %$&&;2 /��� � �� ��������� �� ������ ��� �������� ��> �� � ���� ��� � ��� � ����� � �����0��� ��������� �� �������� �� ��>� ��� � �� �����0�� ��� � ����2 7H�� �������� ������ ���� � �� ��������� �� ���� ������ ���� ������� �� ������ � ���� ��������2
7�� �� �� ���������� ������� ����> ���� ���� �> ����� �� �� >��������2 ��������?� �� >�������� >��� �� ��� ��� �� ���������M ��>����� � �1� � >��� �� ���� Q���R �� ��G��� ����������2
�&�&� �>>,*01).+ 2+(>./8
���� ����� >��� ?�� �������� �����> �� � �� �� ����� ���� � ���� ���� ����� � ���0�� �2 ���� �� ��������� �� ���� ���� ����� � ���� ��������� >��� �� ���������2
�&�&�&� �>>,*01).+ 2+(>./8 ./ 6.,>,8?
����� � ����� ��� ��� ��� � ���@�� �� ��������� ��� �������2 7������ � &<C$� 5��������������� �� ���������� ��>�� ������� ��U� �� ���� >�� � :5������� &)&C� � 2 B;.
3�� ���� �� ��2 ���� � ����� ����� ��� � ����� �� ����� �� ���� ��/�� 2�� /���� ��/���# 2��� � ��� ����� ��� ��� �� � ����� �� � ��� ��� � ����� �� ���� �� �� ��/��2�� ��4�� � 5���6 '7����� ��� ���� 2���� /� ��� ���� �� � ����������� ��� � ��2�� ����� ���� �� � �� ��� ��� ������ �� ��� ��&
7��� ���� ����� ��� �������� �� ���������� ��>�� �� ����� � �� ������ ����U�� ��� � ����� �� �� � ��������� ������� :�J���� %2%B;2
##
PRED = θ1 · WTθ2 :%2%B;
7 ����� �� ���� ���� J������ >�� ��������>�� ���1� �� �� ���� � �� ���� ������� ���� �� ��G��� �� ��� ������ �� ���� � �� ���� ���� >�� �� :!������� &)#%;23 >�� ���� �� �� ������� �������� ���� ��������� ��������� � ���� >�� � ������ � ����>�� �� $2*C� >����>�� ��� �� � �� ���� ����� � ���� J������2 '���� � �� ?�� � � ������ ���� �� �� ������� ���� �� �� ���� ������������� ��� ������ ��>�� � � ����>�� �� %=#� >���� ���������� � ���� ������� ���� :��7; �� � ��� � � ����� �� ���� ���� ��U� ��������2 3 �� ��� ��� ������� � ��������� ����� >�� ��� ��� �� ����� ��#=C :!������� &)#%;2 ��>����� �� �� �� ����� ��� � ����� �� %=# >�� ��������� ��������� �� #=C >�� �������� �� ��� � ��� ������� ���� �� %=#2
8���� ����� � ��2 :&)#C; ������� �� >��� �� !������� �� ���� �� ������ �� �� ����0 ���� ����� ��� ����� ������� >�� $2*#C2 !������ :&)<&; �������� �� �� ������� $2*B �� ����� ��� �� ���� �� ��������� ����� �� �� � ��������� ������� ������ ��>��� ����� � �� ����� �� $2*B2
7 ��� ���� � ������ �� ���� �� >���� �� ����� �� $2*B ������� ����� ���� �0���� ���� � ������ ���� �� �� ��� ���� J���?�� ������ ���� ��>�� $2B �� &� �������>�� �� 5��U��� :%$$B;2
7 ��������� ����� ��� ��� � ����� �� $2*B >�� ������� �� E�� � ��2 :&))*� &)));�>�� ?�� ���� �������� �� ����� �� ������������ �>���� � ������� � ����� ���� ����� ������� �� QJ�����0��>�� ��>R� �2�2 �� �� ����� ������� ��� �� � �� ��� �� �����������>�� ����>�� � ������ � �� ��>�� �� #=C2 ����� ���� :&))); ������ ������� �� ������U�� ��� ����� � ������� �� ����� �� Q ������� �P�����R2 ����� ��������������� � ��������� ����� ��� �� ��� �� �� #=C ������ >���� ��� ��� ��������� ����&)#C2 ��������� � ������ �� � �������� �� �� ������ J������ ���� ���������M � �� � ��� ��� >��� � E�� � ��2 :&))); ��� ��� ���� B)% � �� ������� � ������2 ��>����� ��������� ���� ���� �1����� ������� 2
7� ��������� �� 7��� � ��2 :%$$A;� �� ��� ��� E�� � ��2 :&))*; ��� �>��� :��� �>� ���������� �� E�� ���� ����� � �� ������ E��� ���> �� �J���; ���� �� ���0��>� ���� ���� ���� �� �������� ������ �>��� �� ���� �� ��� �. �; 3� �����������U� �� ������ �� ���� ���� ��; � �� ����� ?��� � ���; �� ���� � ������ ������� >�� ����>�� �� �� ��; � ���>� ���������� �� �����0������� ���� ��� ������ 2 ��� ��� ��� ���� �� ���� �� �� ����0J������ ����� >���� � �� � �� � ���� � �� �������0��� ��� �U���2 ��>����� >�� ������ � �� ���������� ��� �U��� �� �������� �������>� �� �� �� �� ���� ���� �� �� E�� ����� 7��� � ��2 :%$$A; ���� �� �� ��0� �U��� ������ � � �>��� �� � �� �� ������� �2�2 � ����� ������ � ��������� �>���2 -���J��������� ��������� �� �� E�� ����� ��������� �� 7��� � ��2 :%$$A;� ��� �� �����>�.
[ 3������ ��?��� �� �� ��������� ����� ������� � �� E�� ���� :�������������� ������ � �� ������ ������� �� ������� �� ����� �������;
[ 3�� ���� ��� �U��� �� �� ��������� ����� ������� � �� E�� ����[ 7��� ��� �� � ?��� ���� �� ������ >���0������� ������ ������ :�� ����� �������;[ 7��� ��� �� � �����0?��� �>���[ 3������ �������� �� ��� ���� ��� ����� �� ����� ���� �
�����J�� >��� ��� ���� ��� ��� �� ���� � � ��2 :%$$A;2 ���� �������� �� >������ E�� ���� ����� ���� � ����������� >���� �� �� ������� �� � ����� ����������� ���?�� � � �� � �� ������ ��� ���������� � ��G��� ����� ���� ��������2
3 �� �� �� ���U�� �� �; �� ��� �� ����� �� $2*B �� � �>� ����� ������� ��������� ���� ���������� �� ��; �� ��� �� � ?��� ����� �� $2*B �� ������ � �� 0������� ����� �2 3 >���� �� ������� � ��� �� �� ��� �� � ?��� ����� �� $2*B �������� ������� ���� >���� ���� � ������� ������� ��������� �����2
#C
�&�&�&� �'0 520 ,3 (>>,*01).+ 2+(>./8 (/: (80�:070/:0/1 *(15)(1.,/ 35/+1.,/2 ./ 7'()*(�+,-./01.+2
7��� ���� ����� ��� ���� ��� ������� � ���� ���������2 ��� ������� �� �� ���� �� �� �� �� ��������� � �� ���� �� �� ��?�� �� ���� ���� � ������ ���� �� �������� ���?� ��� �������� >�� ���� ���2 ���� ���� ��� ��� ������� � ��� ��>��0������������ �� ���� ��������� �� >��� �� >���0������� ����� � �� ��� >�� ������� ��������� ��� ���� ��������� ��� ���� ���2
3 ������ �� ��� �� ���� ���� �J����� � ��>��0������� ����� ��� �������� � 0�������� �� � ���� �� �������� �� ������ ���� >�� � �� ��� � ����0��� �� ���� ��� �� �� ����� �J����� :��� ��� �� ������ &))<;2 ��� ����� ��� ������ ��� �� ��� � ����0��� �� �� ������� ������ ������ ���� ��������� �� ���� ������������ � �@�� ���� � �� ����� � �� � � 2 ���������� � �� � �������� ������ �������� >����������� ������� ���� ��� ���� �������� ��� ��������2
3 �� ��� �� ��� �� � ?��� ����� �� $2*B �� �������� :�������� &))<M 7����� � ��2�%$$<M 7����� �� �������� %$$A� %$$)M ������� � ��2� %$&#;2 7 ?��� ����� �� $2*B �� ��0�� ���� ������� �� ����� �� ��������� �� ��� ��P��� � ������ ���� �� ����>�� � �� �� � ���� >�� �� :7����� �� �������� %$$A;2 �� �� �� ��� ?���0��������� ��� �� �� ��� ��� �� � � �0������� �� ����� ������ �����2 ��� �0����� ����� >�� ��������� ������� � >�� ���� �U�� �� �� ���� ���� ���� ����0������� �������� � ����� �� ���� :7����� �� �������� %$$A;2 3 >�� ����������������U�� �� � ������ � ��U� �� � ��������� ������ ���� ��� � �� ������� ���������� ��� ��������2 9������ � ��� ��� ��?� �� � � ���� ��� �����> �� ��������� � �� �������� �� ��� ����� � �� ��������� >�� �� � ����� ���� >�� �� �2�2�� ��� �� ������� :��8��� � ��2� %$&%;2 ��������� E� � ��2 :%$&#; ���� J���?�� � 0������� ���� ���� ������ ��� �������� �������� � ��G��� ������������ ������ � >���� � �� �2 ��� � ������� ������ �� �������� ���� � �� �� ��� >�� �� ������������� ����� ������� �� ���� ��� �������2 ����� ���������� ��� ���������� � �� ����� � �0������ ������ ����� �� >��� �� ���� >��� � ����� ��� �� ��������� ������������ � �� �������� � ����� �� ����2
��� � �0������ ������ ����� �������� �� 7����� �� ������� :%$$A; �������0 ������ � � :'�7; �� � ����� �� ������ � ��� ���0 ������� � �� �� ���0 ������� � � �� ���� �� � �������� ���� �� ������� � �� �������� �� ���� �� � ������ �� � � �� �������2 �� �� ���U� �� ������ �� ������� � �� �������� ���� ��������� >�� �J���� %2%<.
CL = CLpop
(WT70
)0.75
· PMAHill
PMAHill + PMAHill50
:%2%<;
>���� CL �� �� �������� ��������� CLpop �� �� �������� �������� ��� � *$� ����� PMA�� ���0 ������ � �� Hill �� ���� ����� >���� �G��� �� ����� �� �� ������ �� PMA50�� �� '�7 � >���� �� �������� �� B$ V ����2 �� ��� %2&&4 ���>� �� ������� � �� ������ �������� ������ � �� �� �� ��� %2&&( ���>� �� �������� ������� � ���������� >�� �� ��� ��� ���� �� �� ���� ��� ������ ������� �� 7�� � ��2 :%$$A;2 ���? ��� ���� �� �� ���� >�� � �������� ������� � �� ��>� ����� ��������� �� ���� "����� ����� �� "����� ��� ���� ������ :"�7"��;2
�� �� �� �� ��� �� ���� ������ �� � �� �� ��� ������� �� ������ ��������� � �� � �� �����2 ���� �� �� ���� � �� ������� � �� ���� ������ �� ����0���� �J���� %2%* ��� ��� �������� �� � ������ � ���� ���� ����� �� '�70����� ������ :7����� �� �������� %$&&�;2
#B
FBirth =
1 + FBMAX/(
1 +(
PNATB50
)−FBHILL)
1 + FBMAX:%2%*;
>���� FBirth �� �� ����0������ ������ ������ FBMAX �� �� ��� � ������� ��������� �������� �� ���� ���� PNA �� ������ � �� TB50 �� �� ������ � � � >��������0������ �������� ������ �� B$ V �� ���� �� FBHILL �� �� ����� ����� ��� �� ������ �����2 ����� FBirth ���������� & �� �� ������ � � �� �� ���� ��������� ���� ����� �� �� ����� �� �J���� %2%< >���� ��@�� ��2
7 � ������� ���?���� �� �� ���� ���� �J���� ��� ��� �������� �� E� � ��2:%$&%;2 ���� �������� �� �� ����� ���� ��� ���� ���� ����� ��������� �� ����>�� ���������� �2�2 �� �� ����� � �� ���� ��� ����� �� ������ k� ��
k = k0 − kmax · WTHill
kHill50 + WTHill
CL = θCL ·(
WTWTstd
)k:%2%A;
>���� k0 �� �� ����� �� k >�� ���� >�� � �� U���� kmax �� �� ��� �� �������� � k ��� �����>�� �� Hill �� �� ����� ����� �� �� ������ k50 �� �� ����>�� � � >���� �� ��������� k �� B$ V �� ��� �� �� WTstd �� �� >�� � ��� >���� �� ������ ����� �� ��������� θCL�� �������U��2
E� � ��2 :%$&%; �������� �� ��� ���� ����U��� ������ �� ��� �� �� ��� ���� �0���U���� ���� � �������� �� ������� � �� �������� ��������2 �� ��� %2&&� ���>� ���������� �������� �������� ������ ���� >�� �2 ��>����� E� � ��2 :%$&%; ��� � ������ ���� � ��� ���� ���� ����� >�� � �� ����� � �0������ ������ �����2������ ���� ��� ���� �����?���� ��J����� ��� ���� ���� �� ���� ���� ����� >��?��� ����� �� ���� >�� � �0������ ������ �� ��������2 ��� �������� ������� ���� ��������� ����� ���?���� �� �� ������ ������ � >���� �� �����k ��� �� >�� � ��>�� ����� :������� � ��2� %$&%�M 3�� � ��2� %$&#;.
k = kcoe f f · WTkexp
CL = θCL ·(
WT70
)k :%2%);
>���� kcoe f f �� �� ���P��� �� kexp �� ����� ��� �� ��� � �� k � ������ � >�� �2�� ��� %2&&� ���>� �� �������� ������� �������� ������ ���� >�� �� ����� � �� ����0 ��� ������ ������� �� ������� � ��2 :%$&%�;2
���� ���� ��� ��� ���� ���� � �������� �� ������ �� �������� ��� ������� :���0���� � ��2� %$&%�; �� ���U��� :3�� � ��2� %$&#;2 ��� ������� ������ ���� ��� ������� ��������>�� ������ ��� � ������� � �� ��� ��� ����0������ :������� � ��2�%$&%�;2 ��>����� ����� �� �� ����� �� ����� �� ������ ��� �� � ��� � 0���������>�� � ����� ���� � ��� � ���� ���� ����>�� � �� ����� ������ �����2����� ��������0����� ���������� :�J����� %2%) �� %2%A; ���� �� � �������� >�� ����� ����U� � ������ ����� �� � �� � �� ��> >����� ��� ������ ��1�� ��>���� �� ����� >�� � �0������ ������ ����� :7����� �� �������� %$$A;2
��� ��� �� ���� ���� ����� � �������� � ���� >�� �� ����� ������ ������ ������ �������� �������� � �� � ������2 ������ �������� ������ � �� ���� �� ������������� � ����������>����>��� � ������� � �� ����0������ ����� :3�� � ��2�%$$);2 ��� ��� :%$&&; �������� � ���� ���� ������ �������� ������ ���� >���� � �0������ ������ ����� ��������� �� 7�� � ��2 :%$$A;� ��� ��������� ������ �������� ��� ������ ��� �� ���������� ������� ������2 ��� ��� :%$&&;
#<
0 2 4 6 8
510
2030
A
Age (y)
Wei
ght (
kg)
0 2 4 6 80.
00.
40.
8
B
Age (y)
Cle
aran
ce m
atur
atio
n
0 2 4 6 8
C
Age (y)
Cle
aran
ce (
L/h/
kg)
5 15 25
D
Weight (kg)
Cle
aran
ce (
L/h/
kg)
5 15 25
0.6
0.8
1.0
E
Weight (kg)
k
5 15 25
F
Weight (kg)
Cle
aran
ce (
L/h/
kg)
5 15 25
0.7
0.8
0.9
1.0
1.1
G
Weight (kg)
k
5 15 25
H
Weight (kg)
Cle
aran
ce (
L/h/
kg)
������ � ������������ �� �� �� ����� � �� ��� �) ����� ���� ������! � ��� �"" 9 6 ���� �� �� �� ) + �!�� �� �������� �� �! " 9��� /����� ���� 5D5E# ���6 )" ���� ���������� �� �� ����� �� �� �����! + �!�� ���� �! � �� 6�� 6 ���"?" � ���� �� ������� �� ����� 6 ���� �� �� � �������� �� �! � �� �� ���� �) �� ��!2��� �� ���������� �� �" ����� � � 6��� � ��� � ���� ��� � ��" �4,,(�� �������! ���� � ���� !����)"." 7 �!��2� F��� �� ����� 6 ���� �! � +� � ��!��� �� ���������� �������� �� ����� ���� ����2��! �) + �!�� �� ������ ���� � ��"� 4,,(�"9" 7 �!��2� F��� �� ����� 6 ���� �� ) + �!�� ���� � ��"� 4,,(�"E" � 6 ���� �� ) + �!�� +��� �� �� � �) EC������ 4"4( �� ����� � � 6��� � � ���� �) 7��! � ��" �4,%4� ��� ��������"G" 7 �!��2� F��� �������� �� ����� 6 ���� �� ) + �!�� �7��! � ��"� 4,%4�"1" � 6 ���� �� ) + �!�� +��� �� �� � �) EC������ 4"4& �� ����� � � 6��� � � ���� �) ?��2� ���� � ��" �4,%4�� ��� ��������"D" 7 �!��2� F��� �������� �� ����� 6 ���� �� ) + �!�� �?��� ���� � ��"� 4,%4��"�� ������)� �� ��� � ��� �6 ���� ��� ���������� �� �� �EC������� 4"48� 4"4( �� 4"4&� ������ �� ������� ���� � �� ���������� ���6 � ������!�� � 9� G �� D�"
�� ����� �� ��������� ��������� �������� � ���� ������ � �� �������� �������� ���� ������ �� �� ���� >�� ���� ���� ����� �� � �� ����� ������ ����� :7��� ��2� %$$A;2 3 >�� ���� �� �� �� �������� ����� �� �� ��������� ���� ���� �J����>�� � � �� � ��>�� A V �� %& V ������ � �� � � ����� �2�2 �� ���� ���������>��� ���� ������� �� �� � ���� � � ���� �� �������� ������ >��� �������� ��� ��� � ����2 ��� �� �������� ����� MPE� � ���� >���� ����� >�� ��?�� ��
MPE =∑(predicted − observed)
n:%2#$;
(����� �� ���� ��� � �� %& V� ��� ��� :%$&&; �������� �� �� ���� ���� ����
#*
>�� �� ����� �� $2*B �� � �� ����� ������ ����� Q��� ���� ��������� ��>�� �� ������ �������� � ������ ���� �� ��� �� ������� �� �� �� ��1�� �������� ����� ���� � � ���� ��� �� �������� �� ������ ��������R2 ���� �������� >�� �����J���������� �� �� �������� �� �� ���� :7����� �� �������� %$&&�;2 ��� ������ >� �� ��� � �������� �������� �� ��G��� ������ ������ ����� �� ?1� � �� ��� ���0�����?�� ����� � ������ ��� >�� � >��� � � �� � ��� ���0�� ����� ��� ����� :������� � ��2� %$&%;2 ��� ������ ���� �� �� ���� ���� ���� >�� �� ����� ������ ����� �������� �������� ������ �� ��������� �� ������� >�� ��0����������� ������ �����2
7���� ��������� �� ��� ��� :%$&&; �� �� � ��� ��������0������� ���� �� ���0���� �� ��������� �� ������ ��� �� � ���� ��������� ��� ���� ����� �� � �2 ������ � ����� � �� ������ �� 7�� � ��2 :%$$A;� >���� � PMA50 ����� �� BC2% >���� >��������� � ���� >�� � Hill ����� �� #2)%2 3 �������� ��� >���� �� �� �� �������� >�� � ��@���� ������ �������� >���� ������ ����� ������ >� ����� �� � � :�� ���%2&&4;2 -� �������� �������� ��� �� �������� ���� ���� >�� � ��@���� ��������� ��� ��� �� ��� ��� :%$&&; �� � � ����?����. ��� >� ����� � � ����� � �� ��� ����� ��� >��� %0&$ �� ��� ������� �� #0B ���� ��� �������2 ��������� �� �� � ���� �� ����� ��� �� ����� >��� < ��� �� C ������ �� � �� ��P��� � ���> ����������������� ����� � ���� � �� ������2
7���� �������� ��� ������ ������ ������ ��� ��� ������ �� �� !������� ��2 :%$&&;2 ����� ����� ���� �� ����� � ���������� ��������� ���� ���� ���� >�� ������ ����� :���> ����� � ��2� %$$C; � ��� � ���������� ��������� ���� >����� �� �������� ������ ��������� :!���� � ��2� %$$);� ��� �������� ���� �������� ������� � �� � ������ �������� ����� �� >�� � ���� � ����� �� �� ��� ����������2 ��� ������ ����� �� ���> ����� � ��2 :%$$C; >�� ���� ����U�� �� ��
CL = CLpop
(WT70
)0.75
· (1 − βr f · e−PNA·log(2)/Tr f ) :%2#&;
>���� PNA �� �� ������ � �� βr f �� �� ������ ����> ����� ���� ��������� �� Tr f �� ������0���� �� �������� ������2 3 ������ �� ��� �� �� ���� ������ � �� ��������>�� �� �� � ���� �� ��� ��������� �� ���� >�� � ��� �� �������� ������ :!����� ��2� %$$);2 !������ � ��2 :%$&&; ���� �� �� � ������� ���� ��� ��1�� ��������� ��������2�2 � >�� ��1�� ���� � ������ ���� ��������� � ����� � ������� � �� ��� ���� ����0������ �����2
����� ��� ��������� � � �� ����� ���� >����� ���� ����� � �������� �������� ���� ��� �������� ������ �� ������ �� � ������ �� � ���� ��� ��� ����������������2 ���������� ������ �� �� ?�� �� !������ � ��2 :%$&&; �� � � ������� ������0�� ���� :!���� � ��2� %$$); >�� ��� Q ������U����R �� �� ���� ���� ���� :���>0 ����� � ��2� %$$C;� �2�2 � >�� ��1�� ���� � ������ ���� ��������� � ����� �� >���� ������� � �� ����0������ �����2 -� �� � � �� ��� ��� ������� � ��0���� �� ���� ���� ����� �� �� ��� ��� � � � ������� �������� � � �� ��1�� ���� ��������� �� ����� ���� �� ���� ���� ����� �������� ������ �� ��� ������U���� :���� ����� %$$&;2 ��� ������ �� !������ � ��2 :%$&&; ������ � ��� �� � �2
�� �� � �������� �� � ������ ����� � �� ���� >���>���� � ��� �� �� �������������� � �������� � ��� � �����2 ��������� �� � �� �� �� � �� � ��� �� ��� ������ ���� ����� >�� � �0������ ������ ����� >��� �> �� ��������� ��� ���2
��� ��� :%$&&; ���� � �� �� ������ ����� ��� � �������� ���� �������� ���� ��� ������ ��� ������� �� ����� �������� �� �� ����� �� $2*B2 ��� ��� � ������� ������� �� � ��� ��� ���> �� �� �� ����� ������ ����� ���� � ��������� �� �� �������� ���� ����� :���� � � ��2� %$&%;2 ��>����� >�� �� �� �� � ������������ ��� ������ � >���� �� � �������� � ������ � >�� � ��@���� �������� ��� �����> � �� ���� %2&&4 �� %2&&(� �� � #<2 ��� ����� �� �� ������ �������� � �� ���� %2&&4
#A
�� %2&&( �� ������ �� �� ��� �2 ���������� �� � � �0������ ������ ����� >������� �� � ��� � ����� � � �� ������ �� ������ ��� ��� ��� �� E� � ��2:%$&%;2 ��� ���� �� ��� %2&&� �� %2&&�2
��� ��� :%$&$; ��� ���� �� �� ���� ��� ��� ��� �� �� ������ ����� ��������� � � � �� � �� �� ��� ��U� �� �� ����2 ���� �� ���2 ��>����� >�� � ���0���� �� ��� �� �� ��� �� ������ �� ������ ����� ������ ���� � ������������23 �� � ��� �� � � �� � �������� ������ �������� >���� �� ������ ������� �� ���0��� ��� ������ � �� ��� ��� �������2 ��� ��� ���� �H�� � ����� �@����� � >�0�� ��� � �������� ���� ���� �� �����?���� ��� � ��0�� ��� � ���� ��� ����� �� ���� ��� ��� ���� �� �������� ����� �H�� ���� ��� �� �������2���������� �� ������ �� �� >�0�� ��� � ���� ��� ������ � �� � � �� ���� ����� �2�2 �� ��� ��� ������� �� ���� ����2 "��������� �� >�0�� ��� � ���� �� ��������� � ���� �������� ��� � �� ��� ��� ���� ���������2 �� ������� ����������� ������ �� ������ � �� ��� ��� ���� ����2
��� ��� :%$&$; ���� � �� � �� � �� ������ ��� ����� ��� ������� �� ��G��� � ��2��� ��� ���� ������� ���� ���� ������� �� ���� �������� ��J���� � ����� c&2$23 �� ��� �� � �� � �� ������ �� ������ ����� �� � ������ ����� �� � ��� ���2��>����� ����1� ������� ��� ] � ��� ����� � � ] �� ��� ����� �� ���� � � ���� ���������� ��>�� �� �������� ���� ������ � :9���� � ��2� %$$<;2 ��������� � ���� ������ >�� � :�� �������� � �; �� ������� ��� �� ����������2
7 �������� �� � � � ������ �� �� ��� � �� �� ����� $2*B �� �� � ��� �������� �� �� ��U� �� ����� �� ������ ������ >���2 ��� ����� >�� � LV �� �� ������ ����7 ������� � �J���� %2#% � ���������� ��� �� �� &A ����� :S���� � ��2� %$$B;2
LV = 0.722 · BSA1.176 :%2#%;
3� � ���� ��� �� ��� �� ����� �� ��� ������� ���� ���� �� ��U� ����������� BSA ≈ a · WT2/3 ��.
LV =0.722 · a · WT(2/3)1.176
=b · WT0.784:%2##;
>���� a �� b = 0.722 · a ��� ����� �����2��� �� ����� �J����� � �� �� ��� �� �� ����� ��� �������� �� ����� ���� �
:$2*AC; �� ���� �� ���� � �� ���� � ��������� ���� ��� :$2*B;2 ���� �� ������ >�� ���� �� ������ � >���� � ����� �� ��� ��� ����� � ���� �� �� >�� � ��� ��� �� �?���� ��G��� ��� $2*B� �� �� ����� �� 7����� �� ������� :%$$A;2 �� �������>�� ����� ��U� �� ��������>�� � ������� ���� ���� � ����� �� $2A �� �� ���� :(����� ��2� &)AB;2
3 ��� ��� ���> � � ���� ��� ��� �� !������ � ��2 :%$&&; �� ���� ���� ����� >��� �� ����� ������ ����� �� � ���������� ��� ������U���� �� � � ������� ���0����� ����2 3 ��� ���� ��� �� ������ �� �� �� ����� ������ ����� ���� ������� ������� �� ������ �� � �����?� 4N' �U� � �� �� � ���� ��� ������U� �U� � :�� ���� �����;� ��� �� �� ��� �� ��� ���� �� �� ������ �� � �� �� ����M���� ������ ���� �� �� ������� � �� ����� ����� I�> ���� ������� � �������� �����0�� � :���� � � ��2� %$&%;2 ��������� ������� ���������� �� �������� ����� ������ ������ ���� ����� �������� >�� � �� ����� ������ ������ �� ����� �� �� ������ �������� ��� � �> ���@��2 ��� ��� ��� �� ���� ���� ���� ����� �� �� ����� � � ���0����� ���� ���� ��� ������� >�� �� ���0>��� �������� ������ ��������� :S������ !������� &))A;2 !������ � ��2 :%$&&; ���� �� ���U�� ���� �� ������ �������� >��������� �� ���� � ������ ��>�� �� ����� �������� >�� �������� ����������2
7���� � ���� ���������� �� �� ������� ��� >���� �� ���� �� ��� ����2 3� ��������� ���� �� ����� ��� �>��� � � �� �� �� ���� ���� ������ �������� � � ��
#)
��� ����������2 ��� ��� ��� ��� ���� ��� � ��� �� >����� ���� �� ��� � � �� ����������� ��� ��� � �� ��� ��� ������ � �� �������� �� �������� � �� �� �������� ���������� � >��� � � �� � ����� �� ���?����2 - �� ���� ���� �� � �������� ��J���� ��� ��� ��������� ���� ��� � ����>�� ��?�� ���� ��������2 ��� ��� ���� ���������� ������� � ������� �� ����� �� ��� ����� ��������� �� ��� ��� ��� � ���� � ��H�� ����� �� �������� � � ������� �������� ���� ��� � ��������>�� ����> � � �� ��� ? ��� ������� :��� � ��2� %$$A;2
������� �� ����� � �� ����� ����� ��� �� ��� �� ���� ���� ����� �� �������U�0��� �� ��������� �� ������� � ��2 :%$&#;2
�&�&� *7.).+(> +,@().(10 *,:0>>./8 ,3 +>0()(/+0
3 ���� ���� � ��� �� ��G��� �������� ������ ���������� �� ��� �� �>���� �� ����� ��>�� ����� �� ���� ��� �� ������ ��?�� � ����� �� ����� ����� � ��������� �������� ����� � �� ��� � ���2 ���� �������� >��� ������� �������� ������ �� �� ���� �>���� �� � ������� ���� �� �� ����� 2
����� ��� �� ����� �� � � � ������� �������� � �������� ������ 2 ����� ������� ��� ��� ���������� ���������� �� ��� ��� ��� ���>��� �������� ���� ������ :S���� �� !������� &))AM E,���� � ��2� %$$%M 8���� � ��2� %$$B;2 3 ���>��� ������0�� ������ � �� ������ �����?�� >���� ����������� � ��� �� �� �� ���� ��� �� ������������ ��� ��G��� �� ������ �� �������� ����������� � ������� �������� �0������ �� ���� �� ��2 E���� ��� ���� �� �� ���� ������� � �� ���� ������ ������ �� �� ��� � ������ 2
������ �� ���� �������� ��� ��� ��������� ��� � ��������� � ��� � � �� �� � �� ��0�� � ��P��� � ����� �� ����� ������ � �������� � �0������ ������2 ������0 ���� �� �� ���� ������� �� � ���� �� � �������� �� ���� ��������� � � ������� ��������>���� ����������� �� � ������� ������ ���� ����2 7� ����� � ��� ��� �� �������� �� � ���� �������� ���� �� �������� ��� ����� ����� ��������� :��� � ��2� %$$A;23 ��� ��� �� ����� ��� �� �� ����� ���� ��� $ � A ���� �� � � >��� �������� �� ���2 ���� �� ��� � �� ����� ��������� �� �� ��� � � �� ���� � � �� �� � �� ��������� � �� ���� � ��������� �� �������� �� � �� ������2
������ � � ������� ���� �� �� ���� � ��������� �� �������� ������ �� ��� ������������ ����� �� ������ �������� �� ���� ����������� �� ���> �� !������ � ��2:%$&&;2
����� ��� ���� �������� �� � �� � ������� ������ ��������2 ����� �� �� ���� �0�������� �� � ��� ������ ��G��� � � �� �� ��� J���?�� � ������� ������ >�� � ���0���� ������ :�2�2 ��>��� ������ �� ��� ��������� ��� �� ����� ���;� � �� ���� ���P��� � ��� � ������� ���� �� �� �������� ������� � ������ �� � � �� � �0��������� � �� ��G��� ������2 ���� >���� ����� � � �����>��� �������� �� ����� �����G��� � � ������ �������� ���� >�� ��G��� ���������2
������ �� ��� ��������� ��������� ��� ���� >��� ���� ?�� ��G��� ������ � � ���>����������� ������ ���������� ��� �� ���� � ������� �� 8��������� 9��� ���� �� �� ��� ��� �� ��� ��������� ����� ������� ?�� � ���� � ��� ������� �� ��������� �� N�� � ��2 :%$$);2
������ ���� � ������� ������ �� ������� ����� � 8��������� 9��� ���� � �� >��� ���� �� � �� ����� �� � ��� �� �?���� ������� �� 8��������� 9��� ��� �� ����� :�2�2 �� ��������� �0����� �� ��>��; �� �� ����� �� �?���� �� �� ����� ����0 ��� :E,���� � ��2� %$$&M ����� %$$%;2 ���� ��� ���� ��� ��������� � ����� %2%2C �� �������2
C$
�&�&� �'?2.,>,8.+(>>? 6(20: 7'()*(+,-./01.+ *,:0>>./8! � 6,C,*�57 (77),(+'
3 �������� ������ ����� ���� �������� :'�'!; ������ � �� ���� ��������� ������ ���� ��������� �� � ��� ����� � ������� �� �������� �������� ���� ���� ����:�2 2 ����� ��U� �� ����� I�>; �� ��� 0�����?� ���� ���� �� �����0���� � ������� ���P��� �� ������ � ���� �������� :9�>��� � ��2� %$&&;2 E���� '�'!0 ����� ��� �H�� ������ � �� ���� >���� ���� ���� ���������� ��� �������� >��� ��� ������� ���������� �� ��� �������� >�� '�'! �����2
-� �@�� ����� � �� '�'! ������ �� �� ������ � ��������� ���� ������������ ���� ��� ����� � ������� :��� �2 2 �@6�� �� %$$B� %$$<M �� �� � ��2� %$$<M S��0�� � ��2� %$$<M S���� �� 9��� �0���@� �� %$&&;2 ��� ��� ��J����� ��� � ��� ��0������ ��� �������� ���� ���� ���� ��� ������� �� ������ �� ��� 0�����?� ���� ��������2 ��� �������� ���� ���� ���� �� ���� �� ������ ��� ����� � ������� :��� �2 2 S��0�� � ��2� %$$<;2
��������� '�'! ��������� �� ����� �� � ����� ���� >�� ������ � �� ��� ������ �� �� ��� � �� ��� �� ?�� ���� �������� ���� � �������2 3 ���� '�'! ������0��� ���� ��� ������ �� �� ����� ��� ��� �� ���� �� ��������� ������ :(� � � ��2�%$&#;2
��� '�'! �������� �� ���� �� ������ ��� �� �������� �� ��� 0��� �������� :S��0�� �� 9��� �0���@� �� %$&&;2 7H�� �� ���� �������� ����� ���� ��� �������� � 0������� ����� �������� >�� �� �������� ��� �� ��� ��������� ���� '�'! ��������� �� ��� ������ ���������� ���> ���J��� ��������� ��>���� �� ����� �� �� ����23 �� ���� �������� �� ������ ������ � '�'! ����� ��� ��?�� ����� � �� ������������ �������� ��� :9�>��� � ��2� %$&&;2
��H>��� ��������� ��� ��� � '�'! ������ ��� ��� ��� �� 4N' :S� �� � ��2� %$$);� '!0�� :E��� � � ��2� %$$#; �� 5����'���2
C&
) � � �� ��� �����
��� ����� �� �� ��� ����>�� � J����� �� ���� ��������� �� I���������� ��������������� �� ��� ���� ���� � �������� �� ������� �� �� ��������� ���2 ��� �����?��� � >��� �� �����>�.
:3; �� �������� ������ ������ �� I��������� �� ������ ���� ��������� � ����0��� � �� # ��� � &# �����2 7 �������� �� >�� � J����� �� 4"� ��� ������ I��������� �������� � �������� ��� 4�� ��������� �� � ����� �� �����:4������ C �� B;2
:33; �� ��� ���� ���� � �> ������� ���� � ����� �� ������� ��� ������ �� ���0����� �������� � ����� ����� �� ����� ��� ���������� ��������� ���:4����� A;2
:333; �� �������� �� ���� ��������� �� �������� �H�� �������� �@���� �� �� �0������ �� ���� ���� ���� � ��� � :������� ������� �� ��������0������� ����; ��� ������� :4����� <;2
:3/; �� �������� �� ���� ��������� �� ��� ���� ���� � ��������� ��� ������ >�� �0����� ���� �� � &2C K =� =� �� ������ ������� �� � &C ���� :4����� *;2
C%
C#
8 ���� � �� ����/������ 9��� ���� �������� ��9���/����� ������
�621)(+173��. ���� ����>�� ���� �� � ���������U� ���� ��������� �� ����� ������ ���0
� �������� �� I��������� � �������2����-(�. ��� ���� ��������� �� I��������� >��� ������ � <C ������ �������
� �� # ��� � &# ������ ���� �� ��� ��� >�� ����� ���������2 4������ >��� ��0 ������� ������������� � �� �� ���� �� I��������� ���������� �� ������ :Y%*; ���� ��� �� ����� :Y#*;2 7 �� �� ������������ I��� :4��; �� ��� :Y<$; >�� �������� ��� ������ �� ���������� �� ���� � �� ���� :Y#$C; ������� ���� �� �H�� �� �����0�� :�� � %$ � �H�� �� �������;2 7 �������� ���� �������� ���� >�� ���� ��� ������ ����0�G��� �����2
9���8��. ����������� ��������� � ���� � >��� >��� ��������� �� � ���� �� ���0 � ����2 ��� ������ �������������� �� ���� I��������� ����� >�� A&V2 ��� ��� ����������� :48; >�� $2)< � �−1 :*$ � ;−12 7 � ��� � �G�� �� �������� �H�� >�� � ��� ���������� �� � ��������2 ��� ��� ��� ���� � �� ��������� � ����� ��� :/ss; >�� A2& �:*$ � ;−1 2 ����������� ��� ���� �� �� 4��� ������ ��������� �� >��� ����0������ ��� �� ����� >�� ����� ���� � ���������2
4-"48��3-"�. ����������� ���� ��������� �� �� ��������� ��� ��� >�� � ��� �������� � ������� ����� < ���� >���� ��� �������� �� ����� � ����� �� ���� �� ����2
7����� >�� ��� ����� �� E���� '������� ��� . !� ������ �� /,����� '� !���� �� 8���� �� ������7� 9�� /0'� !���� �2 '��� � �� ������������ I��� ���� ��������� �� I��������� � �������2 �� S 4��'��� ����2 %$&$M*$:C;.BB*0<<2
CC
��� ������������
"�0�������� ��0�I� ���� ��� � :"�73(�; ��� ���J���� ���� ��� ����� �� ��0������� � ��������� ���� ��������� :8����� �� S��JU07� ���� %$$&M !����� %$$#;2 ����0������� �� �"�73( �� �� ���� ��� ��� ��� ��� �� ��� � �� @������ ���� ��� �������:���� � ��2� &)A<;2 ��>����� �� ��������� ���� ��������� :'!; �� I��������� ��� ��������>2 �� �� ��� �� ��� ��>��� �� �� '! �� ���� �� ����� I��������� ���� ��� ��������� � �� � ������� � �� <]&% ����� :������ � ��2� &)AC;2
7 �������� :�2�2; ��� ����� �� I���������>����������� � S��� � &))< :-� �����&))<;2 ���� ��� ����� ����� � ������ � I��������� ������ ���� ���� I��������� �� ��@���� ������ ����� ������� :-� ����� &))<;2 ����������� ����� �� �������U�� �� I��0������� �� � ����� ������� >��� � ��> ���� :-� ����� &))<M ���� � ��2� &))%;2 E� �����>��� �� �� ��������� '! ������ �� �2�2 I��������� �����2 ��>����� ��� ���� ����� � ���� ������� �2�2 �� ������� �� �� �� ������� ���� � ���� ���� ������0��� ���� �� ����������� ��� �� � � :!����� %$$#;2 3 ������� ��� � �� ��� ����� �� ����� ������ ���� :4"�; ��� ���� �� I��������� >���� �� ������ ��0����� �� ��������� ���� �� �������� �������� �� I��������� �� ���� "�73(� ������� �������� � �� ����� ������ �� ����� �� 4"� ������ � :��� ��� �� N�����&))%�� &))C;2
3 �� ����� ���� >� ���� �������� �� �������� � ���� ��� �� '! �� ���� �� �2�2I��������� �� ����� ��� �� 4�� ��� ���� �� I��������� � ������� � �� ��>�� # ��� �� &# �����2 '������� '! ������ >�� ���� � ������ �� �?�� ���� ����0��������� �� ����� �� ���� � �������� �� ������ I��������� '! � ��� ���� ����27�� ���� ��������� �� I��������� >��� �������� � ����� ���� �� � ���� ���0 ���2
��� ������
�&�&� 1'.+(> +,/2.:0)(1.,/2
��� ���� >�� �������� �� �� 9������� ����� 4� �1�� �� �� ������� (����� �� "���0�� ����� !������ ����� :�2 &%=%$$<;� �� � >�� ������� � ��������� >�� �� ���0������ �� �� (�������� �� �������2 ��� ����� "����� 7 ��� ����������� >�� ��?��:�2 <=%$$<; �� �� �������>�� �������� � �� �����4�������� :�2 %$$<0$$$#&$0%$;2 �������� �� ������� ��� ��� � � ������� �� � �������� �� ��� ��� � �� ����>��� ��� ���� �� >��1� ���� ��� � �� ���� �������2 ��� ����� �������� � >��1����� �� �� ������� ��� ��� � � ����2
�&�&� �(1.0/12
'���� �� A$ ������� >��� ����� � ��������� � �� ���� �� <B ����� ��� ����2 7��� �� <C ������ �������� ��������� ��� ������� ��� ��� � �� ��>�� ��� �� �� ���� >������� ���������� >��� ������� � �� ����2 -� ����� >�� �������� ������� ��� �������>�� �������2 7�� ��� ��� >�� �� � ��� ����� >�� ��������� ��> �� � ����� ����2
�&�&� �)0(1*0/12
3 � �������� ���� ����� �� ������� >��� ��� � �� �� ����������� ���� �� I����������� ��� �� �2�2 �����0���� ����� >��� �� ������� & � −1 �� I��������� �����:������ B �−1� 7���1� 4� �������� 3���;� �� %* ����� � &$ � �2�2 �@���� �� $2) � −1 �� I��������� ����� :9���� &$ �−1� !��� '��� ��������� ������ S���;� ������� �� I���������� >���� ���������� � ���� $2<B � −1 �� I���������2 '�� ��0������ ����� ��������� �� ������ >��� �������U��2 ���� ������ ���U��� ��
CB
��� �� >��� ��� �� ��� �������� �������� �� ������� �2�2 >��� ���� ��� �������0���� ������� ������� �� �� �������� >��� ��� ��� ����������� ��� �� �������� ������ ��� ����2
�&�&� �(*7>./8 (/: (/(>?1.+(> *01',:2
7 ��� �� #$C ����� �� ���� >��� ������ ���� �� ������������ ������2 ��� �� ��� >�� ��� ��>�� B � �� %$ � �H�� I��������� �� �������2 ��� � ��� �� ������� ���� ��� ��� � ��������� ���� �� �� ��>�� �� �� ����2 -� ����� #$C ���I��������� ���� � ��������� �� <# �����0���� I��������� ���� � ���������>��� ����U��2 -� �����0���� I��������� ������ � >�� �������� ��� �� ��� ��0����� �� ��� � ������2
7�� <C ����� ��� � 4�� �� ��� ��� ���� �� �� ��� ������ ��� ����� ��������������� �� �@���� �� ����� ��������2 ��� 4�� >�� ������ ��>�� &B � �� &A � �H��I��������� �� �������2 3 �� 4�� �� ��� �� I��������� �������� >�� ����> ���� � �� J���?���� �� >�� � ������� � �� '! �������2 ������ ���� �� �� �� 4���� ���� >��� ����� �������� >���� � ����� �� ����� ��� ��� ���� �� �� ���2 3���� �� ���� ����� 4�� �� ����� �� ���� �� I��������� �������� � 4�� ��2 �����0���� I��������� � ���� � >�� �� �?���� �� ��� �� � ���� �� ����2 ����� �� ����>��� � ������� � �� �����2 ������ ���� �� �� ��� ��� �� ���� >��� ����� >��� ������� I� � �� ����� �� �� ���� >�� ���� �� � �������� � ��� �� � ��� ���G�� � �� ����2 ��� ����� >�� �� ���� ��� � ��G����� �� �� ��� �� ���� >���������� � �� '! ����2 ����� � ��� �� #$C ��� I��������� ���� � ���������� <%�����0���� I��������� ���� � ��������� �� <$ ��� I��������� 4�� ���������>��� ������� � �� ��� ��2
��� ���� �� ������� >�� �� ���� �� �����>�� ��� ������ ���� ������2 ����0������� >�� ������� ��� 4�� :B$$ K�;� ���� � :&$$ K�; �� ����� ���� ���� � :&$$ K�; ������� ����� �������2 3� ����� � %C# =U >�� ���� ��� ���I������U�� ������0��� �� I��������� ������2 ��� ��������� �� � �� �� ���� >�� $2C]A$� &%B]%$ $$$ ��$2&]#$ �−1 ��� 4��� ���� � �� �����0���� ���� � �� ����� �����������2 ���� I�������0�� >�� ������� ��� ���� � �� ����?����� ��� 4�������d ����������� (������:��������� 4���2� �������� �7� ��7;2 ��� ���� �� �������� � ����� � ��� �������� ��0��� :!���� � ��2� %$$A;2
�&�&� �010)*./(1.,/ ,3 (/(>802.+ 45)6.7),30/ +,/+0/1)(1.,/2
7������� ����� �� ���� >��� �������� ��� ������� ���� �� � ���� ��� ��� � ����� �� ?�� >��� ��� �H�� ��� ��� �� ����� ���������2 ��� ��� �� ��� >�� ����������� �� ��������� � ����� &B � �� �������D� �> ���������2
�&�&� �,:0>>./8 21)(108? (/: 7,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>
(�� >��� ����U�� ��� �� "-"��� ��H>��� ����� � :������ /3� ����� %2$M 34-" (�0����� � �������� ������1 4��� �(� ��7; >�� �� (353�78 �-9�97" �� �����2 ���?��0����� �������� ��� ��� ���� >�� ������� >�� ����2
��� ���� �� ��� � ���� �� �?���� �������� �� �� >�0�� ��� � ����:�-�/Y0%*2&& >�� >� ����� ���� ����;2 ����0����� �������� ��� ��� ���� ���� ���2�2 ������ ���� �� ?��0����� ��� ���� >�� ���� � �������� �� ��� :�� ��� C2&;2��� �������� �� I��������� ����� �� I��������� >�� ��������� ��� � ?�� ����� ������� ��� � ������ ���� �� ��� � �� �� ����� �� ��� �2 7 ���������� ��� � >�� � �� � � >�� ���� � �������� ���� ��������2
����� ���������� >��� ������� � �� �� � �� ��� � �� ��� ���� � �����0�����2 ���� >��� ��?�� �� ������� ����� �� ��� ���� � ����������� >���� ���� � ��
C<
������
����
�� �������������
������������������
��������������������
���������
�
��
���
��
�����
����� �����!"���!�"���
������ � #��������� �� � ��� ���������� �" #)�����< :%4� ���� ���������� ��� ��������H :>4����������� ��� �������� ��� ���������� � ���� �"6" ��� ��! ����! �������� ��H .�� �� ����� H=4� ��� ��������� ���� �� ����� � �+ � � ����� �� ������+ � ���� ��� �������� ��H =� ��2� ��������� ���� �� ����� � �+ � � ����� �� � � ���� ��� �������� ��H =.#G� ��� ����2����� ���� �� ����� � �+ � � ����� �� � � ��������� ���� �.#G� �������� ��H 0�:� ����� �������� � ��� �� ������ � �� ������ ���������� � ���� � ����� �� .#G �������� ��"
�������� �� ��2 ��� ��������� �� I��������� �� 4�� >�� ��������� >�� � ����� 0��� ��� �������� L4�� � ���� >�� �'�!2 ��� ������ ��� ��� ����� �� ��� �� 4�� >�� �������� �� ������ ����� �� �'�!2 ����.
KcentraltoCSF = QCSF · fu · UPTK/VCSF
KCSFtocentral = QCSF/VCSF:C2&;
>���� KcentraltoCSF �� �� ��� ���� ��� ��� ������ ��� ����� �� ��� � � 4�� ��KCSFtocentral �� �� ��� ���� ��� ��� ������ ��� 4�� � ����� �� ��� �2 L4���� �� ����� ��� ��� �������� ��>�� 4�� �� ����� �� ��� � �� �'�! �� ������� ����� >���� �������� �� ��� ��� ����� �� ��� � � 4�� �� ��� �2 fu�� �� ������ �����2 VCSF �� Vcentral ��� �� ���� �� �� 4�� �� ��� � �� ������� ��� �� �����������2
��>��0���@�� ���������� :��/; >�� ���� ��� ��� ?��� ���� ���� >�� � ������� ������0���� � ������� ���� ' \ $2$&2 ��/>�� ���� �� � �� ���� � �� ���������� ������������� �������� ��� �� ������ ����� >�� � �������� ����� �2 2
PARM = θTV · eη :C2%;
>���� θTV �� �� ������ ����� �� �� ���� ��� �� η �� � ���� ���� ��� :���� 0�G��;��G��� ��� ���� ��������� ������� ��� � �� �� ��������� >�� �� U��� �� �������ω22 ��>��0���@�� ���������� >�� ��� ��������� �� ����������2 4�������� ��>�� ��0�� �G��� >�� ��������� �� �� >�� ���� � �� �� �?��2
��� �� �������� ������ � ���������� ����� ���� >�� ������� �������� ��� ���� � ��4�� ���������� ������ � �� ���J���2 7������� ���������� �� �����0������ ����� ����� >��� ���� ��������� ��� ���� ��� �� ��������� :��� I��������� � ���� �� �0���� I��������� � ���� � �� ��� I��������� � 4��;2
4�������� �� >��� ������� � �� ������� >��� ����� ���� :$ �� ���� ��� ��������� �� # �� & �� ���� ��� ����� # � �� �� ��;� ��� �� >�� �� ��� � �� � �2 4������������������ >��� �������� ��� �� 57� ����� �� �� O���� C2$ ��H>��� :S���� ��!������� &)));� �� �� �� ������ ������ ���� �� ���� �G��� ��2 ���������2 3 ��������� �� �������� ��� ������� �� � �� ������� ���������� ��>�� � �������� �� � ����0 ���� �� �� ���������� >�� ����� ���2 ��� � �������� � �� �������� � >�� ��J������ ���� � �������� ���� ������� �� � ���� � �� �?���� �� ������� ���� ' \ $2$&2
C*
4�� ������ ��������� :>���� 47Y$ �� 47Y&; >��� ���� � �� �����>� ���.
PARM = θTV · (1 + CA · θ2) :C2#;
4������ ��������� >��� ���� >�� ������� ����� ������ �����0������ ��������� ���� ����� �� �0�������� ����� 2 ��� ���� ���� �J���� ��� �������� >�� �������>�.
CL = θCL
(WT70
)θexponent
:C2C;
>���� 48 �� ��������� E� �� ���� >�� � �� θCL �� �� ��� ��� ���� ��� �� �� �?���������� ��� � ������ ��������� >�� �� *$ � 2 θexponent �� �� ��� ��� ���� ��� ��� ������� ���� � ����� �� >�� �2
��� ��������� � ���� ���� ����� �� $2**B >�� ��� ���2 ���� �� � ����� � ��� �>�� �� ����� $2*B ������� � �������� :7����� ���������� %$$A;� �� ��� �� �����>�� �� � $2*B2 ��� ���� � �� ���������� ����>���� � ����� �� &2$&>�� ��� ���� >������ � ����� � ��� � >�� ����� �� & �������� � �� �� � �������� :7����� �� ��������%$$A;2 ����� �� ����� ��� ���� � �� ��������� >�� �� � &2
��� ������ �� �� ��� � ������� ����� ��� ��� :η0������ �; �� �������� ������ :ε0������ �; >��� ���������2 ��� �J����� ��� ��������� �� η0������ � �� ε0������ �>��� �� �����>�.
η − shrinkage = 1 − SD(EBEs)ω
:C2B;
ε − shrinkage = 1 − SD(IWRES) :C2<;
�&�&� �,:0> 0@(>5(1.,/
��� ���� >�� �������� �� ������ � � �������� � ������ ��������� ����� :/'4; �� �� ������ ��������� ����� :"'4;2
��� ������� ������� ��� �� ��� ��� ����� �� %$$ �> ������2 7 �� ��� � 0��� �� ���� ���� ������ >���� ���� ��� ���������� �� >�� � �1�� ������� �� �� ��� ��2 ��� ���� ���� >��� �� ��0��� ��� ��� ���� �> ������ ������� � �� ���0��?����� �� �� ?�� ����2 ��� :���� ����; ������� ������ ������ �� ���� ��� ��� 0��� >��� ��������� �� :�0���� ����; )BV ��?���� ������� ��� ���� ��� ��� ���>��� ������2 ��� ������� �� �� ������� >�� � ����� �� �������� �� �� ���� �� �������� � �������� >�� � ��� �� ������� �� ���� ��� ������ :N���� �� 3��� ����&)));2
��� /'4 ������� �� ������ �� B$$ �� ����� I��������� �������� ��� ��� �� ?�� �������� ���� ���� ���� ��� �� "-"��� ��H>��� ����� �2 ��� %2B��B$�� �� )*2B� ��������� �� �� �� ����� ��������� � ���� � � ��� >��� ��������� ���� �� ���> � ���� >�� �������� ��� ��� ������ �������2 ��� /'4 >�� �������� ���� ��G��� �����. ��� I��������� � ��� ���� �� �2�2 ��� � ������ �����I��������� � ��� ����� �� 4�� I��������� ��������� � ��� �����2
��� "'4 ������� �� ������ �� B$$ �� ����� I��������� �������� ��� ������0� � �� ?�� ����2 ��� ���� ��� ���� �� �������� ������ ��� �� �� ������ >���� ����� >�� �� ���������2 ��� ������ � �� ���������� ��� ������ �� ���� ���0����� ������� >�� �� ��������� �� �� ����� >�� �� ������� � ���2 4�?����������� ��� �� ������� � ��� �� ���������� ��� ������ ���� �������� ������ >������� �� ���� :E����� � ��2� %$$<;2 ��� "'4 ����� >�� ��� � �� �� � ��� �� ����� /'42
CA
a
Age (years)
n of
pat
ient
s
0 2 4 6 8 10 12 14
02
46
8
b
Age (years)
n of
sam
ples
0 2 4 6 8 10 12 14
010
2030
40������ �� � ���� � �� ���� ��� �� ����� � �� ��� � �� �! !�����< �� � ���� � ������ ��� �� ��� � �� �! !����� ������ � I 8>� �� �?� �� ���� � �� ������ ����� � ��� � ���� ��� �! !���� ������ � I 3,>�
�� �� � ���� ���J ��� ��� ������� ������� �� I 8>�" 9��� �� ���� � �� ��� � �� � �������! �
�().(6>0 �,1' 8),572 �)(> 8),57 �� 8),57/ D �� / D �� / D ��
0/:0) <8.)>296,?2= &B=C) )=%A <=%&�80 <?)= B2% :$2%B0&#; C2* :$2%B0&#; B2< :$2%B0&#;
�0.8'1 <-8= %$ :*0*<; &) :*0*<; %$ :A0BB;�0.8'1 <+*= &&$ :<$0&<*; &&$ :<#0&<*; &&B :<$0&C<;�70)(1.,/2# /�0)/.,1,*? %< &C &%
�)1',70:.+ 25)80)? &# ) C 0/.1,5)./()? 25)80)? &% < <
�1'0) &# A B
��� ������
�&�&� �0*,8)(7'.+ :(1(
����� >��� � ��G������ ��>�� �� ���� �� � ������� ��� �� ���� �� �2�2 ���� ����� :����� C2&;2 ��� � ��� �� ������� �� ���� � �� ���� � ���� � � ���� ��� ���>� �� ��� C2%2 ����� >��� � ��� �� ���� ����� ��� �� �� ��� ��� �� � �2 7�� ������������� �� ���� ��� ������� � �� �������� �� � ������� �������� ������ � �G���� ������ >��� ��������2
�&�&� �620)@0: +,/+0/1)(1.,/2
7 ��� �� #$C I��������� ���� � ���������� <% �����0���� I��������� ���� � ����0����� �� <$ ��� I��������� 4�� ��������� >��� ���� � �� ������ :�� ��� C2#;2��� I��������� ��������� ���� �� ?�� #$ � �H�� �2�2 ���� �� �� ��� B2C �&C : ���� )2<; �−12 ��� �� ��� ��������� �H�� ���� ���� >��� �������� >��� &� ���0����2 ��� I��������� ��������� � #$]<$ � ���0���� ������ ��>�� C2B ��&B : ���� A2*; �−12 ��� 4�� ��������� �� I��������� �� �� ��>�� $2C �� #<2%
C)
●
●
●
●
●
●
●
●●
●●●●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●●
●
●●
●
●●
●
●
●
●
●●●●
●
●
●
●
●
●●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●●●
●
●●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
0 5 10 15 20
0.5
1.0
2.0
5.0
20.0
A
Time (h)
Flu
rbip
rofe
n co
nc. (
mg/
l)
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●●
●●
●
● ●
●
●
●
●
●
●
●●
●
● ●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●● ●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●●●●
●
●
●●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●●
●
●●●●●
●
● ●●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●●
●
●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
● ●
●
●●
●
●
●
●
●
●
● ●
●
●
●●
●
●
0 5 10 15 20
0.5
1.0
2.0
5.0
20.0
B
Time (h)
Flu
rbip
rofe
n co
nc. (
mg/
l)
●●●
●●
●
●●
●●
●●
●
●● ●
●●
●
●●●●
●●
●●
●
●
●●● ●
●
●
●
●
●●
●
●
● ● ●
●●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
0 5 10 15 20
0.5
2.0
5.0
20.0
C
Time (h)
Flu
rbip
rofe
n co
nc. (
mcg
/l)
●
●
●
●
●●●
●
●●
●
●●
●
●●● ●
●●
●
●
● ●●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●
● ●
●
●●
●
●
●
●
●●
●
●
●
● ●
●
●●
0 5 10 15 20
0.5
2.0
5.0
20.0
D
Time (h)
Flu
rbip
rofe
n co
nc. (
mcg
/l)
������ �� G��������� � ���� ���������< �� �"6" !���� �� I 4'�� ����� ������ ���� ���������� �?����� !���� �� I 3'�� ����� ������ ���� ���������� �.� ���� !������ ���� ��2�� ������ ���� �2�������� �� �9� ���� !������ ����� .#G ���� ���������"
K �−12 ����������� >�� ������ ��� � �� ������� 4�� �� ��� ������ � &B � �H���2�2 ���� :A K �−1; �� � �� ������� 4�� �� ��� �H�� ���� ���� :$2C K �−1;� �� ���� ��� 4�� ��������� >��� �������� ���� &]% � ���0���� >�� ��� �� ������������2 3 �� ����� �� 4�� �������� �� I��������� � %$ � �H�� ���� ���� >������> �� �� � �� J���?����2 E���� ����������0����� ����� ���� ��� ����� ��� ��0��> �� �� � �� J���?���� :����� %$$&;� �� �� ��� >�� � ��������� � ��P��� ������ � ��� � �� ������� �2
�&�&� �,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>
��� ���� ��� ��� ���� ���� :���� ����; ������ ������ �� ����� ���� ��?����������� >��� ��� ��� ������� �� �� "-"��� ��H>��� ����� � �� �� � ������� ���0
B$
�� �� �� ����������� ��� ����� � � ������ � �� � ����6 ���� �� ����� �� �� ����� �� �"� ����6 ���� �� ����� + � �������� �) �6� ��! �� ���� �� ���� �� � ����� � � �) �� ������ �� �� ����� � �" E������ � �� ��� � ', �! � ����"
�.;0: 0B0+12�()(*010)# 5/.1 21.*(10 �E $�E � <�,,121)(7=�.,(@(.>(6.>.1? $2A& B2B $2*& 0 $2)&
���# �9' B2B %C %2) 0 &B�(81.*0# ' $2&& &< $2$CB 0 $2%*���# �9' %) #% &< 0 )C
�# �9' F <��9�%=0.75 $2)< B2* $2A# 0 &2&�c# � F <��9�%= #2< && %2< 0 C2BGp,shallow# �9' &2B #) $2BA 0 C2C
�p,shallow# � F <��9�%= &2A %$ &2$ 0 %2<Gp,deep# �9' $2&A #$ $2$)* 0 $2#%
�p,deep# � F <��9�%= %2* &A %2$ 0 C2A35 $2$$$#& C2# $2$$$%) 0 $2$$$#C
G+23# >9' $2&% %* $2$*# 0 $2%#��� <2A *2$ <2$ 0 *2*
�01A00/�256H0+1 @().(6.>.1?�()(*010)# 5/.1 21.*(10 �E $�E � <�,,121)(7=
ωCL %A V %$ %% 0 #C Vω f u #$ V %A &) 0 #< VωVd %A V %B &) 0 #B V
ωK12 A& V C$ C% 0 &C$ V�02.:5(> @().(6.>.1?
�()(*010)# 5/.1 21.*(10 �E $�E � <�,,121)(7=σplasma &# V <2B && 0 &C V
σCSF B$ V )2& C# 0 <$ V
������ :����� C2%;2E�� �>�� ����?�� �� � �� �?�� �������� ��� ��� I��������� �������� �� ���� �
�� ���������2 7��� ���� ����� >�� � ����� �� $2*B ��� �������� �� & ��� ���� ��� ��������� >�� ���� >�� � ��� �� >�� � �� � �������� :7����� �� ��������%$$A;2 7 � ��� � �G�� �� �������� �� I��������� �H�� ���� ���� ����� �� >�� � ������ ��� �� �����2 ������ ���� ���� ��� � ��� � �� ��G������ � �� � ������ �� ���������� �� �������� � �� ��� �� �����2 ��� �� ���� �� ������ �� ���� >��� � �� �?�� ��������� � ��� ����2
��� ���� � ��������� >��� ��� ��������� >�� � ���� �� ��� � ����� �� �������� �� ��� � >�� ���� ��� 4�� ���������� :�� ��� C2&� ����� C2%;2 E�� ������ � �*$ � ������ �� ���� �� �������� ���� � ������ >��� #2< � ��� �� ����� �� ��� ��%2* � ��� �� ���� ���������� �� ��� � �� &2A � ��� �� ������> ���������� �� ��� �2��� ���� � �� �� 4�� �� ��� � :$2&B �; >�� ������ ��� �� �������� :S����� � ��2�%$$A; �� ���� ������ �� >�� �2 ��� �������� �� I��������� >�� $2)< � �−1 >�� ������ �� *$ � �����2
��� ���� �������� ��� ���� :!&%; �� I��������� >�� B2B �−1 �� �� �� � � ������� �������� >�� < �2 ��� ������ �������������� �� ���� I��������� ����� >�� A&V2�� ��� C2C ���>� �� �������� ��������� ������ >�� � �������� �� ����� >�� ���0��� �� ��� � ������ ���� >�� �� %$ � >�� � ���� ���� �� & � −12
7H�� �2�2 �@���� �� I��������� ������ >� ����� ���� � �� ���� >��� ��� ��� ?�������2 3 ���� ������ � ����� >�� �������� � �� ���� �������� �� I���������2���� �� �������� ��� � �� �������� �� I��������� ����� �� I���������2 ��� ��� ������
B&
0 2 4 6 8 10 12
05
1015
A
Time (h)
Pla
sma
conc
(m
g/l)
0 2 4 6 8 10 12
0.00
00.
010
0.02
00.
030
B
Time (h)C
SF
con
c (m
g/l)
������ �� #��������� ����������� ��� ���������� � ���� ��������� � �� ������ �� ?� �� .#G ��� ��� ���� %�!@�! �� " � ���� ��� � �� � ��� � ��� �� ������� �� ��� ��� � � �� � ��4"A�� �� &'"A�� � �� ���� �� ������ ��� �6���"
� �������� ��� ���� :!C%; >�� ���� ��� �� ������ �� I��������� ��� �� �2�2 ����0�� ���� �� ��� � �� �� ����� �� ��� � �� �� ����� >�� ��� ��� � �� %)�−1 :����0���� �� &2C �;2
����������� ��� ���� �� �� 4��2 E�� �� ���� �� 4�� �� �����0���� ���� ����������� >���� >��� ��� >��� B � �� ���� ����� �� 4�� ��������� >������� ���� � �� �� ��� �� �����0���� ���� � ���������2 ��� ������ ����� ����� � >�� ���� � �� ���� � �� �������� �������� �� � :$2<A � C �−1;>�� � �����0���� ������ �� $2$#&V2 7 ����� �������� :�'�!; >�� � ��� ��� ��������� �� �� ��� ��������� �� I��������� � 4�� �� � �����0���� ���� �2 �'�!>�� ��� ��� � �� <2A� >���� �� � � ��� � >�� �� ��> ���2 ��� ����0�������� 4 ���� �� ��� 4�� ��������� �H�� �2�2 �@���� :$2<B � −1; � � ������ %$ � ����� >���&C K �−1 �� C$ �� �����������2 ��� ����0�������� 4�� 4 �� �� �� �H�� ���� ���� :& � −1; >��� &* K �−1 �� <$ �� �����������2
��� ���0��������� ���������� >�� ��� ��� � �� ��� ��� #$V ��� ��������� ���� � ����������� �� ������ ����� :��� ����� C2%;2 ��� ���0��������� ���������� ��� �� ������������ ��� ���� >�� ��� ��� � A$V2 ��� ������ � ��� � ������� ����� ��� ����� �������� ������>��� �� �����>�. ������ �:ηCL;Y$2$**� ������ �:ηV;Y$2&%� ������ �:η f u;Y$2&$� ������ �:ηKA;Y$2CB �� ������ �:3E9��;Y$2%&2
�&�&� �,:0> 0@(>5(1.,/
��� ������� � ���� ��� ��� ��� >�� ��> :����� C2%;2 ��� ������� ��� :���� ����;������ ������ �� >���� � ������ ��� ��� �� ��� �� ���� ��� �� �� "-"��� ��H0>��� ����� � ������ �0�� �� ���������� �� �� ������ ������ �� ���� ������� ���� �0���� ���� )BV ��?���� �������2
��� /'4 ������ ��� ��� � �� ��� C2B2 3 �� /'4� �� �������� ������� �������� �������� ��������� ������ ���� ������ ����� �� )BV ��?���� ������� ��� �� ���0
B%
������ �� � ����� �� �� 6����� �� ����6 �� ��< �� �"6" !���� ��I4'�� ����� ������ ���� ����2������ �?� ���� !���� ��I3'�� ����� ������ ���� ���������� �.� ���� !������ ���� ��2�� ���������� ��������� �� �9� ���� !������ ����� .#G ���� ���������" � ����� ��� �� �� � ��� � �2� � ��� � ��� ��� �6 ���� ��������� �� �� ��� ����� ��� � 4"A�� �� &'"A�� � �� ���� ��� �6��� ��� ��� �6������" � !� ) �� �� � �� � �� &AK ����� �� ��� �6��� ��� 4"A��� A,�� �� &'"A�� � �� ���� �� ������ ��� �6���"
����� ������� �������� �� �� ����� ���������2 -������� �� ���� ��������� ������� � ��������� >��� :�� ��� C2B� ����� 7 �� �;2 ����� �� ��� ���������� � �����0���� ���� � ��������� ������� �� �� ��� � ���0��������� ���������� � ���� � ��������� :���� 4;2 ������� 4�� ��������� ���� >��� �������� ������� :���� (; ��0����� �� �� >��� ���������� � �� ���2
��� "'4 ������ ������ ��� ���� � ��� � � ��� >�� � ��� � ����0�������� �������0���� ���� � �������� � �� ��>�� �� � �� �� A$� �������� �������� ������:�� ��� C2<;2
�&�&� �/(>802.+ 45)6.7),30/ +,/+0/1)(1.,/2
7H�� � ���� ��� ���� I��������� ��������� � �� � � �� ��� �� ��� >��� ���0���� ��� &C ����� �H�� �2�2 ���� �� && ����� �H�� ���� ���� 2 ��� ���� :�� �;�������� �� I��������� � �� � � �� ��� ��������� >�� #2* :$2)]<2A; �−1 � �� �2�2���� ���� �� %2) :$2)]<2); �−1 � ���� ���� ���� :�� ��� C2*;2
B#
a
Prediction Interval
Obs
erve
d/E
xpec
ted
0.00.51.01.52.02.5
0 20 40 60 80 100
● ● ● ● ●●
●●
Lower PI Limit0.00.51.01.52.02.5
● ● ● ● ● ● ●
●
Upper PI Limit
b
Prediction Interval
Obs
erve
d/E
xpec
ted
0.00.51.01.52.02.5
0 20 40 60 80 100
● ● ● ● ● ● ●●
Lower PI Limit0.00.51.01.52.02.5
● ● ● ● ●●
●●
Upper PI Limit
c
Prediction Interval
Obs
erve
d/E
xpec
ted
0.00.51.01.52.02.5
0 20 40 60 80 100
● ● ● ●●
● ●●●
Lower PI Limit0.00.51.01.52.02.5
● ● ●● ●
● ●●
Upper PI Limit
d
Prediction Interval
Obs
erve
d/E
xpec
ted
0.00.51.01.52.02.5
0 20 40 60 80 100
● ● ● ● ● ●●●
Lower PI Limit0.00.51.01.52.02.5
● ● ● ● ●● ●●
Upper PI Limit
Numeral Predictive Check results
������ �� � ����� �� �� ��� ����� �� ����6 �� ��< �� �"6" !���� �� I 4'�� ����� ���������� ���������� �?� ���� !���� �� I 3'�� ����� ������ ���� ���������� �.� ���� !������ ���� ��2�� ������ ���� ��������� �� �9� ���� !������ ����� .#G ���� ���������" � ���� �� ����� ���� �� � �� �� ����� �� �� ���� � �� ��� �6������ ���� �� ����� �� �� �+� �� ������ ��� �6����� �� /� �� ���� � � "!" AK �� ��� �� /� �� �� � ����� � &AK �� ������ ��� �6���4"AK ���6 �� 4"AK � ��+�" � ��� ��� � � �� � �� �� &AK ����� �� ��� �6��� ��� ��������� !�6 � �� ���� �� �� �" � ��� �6������ �� ������� �� �� �2������� 6��� � �� �� �������� �6 @E/� �� ���)� ���� �� %� �� ���� �� ����� �� ��� �6��"
�&�&� �:@0)20 0B0+12
"�� ������� �G��� �������� � �� �������2 7H�� �2�2 ���� � ��� � �� �@���� ���:Y&;� �� �� :Y&;� � ���� :Y&; �� � � ���� :Y&; >��� ��������2 7H�� ���� ���� ������ :Y%;� �� �� :Y%; �� � ���� :Y&; >��� ��������2
BC
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
0 2 4 6 8 10
0
2
4
6
8
Time after dosing (h)
Flu
rbip
rofe
n co
nc (
mg/
l)
●
●
=IV dosing=oral dosing
������ �� � ��� �� ���� �������� �� ���������� � +� � ���� ������ ��� � ��!����� ���! �)��I4A�" � ���� ����� � �� � �� �� ���� ����! !���� �� �� �� � ����� � � �� � �� �� �"6"!����"
��� ����������
E� ���� �������� �� �������� � ���� ��� �������� �� '! �� I��������� � �������� �� # ��� � &# �����2 ��� ���� �� �� ���� � � ����� ������� ������� �� � ���� ����� ������� �����2 (��� ������ � >�� � >�� ����?�� �� �� �� � ���� ���������G��� �������� �� ���� � �� ���������2 ��� ��������� �� I��������� � �� ����� ���0�������� ��� >��� ������� �� ��> ��� :��� �� ��� C2*;2 7���� ���� >���� ������� � ������ � ���� ������ �� �� ��� �� �� ����2 ���� >�� � ��� �����������>��� ��� %B ���������� �� I��������� �������� � �� � � �� ��� ���� �� ����� ��������� >�� �� ��� �������� � ������� �H�� � ���� ��� ��� �� ����� ���������2
��� ����� �������� �� ���� I��������� ����� ���� � � �1������ �������� � �2�2���� ��� ���� ����� >�� ��� ���� � �>����> �� ��� 2 ��� ��������� ������������ � ���� ����� ���� >��� J��� ������ �� ��� ���� ���� ������� � �� � �������� ���� �� �� ������ I���������2
(��� �� ���� ������� � :��� ����� ������. ������ ���� �� �� � CB;� �������� ��� �� ����� �� ���� � �� ��������� �� �������� >��� ��� ���2 ����� ��0� ��� ������ :��; >��� &2$& :$2$<); �� $2**C :$2$<;� �����������2 ��������� �� ���������)B V ��?���� ������ ��� ���� ���� ���� ������� �� ��������� ������ �� & �� $2*B������������2 ���� �� � � ��� � >�� �� ���� ���� ����� ������ � >���� ?��� ������ ��& �� $2*B ��� ���� :7����� �� �������� %$$A;2 ��� ��� ������ �� ������ >��� ?���� & �� $2*B � ��� ����2
��� �� ���� ��� I��������� �������� ������� ������� �� 4N'%4) :8�� � ��2�%$$#;2 ��� 4N'%4) ��������� �� � ������ �� ��� �������� � ������� ��� �� �� B ��� :!���������� � ��2� %$$C;2 "� � ���� � �� �������� >�� ������ � �������� �� ���� �� B ��� :���� �����; �� ������� � �� ���� �� % ����� :&C �����;2 ���0��� ���� � ��� ���� ���������� � �������� >�� ���� � ����� �� ���� �����2 ��>0����� � �� �������� �� ��� �������� ������� �� ��> ����� � �� ���� �� B ��� ������� �� ��G����� � �������� :���� ������� >�� &# ����������;2 3������� ����������� ��� ���> � ������� ��� ������� ���� �� ?�� ������ ���� :��� � ��2� %$$A; ��S��JU07� ��� �� 7����� :%$$<; ���� �����>�� �� �� ���� >�� � ��@���� ���������� �������� ����� ��>�� ��� �� &A ��� �� ������ � �2 ���� �������� �� ���� ��� 0
BB
���� ��� ����� ���� � 4N'%4) :9���� ���� %$$B;� � �� �������� �� I��������� ���������� � ������ � ����� �� �� ������ ����� �� ?����� ����� �� � � �� ��� ���2
-�� ������ � ��� >�� ���� �� � ������� I��������� ���� � �� � ������� � �� <]&%����� :������ � ��2� &)AC; � >���� � �� /�=� �� $2&B � � −1 ��� ���� ����� >�� ��� ���2���� �� ���� ����� � ��� ��� �� �� $2&C � � −1 � ����� ���� >�� �������������� :�; ����� �� �����2 - �� ���� ���� ��� ��� �� �� ������ �������� :48=�; ����� ���0� ���� >�� �� � �� �������� ����2 ��� �������� I��������� ���� >�� ������� �� >� ����� �� >�� �2 ��� �� ?�� ���� : �� >�� � &A2< � ;� �� ����� � 48=� >�� $2CA � �−1�>���� � ���� >�� ��� ����� �� $2CC � �−12 ��� �� ����� ���� : �� >�� � ##2) � ;� �� �� 48=� >�� &2&& � �−1� >���� �� �� ��� �� ��� ��� �� �� $2<A � �−12 ��� �������� ����0���� ������ ��� >� ��������� �� � ��������� 48=� ������ �������� � �� �������� ����:������ � ��2� &)AC;2
-�� ������ � �� '! �� I��������� � ������� ��� ������ >�� ���� ��� �����2 -����� ��� /�=� :&$ � � ����� ��� ��� � *$ � �����; �� � � ��� � >�� �� ����������������� ������ � �� � �� )2&]&%2C � :���� � ��2� &))%M 7����� &))&M !����� � ��2� &)A<M�U���� � ��2� &)A*;2 -�� 48=� ��� �� �� &2% � �−1 ��� � *$ � ����� � ����>�� �� ������������ �� &2% � �−1 ��� ����� :���� � ��2� &))%M !����� � ��2� &)A<M �U���� � ��2� &)A*;2 ����������������� �� ���� I��������� � ����� �� ������� ���� )$V �� ����� � �� 7�4 ������������� �� ���� � ��2 :&))%;2 ���� �� � � ��� �>�� ��� ��� �� �� A&V :)BV ��?���������� �� *&� )&V; � �������2
-�� ��� �� �� �� ������ ����� �� $2$#&V ��� I��������� �� �� ���� � �� ������������� �� $2$%%]$2&&V � ��������� �������� �� �� :7����� &))&M �U���� � ��2� &)A)M��� � �� ��� �� &))*;2 ����������� �� � ����� �� �� �� �� �� ��� �����0����"�73(� :��� � �� ��� �� &))*M (����� ��08��� � ��2� &))*;2
E� ���� �� ���� ����� �� �� 4�� ���� � :S����� � ��2� %$$A; �� �� ���� � �� �� 4���� ��� �� �� ������ 4�� ���� � ������� �� ����>�� �2 ��� �� �� ���� � �� 4���� ��� � >�� � ��������� �� �������� >�� ��� � �� �� ��������� ��� ���������2������� �� �� � ��� ���� � �� �� 4�� �� ��� � �� �� ���> �J��������� ��>�� 4���� ���� �� �� � ��� �� �� 4�� �� ��� � � ���� � ���� ��������� �� � �� ����2
��� ���� ����� �� I��������� �� ��4���>�� ��������� �� ��� �������� �� 0����� >�� �����0���� ���� � ���������� �� � ��� ��>��� � ����� �� >�� ������ "�73(2 (��������� �������� �� ��� ����� ���� ��� ������� � ����� 4�� ��0������� �� ��� >�0 � ?��0���� �� ����� >�� ����� ���� � ��������� :!����� ��2� %$$A� %$$*M ��>��� � ��2� &))BM ����� � ��2� %$$*;2 !�������� � �� ���� ����������� 4�� ��������� �� ��� ���� �� ����� ���� � ��������� :!� ������� ��2� %$$A;2 !������� ��� � � �����4�� ��������� �� ��� �� ���� � ��������� ���������� >��� & � �� �2�2 �� ������� :����� � ��2� %$$<M "�1�� � ��2� &)AB;2
-� ������ �������� ��� ��� ���� ����� �� ��� � �� �� 4�� �� �� ���� �� ��������� � �� 4��� >���� ��� ����� ��� ���� ��� ��� ��� ����� :������ � ��2� &))&;2��� �������� �� ������ � 4�� �� ���� $2BV �� �� � ���� � :3��� � ��2� &)A#M ������� ��2� &))A;2 3 ��� � ������ �� �� ���� ����� �� I��������� �� �� 4�� ��� � �� � ��0�� � ����� �� �� � ������������ �� ����� ���� 2 7������ 7 ����� ���������� �0��������� ���������� �� ����� ���� � 4��� �� �������� ����� �� 4�� ��������������� ����� ���� � ���������2 ��>����� �� ���������� �� ����� ����� ��� ������� ��2
E� ���� ��� �� ��� ���� ���� � ��������� �� I��������� � %B ������� ����0 �� � ���� ��� ��� >�� ����� ���������2 ��� ��� ���� ��������� �� I����������� �� � � �� ��� ��������� >��� ��������� �� ���� ���� ������ ������ �� ��������� ������� ����2 ��� ���� ���� � �������� �� I��������� � �� � � �� ��� ���������>�� #]C �−1 �H�� ���� �� �2�2 ���� 2 �������� �������� I��������� :& � −1 ������� ������ ; >�� ���� � ������ ����������� ��� � ������� � �� %]&% ����� �H�� ���0��� ��� �� ��� ��� :����>� � ��2� &))*M "����� � ��2� %$$$;� �� �� ���� � ���������
B<
�� I��������� >��� � ���� ��� � ���� ������23 ��������� ��� ��� �� �� �� >�� � ���� �� � �������� �������� ��� ������� ��
'! �� I��������� � ������� � �� < ��� � &# �����2 ����������� ��� ���� �� ��4�� ������� �� ���� �� ���� ��� 4"� ��� ���� �� �������� �����2 ���� ��� �������� � '! �� I��������� � ����� �� � ��� �� ����� �� � �� ������ �P������ �� ��� ��� ���� ��������� �� I��������� � �������2
B*
���� � �� ����/������ 9��� ���� �������� ��:����;� �������621)(+1��� �� �� ��� ���� >�� � ���������U� �������� ���� ��������� �� ����� ���������� �������� �� ������ �H�� ���� �� �������2 ��� ���� ��������� �� ������>�� ������ � B# ������ ������� � �� # ��� � &% ����� ���� �� ��� ��� >�� �������������2 4������ �������� ������������� � �� �� ���� �� &$ =� ���� ������ ���0�����2 7 �� �� ������������ I��� :4��; �� ��� :YB%; >�� �������� � �� ������ ����������� �� ���� � �� ���� :Y%*$; >��� �������� ������� ���� �� �H�� �� �����0�� :�� � B& ����� �H�� �� �������;2 7 �������� ���� �������� ���� >�� ������� �� "-"��� ��H>���2 "������ ��������� � ���� � >��� >��� ��������� ��� >� �� ��� � ����2 ��� ��� ��� ���� �������� :48=�; >�� $2<% 8=� >�� ������������� �� >�� � � *$ � 2 ��� ������ ���� � �� ��������� � ����� ��� :/��=�; >��&%2B 8 =*$� 2 ��� ?�� � ��� ������ >�� ���������� ������� ���� �������� ���� �0��� ��� ������� ����� �� ?�� �����2 "������ ��� ���� �� �� 4�� �� ������� 4����������� �� >��� ���� � �� �� ��� �� ����� ���� � ���������2 ����� ����� ���� >�� � �� �� ���� �� � ����� ��� ������ ���� � ������� ����� �� ���� ��� �� � �2
7����� >�� ��� ����� �� �75� '������� ��� . /,����� '� !� ������ �� ���� �� !���� �� 8������ ������ 7� 9�� /0'� !���� �2 '��� � �� ������������ I��� ���� ��������� �� ������ � �������2 S4�� '��� ����2 %$&%M B%:&$;.&B&<0%<2
BA
��� ������������
"������ �� �� ��� ���� � �� ��� � �� @������ ���� ���� �������� ����� �� ���� ������� :������� � ��2� %$$#M !������ � ��2� %$$*;2 ��� ���� ��������� :'!; �� ��������� ��� ������ � ����� ������� :7���� � ��2� &)*BM �,���,� &)**M !��G � � ��2� &)A%ME���� � ��2� &))&M E���� � ��2� &))C;� �� � �� ��� �� ��� ��>��� �� ���� ��� � ������������ ���� �� '! �� ������ � ������� � �� ���� �� ?�� �����2 "������ �� ��������� ������U�� � �� ����� :/��� � ��2� &))#;2 ��� �� � ���� ������� ���>��� ��� ����� �����������:/��� � ��2� &))#; �� �� ������� �� 4N'&7% �� 4N'%4) :����� � ��2�&))<;2 ���� �� ��������� �� ���� ����� �U� �� � ���� �� ��>�� �� � ����� :��0��� �� 4������� &))AM !���������� � ��2� %$$CM �������� � ��2� %$$%;� ���� �� ���� �� ������ �������� :48; �� ������2
"������ �� ���� �0�������� ��0�I� ���� ��� � :"�73(�; �� ����� ���0�� ���� ��� ���� �� ��������� ���� �G��� ���� � �� ����� ������ ���� :��� ��� �� N����� &))B;2 ��>����� ���� �� � ��������� ������� ��� ��������� ���� �� 4"� ��0������ �� ������ � �� ��2
3 �� ����� ����>� �������� �� �������� ���������'! ���� ��� ���� �������� ����� ��� �� 4�� ��� ���� �� ������ � ������� � �� ��>�� # ��� ��&% �����2 ������� �� �� ��P������ � ������ 4"� ��������� ������������ I��� :4��;�� ��� �� �� � ������ ����� �� �� 4"� �������� :��� � ��2� %$$C;2 '������� '! ����0� >�� ���� � ������ �� �� �� �?�� ���� ������������� �� �� �� ���� � ���������� ������ �� ������ '! � ��� ���� ����2
��� ������
�&�&� 1'.+(> +,/2.:0)(1.,/2
��� ���� >�� ������� � �� !����� �������� �������� �����2 3 >�� �������� ��� �����4� ������� :�2 %$$<0$$$#&$0%$; �� �� ����� �������� 7 ��� >�� ��?��:�2 <=%$$<;2 ��� ���� >�� ������� � ��������� >�� �� (�������� �� �������2 ���9������� ����� 4� �1�� �� �� ������� (����� �� "����� ����� !������ ����� :�2&%=%$$<; �������� �� ����� �� ����� ��� ���� ��>��1� ���� �� �� ������� �������2
�&�&� �(1.0/12
5������� ������ ������� � �� # ��� 0 &% ������ >�� � 7 ����� ������ �� 7������0��� ���D �������� ���� �� & �� %� >�� >��� ��������� ��� ��� ��� � �� ��>�� ��� �� ������ >�� ����� ��������� >��� ��� ���� ��� �� ����2 4������ >�� �� ���� �� ���0���� �� �� ������������ � ������ �� ����� �������� >��� ��������2 ��� ������� B) ������� >��� ����� � ���������2 ���� �� �� ����� �� �� ����� :� �� &$ �����;������� � ��� ����2 ���������� B# ������� >��� ������� � �� ����2
�&�&� �)0(1*0/12
������ ��� ��� �� ��������� �� ������� >��� ��� � �� �� ���� �� ������ &$ =� ���� �������� :'����� %B = 8� -��� '��� �� ������ �����;2 '�� �������� ���0��� �� ����� �������� >��� �������U��2 ��� ������� �������� � ������ ��� �0����� ���U��� 0��� ��0��� ������� �� >��� ������ >�� ���U��� � �������� ��������� � ���� �� �� ��� ������2 (��� �� �� ��� ������� �� 8 �� 4�� >���������� ��� �������� �� �����H�� �������������� >�� �@���� ���������� :!���� � ��2�%$$C�;2
B)
�&�&� �(*7>./8 (/: (/(>?1.+(> *01',:2
7 ��� �� %*$ ����� �� ���� :# 8 ����; >��� ������ ���� �� ������������ ������2 �>�� ?�� ����� �� ���� >��� ������ ��� �� ���0���� ����� �� �� � ���� �� ���� ��� �� ����� >�� >��� � ������� ��� ����� �2 ��� �� ��� >�� ��� ��>�� &# ������ B& ����� �H�� ������ �� �������2 7 ��� �� %*$ ���� � ��������� �� B%�����0���� ���� � ������ ��������� >��� ����U��2 ����� �� ���� >��� ���������� �������U�� ����� ���� � >�� ������ �� ������ ��� � #$$$ � %$e4 ��� &$ ���� �� �� ���� >��� ����� � 0A$e4 � ������������ ���� �� ������� ��� �� �2 7 4���� ��� >�� ��� ��� B% ����� ���� �� �� ��� ������ ��� ����� �������� �������� �@���� �� ����� �������2 ��� 4�� �� ��� >�� ������ ��>�� C& ���� �� %$����� :���������. %B� )& ����� B$� &*B ���� �� *B� %#& ����; �H�� �������� �������2 7 ����� �� ��� >�� ������ ��� ���� ���� >��� $0%C ���� �H���� 4�� �� ��� :���������. %B� # ����� B$� B ���� �� *B� ) ����;2 '����0���� ������ �������� >�� ���� ��� ��� ��� �� ��� �� ����?����� �� #$$ K� ������ � ��� 4�������d ����������� (������ :��������� 4���2� �������� �7� ��7;2
"������ ��������� >��� ������� � 4��� ���� � �� ����� ���� ���� � �� ������ �� ���� �� ����� >�� ��� ������ ���� ������2 7 ���?�� ���� ���������� � �������� ������ :!���� � ��2� %$$A; >�� ���� ��� �� ��� �������2 ����I�� ������ >��������� ��� 4�� :B$$ K�;� ���� � :&$$ K�; �� ����� ���� ���� � :&$$ K�; �� ����� ������������2 "������ �� ��������� :����� ������; >��� ����?�� �� J���?�� ��7 ��� ������� ��� 540�� ���� :7 ��� ������� ���� '��� 7��� 47� ��7;2 ��� ���� ������� �� � *<A# ����� ���� �� � <A)$" �� ���� �� ���� ������� � � B)*#" ��������� ���2 ��� ��� ������ ��� :��;>�� ������� � �� ������� �� ����� ���M�� ����� �����>�� >��� %%)2& �� %)C2$ �� �� ��� ��� � ���I������U�� ����������� ������ �� ���������� �����������2
'��� �� ���� � ����?���� ��4�� �����>��� ����� ���� �� ��������� �� $2&%B0%$ =8� $2B0C$$ K =8� �� $2C0A$ K =82 ��� ������ �������� �� �� 4�� �� ���� � ��0��?���� ����� >��� ���� ��� �� ����U� J����� ����� �� ���� � ���� ��G������������2 4������� ������ >��� &� C� �� %$ K =8 ��� �� ���� ���� �� 4���� ����� ���� ���� � �� ���� ��� ������ �������� 4/V ������ �� #2)� &2B� �� #2)V������������2 ��� ������ �������� ���� ��� >�� J����� ����� �� ���� � �� �����0 ����� ��������� ��� 4/V ������ �� %<� )2$ �� A2BV� �����������2 ��� ������������ ��� >�� J����� ����� �� ���� � ��������� &� C� �� %$ K =8 >�� A#� )B ��&$<V� �����������2 ��� ������ �������� �� �� ���� � ���� >�� ���� ��� �� ����U0� J����� ����� �� ���� � �� ���� ��G��� ���������2 4������� ������ ��� ������ ���� �� J����� ����� ���� � �� ���� >��� $2%B� &2$� B2$� �� %$ =8� ��� 4/V�� $2%� &2&� $2A� �� $2BV� �����������2 ��� ������ �������� ���� ��� >�� J����� ������� ���� � �� �����0 ����� ��������� ��� 4/V ������ �� #$� A2#� &2*� �� #2&V������������2 ��� �������� ���� ��� >�� J����� ����� �� ���� � ��������� $2%B�&2$� B2$� �� %$ =8 >�� &&A� &$&� &$#� �� &&BV� �����������2 ��� �������� �� �� ������ �� ��>�� A% �� A<V2
�&�&� �010)*./(1.,/ ,3 (/(>802.+ /(7),;0/ +,/+0/1)(1.,/2
��� ������� ���� �� � ���� ��� ���� �� ����� �� ��� >�� ��������� � �� ��� � ����� �� ?�� >��� ��� �H�� ��� ��� �� ����� ��������2 ��� ��� �� ��� >�� ����������� �� ��������� � ����� &B ����� �� �� �� �������D� �> ���������2 ��� ��� ���� �� ��� �� ��� >��� ��������2 3 ��� �� �������� �� ��� ������ � >�� ������ ��������� �� �� ����� �� �������� ���� ��������� : ���?�� ��������� ��� �����;:"���� � ��2� &))*;2 3 ����� ��0�������� ������� :����� � � B0* �����;� ���� ����������� ������ ���� �� ����� �� � ���� ��� ����� >��� ����2
<$
�&�&� �,:0>./8 21)(108? (/: 7,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>
(�� >��� ����U�� ��� �� "-"��� ��H>��� :������ /3� ����� %2$M 34-" (������0 � �������� ������1 4��� �������� ��7; :���� � ��2� %$$); >�� 5"� ** ����� �� 0�����2 ��� ?��0����� �������� ��� ��� ���� >�� ������� :�-4�03; >�� ����27������� ��H>��� ���� ���� >��� O���� :S���� �� !������� &))); �� '���0������0"-"��� :8���� � ��2� %$$B;2
7 >�0�� ��� � ����>�� �������� � � ��0�� ��� � ���� :�-�/Y0CA2&A>��>� ����� ���� ����;2 ����0����� �������� �� ?��0����� ��� ���� >�� ���� � ��0������ �� ��� :�� ��� B2&;2 ������� ���� >��� � �������� ��� ���������� ��� �� �� ����0 ��� ��� ��� ��I�� �� ���� ���� ��������� �� ������2 ���������� ������ ��������:48=�; �� ������ ���� � �� ��������� :/�=�; >��� ��� ���2 ��� ���� � �� �� 4���� ��� � :$2&B 8=*$� ; >�� �������� ��� �� �������� :S����� � ��2� %$$A; �� ��0����� ������ �� ���� >�� �2
������ ���� ���������
��������� �������������
�����������
���
�
�������������������������
�
������ � #��������� �� � ��� �����/ �" #)�����< :%4� ���� ���������� ��� ��������H :4>� �� ������ � ��� �������� ���� � ����� �������� �� �� .#G �������� ��H :>4� �� ������ � ��� ���2����� ���� .#G �������� �� �� � ����� �������� ��H =.#G� �� ��� �2�������� ���� �� ����� � �+ � .#G �������� �� �� � ����� �������� ��H 0�:� ����� ������H G0� �������� ������ H�4� � ����� 6���� �� �����������H �>� 6���� �� .#G �������� ��H =� ��� �2�������� ���� �� ��2��� H .�� �� ����� "
���������������>��� ������� � �� �� � �� ��� �>�� ��� ���� � �������0���2 ���� >��� ��?�� �� ������� ����� �� ��� ���� � ����������� >���� >��� ���������� �� ������ ����� :��;2 ��� ��������� �� ������ �� �� 4�� >�� ��������� >��� ������ ���0�� ��� ��� �������� :L4��=�;2 ������� ��� ����� ������ >������ �� � ��� ��� �� �� 4��� �� ������ ��� ��� �� ����� �� ��� � � �� 4��>�� ������ �� ��2 7 ����� ����� :�'�!; >�� ��� ��� � �������� �� ��G������ � ��������� �������� � �� 4�� ������ ����� ������ �������� � ���� �2 ����.
KcentraltoCSF = QCFS · fu · UPTK/VCSF
KCSFtocentral = QCFS/VCSF:B2&;
>���� KcentraltoCSF �� �� ��� ���� ��� ��� ������ ��� ����� �� ��� � � 4���� KCSFtocentral �� �� ��� ���� ��� ��� ������ ��� 4�� � ����� �� ��� �2
��� �����>� �������� ����������� >��� ����� ���. �; �� �G�� �� ���� >�� � �48=�� ������ ���0�� ��� ��� �������� :L=�; �� ���� � �� ��������� :/�;M �� ��;�� �G�� �� � � � 482
��� � �������� � �� �������� � >�� ��J����� � ���� � �������� ���� ������� �� � ���0���� � ��� � � �� -�@����� ����� /���� :-�/; �� �� ���������� � � �\$2$& �� �?�0��� � �� 8��������� 9��� ��� >�� ��� ���� ����� :���� � ��2� %$$); �� � ������� ����� �� <2<# ��� � �� -�/>�� ��� �0���� ����� >�� �� � ��� �� ���� ������������ �� ��2 ��� ����� �� <2<# ��� �0���� ����� >�� ����� � �� � ��� ��� �������� �� �� 7����� 3��� ��� 4������2
<&
�>� �������� ���� �� �������� ����� >��� ��������� �� �� �� �����2 ��� ?���������� ���� ���>�� ������ � �������2 3 ��� ����� 48=��L=�� ����� /� ������������/� >��� ������ �� ���� >�� � >�� >�������� ���� >����� ���. ����� ����� � ����� >�� � ��� ��� ������ �� � ����� �� ���� >�� �2 ��� ��������� ��>�� � � ��48=� >�� ���� � � �� ���� ��� �� � �� �������� ����� >���� �� ��������� ����>2
�������� � �������� ���� >�� ���������2 ���� ���� ������� ������� ����� ������� �� ���������� /� �� ���� >�� �� �� ����� 48=� �� L=� �� ���� >�� � >�� ������ �� $2*B :���� ���� ����� ; :7����� ���������� %$$);2 ��� ���������� ��>��� � ��48=�>�� ������ �� ��� �� �� ���0 ������ � � � >����>�� �0������ 48=�������� B$V ������� >�� �� ����� � >�� �0������ ���� 48=� :7����� �� ��������%$$);2 ��� ���0 ������ � � >�� ��������� �� ���� )2B ��� � �� ���0��� � � ���� �������2
��� �� ������ ��>�� �� � ������� �� �������� ���� ����>�� ��� �� �� ���0� �� ��� ���� � ���� �������2 ��� ������� ���� ��� ��� �� ������ >��� �� � ����� ���� ����� -�/� �������� �� ���� ��� ��� ���� �� >����� �� ���� ��� ��� ���>��� �������� ������ ���������2
��>��0���@�� ���������� :��/;>�� ��� ��� ��� ����� /�=�� 48=�� ���� �������� ����� ������ ������ ���� � � �� 0�� �� ��������� �� ���� ��� ������2 4�����������>�� ���� �G��� >��� ��������2 7 ��������� >�� ������� ��>�� ���� �G����� � �������� � ���� � -�/ ����� �� �� �J������ � � �\$2$& �� �?���� �� �� � ��� ������ � � �������� � �� � ��� �� ���������� �� �U���� � ������� ���������2
������� �� �������� ����� �� ������ >�� ��� �������� �� �� ��� ���� ������������� �������� ������>��� ��� ��� ��� �� �������� :�� ?�� &2) �����; �����0��������:�H�� �� ?�� &2) �����; ������� ��� ���� � ��������� �� ������2 7 ������� ������������� ��� 4�� ��������� �� ������ >�� ��� ��� ������� �� ��������� � ��4�� >��� ��� �������� �� ���� � ���� �2 7������� ���������� �� �� ���� ����0���Z���������� ����� �����>��� ���� ���� ��� ���� � ��4�� ��������� �� ���������������2
�&�&� �,:0> 0@(>5(1.,/
��� ���� >�� �������� ��� ����� ���� ������� �� /����� '�������� 4���� :/'4;2��� ������� ������� ��� �� ��� ��� ����� �� %B$ �> ������2 7 �� ��� � ����� ���� ���� ������ >���� ���� ��� ���������� �� >�� � �1�� ������� �� �� �� � ��2��� ���� ���� >��� �� ��0��� ��� ��� ���� �> ������ ������� � �� �����?������� �� ?�� ����2 ��� ���� ������� �� :�0���� ����; )BV ��?���� ������� ��� ����0 ��� ��� ��� >��� ������2 ��� ������� �� �� ������� >�� � ����� �� �������� ���� ���� �� � ������� � �������� >�� � ��� �� �� ������� �� ���� ��� ������:N���� �� 3��� ���� &)));2
��� /'4 ������� �� ������ �� B$$ �� ����� ������ ��� ��� ��� �� ?�� �������� ���� ��� "-"���2 ��� ���������� �� ��������� >��� �������� �� � � ������ �������� ������� ��� ��� ���������� �� ��������� >��� ��������� ��� ���� �� �����2 ��� %2B�� B$�� �� )*2B� ��������� �� �� �������� ��������� � ���� �� >����������� � ���� �� ���> � ���� >�� � ������ ���� �������� �� )BV ��?���� �0����� ��� �� %2B�� B$�� �� )*2B� ��������� �� �� �������� ���������2 7 /'4 >���������� ��� ��� ��� ���� � ������ ����������2 ������� �� ��� ���������� /'4>�� � ��������� ���������� ��� ����� ������ ��������� �� 4�� ������ ��0�������2 3����� �� �������� >�� ��� ��������� �� ���� ���������� �� � ����� ��� � >��� ���1��2
<%
�� �� � ���� �� ��!�������" 9��� �� ���� � �� ��� � �� � ��� ����! �"� ����� ���� ��� ���! �� � �A%� �� � �� ���� �� ���� � �� ���� ��� �A3� � ���� �+� �� �� ���! �� � + � ���� �� "
�().(6>0 �,?2 .)>2/ D �$ / D ��
�80 <?)= B2C :$2%B0&%; <2& :$2C%0&%;�0.8'1 <-8= %$ :B0C); %C :A2#0<);�0.8'1 <+*= &&% :BA0&BC; &%A :<A0&<&;
�70)(1.,/2# /�0)/.,1,*? %$ B
�)1',70:.+ 25)80)? < C 0/.1,5)./()? 25)80)? &$ B
�1'0) & $
��� ������
�&�&� �0*,8)(7'.+ :(1(
(� � ������ ��� ��� ���> � ����� B2&2 7 ��� �� ��� ������� >��� ��� �� �� ��� ��� �� � �2
4����������� I��� >�� � �� ���� ��� �� ���� ���� ��� ������� >�� ��������� �� �����>�����> ���� ����2 7���� �����>�� ������ � >� �������� ���� ��������� >�� �������2 "� ��>��0������� ���������� :!������ �� ������� &))#; >��� ��� ��� �� �� ���� ������� �� ��� �� �� ���������2 "� ���� ������� �������������� � �G�� �� ������ >��� ��������2
�&�&� �620)@0: +,/+0/1)(1.,/2
7 ��� �� %*$ ���� �� B% �����0���� ���� � �� B% 4�� ������ ��������� >��� ��0���� :�� ��� B2%;2 ��� �� ��� ��������� �� ������ � ���� � : �� *% =8� �( %) =8; >��� �������� ��>�� �� �� �� � ����� ���0����2 ���� >��� �� � �� �� ������������ �� �� ������ �� ��� ������� � ������ � ��� ����2 ��� ����� ������ ��0������� >��� � ����� ���� �� & V �� �� ��� ������ ��������� ��������2 ���4�� ��������� �� ������ �� �� ��>�� % �� ))A K =82 "������ >�� ������ ��� ������� 4�� �� ���� ������ � C&0C# � �H�� ���� :%0&% K =8;2 ��� �� ��� 4�� ��0������� >��� �������� >��� A ����� ���0����2
-� ��������� ��� � �� ��� ������ � �0�������� ���?�� :�� ��� B2% �� ��>�� ��0������� @���� �� ����;2 ���� ���������D� � �0�������� ����� >�� I�� �� �� ��������� ���� � �������� ��� C =82 ���� ��������� >�� ��������� � ������ ���������� ��� �� ���� ������ �������2 ��� ?�� ���� >�� �� ��� >�� �� >������� ��������� �� ���� ��� ��� ��� ��� ��� �������� ��� �������2
�&�&� �,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>
��� ������� ��� ���� >�� � � ������� ���� >�� ����� ����� �� 48=� �� /�=� �� ����>�� �2 ��� ���� ��� ��� ��� �� ���� ���� ���� ������ ������ >��� ��� ��� ��"-"���� �� �� ����� ���� ��?���� ������� >��� ��������� �� � ������� ���0������ :N���� �� 3��� ���� &))); :����� B2%;2 3������ �� �� ������ ��� ��1�� �G�� � ������ ��� ��� ���2
��� ���� � ��������� >��� ��� ��������� >�� � >�0�� ��� � ����� �� �������� �� ��� � >�� ���� ��� 4�� ���������� :�� ��� B2&� ����� %;2 E�� ������ �*$� � �� ����� /� >�� A2% 8 �� �� ���������� /� >�� C2# 82
<#
�� ��������������� ��������
� �
������ �
�� ���� �� �����
���� ������� �
�.;0:0B0+12
�()(*010)
���� �
21.*(10<� =
�,,121)(7$�E+,/I:0/+0./10)@(>
���� �
21.*(10<� =
�51>.0)./+>5:0:
"�
"�
N��
�9�#<�9'=F<��9�%-8=
$2<%
:A2%V;
$2B%0$2*&
$2<#
:*2<V;
�+0/1)(>9�#<�=F<��9�%-8=
A2%:*2<V;
*2$0)2*
A2<:&%V;
���#<�9'=
&2&:&*V;
$2AC0&2C
&2&:&)V;
G9�#<�9'=
$2&C
:&CV;
$2$)C0$2%$
$2&B
:#<V;
�70).7'0)(>9�#<�=F<��9�%-8=
C2#:&CV;
#2B0<2C
C2%%
:&BV;
35$2$$&C
:*2CV;
$2$$&%0$2$$&*
$2$$&C
:*2<V;
G��9�<�9'=
$2$$A<
:%%V;
$2$$C0$2$&*
$2$$)C
:#%V;
���
*2*:%%V;
B2$0&C
*2B:%%V;
�01A00/�256H0+1@().(6.>.1?
�()(*010)
���� �
21.*(10<� =
�,,121)(7$�E+,/I:0/+0./10)@(>
���� �
21.*(10<� =
ωC
LC)
V:%)V;
<2*0%A
VC*
V:%<V;
ωV
dC*
V:#BV;
<2*0#)
V<A
V:B&V;
,))0>(1.,/
ωC
L�ω
Vd
*%V
<<V
ωK
A**
V:#$V;
#$0&$$
V*)
V:%)V;
ωFU
C<V:C#V;
A2)0*#
VC*
V:#AV;
�02.:5(>@().(6.>.1?
�()(*010)
���� �
21.*(10<� =
�,,121)(7$�E+,/I:0/+0./10)@(>
���� �
21.*(10<� =
σp,
post−a
bs&&
V:&&V;
)2C0&C
V&%
V:&&V;
σp,
abs
C<V:&&V;
#<0BCV
CBV:&%V;
σC
SFC#
V:&CV;
%A0BCV
CBV:&%V;
<C
●
●●
●●
●
●
●
●●
●
● ●
●●●
●
●
●
●●
● ●
●● ●
●
●
●
●●
●
●
●
●● ●
●
●●
●●
●
●● ●
●●●●
●● ●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●●●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●●
●
●
●
●
●
●
● ●
●
●
● ●
●●
●
●
●
●
●
●●
● ●
●●
● ●●
●
●●●
●● ●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●●
●
●● ●
●●
● ●
●
●●
● ●
●
●
●● ●
●
● ●●
● ●●
●
●
●
●
●●
●●
●●
●●
●● ● ●
●
●●●● ●
●
●
● ●●
●
●
●
●●
●
●●
●
●●
●●●
●●
●●
●
●
● ●●●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
●●●
●
●
●● ●
●
●
●●
●
●
●
●
● ●
●
●
● ●
●●● ●
●● ●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
0 10 20 30 40 50
A
Time (h)
0.5
1.0
2.0
5.0
10.0
20.0
50.0
100.0
200.0
Nap
roxe
n co
nc (
mg/
L)
●
●●●
●
●
●
●●
●●
●●●●
●●●●
●
●●
●●●
●●●
●●
●
●●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●●●●●
●
●
●●●
0 10 20 30 40 50
B
Time (h)
0.001
0.010
0.100
1.000
Nap
roxe
n co
nc (
mg/
L)
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●●●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●●●●●
●
●
●
●●●●
●
●
●●
● ●
●
●
●
●
●●
●
●
●● ●
0 10 20 30 40 50
C
Time (h)
0.001
0.010
0.100
1.000
Nap
roxe
n co
nc (
mg/
L)
������ �� 5����/ � ���� ��������� �� ��!2���� ��� � � ���!� �� �� ���� �����/ � %, �!@�! ������ � � ��IA3�< �� ���� ������ ���� ���������� �� ���� ��2�� ������ ���� ���������� �� ����.#G ���� ���������"
L=�>�� � ������ �� ����>�� �� �� ����� ��>�� �>�� � ?��� ����� �� &>�������� ? :�-�/YZ&#;� �� >�� �� ����� >�� ��� ���� � ���� �� ��� ����� � U���.0$2&< :%C$V 9��;2 E�� �� ����� �� U���� � �� �J������ � � ����� �� >�� �2
��� ���� �������� ��� ���� :!&%; �� ������ >�� &2& &=�2 �������� �� ������>��� ������ �� ��� � %$ � ���� >�� ��� ���0��������� �� �������� ���������� �0������2 �� ��� B2# ���>� �� �������� ��������� ��� ���� � �� 4�� �H�� &$ =� ���� ������ ����2
��� ������ ����� � ���� � ��� �� ���� � �� �������� �������� �� � :#� &C* =8; >�� � �����0���� ������ �� $2&C V2 "������ ��� ���� �� �� 4��2 E���� ���� �� 4�� �� �����0���� ���� � ��������� ��� >��� B ���� �� ��������� �� 4�� ��������� >��� ���� ���� � �� �� ��� �� �� �����0���� ���� � ��0�������� ����� � ��� ���� >�� �� ��� ��������2
<B
0 10 20 30 40 50
020
6010
0A
Time (h)
Pla
sma
conc
(m
g/l)
0 10 20 30 40 50
0.0
0.5
1.0
1.5
B
Time (h)C
SF
con
c (m
g/l)
������ �� #��������� ����������� ��� �����/ � ���� ��������� � �� ������ �� ?� �� .#G ��� ��� ���� %, �!@�! �� " � ���� ��� � �� � ��� � ��� �� ������� �� ��� ��� � � �� � ��4"A�� �� &'"A�� � �� ���� �� ������ ��� �6���"
7����� ����� :�'�!;>�� � ��� ��� � �������� �� �� ��� ��������� �� ������� 4�� �� � �����0���� ���� �2 �'�! >�� ��� ��� � �� *2*� >���� �� �� ���� �� �������� >�� �� ���� �������� � �� ��> ���2 ��� ����0�������� � � ������ �� 4����������� �� �� �������� � �� ��� B2#2
��� ���������� ����� ���� >�� ���� � ��� �������� �� ���� � ���2 ��� ������������������ � �� �������� �����>�� �� ��� :C<V; �� � �� ���0�������� ����� :&&V;2��� �������� ���������� �� ����� ������ >�� � ��G��� ��� �� �� ��� ������:�Y$2B<;2 ��� �������� ���������� ��� 4�� ��������� >�� C# V2
��� ��� �������� ���� >�� �� >�� ���� ���� ����� �� 48=� �� /�=�� �� � �0������ ������ �� 48=� >�� � ���� ���P��� :�J������ � ���� ���P��� ��� ?��� � ��;2 ��� ������� �� ��B$ ���� ��� � ������ �� ���� �� �?���� :�-�/Y0&A2&*; >������ �� ������ �� ���� ���P��� ������� � � ���� � ����� � :�-�/Y0%2%);2 3 ��� ����� 48=� >�� $2*% 8=� �� /���� >�� &&2* 82 ��� ��B$ ����� >�� %C2B ���>�� � ������� ������ ����� �� ## V2 ��� ��>��0���@�� ������������ >��� �� ���� � ������������ � �� � ������� ����2 ����������� ���� >�� � �� �?�� ��G����� ��>���� ���� >�� ����� ����� �� 48=� �� ���� >�� �� �� �� ���� ���� ����� ���� >��� �0������ ������M �� -�/ ����� >�� $2A ��� ��>�� � �� ���� ���� ���� :�0���� �����M �� ���� ���� ���� ��� �� ��� ?��� �G�� ���� ���� ��B$� �� ������� ����� ����;2 ��� � ������� ���� >�� ��������� ���� �� �������� ���� ������ �� ������� ������ � �� ������ ����� � �� � <$M ��� (�������� ��� ������2 ��� ��������� ���� �������� :��� ����>; �� ������� ��� �� � ������� ����2
�&�&� �,:0> 0@(>5(1.,/
������� � ���� ��� ��� ��� >�� >��� � ��������� �� � :����� B2%;2 ��� ������� ��� ����� ���� ��?���� ������� �� ��G���� ��� ��� ��� �� ���� ���� ������������ �������� �� "-"���2 ���� �� �������� �� �0�� �� ���������� �� ������ ��0
<<
���� ��� �� ���� ��� ��� ���2��� /'4 ������ ��� ��� � �� ��� B2C2 3 �� /'4� �� �������� ������� ��������
�������� ��������� ������ ���� ������ ����� �� )BV ��?���� ������� ��� �� ���0����� ������� �������� �� �� ����� ���������2 ��� �� ��� B2C � �� �� ��� ���� ���� ������� ��� ���� � ��������� �� ��� ���� �� ���� � �� ����� �������� ��0�������2 �� ��� B2B ������ �� �������� >�� ��� ��������� �� :7; ����� ������� ���� � �� :�; ������ � 4��2 ����� ������� � �� � ���� ��� ���� � �� ��������>�� ��� ���������2 "� ������� >�� ��� ���1����� � ���� :8-���; ����� >�� �������� �� ���� ������� �� ��� �������2 �� ��� B2< ������ �� ���� �������� �� ������������������ �� ��� ���� � ������ ��������� ������ ����������2
�&�&� �/(>802.+ /(7),;0/ +,/+0/1)(1.,/2
7H�� � ���� ��� ���� ��� ���� ������ ��������� >��� ������� ��� %& �����2��� ���� :�� �; �������� �� ������ � �� � � �� ��� ��������� >�� B& :&#]**; =8 :�� ��� B2*;2 "� ��������� >�� ���� ��>�� ��� ���� ������ ��������� ��� �2
�&�&� �:@0)20 0B0+12
���� ������� ���������� ���� �0������� ������� �G���. ���� :% �������;� ����� :&�����;� �� �� :&;� ������� :&;� ��UU���� :&; �� ��������� :&; >��� �������2
<*
������ �� � ����� �� �� 6����� �� ����6 �� �� ��� ����� �����/ � ���� ���������" � �������� �� �� � �� � � �� � ��� � ��� ��� �6 ���� ��������� �� �� ��� ����� ��� � 4"A�� �� &'"A�� � �� ���� ��� �6��� ��� ��� �6������" � !��) �� �� � �� � �� &A K ����� �� ��� �6������ 4"A��� A,�� �� &'"A�� � �� ���� �� ������ ��� �6���"
<A
������ �� .�� ������� + �!�� � �� ���� ��� � ������ �����/ � �� ?� 5����/ � �� .#G"
������ �� �� ������� 6 ���� ��� �6������ ��� ������ �����/ � ���� ���������< � ������������ ������� 6 ���� ��� �6������ �� ?� �� �6� ��� �� ������� 6 ���� ��� �6������"
<)
������ �� � ��� �� ���� �������� �� �����/ � +� � ���� ������ ��� � ��!����� ���! �)��I4%�" � � ���� ��������� �� ����� �� ����� �� ���� ��������2��� ���� �� �� ��."
*$
��� ����������
E� ���� �������� �� �������� � ���� ��� �������� �� '! �� ������ � �������� �� # ��� � &% �����2 (��� ����� � ���� >�� � >�� ����?�� �� � � ������������ ��� �� 48=� �� ������2
��� ���� ��������� ���� >�� � ��������� ����� �� >�� ���� � ��1�� �������� ����� >�� �� ����� >�� � ���� �������� ������ ���� >�� � �0������ ������ ����������2
-� �� �� �� ������ ��� �������� �� � ������� ���� ���� �� �������� ����>�� �� �� � �� � ������� ��� �� �� �� ��B$ ����� :%C2B ���� ##V 9��; � �� ���0����� ����2 ���� ����� �������� �� ���0 ������ � � � >���� 48 �� �������� � ��� B$V �� �� ���� �����2 3 �� �J������ � &B ��� �� ������ � �2 ���� ���� >���������� �� >�0����0��� ������� :��� ������ � � )2BZ%�&%Y##2B ���; >���� ���� ��0������� <$V 48 �� &A0����0��� ���������� >���� ���� ��������� )$V 482 ����� ������0��� ��� � ��I�� >�� ���������� ������� ��� ���� �� �� �� �� ������ ����������>��� :����� �� 4������� &))AM !���������� � ��2� %$$CM �������� � ��2� %$$%;� ������������ ������� ��B$ ������ ��� ��� � ������U�� ���� �� ����������� :7���0�� �� �������� %$$);2
��� �� ���� ��� ������48 :����� B$V; � ����� ������� ������� �� ���������0��� ���������� �5�%�* :/��� � ��2� &))#M ��>�� ��� � ��2� %$$B;2 �������� � ��2 :%$$%; ����������� �� �� ��������� �� �5�%�* � ������� ��� ��� �� � � �� � � ����� ��������� ����� :�������� � ��2� %$$%; >���� � �����> ����� � � ���� �� � ���� ��� :�� �0� � ��2� %$$<; ��������� � ������ ����� �� *$V �� �� ���� � �����2 ��� ���� �������U� �� � �� ������� �� ������ ��� 4N'%4) ��4N'&7% :����� � ��2� &))<;2 3 �0����� 4N'%4) ��������� ������� ������ �� ������ >�� ���� � ����� >��� ���� ?�� ��� :!���������� � ��2� %$$C;2 ��>����� 4N'&7% �U� � �� ���> � �������M �� ������0��� �� ���� B$V� �� ���� �� � � :����� ��4������� &))A;2 3 ������� � �������� �����>:7����� �� �������� %$$); ��� ������� �� ��B$ ������ ��� >� ��� � ���� �����0�U�� ���� � �����������. ������� �� �� ������2 ��� ��B$ ������ ��� ���� ��� �>��� &&2* ��� ��� ������� �� �� &%2* ��� ��� ������M ������� ��>�� �� �� ��B$��� ��� ��� ������ � �� �������� ���� � ��� ���� :%C2B ���;2 ��� ��� ������� ��� ��� �� �� ��B$ ������ ��� ������� �� �� ������ ������� ����� ����������� �� ����2 -� �������� ����� ��� �� �� � ��B$ ����� :%C2B ���; ��������� �� �������� ���� � �� ����� ���� �� �� ���� �� ���� ��� �� ��> ���� ���� ���� � ��������� ���������U� �� ������ �������2 3 ������ �� ����� �� ����� � ������� �� �� �������� ���� �������� �� �� ������� �������� ��������� ��48=� � ���� ���2
-� ��������� ��� ��������� ��> ��������� �� ������� ����� � �� � ��� ����� ������ �������� �� ������ ���� � �� ���������2 -� �������� ����� ��� ��� �� ��>�� ������ >�� ������ �� �������� �� � ���� ��� ����� ��������� ���� ����� ��1�� ������ ��� �G��� � ����� � ����� � ��� �� �������2 ���������� �� ���������� ���� �������� �� ���� ��� � �������� ����� ���� �� %B = � �� ������2��>����� ��� >���� � ������ �� I���� �� �� � �0�������� ���?�� �� ��� ���0������2
-�� ������ � ��� >�� ���� �� �������� ������ ���� �� ���� ��������� �� ������� ������� ����� �� ?�� �����2 ��� ��� ���� � � ���� �� ���� �� '! �� ����������� �� �������� :E���� � ��2� &))C;� �� 48=� �� ������ �������� >�� ��� ��� �$2<C 8=�� �� ������ /� ��� ��� � )2& 8>�� ������ � *$ � 2 ����� ������ � ���>�� �������D� ��� ��� �� $2<% 8=� �� &%2B 82 ��� ����0�������� 4 �� �� � �� ������ �������������� � ��� ���� � ��� >�� ���������� ������� ������ :�,���,� &)**M !��G � � ��2�&)A%M E���� � ��2� &))C;2
��� ��� �� �� ������ ����� �� $2&C V ��� ������ �� ������ >�� �� �� � ��
*&
$2$C0$2CC V >���� �� �� ��������� ����� � �������� �������� :��� � �� ��� �� &))*; ����� �������� �� � �������� � ��� ���� :#0&C* =8;2
E� ���� �� ���� ����� �� 4�� ���� � :S����� � ��2� %$$A; �� �� ���� � �� 4�� �� 0��� �� �� ������ 4�� ���� � ������� �� ���� >�� �2 ��� �� �� ���� � �� 4���� ��� � >�� � ��������� �������� >�� ��� � �� �� ��������� ��� ���������2 ��0����� �� �� � ��� ���� � �� �� 4�� �� ��� � �� �� ���> �J��������� ��>�� 4���� ���� �� �� � ��� �� �� 4�� �� ��� � � ���� � ���� ��������� �� � �� ����2
��� ���� ����� �� ������ �� �� 4��� >�� ��������� �� ��� ���� ��������>�� �� ����� � �����0���� ���� � ���������� �� ������ �� � ��� ���������� ��� �>�� �� � ����� ���� :��� � ��2� %$$C;2 ������� ���� "�73(� ���� ��� ������� ������ 4�� ��������� �� ��� �� ��� �� ����� ���� � ��������� :!���� � ��2�%$$A� %$$*M ����� � ��2� %$$*M ��>��� � ��2� &))BM !� ������ � ��2� %$&$;2 -� �������������� ��� ��� ���� ����� �� ��� � �� �� 4�� �� �� ���� �� ����� ���� � ��4��� >���� ��� ����� ��� ���� ��� ��� ��� ����� :������ � ��2� &))&;2 ��� ����0���� �� ������ � �� 4�� �� ���� $2B V �� �� � ���� � :3��� � ��2� &)A#M ������ � ��2�&))A;2 7������ � ����� ���������� ���������� ���������� �� ����� ���� � 4����� �������� ����� �� 4�� ��������� ������ ����� ���� � ���������2 3 ��� ������� �� �� ���� ����� �� ������ �� �� 4�� ��� � �� � ���� � ����� �� �� � ����0�������� �� ����� ���� 2 ��>����� �� ���������� �� ����� ����� ��� �� ��������2
E� ���� ��� �� ��� ���� ���� � ��������� �� ������ � %& ������� ���� �0� � ���� ��� ��� >�� ����� ��������2 ��� ���� ���� � �������� �� ������ ��� � � �� ��� ��������� >�� B& =8 :%B� ��������. #% =8� *B� ��������. <# =8;2������� ���� �� �� � ������� � �� �������� ��� ����� �������� :!���� � ��2� %$$C�;�� � �� ��� ��� ������� ��� �� >���� �� �G�� �� ��������� �� ���� ���� ������������ �� ��������� �� ����� ����2 '�� ������ �� ��� �������� ��������� >�� ��� ����������� :���� � ��2� &))*;2
3 �� ���� >� ����� ��� � ������� ���� ��� ������ ���� ��������� � �������2����� � ���� ���� >�� �0����� ���� �� �� ���� ��� ������� ����� ���� ��� �� � �2��>����� �������� ������ >�� � ��� �� �������� �� ���� �� ����� ��� ����� ���?� �� ����� ���� ������2 ������ ���� ��� ��� ��� ����� � �� ������ �P������ �� ��� ��� ���� ��������� �� ������ � �������2
*%
*#
" �/������ �� *4���� <��� *����� 9�� � ��<;������ '������� � �����!�,�� ����� =��� ������ .������ ����������
�621)(+1'������. �� ���������U� �� ���� ��������� :'!; �� �������� �����>� ��������
�@���� �� �� ������� �� ���� ���� ���� � ��� � :������� ������� �� �������� ��0����� ����; � ������� ����� :� � *<0A) �����; ���� �� ���������2
������. ���� >�� � ���� ���� �U�� ���� >�� >� ��J����� �� >� ����� � &B������� �����2 ��� ����� >��� ��� �������� �@���� :���� &$ ����; �� B ���������� ������������� �������� :Y&#;2 -������� ������������� :B � ��� ��� �;>�� ������ �� ������� �� � ������� � ������� �� � �������� ������� ����2 /���� ������� ����>��� �������� �� � &* � �H�� �������� �� ������� 2 '������� '! ���� ����>��� ��������� >�� "-"��� /3 %2$2 ��� �������� �@���� >� ��������� ������������� � �� ��������� � ����� ��� �� �� ����0���� �� ��� ����� �� ��� ���� ���� ���� � ���� �� ������� ��������������2
9�����. 4������� �� �� �������� �@����� >�� %A2) 8=�M �� ���� � �� ���������� ����� ��� �� �� ����0���� �� ��� ���� >��� &A< 8 �� B2% �� �����������2 ��� ��������������������� �� �������� >�� B)V ��� ���� �������� <CV ��� ��������� �� BBV ��� �������� ������� �����2
4��������. -�� ������ ������ ��� � �� �������� �� �������������� �� �� ���� ���0���� ���� ���� � ��� � �� �������� �� ������ �� ����2
7����� >�� ��� ����� �� ���� �� '������� ��� . !���� �� /,����� '� 9���� 3� 7��� �� �� -@����,3� ������� �� !���� �2 7������� �� ��G��� ���� ���� � ��� � �� �������� � �� �������. � �����0����������� ���� � ����� ���� �� ���������2 ��� S 4�� '��� ����2 %$&%M <A:&$;.&#B*0<#2
*C
�� ������������
-������� :&C0�������0*� A0��������������; �� �� �� �� ��� ���� ������ � ���0�������� ��� �� � � � ����� :!����� %$$B;2 -������� ��� ��� � ������� ��� ����&)&*� �� �� ���� ��������� � ������� ���� ����� ���� � ��� ���������� :!�����%$$BM !���� � ��2� %$$C�;2 ��� �� �� ���� �������� ��� � �������� ���� ��� ��������� ��� ���� ����� �� ������ ��������2 ��>����� ���� ������������� �� �G����� ���� ���������2 ����� ������ �������� ������ �� ��� �� ����� >�� �����0� � ������ ���� � � ������� ����� � ����� ���� �� �G����� ���� ��������� ��� �������� ���� ���� :4������ %$$C;2
7 � ��� �� ��� �� ���� ��������� �� �� ���� ������ ��� �� �� �� ������������ �������� :4������ %$$CM 8����� � ��2� %$&&;2 �����>� �������� �� �����0��� �� ������� ���� �� �?���� �� ��� �������� � �������� �� ��� �� ����� :8�0���� � ��2� %$&&;2 ������� ����� ��� �H� ������� � �������� �� ������� �G���� ������ �������� ����������=�������� ������ �� �� �� �������� �� �� ��� �� 0 � :7���� ����� ��� %$$*M ��8�� �� 8� 4������ %$$C;2 - �� ���� ���� ����0���� ��� ����� �� � ���� �����2 ������� ����� �H� ��������� ������� �G��� �� �0�������� ��0�I� ���� ��� � :"�73(�;� ���� �� ����� ������ �� >����� �� �����������2 ��� ������� ����� ���� ������ �� ��������� �� ��������� ���������� ����� �� "�73(�2 ���� ����� ��J���� ������ ��� ����� ��� ���J��� ��� ����� :5������� ��2� %$$);2
��� ��� �� �������� �� ���� �� �?���� ��� ��G��� ��� ������ �� � ��� 2 �� ��0���� �� �������� ��� �� �� ��� � �� ���� �������� �� �� ��>���� �� �� � � ����� �������� �������� �������� ����� �� ������ �� ���� :������ � %$$B;2 ���� �� ���� ������ �� ������� �� ������� �G���� � ����� ���� �� ������ �� ������0� �� ����� �� ���� ��������� :!����� � ��2� %$$A;2 �� ������� ���� �� �G����� ��� �� � � ��� ��G��� ������� �������� ������� ��� ������ �� �������� ���� ����������� ��� ������� ���2 ��>����� �� �� ���� ��� ������ ���� � ��� �������� �������� ������ �� � ��� ��>��� �� ���� ��� � ������ � �� ������� ��������������:�; �� ��G��� ���� ��� ������ �� �������� � �� �������2 ����� >� ���� �� �� ��������� � J����� �� ���� ��������� �� �������� �����>� �������� �@���� �� ���� ������� �� ���� ���� ��� ������ � &B ����� ���� *B ����� ���2
�� ������
�&�&� �(1.0/12
�>��0>� �������4������� ������ ��� ��������� ��� >� �����������>��� ���� ����>��� ������� ��� ����� � � ��� ����2 7�� ����� ��� � �������� ���� �� # � ��7 ��0��� ������ �� 7��������� ��� ������ �2�2 ��� ��� �� � ���� �� �������� �� ����� �� �������� �� ���� � ���� ����� ������ :��������� %$&$� �� )<)0)));2 ���� ����� �������� ��������� :�� ��� ��������� �� ��� � >� � ���� �� �������� �������� ���������� ����� �� ��� � �� ���� ��� � ��� � �����?� �����;2 ��H�� ����� :&# ������ % �� ����;� � �� *< � A) ������ � ���� � ��������� � �� ����2 ��� ���� >�� ��0������ �� �� 9������� ����� 4� �1�� �� �� ������� (����� �� "����� ����� !����������� �� >�� ������� � ��������� >�� �� (�������� �� �������2 ��� "�����7 ��� ��� �������� >�� ��?�� �� �� ���� �������� �� �� ���� >�� �������� � ��������� 4������ ������ (������ :�����4� �2 %$$B0$$B$#*0#B;2 ��� ����� >��� ������� �� >��1� ���� ��� ���� �� ���� ������� �� �������� >��1� ���� �� ����2
*B
�&�&� �15:? :02.8/
7 ���� �U��� ��� ���� ���� >�� >� ��J����� �� >� ����� >�� ����2 ��� ��0�� �U��� ��J���� >�� �������� :��� � ������ ���J�� �������; ��� �� ��� �� �0������ >�� �����2 7�� ����� �������� #2) �� �������� ���� :B2$ �� ��������������������� ��������� ���������� � C2# �� �������� �������������; ��� �� ���0����� �@���� �� C2B �� �������� ���� :B2$ �� �������� �������������; ��� ����� �� ���� ��� ������2
[ '������ ��� ��J���� &.J - �� ?�� ��� �� ���� &� ����� >��� ��� B2$ �� �������� ����������0��� �������� ���������� :-���� &$ = 8 ������ ��� �@����� 8����� -�������� �����; ���� &$ � � &$$ 8 �� ����� � % � �H�� � # � ���� �� � ������� ���� �� ����� >��� ��� B �������� ������������� ���� �������:-���� B �������� �������� � -�� /���� �����; � * � � B0< � �������� ���������2
J - �� ?�� ��� �� ���� %� �� ����� >��� ��� �������� ������������� ���������� :-���� & = 8 ���� ������� �������� � -�� /���� �����; �% � �H�� � # � ���� �� � �� ����� ���� �� ����� >��� ��� �������� ��0����������� �������� ������� ���� :-��4�� B � �������� � -�� /���������; � * � � B0< � ������ �� ���������2
[ '������ ��� ��J���� %.J ��� ������� >�� �� ���� � ��J���� &� ����� �� �� ���� ������ �� ��������������� ���� >��� ��� � ���� &� �� �� �������� �@���� �� ���� �������>��� ��� � ���� %2
7�� �� �� ���� ��� ������ >��� ��� >�� &B$ 8 �� >���2 '���� �� ���� ��1� ������ ���� � ��� #$ ���� �H�� ���� 2 - �� ?�� ���� � �� � ��� >�� ������ #0C ��H�� ���� ��� �� �������2 - �� ����� ���� ����� >��� ����>�� � �� �� ����%0# � �H�� �� ���������� �2�2� A0) � �H�� ���� 2
��� ����������� >��� ������ �� ���� ����� ����� �������� >�� �������� �� :Y&&;�� ��> ���� ����� �������� >�� ���������� :Y&<;2 ��� �� ���������� �� ����� >��������� ��� �������>�� &$ ���U��� & � ������ �� ��� ���� �2�2� C0B � �H�� ������� ���0�����2 ��� ����������� ��� �� � �� ����� >��� ��� ������� �� �� ��������������� �� �����2
�&�&� �(*7>./8
����� �� ���� >��� �������� ��� �������� ������ ������ � � �������� ��� ��0�������� � �� �������� ������ ���2 7H�� �������� �@����� ����� �� ���� :# 8;>��� ������ � ������� �� � %� B� &B� #$ �� <$ �� �� � %� #� <� ) �� &% � �H�� �� �� ���@����2 7H�� ���� ��� ������� ����� �� ���� >��� ��� � ������� �� � &B� #$� CB ��<$ �� �� � &2B� %� #� C� <� ) �� &% � �H�� ��� �� �������2 7���������� � &* � �� ���>�� ��� � �� �� �� �� �� ����� ��� �� ���� ��J����2 ���� ��� �� � &* � �� ���>�� ��� �H�� �������� �@���� �� ���� ������ ��� �2 ����� >�� �������� ���(�7 ����� �� ���� � >�� ������ >��� %$ ���� �� ������ ��� � #$$$ � �0&��� &$ ���� � Z%$f42 ��� �������� ���� � >�� ����� � ZCf4� �� �� �� ���� >��� �������� � � ������� ���� ������ ��� �������2
�&�&� �)58 (/(>?2.2
'��� � ��������� �� ��������� ���������� �� ��� ������ >��� ���� ��� ��0� � �������� �� ���� �� ������0 ��� ������ ���� :540��; ���� :!���� � ��2� %$$<;2
*<
��� ��������� ��>�� �� �� �� ������ �� J���?���� >��� $2B �� &2$ = 8 ��� ���0����� �� ��� ������ �� &2$ �� #2$ = 8 ��� ����������2 7�� ��������� ���������� � �� � �� �� ���� ����2 ��� �� ������� & �� �������� �4� :#B% = ��; ���0������� � $2) �� �������� ���� :#&B = ��;2 ��� ������� �� J���?���� >�� ������ ��� �� ����� :�% c $2))*; ���� �� �������� �� � �� &0%$$ = 82 ��� ���0�0������P���� �� ������� >��� \&B V ��� ��� ������ � ������ ���� � ���������2
�&�&� �'()*(+,-./01.+ (/(>?2.2
��� ��� >��� ����U�� >�� �� "-"��� ��H>��� :������ /3� ����� %2$M 34-" (������0 � �������� ������1 4��� �������� ��7; ��� � 5"� ** ����� �� �����2 ��� ?��0����� �������� ��� ��� ���� >�� ������� :�-4�03; >�� ����2 7������� ��H0>��� ���� ���� >��� O���� �� '���0������0"-"��� :S���� �� !������� &)));2 7�� ���� ��� >��� �� ���� �� � �� �� ����2 7 �� ���� >����� >�� ���� �� ��>�� ��0J���� & �� ��J���� % �� � ��>�� ��� & �� ��� % �� ���� ��J����2 ��>��0����������������� >�� � ������� � �� ����2
��� ��������� �� �� ���� ������ �� ������� >��� ������ �� ?��0����� ���������>�� � �� � �2 ��� �������� �� �� �������� ������� ���� >�� ������ �� � �� ������� ���> �� ��� �������� �� ��������� � � �������� ������ :���� � � ��2� &))<;2 ������������ >�� ���� ������� ��������0������� �������� ����� ������� ��� � � ������� ������ ������� �� �������� �H�� � ����2 ��� ��� >��� ?1�� � ��0� >�0 ������0�� ��� � ���� �� �� ��� ���� >�� ����� ����� � ��@����� ����� �����2
��� ������� ���������������� �� ��� ���� ��� ������ >��� ��� ���2 7���������� �����>0������� �� ���0������� ������� �� �� �������� ������� ���� >��� ��� ���2��>��0���@�� ������������ >��� ��� ��� ��� ��������� ���� � �� ��������� �� ������� ��� �� �� �� �������� ��� ����� �� �� ������ �� ������� ��� �2 ��>0����� ��>��0���@�� ���������� >�� � ��� ��� ��� �� �������� ��� ���� �� �����0������� ������ �� �� ��������0������� ����2 7������� ����������� �� �� ����������� �� ���������� �������� ����� ����� >��� ����2
�&�&� �1(1.21.+2
"� ��� �� �� ��� ��U� ��������� >�� ������ ��� �� � ���� �� &B ����� >�� ���������� ������� ��P��� ���� �������� ��� ��� �� ���� ���� ��� ������ �� �@����2
�� ������
�&�&� �()1.+.7(/12
��H�� ������� ����� >��� ���� �U�� �� ��� ��������2 �>���� ����� �������� ������� ��� ������2 �>� ����� ��� � ������ ��� �� ����� ��������� �����>0�� ����� ���� ���� ����>� ������ �������� ��� ��� ������ �� ����� �����2 ����� &# ������������� �������� �@����� �� ���� ��������� �� &C ����� �������� ���� ������� ���������� ������� �����2
'���� ������� � �� ���� >��� ��� ��� % � &$ ���� ��������� �� �� >����>��� ��> � ����� �� ����� 4N'%(<��4N'#7C2 ��� �� �� � ���� �� �����0��� >��� �������������� ���� :Y);� ���0�������� :Y);� 74�0�������� :YB;� >������ :YC;����� :YC;� �� �������� :YC;2 ������� ������������� �� �� ���� ����� ��� �������� ����� <2&2
**
�� �� � ���� �� ��� ��� ������� �������" 9��� �� ���� � �� � ��� ����! �"
�()(*010) �(>505���� : ���=�� ���; &#=%7 � :�����; A% :*<0A);E�� � :� ; *$ :B<0)*;��� � :� ; &<A :&BA0&A$;��3 :� = 2; %C :%$0##;
�&�&� �),1,+,> :0@.(1.,/2
����� >��� �� � �������� �� ���� �� >� ���� � �� �� ��� � �� ���� �� ?��>� ����� �H�� ���� � �� �� � �������� �� ���� �� &B � � �� ���� �� ����2 ������������� >��� ��������� ������� � �G�� �� ���� ������ ������� �� ����� �@���������� �� �� ��� � �� >��� ���� ��� ��� ���� �������� ����������2
�&�&� �620)@0: +,/+0/1)(1.,/2
��� �������� ��������� ��� ������� � �� ��� <2&2 7 ��� �� <&% ����� �� ���� >�������U��2 -� ����� *C �� ���� ��� ��� ��������� ����> �� �� � �� J���?����:�8L;2 -� ����� C% >��� ������� �� ���� ��� ������ �� ������� �� �� ���� ��� ����� ���� �� #% >��� ��� >��� �� ���� : ����. &B �; �� �� ���� ��� �� ���0���� ��� �� ���2 ��� �8L �� ���� >��� � �1�� ��� �� ������� :�& ���� �� ����:%$$&;;2
3 &% ������� �� ���� ��� � �� ����� ��� �� �� ���� :&<0&) � �H�� �� �����������D� ����;� �� ���� �������� �������� �� ��� ��� �� �������� ���D� ���� >������� �� �� � �� J������� �� � ��� & � C2* = 82 ��� ��� ������ ������ ���� �� ��G��� ��� ��� ������ >�� �������2
�&�&� �'()*(+,-./01.+2 ,3 ,;?+,:,/0
��� ��� >��� ��� ��������� >�� � >�0�� ��� � ���� ��� � ���������� �������������2 ��� ���� ��� ��� ��� ��� ������� � ����� <2%2 ��� �������� �� �������� >�� %)8=�� �� ����� ���� � �� ��������� >�� AC 8� �� �� ���� � �� �� ���������� �� ���0 � >�� &$% 82 ��� �� ��� ��� ���� ����0���� �� �������� >�� B2% �� �� ��������� ��� ��������� ���0�� ��� ��� ��������� �� ����� �� ���������� ���� �� �� ���������:����� <2%;2 ��� ���� >�� �������� �� �� ���� ���������� ������ ��������� �� �������� � � /����� '�������� 4���� :�� ���� <2% �� <2#;2
��� �������������� �� �� ���� �� ����� >�� ������� ���� <$V ��� ��� �� �� ���� ���0 ������2 ��� �������� ��� ����� >��� $2*< &=� ��� �� ������ �� $2<* &=� ��� ���������2 ��� ���0������� ������ �� �� ��������0������� ���� >�� ��� ��� � �� %*2BV� �� �� ���>0������� ������ >�� ��� ��� � �� *%2B V2 ��� �������� ��� ������ �� � ������� �������� ������ �� �� �������� ������� ���� >�� $2) &=�� �� �� ���� ������0������� ������ >�� $2&B &=�2
8�> ���� ��������� �� ���������� >��� �������� � ���� ����� :4 �� C2%0*2& = 8� � �� $2C0< �� 7�4$0A0���� $2&<0$2C$;2 -�� ������ >�� � ��������� � �� ��0��2
�&�&� �:@0)20 0@0/12
�>�� ������� ���� �������� � �� �����2 ����� ������� ��UU���� :C �����;� ����0��� :C �����;� ����� :# �����;� ������ ��������� :% �����;� �� �� :& ����;������� ���J���� :& ����;� ������� :& ����;� �� ��� :& ����;� ������ :& ����;�
*A
�� ���������
������
��������
� � ����
�� �"�#E����
����� ����6
���� ��
����"
�()(*010)<5/.1=
�()(*010)021.*
(10<�� =
�01A00/�256H0+1
@().(6.>.1?<�� =
0/0)(>7()(*
010)24�������
:8=�;%A2)
:A2$V;
#%V:%<
V;
/��� ������������������:8;
AC2C:&%
V;
%$V:<A
V;
/��� �����������������������:8;
&$%:&#
V;
03��0��
��� �����������
:8=�;&$*
:C#V;
09�����������������������:V
;%C2%
:*2&V;
0�62,)71.,/#
�������������������������:V
;BA2A
:A2<V;
0,)(>2,>51.,/
7�������
�� � ������������
:�;$2&<B
:%&V;
07�������
��������
����������
:&=�;$2*<#
:&*V;
B%V:#A
V;
�62,)71.,/#
����������������������:V
;<C2&
:&BV;
0+(725>0
7�������
�� � ���������
:�;$2&<C
:&CV;
07�������
���������������
:&=�;$2<<B
:%#V;
ACV:C&
V;
�62,)71.,/#
�����������������������0�������
����:V
;BC2*
:)2#V;
0
+,/1),>>0:�)0>0(209������
������������������0�������
���������
��������0�����������
%*2B:%C
V;
0
1(6>017�������
�� � ��
�����������
���������
��������0�����������:�;
$2%<*:$2$#A
V;
0
7�������
��������
��������0�������
�������0�����:&=�;
$2)&&:#)
V;
0
7�������
��������
��������0�������
�������>0�����
:&=�;$2&B
:$2&CV;
%$V:A*
V;
*)
’
’ ’’
’’ ’
’
’ ’
’’’
’ ’’ ’ ’
’
’
’
’’
’ ’’
’
’
’
’
’
’
’’
’
’’ ’
’’
’
’
’’ ’
’ ’ ’’
’
’
’’ ’
’
’’
’
’
’
’’’’
’’
’’
’
’
’’’’
’’
’’
’
’
’
’’
’ ’’
’’
’’
’
’
’
’’
’’
’ ’’
’
’
’
’
’’
’’ ’ ’
’’
’
’
’’ ’’
’ ’ ’’
’ ’
’
’’’
’’ ’ ’ ’
’’
0 5 10 15 20
a
Time after dose (h)
Con
cent
ratio
n (n
g/m
l)
1
2
5
10
20
50
100
’
’ ’ ’’ ’
’’
’
’
’’
’’
’’
’’
’ ’’ ’
’ ’’
’
’
’
’’ ’ ’
’
’’’
’’ ’
’’ ’
’
’
’
’
’ ’ ’ ’ ’’
’
’
’
’ ’ ’’
’
’
’’
’ ’ ’ ’’ ’
’ ’
’’
’
’
’’ ’
’’ ’
’
’
’’
’
’
’ ’’ ’
’
’’
’
’ ’
’
’ ’ ’’
’
’’
’
’’
’’ ’
’ ’’
’
’
’
’
’’
’
’
’
’ ’’ ’
’ ’’
0 5 10 15 20
b
Time after dose (h)
Con
cent
ratio
n (n
g/m
l)
1
2
5
10
20
50
100
’
’
’’ ’
’’ ’
’
’
’ ’’ ’
’’
’
’
’’
’
’
’’ ’
’
’ ’’
’
’
’
’
’
’’
’ ’
’ ’
’ ’
’’
’ ’ ’’
’’
’’
’
’
’
’’’
’
’
’ ’’
’
’’
’ ’ ’’
’’
’
’
’
’’
’
’’
’’ ’
’’
’
’ ’’ ’
’’
’’
’
’
’ ’ ’ ’’ ’ ’
’
’’ ’
’ ’ ’ ’’
’ ’ ’
’
’’ ’
’’
’’
’’
’
0 5 10 15 20
c
Time after dose (h)
Con
cent
ratio
n (n
g/m
l)
1
2
5
10
20
50
100
’
’’ ’ ’ ’ ’
’
’
’
’ ’ ’ ’ ’’
’’
’ ’ ’’
’
’
’’ ’ ’ ’
’
’
’
’’ ’ ’ ’
’ ’ ’’
’’
’ ’’ ’ ’
’ ’ ’ ’
’
’
’
’’ ’
’ ’
’
’ ’’
’’
’ ’’ ’
’ ’ ’’
’
’
’ ’ ’ ’ ’’ ’
’
’
’ ’ ’ ’ ’’ ’
’ ’’
’
’
’’
’ ’ ’ ’ ’ ’ ’’
’’
’’ ’ ’
’ ’’’
’ ’ ’ ’ ’ ’’
’ ’
’
’’ ’ ’
’ ’’ ’
0 5 10 15 20
d
Time after dose (h)
Con
cent
ratio
n (n
g/m
l)
1
2
5
10
20
50
100
������ � �� �6� ��� ������ ���� �������� ���6 � �� �/)�� �� �� � ��) ���� ��� ��� � � �����2������� 6�� �����6 ���� ��F ����� ���� ���� �������� ���� ���� ������ ���� �� ���� �������� 2� � �� ���� � � � ��I%32%>�" � �� �� �/)�� �� ��� +�� 3"& �! ��� �����6 ���� ��F ����� �� >"A�! ��� �� ���� ������������" ?���� ��� � � �� � �� �� ��� �6 ��� 2���� �������� ��� ��� ����� �6� ���" � ��� � ��� ��� � �� � ��� �� ���������� �� ������� �� �� �� �"
�>��� :& ����;� �� �������� :& ����;2 ������ �� ���� ������� ���� ��������� � ���� ����� �H�� �������� �@���� �� ��������2 �>� �� ���� ����� :�� � � �� A) ���2� 4 �� %# = 8� �� ����� � � �� A$ ���2� 4 �� <C = 8; >��� ������ � ��� &B ���� �H�� �� �@���� ������� ��� ��������� ��UU���� �� �����2 �����4 �� ��������� >��� � ���������� �� � >�� �� ����� � ���� ���� ����������H�� �������� �� �������2 ��� ���� �2 # �� ��� ) ����� �H�� ��� � �� �����0�� �� >�� ��� ������� % ���������� �� �� ���� �2 < �� ��� % � �H���������� �� ������� �� >�� ��� � �� �� ����� �� ���������� $2%B ����������2��>�� ������� ���� �������� �H�� �� ������� �� �� ���� ��� � �� ��������. �H�� ��0 ������� �� �� �������� ������� ����� >� ����� ��������� >� ������� ����M �H������ ������ �� �������� �� ���� ��������� ���� ������� ����M �� �H�� �� ���0���� �� �� �������� �������� �� ���� ��������� �� ������� ���2
A$
A
Individual predictions
Obs
erva
tions
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50
B
Population predictions
Obs
erva
tions
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40
������ �� ��� �6������ 6 ���� � �� �6� ��� �� ������� �� ?� ���������� �� ������� �� �� �� �"
A&
A
Time (h)
Con
c (n
g/m
L)
0
20
40
60
80
0 2 4 6 8 10 12
B
Time (h)
Con
c (n
g/m
L)0
5
10
15
20
25
0 5 10
C
Time (h)
Con
c (n
g/m
L)
0
10
20
30
0 5 10
D
Time (h)
Con
c (n
g/m
L)
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12
������ �� ������ �� ����6 .� �� �� �/)�� �� ����������� ���� ��� � � �����6 ���� ��F ������?� ���� ��������� .� ���� ������ �� 9� ���� �������� 2� � �� ���� � ��I%32%>�" .���� � � �� � ����� �6������� �� ����� ��� � �� � ��� �� ��� �6 � ��� �� �� ���� ���������� �� �� ��� �� � � �� � ��� �� ����� �� ��� �6�� ��� �� � ��� �� ������ ��� �6��" � ��� �6 �� �� ��� &A�� � �� ���� ��� �6��� �� ��� �� � ���� �� �� ��+ ���� � �� ���� ���"
A%
�� ����������
��� ���� ������� �������������� �� �������� �H�� �� ������� �� �� ���� �������������� �� �������� ������� ����� � �� ������� >�� B)V� <CV �� BBV� �����������2��� �������������� ������ ������ ���� ��� ����� � �� :<)V; ������� >�� �������� ���0����� � ��� � ������ ����� :"�� �� � ��2� %$$); �� ��>�� �� �� :A*V; ��� >����������0������� ����� � ����� ����� � � �����0���� ���� :8��> � ��2� &))%;2
3 �� ����� ����� �� ���� �������� �H�� �������� �@���� � ������� �����:� �� *< � A) �����; >�� #B0C$V ��>�� �� �� ������� � ������ ��� ����� :'6���,� ��2� &))&M ������ � ��2� &))*; �� � >� ����� �� ����� ����� >�� �� � �� �� BA ��<) ����� :8��> � ��2� &))%� &))B;2 3 �� ����� ����� �� ������ �� ��� ��� ���� ����0������ �������� >�� B2% � :��������� ����� � �� ���� ��� ������ � ����� <2%;2 -�� ������� ��� >�� >� ���� ������ �� 8����� � ��2 :%$$A� %$&&;2 ����� ����� ���� ���� ������ ����� � �� *$0)$ ����� >�� >��� ��� ���� �������� ��� � B$0A$V �� ��� ���������� ������U�� �������� ��� ���>�� :48=� �� � CCV ����; �� ����� � �� %$0C$ �����:8����� � ��2� %$&&� %$$A;2 ��>����� ��� ������ ��G�� ��� �� ������ �� /������ � ��2 :%$$*;�>�� �������� �� ���� ���� ��������� �� �������� �������� � �� � ������� �����:� �� *&0A% �����; �� � ��� �� �����2 ��� ����� ��� ��� ��G����� �� ���>2 3 ���������� �� ���� ��������� �� ���� ���� � >��� �� ����� >�� �������� ���������� ������� � �� ��� ������ ��� ���2
������� �� �� �� ��� � ��� �� ����� �� �� ��� � � �� �� � ��� �� �������� ��0����� >�� ������ �� � ��� ����2 3 ����� �� ��������U�� �� �� �������� �� �������� ���������� ��������� >�� � �� �� ��������� ��������� >�� ���� >�� �2 ��>����� � ������������� >�� ����� � �� � ������� ����� ��� ��� �� �������� :��� � ���>;2
����� >�� � ��� � :#0C0����; ������������ ������� � 4 �� �� �������� � ������� ��0��� �H�� �� &$0 � �������� �@���� �� �������� :�� ��� <2&;2 /������ � ��2 :%$$*;�������� � �� ���� ��1�� >�� &B0 � �������� �@�����2 3 ��� ����� �������� �0@���� �� �������� � �� ������� >�� ��������� >�� ������� �G��� �� �������� �������H�� �� �� �� �� �@���� :�2�2� ������� >�� �� ���� ��� ���� � ���������;2 �������� ����� � A)0����0��� �� ��������� ��UU���� � �� ��>�� 4 �� :%# = 8; ���� �� ����2 ���� ������� �� ������� ���� �� ����� >�� �� ������ ������ ��� ������ �� ������� ����������2
E� ���� �������� ��� � :�� � ��������; ��G������ � �� ���� �������� �� ���������H�� �� ������� �� �� ���� ������ �� �� � �����0������� ���� ������� :�� ��� <2&;27� �������� �� ���� 4 �� �� �������� �H�� �� ������� �� �� ��������0����������� >�� %0���� ��>��� �� �� ���������� � ���� �������� >�� ���� :������������������� ��� %0����; �� �� �� �� ���� ������ �� �� �������2 � �� �������� ��� &B ���� ���� � ����� ������� �� ��������0������� ����� �� 4 �� >�� @�� ���� �� ����������� >�� �� �������� ��������2 4�������0������� ����� �� �������� ��������� ������� ���� � ��������� ��� ������������ ��� �� � � � ������� �����2��>����� �� ����� ����� �� �������� ��� ����� ������ ��� ������ �� ������ �� >��� ��� �������� ����� �� >�� ����� ��� ������2
����� >��� ������� �� ����� � ��� ����2 ��� ?�� ����� �� �� ���� �� ���� ����� ���� >��� ��� � �� ����� �H����� >���� �� ����� ����� >��� ��� � �� ����� ��� 2 4������� �������� � �������� ������� �� �������� ���� �G���� �� ��0������ ���� �������� ���� ���� � �� � ���2 ��������� �� ����� ����� >��� ���� ��> ����� ������ ��� ���� ��� �� �������� �� ���� ��� � ��� � �� ������������������� �� ���� �G���� �� ���� ��������� �� ��������2 -�0���� �� �� ��0��� ��� � � ��� � ���������� �� >� ��� � ���� � �� ��� �� ��������� �����2 ���� ��� ����� � ��� ��������� >�� ���� ������� ���� �����M � ��� ���� �������� ���0��� � �������� ������ �� �� �� �� �� ��� �� �� �������=����� � ���� � ���������:!���� � ��2� %$$C�� %$$<;2 ��>����� �� ��P���� � ������ � �� ����� ���@��� �� � ��>
A#
������ � �� ��� ������ � ��� �� �� ���� � �� ������� �� ����� � � ������� �����:F� �� � ��2� &)AB;2
3 ��������� ��� ������ ��� ������ >�� ������� ?�� � �� �� ����� �� ���0����� �� ������U�� ��G����� � ������� �����2 �����?� ��G������ ������ � ��>���������� �� ���������� �� � �� ��� ��� ���� ����0���� �� � ��� �� �����2 ������������������� �� ��G��� ���� �������� ��� ������ ��� ������ �� ���� � �� �� ��� �������2 �� � ������� ����� ��������� ����� ������ ���� ������� �G��� >�� ����0����� ��> ���� � �������� ���������� �� ��� �������� �������� � �������2 -�������� ������ �� �������� �� ���� �������� ��� � � ������� ����� >�� � �������� �� ���� ����� ������� �� ����2 ���� ��� � ������ �� ���� ����� ������������� �G��� >���� ������� ��P��� ��� ���� �P����2
AC
AB
� �������� ���� �������� �� *�; ����� �� �������� +�� ������
�621)(+1!
�(+-8),5/: (/:,6H0+1.@02! 7���� � �� ���� ��������� �� ��� ���� ���� � �������������� ��� ��� ������� ���� ��� �� ��� ��� ���� �� ���� ��������� �� �� 0�� �� ������� �� ��� ���� ���� � ��������� ��� �����2�01',:2! ���� �������� ���� �������� ������� >�� ������ �� � J����� �� ����0
��������� �� ��� ���� ���� � ��������� ��� ����� �����>� ������� �� � &C ����� ������2 ��� ��� ������� �� ���� ����� 333 ������ :B%* ����� >�� ������ ������� ��� � ��� � ��� �� %&CC �� ����;2 4�������� >��� ������� � � ���� ���� �G����������� ���� �� �� �� � ���� �������� ����������� >��� ���� ���������2 ���������� �� ��� ���� ���� �������� >�� �������� �� ������� �����0��� ���� � ��0������� ��J����� � ������� ������ ����2�025>12! ��� ��� >��� ���J����� ��������� >�� � ��0�� ��� � ����2 ��� �����0
��� �� ��� ���� ���� >�� #) :)BV 43. #*0C&; 8=� �� ���� � �� ��������� &$C :)BV 43.)#0&&B; 82 ��� �������� �� ���� � �� ��������� >��� �� ��� �������� ��>�� �����:���P���� �� ������� �� <% V �� B* V� �����������;� >���� �� ��� �� �� � �������� ���� ����� �� �������2 4������� ������� ���>�� � ��� ��������� ��>�� ����>�� � �� �������� �� ��� ���� ����2 ��� �������� �� ��� ���� ���� >�� ����� �� ���� �� � $2% 0 &2C K =� =�2,/+>52.,/2! ��� ���� ��������� �� ��� ���� ���� ��� ����0���������� � ���0
�� �� ������� >�� ���� ���� �� $2% 0 &2C K =� =�� ���� ���� �� �� (����� �� 0 ��� �� ������ �������������� ��� ����2
7����� >�� ��� ����� �� ���� �� '������� ��� . /,����� '� 7����0�,��, �� E� �� 7� �������@� ��'��@�@���� '� 5����1 42 '������� ���� ��������� �� ��� ���� ���� � ��������� ��� �����2 4�� (�� 3���� 2 %$&#M ##:A;.B*)0A*
A<
!�� ������������
(�� ���� ���� �� � �� ��� ��������� ���������� �����0% ���������� � ��� :/����� ��2� &)AA;2 3 �� ���� �� � ������� � � � ������ ���� �� �� �� ��������� � �����0��� � ��� ���������� ���� ���U��� �� ��������� >���� �� �� ������� �� 57�77��������2 4� ����� � ���� ��������� ��� ���� ���� ���� � ������� ��������� ������� �������� :��� � ��2� %$$C; �� ������ � ��1�� �� ���� ����� �� �������� �34� ����� :������ � ��2� %$&&;� ����>� ��1�� ���� ����������� �� ������� :/�� ��2� %$$#M S���� � ��2� %$&%;� �� �������� ������� ������� :S���� � ��2� %$&%;2
��� ���� ��������� �� ��� ���� ���� ���� ��� ���������� ������ � ������ ��0������ :(��� � ��2� &))#M (�1� � ��2� %$$$M 71��� � ��2� %$$#;� ���0�������� ����� :������ ��2� &))*;� ���� ������� ����� :(� E��� � ��2� %$$&; �� ������ ���� ����� :8� � ��2�%$&&M 3����� � ��2� %$&&� %$&%M /� � ��2� %$$%;2 (�� ���� ���� �� ���� ������U�� ������� ����������� :!��������� � ��2� %$$A;� >���� �� � �� �0������� ���>��� �� ��� ��� � ������ ������� ���� �� $2*& :(�1� � ��2� %$$$;2 E� ��� �>��� �� >� ������� >����������� � ��� �� #C ������ ����� �� �� ���� ��������� �� �� 0�� ��� ���� �0��� � ����� �� ��� �� $2* K =� =� :3����� � ��2� %$&&� %$&%;2 3 ��� ������ ���� ����������� ��� ���� ����� 333 ������� ����� >�� ���� B$$ ��������� ��� ����� >��� ���� � ����0��� �� � ��� �� � ������ �� ��������� � ���� ��������� �� � ��?� �� ������ ���� >� �������� ������ � � ��� �� ���� ����2 7 ������ ��@����� >�� � ����� �� ������0������������ �� ��� ���� ���� ���� ���������2
!�� ������
��� ��� ������������ �������� ����� �� ���� ����� 333 ������ �� ����� ����� ����0 ���� ��� � � �������0���� ����� �������� �� -��� '��� � >��� �������� �����0� ����� �� '����� ������ :S���� � ��2� %$&%M 9����� � ��2� %$$)� 4������������2 ������?���. "4�$$%%<*AB� "4�$$CA&#&%� "4�$$C*)<<&;2 ��� ������>��� ������� �5���4������ '������ ������� �� � ��������� >�� �� (�������� �� �������� ���@�� � ��0��� �� �1�� �����> �� ���� �� ���� ������ ��� ��� ����� ������� � ����� �� �0�����2 '���� >�� �����J���� >�����> ���� >��� � ������� � �� �������2 "��> ��� >��� ������ ���� �� ����� ���� �� ��� ������ ����� �������� >�� ���J�����2
�&�&� �(1.0/12
7�� ������ ������� ���� ����� >�� >��� ������� ������� ���������� ������� ��������� � ��J���� �� � � ������ ������ ��� � ���� � ������ %C �����2 ��� �� �����0��� ������� >��� �; ���� ������ ��������� �� ����� ������ ���� �������� ��� � ��������������� ������� ��������� ������� �� �@���� ��; ��� ������ ���� ���������� �������� � � �� ���� ����� :������ �������� >�� �� ������� �������� \ BB � ���������� � �� ��������;� ���; ������ ����������� :���� ��� \ B$ ����= �;� ��; �������������0������� ����� 330333 :����� ���� ���� �������;� �; ������ ������ � ���� � :��������c &$& K ��=�;� ��; ��� �@����� �� ���� �@����� ��J���� �� ���� ��������� �� ��� �������; ��� �� ������� ��� �����0% � ���� �� �� ���� :�2 2 �������� �U������ �����0������ �� ��� �����; >��� %C ����� ����� � ���� ������ �� ����; ����� ����D �>@�� � �2
�&�&� �)0(1*0/12
��� ����� �������� � ����� ������ �� $2* K =� =� ��� �� ����2 ������H��� �� ���� >�� ����� � ������� �G�� � ���� ����� � �� ���0��?�� �� � ������ �� �
A*
:9��� �� 7 ���� �� ������ ����� $ � 0# � ��� �����; ��� ?��� ���� ������ �� � ��>�� $2% �� &2C K =� =�2 ��� ��� � ������ �� ��� � >�� &C ����2
�&�&� �(*7>./8 (/: (/(>?1.+(> *01',:2
����� �� ���� >��� ��� � �� �����>� � ��. �������� & ���� :g &B ����; �H�� ���� ���� ��� � �� ����� ��� � ������� ���� �� � � � ��� �� �� �� ���� ��� �27���������� >� �����>0�� �� ���� >��� ��� � %C� �� CA� �H�� �� �� �� ���� ���0 �2
4�������� �� ��� ���� ���� � �(�7���� � �� ����>��� ���� ���>�� �� �0������ ��� ��J��� ���� �� ����� :�'840��=��M ��� ��U� '�� ���� �'84� !����S���; �� ��� ������ ���� ������ :7������7'3C$$$ ��� ������ ���� ������ 4����;�� ���������� ��������� :S� � ��2� %$$C;2 ��� ��>�� �� � �� J���?���� >�� $2$% = 82 ���>���0 �� ��>�� �� �������� �� �� ����� :���P��� �� �������;>��>��� *2BV � �������� �������� �� �2 (������� ���� ���� >�� ���� �� �� ����� ������2
7� ��� �� �� ����� ����� � �� ������ �� ������� � ������������ ����� � ��0���������� ��������� ������� �������� :4������H ��5���� &)*<; �� ���� �>��� ���0���� � ������� �� � ���� %� C� <� ) �� &C �H�� �� ��� �� ���� ��� ������� �� � CA����0����2 ��� ������� ������ �� ���� ������ >��� ���� ��� ���� ���� �� ��������� ����� ���� ���� ���� ���������2 3� � ������� ��� >��� ��������� ��� � ����� �� ��0��� � �� ��� ������ �� ��� �� ���� >�� ����2 3� � ������ �� ��� �� � ���� >��� ��������� ��� � ����� �� ���� ����� �� �� >���� �������� >�� ����������� �� �������� ����� �� �� ����2
�&�&� �,:0>>./8 21)(108? (/: 7,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>
(�� >��� ����U�� ��� �� "-"��� ��H>��� :������ *2%M 34-" (������ � ����0���� ������1 4��� �������� ��7; :���� � ��2� %$$); >�� 3�� /����� ����� && �� ������� '���0������0"-"��� :8���� � ��2� %$$B;2 ��� ���� >�� ?1�� � ��� ��� ���������� ������� ��� �� �� ���� :���� � ��2� %$$);� >�� B$$$ ���0����� ��������� %$$$ ���� ����� ����� �������2 ��� ������ ������ >��� ��������� >�� � ���0��� �� ��� :���� � ��2� %$$);� ��� %$ ������� >�� #$$$ �� ���� ��� ���@�� �� >��� ���� �� ������ ������� �� �� ��������� �� �� ���2
-�0�� ��� � �� >�0�� ��� � ����� >�� ?��0����� ��� ���� >��� ���������� �� ������� �� ��������� � �������� �� � �0��������� ���2
��>��0���@�� ���������� >�� ������� ��� �� 0�� �� ���������� �� ������������� ��� ������� �� ���> � �J���� *2&2
Pi = θpop · eη :*2&;
>���� Pi �� �� ���� ��� ����� �� �� �� ���@��� θpop �� �� ������ : ����; ����� �� ������� ��� �� η �� � ���� �������� >�� �� �� U��� �� ������� �� ω22 9������� �����>�� � ��� ��� �� � �� ����� �� ������� �� ���������� �������� ������2
7 ���� ���� �G��� �������� ���� >�� ���� � J����� �� ���������� ��>�� ����0 �������� ���� ���� �� ��������� :!������� %$&%;2 ����I�� � ���� ���� �G��� ������0�� ���� ���� ���� �G��� � ��� J����� �� ���������� � ���� �������� ���� ������ � �������� �� ��������� ������ �� �������� �������� ������2 ��� �������� ������ ���������� � �� ����� �� ����������2 7 ���� ��������� ���� �� ��� ��� ��� �� ���� �G���� >���� ��� �� �� ���������� ��>�� ���� �������� ���� ����� ������������>�� ���������� �� �� ���������� ��>�� ���� �������� ���� ���� �� ������������ ��� ���2 7���� �� �� ��� �������� ��� �� �; � �� � ������� � ��������� ������0���� >���� ��� �� ��� ������ ��������� �� �� ������� � �� ���� �� ��; � ��
AA
�� ��� ����� �� � �������� ���� ����� � ?��� �G���2 ��� ���� ���� �G��� ���0����� ���� >�� ��������� �� �� ���������� �������� ��� ��� ���@�� ������� �� ���� ��������� >��� ���������2 ������ ���� �� ��� ���� ���� ���� �� ����� � ��������� �� �������2 ������� �� ���� ���� >�� ��������� � �� � ��� � ������� ���0� �������� ����� � ���������� ����� ��� ������� ������ ���� ��������� ����� ����������� >�� �� �� �� ��������2 ��� �����>� ��������� >��� ������� � �� ����.����>�� �� � �� ������� ��������� ������� � ������������ ����� � ��������������������� ���� �2 8� 0�� �� ���������� >��� ���� � �������� �� ��>��0���@�� ����0������ � �������� ������2 '�� ���� �������� ���� �� �� ���?�� 7��� '������� � �����:�7'�; >��� � ������� � ��� ������ �� �� ����� � �� ���� �� ���������2
7� � �������� ����?���� ���� �� ��� �� �������� ����������� �� >��� ��������� �� ���� �������� ���� >��� ���� ���� ��� �� �?���� �� � � � � >�� �� 8���������9��� ���2 ����I�� � ���� >���� �� ��������� �� ���������� ��>�� ���� �G���>�� ���� �� �� ���� ����2 4������ ��������� >��� ������� �� ��������� >�� � ��>�� ���� �� ���> � �J���� *2%2
Pi = θpop ·(
COVi
COVstd
)θexp
· eη :*2%;
>���� COVi �� �� ��������� ����� �� �� ��������� COVstd �� �� �������� ����� �� ������0��� �� θexp �� � ��� ��� ���� ��� �� ���� �� ���������� ��>�� �� �������� ���� ���� ���2 ���� >��� �0������ ����� �� ��������� ��� �� �� �?���� �� �� ����������� �� ���� ��@����� ����� ������2 ��� ��G����� � ��@����� ����� ������ ��>������ ����� �� ���0�J���� ���������2 ��� ��� ��� ���� ���� � ��� ���>��L9'��:���� � ��2� %$$); ��� A$ ������� >�� #$$$ �� ���� ��� ���@��2
�&�&� �'()*(+,-./01.+ (/(>?2.2 6(20: ,/ 210(:?�21(10 +,/+0/1)(1.,/2
7 ����� �� �� >���� ����� >�� ���� ��� � �������� ������� �� �����0��� ������0���2 ����� � �������� >��� :3����� � ��2� %$&&;� �� ���� ��� ��� ����� �H�� &B �����:?�� ����0�����; �� ������� ������ >�� � ���� ������ ��� >��� ��������� � ��� ����� ���2 ��� ���� �� ����� �� ������� �� ��� ���� ���� ���� ��������� ������ �� � &2C K =� =� >�� ��������2
����I�� �� ������� ������� �� �������� �� �������� �� ��� ���� ���� ����� ����� �� �� ����������� �� ���1� �� ��������� ��������� � ��� ������ ����2 ��������0��� ��������� :Css; �� � ��� ��� ������ ��� � ������ ��� :Rin f ; ���������� :CL; �� �� ��� �� ���> �J���� *2# :9�>��� �� ��U��� %$&&;2
Rin f = Css · CL :*2#;
��������� �� �������� �� �� ��� �� �� ��������� �� �� ��� ������ ��� ��������� �� �����0��� �������� �� �� ��� 2 ��� �������� �������� ������ ������ ���>�� ���1�� �� � ����� ���� >�� ?1��2 ��� �� ����� >�� � >����� �� ����� ����������� �� � ����� �� ������ ���� >���� �� ��G��� ��� U���2 3� �� ������� ����� ���� ���� ���� � ������� � �� ��� ������ �� � � ���� ��� >���� �� �������� �� ��� �� �������� ������ ������ ���2
!�� ������
�&�&� �0*,8)(7'.+ :(1(
7 ��� �� B%* ����� >��� ������� � �� ����2 ��� ����>��� � �@���� :)< V; ������� >��� 4�������2 ��� �� � � :g �(; >�� <% :g &B; ����� �� ���� >��� ��� ����:<B V; �� �� ���� � �� ���� ��������� >���� �� ������ �� ������ ���� �� ��1� �
A)
�� �� � ���� �� ��� ��� ������� �������" � #�G �# C� ����� ��!�� G����� �� ��� ������� �� #�# �� �#������� ��� ��)�����!���� #��� � ���� � �� �� �� �6 ���� ��� ����� �� �� ���� ��" D�!� � ���� � ��� ��� � 6 � ������� ��" #�# �� +�� ��� � ���� �� �� �� �� ��� �������� ������" #�G ���� � �� ��� ������! ����������� �� �� �6 ���� ���� �� �������� �� �� �6 ��! �� �� /�����! ���" #9 I #��� �� 6������
�().(6>0 � D ���7 � � ������ �� :�(; <%2% :&B;���� >�� � � � � �� :�(; A$2& :%$;5����� :V; ���� #C$ :<B V;��� �� ������� �� ������������� :V; ##) :<# V;9���� ��� 34� �� �����. ��� ����� :V; &C$ :%* V;9���� ��� 34� �� �����. �������� :V; ##C :<# V;9���� ��� 34� �� �����. '��0��������=��� �� :V; B# :&$ V;�7'� 33 ����� :�(; C<2A :&B;-������ �-�7 ������ ��:��; &2C :&2B;4������ �������� � 8= �� �� :�(; BA2B :#A;7������ � ����������� ������� � 3�=8� �� :�(; &<#2B :B*%;7���� � ����������� ������� � 3�=8� �� :�(; &$&2$ :#$#;�������� ������� � K ��=8� �� :�(; & :&#;7��� � ������� � =8� �� :�(; %#2C :<2C;
:(���� � ��2� %$$);2 -��� ������ �� � ������ ������ ���� ��� �� ���U�� � ����� *2&27 ��� �� %& �������� ������ >��� ���� � �� �������� ���� ������ >��� ��������� ���� �����2
�&�&� �620)@0: +,/+0/1)(1.,/2
����� >��� � ��� �� %&CC ��� ���� ���� ��������� ����� �� �� � �� J���?������������� � �� �����2 �� ��� *2&7 ������ �� � ��� �� �� ���� ��� �H�� ��G��� �0����� ����2 3 ���� ���� >��� C* ���� � �� ���� ��� ���� ��� ���� ���� �������>���� ������ ��� ���� ���� ��������� ����> �� �� � �� J���?����2 ������0 ���� )BV :YCBA; �� �� �� ���� ��� � �������� �� *%V :Y<#C �� �� A*B; �� �� �� ������� � %C � �� CA � �H�� �� �� ������� >��� ����> �� �� � �� J���?����2 �� ��������> �� �� � �� J���?���� >��� �������� ��� �� ������� :�& ���� �������� ������� %$$&;2 ��� �# ����� >���� ������ �� ���� �� �� ���� ����> �� � �� J���?��0�� �� ������� �� ��� �U� �� ���������� ��� �� ��� �������� >�� ���� ����2 ����# ���� ������� � �� ���� ���� ��� ��� ��� :���� �� &V ��G����� � �������� ��0� ��� �� 48 �� /�;� �� �� "-"��� ��H>��� ������ � �������� �� ������ ������ ������ ���� >�� �� �# ���� >�� ����2 ��������� �� �& ���� >�� ��������� �� �� �� ���������� ���� ��� ���� �� �8L ����������2
�� � ��������� �� � ��������� �� ��� ���� ���� >��� ��������2 ��� �� �����������>�� #A# = 82 �����>��� ���� ���� ���������� �� � ���������. A)� A%�B< �� CA = 82 ����� �� ���� >��� ������U�� �� �� �� � ������ >��� ��������2 ����������� ��������� �������� � ���� ����� ������ �� ��� >��� ���� � ���������� �����>�� �� ��������� �� � ��� ���� ���� ���������2
-� �������� �������� ��� �� �� � ��������� �������� �� �� �� ����� �� �������� ���� ��� ��� ��>���� ��� �� ���� ��� ������� ��� ��� ��� ��� �� �� ��� 2 �� �� ��� ���������� � �� �0J������� ������� ������� >�� ��� ��� ��� �� ������ ��� �� ���������� ��� >�� ��� ���� ���� ��������� �� ��� �� #$ = 8>��� ��������2 ��� ������� ���>�� � ������� � ������� ��������� ���� �� �H���� �� � ��� ���� ���� ��������� :��� � ���>;2 ����� � ��� �������� � ��� ��� ���� �� � ��� ���� ���� ��������� >��� � ������ � ��I�� �� ��� �����
)$
A
Infusion rate (μg/kg/h)
Fre
quen
cy
0.0 0.5 1.0 1.5
010
030
050
0
0 5 10 15
05
1015
2025
30
B
Time (days)
conc
(ng
/mL)
������ � � � ���� � �� ����� � ��� � ��� � ��� � �� �������� ��� � �� /� ���� �� " ������� � ��� ���� �� ��� ��� �6�� � �+ � �� ����! �� �������� ��� �� �� ���� �������!+�� 6������ " ?� 9 /� ���� �� ���� ��������� �� ������ 6 ���� ��� ��� � �� ����� �� ��� ) ��! �� ��� ��"
��������� � ����� �� �� ��������� >��� �������� ��� �� ���� ������ �������2 ��� ?�� ���� >�� �� ���>�� ��>���� ���� ��������� �� ��� ��������� �������2
�� ��� *2&� ������ �� � �0�������� ��� ��� ��� ���������� >���� �� ����0����� ����� #$ = 82 ��� � ���� �� ����� �� ���� ��� ���� ��� �� ���U�� � �� 0��� *2%72 ��� ����� � ������ �� ��� � >�� % ���� &C �����2 ��� ��� � ������� ���� ����� ��� �� ���U�� � �� ��� *2%�2
�&�&� �,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>
(�� ���� ���� � �0�����������>��� ��� ���������>�� � ��0�� ��� � ����27���� � �� >�0�� ��� � ���� ������� � � ��������� ��@����� ����� ����� :�\$2$$&;��� ���� ��� ������ >��� �� ��� ������ � ����� ��� ��� �� ������� � � ���������������� ���� �� �� ��������� ����0���� �� � ��>�� #%� �� &2B� ������ � �� ��2��� ���������� ������� ��������� ����0���� �� ��� ���� ���� �� < ���� :����� � ��2�&))*M 71��� � ��2� %$$#;� �� �� ����� �� ��� � �� ����� ���� >�� ������2 �����0���� �� ��� >��� � ��������� ���J��� � ������ �� ���� ���� �� � >�0�� ��� � ����� �� �� ��0�� ��� � ���� >�� �����2
��� ������ �������� �� ��� ���� ���� >�� #) 8=� �� ���� � �� ��������� &$C 82��� ?�� ���� :>�� �� >���� ������ ���������; ���� ��� ��� ��� �� ���0��� ������ ��� ������� � ����� *2%2 ��� ������� �� ������ ��������� ��� ��1�� � 0��� � �� ��� ��� �� �������� :#A 8=�; �� ���� � �� ��������� :&$A 8;2 ��>����� ����>��� �������� � ��>��0���@�� ���������� �� ������ ������ �� ��� ��� >�� �� ��0���� ��������� >��� �������2 ��� ���������� ������ ���� ��������� ��� ���> ��� ���� *2#7 �� *2#�2
��� ���������� ��>������ �������� ���� ���� �� ��������� ��� ������� � ����� *2#2
)&
A
Number of observations per patient
Fre
quen
cy
0 5 10 15
020
4060
8012
010
0B
Duration of treatment (days)
Fre
quen
cy0 2 4 6 8 10 14
050
100
150
12
������ �� � 5��� � �� /� ���� �� ��� �6������ � � ���� ��" ?� �����!��� �� �� ��� �� ��������"
�� �� �� ����������� ��� � �� ����� � � ������ � �� ���� �� ����� �� �� �� �" � ������ � ��6 ��� � � ���� �� �$ �� ��) �� ����� �� ) + �!��"
'��� ��� ��� �� :)BV ��?���� �0�����;� ������ �����������������
��� �� :)BV ��?���� �0�����;� ������ ����������������
48 #) :#*0C&; 8=� #A :#< 0 C$; 8=�h48 <% :B% 0 *%; V <A :C$0)B; V/� &$C :)#0&&B; 8 &$A :#A0&**; 8h/� B* :�&$$; V <B :$0&%); Vi��� $2$A< :$2$<*0$2&$; = 8 $2$A< :$2$BC0$2&%; = 8i���� #%2< :#%2$0##2%; V #A2* :0< � A#; V
��� ��� �� ��������� :#& V; >�� ���� ��>�� ���� >�� � �� ��������M ���� ���0������ >�� �� ��� �� &$ V ��������� � �������� >��� ������� � ������������ ���������� :��� >�� � ������ ���������;2 -�� ���� � ��� � ��������� � ���� � ����������� �� ��� � ������� ������ ����� ���� �� &$$V :������ ��������� �� 0&%2*V������� ����� �� )2C& ������ � ����;2
E�� ����>�� � >�� ������� �� � �������� �� �������� �� �� ���� ����� ���� >��� �� �?�� � ����� � :�\$2$$&; � �� ����� �� �� ��� �� �� θexp >�� $2*<� ������ � �� �� ����� ����������2 7������ � ����������� �� �������� >��� ���� �� �?����������� �� �������� :�\$2$& �� �\$2$B; �� ���� ��������� ��� ��� �� θexp >��� 0$2$<*�� 0$2$)&2 7��� � >�� � �� �?�� �������� �� ���� � �� ��������� :�\$2$$&; >�� �θexp ��� �� �� 0$2C)2 ����� *2C ������ �� �������� ��� �� � �������� �� ���� � ����������� ��� �� %2B� �� )*2B� ��������� �� �� �������� ������2
)%
0 1 2 3 4 5 6
05
1015
2025
A
Population predictions
Obs
erva
tions
0 5 10 15 20
05
1015
2025
B
Individual predictions
Obs
erva
tions
������ �� ����� �� � ���������� �� ������� �� ?� �� �6� ��� �� ������� 6 ���� ��� �6������"� �������! �� �� �6� ��� �� ����� ����� � �� +�� 43 K �� ���� �� 6���� �� ����������� +��4A K"
�� �� �� .��� ������� � �+ � ��� �� �� ��� �� ����������� ��� ����� � �� �� ��6����� ������ �� �� � +������ ����� ���" � ��� �� ���� ������ �� ��� �� �� ��� �&AK ����� �� ��� �6���" ��� 6�������< .� �� �� ����� � � �� 6���� �� ������������ 7 �� �� ) + �!��� � �������� ����������� ��� � # �� �������� ����������� ��� � ?�� �� ���������� �? �� ������� �� .�.� �� �� ������ �� ����� " .��� ������� � �+ � ��6����� � �� ��� ���+�" � ���� �������+� � �� ���� �� ����� + � � �� ���� %,, K �� �� ���� ������ 6��� �� ��� "
48 /�48 &$$V/� &B :0#< � <<; V &$$V7 � 0*2* :0%% � <2#; V )2B :0CC � <#; VE� �� <�� 1, �"= E &# :0%$ � C*; V78� 0A2B :0%% � B2C; V 0B2& :0%* � &*; V7�� ��� <��� 1, �%&��= E 0$2&# :0&) � &); V�38 ��� <��� 1, �%= E &% :0&A � C&; V78� 0A2B :0%< � )2C; V ��� <��� 1, �&�= E4948 A2% :0&# � %); V 0A2& :0#) � %#; V
�&�&� �'()*(+,-./01.+ (/(>?2.2 6(20: ,/ 210(:?�21(10 +,/+0/1)(1.,/2
7 ��� �� <C# ���������� :�� �� �� %&CC; � ������ ���� �J��� � �� ����> &2C K =� =�>���������� � �� ������� �� �����0��� ��������� :�� ��� *2C7 �� *2C�;2 -� �����0��� �� ��� >�� ��������� � ������ �� �������� ������� �� ��� ���� #$ = 82 ������������ ��������� ������ ��� ���� ���� ������ ���� ��� ������� � �� ��� *2C427�0��� � �� ����� ���� ��� ��� � �������� ����� �� �?���� ��G��� ��� U��� :�\$2$B;��� ��� �� �� ����� >�� ��� ��� �������2 ����� � ���� �� �������� �� ��� ���� �������� � �������� � �� ��� ������ �� � ��� � �� � ������� �� ������� �� ����� �������� ��� ���� ���� ������� �� � &2C K =� =�2
)#
�� ����;� �2�� ��� ����! �
���� �����
�� 6���� �� ������������)����! ��
�� ��2
6����� 6��� �"��� 6�������<
.����� ����� �� ��6���� �� ������������7���� )+ �!���
#����������
����������� ��� �
?��
�������������?
����������� �������� �2�� �6� ���6���2
������)"
�����!��� ����! �
����6����� �
�� ������! ����! �
��� � 6��������
� ���
��
�� �� ����� �2�� �6� ���6���������)
��������������)��!��������"��� �2�� �6� ���6���������)
� ���
�� �������������6����� �<.� �����
84K�6���� �� �����������A'K"
4�������
)BV
��������������
������������
9�����
����
'�������
���� ���
�������
�33/
�H��
������0
���������
����
>�� �
CA
�&#$�
CL=
36.6·( W
T70
) 0.76
%*�
B)8=�
BB2)$V
7��
&&�
&$%$
3�=8
CL=
40.3·( A
ST 41
) −0.0
67#%
�CC
8=�
BA2C$V
�38
%�
BBK
��=8
CL=
39.8·( B
IL 9
) −0.09
1#C
�C<
8=�
BA2C$V
78�
&&�
#< =8
Vd=
91·( A
LB 23
) −0.4
9&#$�
*#8
B%2*$V
)C
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
05
1015
2025
A
Dexmedetomidine infusion rate (μg/kg/h)
Con
cent
ratio
n (n
g/m
L)
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
01
23
4
B
Dexmedetomidine infusion rate (μg/kg/h)
Con
cent
ratio
n (n
g/m
L)
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
020
4060
8010
0
C
Dexmedetomidine infusion rate (μg/kg/h)
Cle
aran
ce (
L/h)
������ �� � �� � )2���� ������ ���� ��������� ��I8>3� �� /� ���� �� 6 ���� ����������� �� � �� �� � ��+ ��� �� ?� �������6 �����" .� .������� �� ����� �� /� ����2 �� 6 ���� �������� ��� �� � �� �� � �������6 ����" � �������6 ����� ������� �� � ����� ���� �� ����� �� � ��� �F��� ��� � �� ���� ����� �� ��� �� �� � �� ������� ���� ��� ��� �"
!�� ����������
��� ���� ��� ��� ��� ������ ��� ��� ���� ��� �� ���� � �������� ?�� � � ��������� �������� �� 34� �����2 ��� �������� ��� �� >�� #) 8=� � ��� ����2 7�� � �� ��������� ��>�� #& 8=� �� B# 8=� ��� ��� ������� � �������� ������ � �������������� :(��� � ��2� &))#M (�1� � ��2� %$$$M 71��� � ��2� %$$#M (� E��� � ��2� %$$&;� �� ��� � �� %A � B* 8=� � ������ ���� ����� :8� � ��2� %$&&M 3����� � ��2� %$&&� %$&%M /�� ��2� %$$%;2 ��� ��>�� �������� ������ :%A 8=�; >��� ������� � 4����� ������ ���������2 -� �������� ����� ��� �� � ��� �������� ��� �� � �� ���� �� �� �� ������ >�� � �� ����� � �� ���� >�� <$� :8� � ��2� %$&&;2
��� ���� � �� ��������� >�� ��� ��� � �� &$C 8 � ��� ����� >���� �� ��� ��� ��>���� �� /�� ������ ��>�� &%& 8 �� &)C 8 �� ���� ��� ������� � ������ ��������:(��� � ��2� &))#M (�E��� � ��2� %$$&M 71��� � ��2� %$$#;2 3 ������ ���� ������ /�� ��������>�� &%# �� #A) 8 ���� ��� ������� :/� � ��2� %$$%M 8� � ��2� %$&&M 3����� � ��2� %$&&�%$&%; �� �� ����� ��� �� ��>�� ����� � ��� ������� �� � �����2
��� ��� �� �������� ���������� >�� ��>�� ��� ���� ���� �������� �� ����>�� �2 �� � ������ �� ������ ��������� ���� �� �� � ������ �� ������� � �����0������ �� ��������� >��� ��������� >�� ��������� ��������2 ���� �� � � ��� � >�� ���0����� ��>��� �� ���� ������ � ���� � ��� ��� ������� � ����� � ������������ ����0
)B
���� �������� :!���� �� ��U�� %$$$; �� ��>�� ����� ����� �� ��� ���� ���� �������� ��������� � ����� >�� ������ � ���� �2 ��>����� � �� ���� �������� �� �����>�� ������� ������� � ����������� �� �������� >��� ������� ������ �� ��� ��>�������� ����� I�>� �� ��� ���� �� �������� >���� �G���� �� ������ ����� I�>2���� ��� ���� ���� �� � �� � ������� ���� ��� :(�1� � ��2� %$$$;� ��� �� � ����������� I�> �� ������� ���� ��� ��� ������ � �G�� �������� �� ��� ��� �� � ������U� � ������2
7 ������ ��������� ��>�� ���� � ���� � �� ���� � �� ��������� >�� ����2���� >�� �������� ���� ��� ���� ���� �� )# V ���� � ���� � ������ :!���� ����U�� %$$$;2 ��������� ��>�� ��������� �� ���� � ��� ��� ��� ���� ���� ���� ����� �� �G�������� >���� �� ����� ��� ���� ���� �� ���� ������2 ��>����� ��������� �� ���� ��������� �� ��������� �� ��� ���� ���� ���� ��������� ������� � �� �� �������� � ��>��0���@�� ���������� :����� *2C;2
"� �� � �� �������� ��������>�� �� ��� ��� ���� ���� ���������>��� ������ �� ������� �� �����0��� ���������2 ���� ����� �� � ����� >�� ������ ���0������ >���� >���� ��� ���� ���� >�� ���� � �������� ������� ���� �� ������� ��0�� >�� ���� � �G�� �� �������� �� ��� ���� ���� :3����� � ��2� %$&%;2 3 �� ������� ��� ���� ���� �������� � ������� B$ V �� ��� � �������� � ������� ����>�� ��� ��� � %2C = 8� �� ������ ���� �� � %2B K =� =� >��� ����� >���� �������� ������� �� ��� ��� ���� ���� ��������� �� ���� �������� � �� ����� ����23 �� �� �� �� ����� ���� ����� � J����� � ��������� �������� ������ ��� ��0������� ������� ���� ������� �� ����� � ��� ���� ���� �����0��� ��������� ��%2# = 8 :�� ���� *2#7 �� *2&�; �H�� �� �� ��� ������ ���� �� &2C K =� =�� >��� ��>���� �� ��� ���� ���� ��������� ��J����� � ������� B$ V �� �� ��� � �G��� ��� �������� :3����� � ��2� %$&%;2 7���� � ������� ���� ��� >��� � �������� � ���������� �� � � �������� ��� >��� �� ����� ���� �� � :$2% � &2C K =� =�; �� �� � ����������� �������� �� � ��P��� � �� ����� ��� ���� ������ �� �����������������2
7 ��� �� ?�� ��������� ����� #$ = � >��� ��������� �� ��������� �� �������23 �� ����� ����� �� ��� >��� ����U�� ���>�� ��>���� �� ������ ���������2��� ������� �� ������ ��������� � ��� ���� ���� ���� �������� ������ ��� ������� ��� �� ��������� � �������� ������ :4��� � ��2� %$&&M !���� � ��2� %$&%;� �� �������� ����� ���� ��� ��� ��������� ������ ��� �� ����� �� ������� :4��� � ��2�%$&&;2
3 ���� ���� ��� ������������ �� ������������ ������������ >��� �� �� >���� �������� � ��I�� �� �� ��� �������� �������� ���� �� ������ ������ �� 34� �����2 ������ ���� �� ������ ����� I�> �� � �������� ������� �H�� �@��� :5�1���� � ��2� &)A#;�� ���� �� �������� ������� :9������ � ��2� &)A<;� >���� � � �G�� �� ���������� ��� ���� ����2 (�������� 4N' �U� � �������� ���� ��� ������� � ���������������� � ������� :7����09�UU�� � ��2� &))#; �� � ��� ��>��� �� � �� ���� ������0 �� ���� ��� ������� ��� ����������� �U� �� >���� ��� � ��� ���� ��� ���������� �� ��� ���� ���� �� ���� ������U�� �� ����� ����������� :!��������� � ��2�%$$A;2 3 ������ ���� �� ����� �� 34� ����� ��� ���@�� � �� ���� �� ����0���� �� �� �������� �� ��� � ���� � �� >���� ����� � ��� ���� ��������� ����� ���� ����2 ��� ��� ���� <# V �� �� ����� >��� ��� ������������ �� �������:����� *2&;� >���� ����� �G�� ������ ����� I�>2
���� �� �� ���� ��� �� � 34� ����� ��� � �0������� ��� ������� ��� ����0��������� �� ���0��������� ����������2 ��� � ��� ������� ��������� �� ���� �0������� �������� � 34� ������ ������� �����>� ��� ��������� :��� �2 2 (� '���� � ��2�%$$%M F� �� � ��2� %$$A;2
����� >�� �� � ���� �������� ���� ��� �����2 ��� �������� ��� � ��� ����>�� � ������� ���� ������ ��� ���� ���� ��� :��� ����� *2%2#;2 ���� ��������
)<
�� ���������� �� �� ������� �� ���� �� ����� � ���� ?�� � :��� 33 �����; >���� ��0������ �� ���� �� ����� ������� ?�� � :��� 3 �����;2 ��>����� � ��� ���� ���� �� & V�� �������� ������� ��� � �� �������� >�� � ���� ����� �� �� ��������2
���� �������� ���� �������� ���� ������� �� ��� �� ��� �� ���� �������� �� ��� ���� ���� ���� �������� ����2 ������� �� �� ������ ����� �� ��� � � ��0�� ��� � ��� � �� ���� � �������� �� ���� �������� ���� ����� � � >�0�� ��� � ���� >���� �� �������� � �������� �� ��������� ���� �� ?�� ���� �H�� ���� � �� ������ ���2 ��>����� �� ��� �� �� �������� ������ �� ������� ������ ����� �� ��0�� ��� � ����� ���� �� ���� �������� >��� � ��� ������ �H�� ��� �� ���� ��� ������ ��� :��� � ���>;2 (����� �� �� ������ �� �� �������� ������� ��� � � ��� �� ����� �������� � ��� ����� ��� �������� ������� ����� � �� �0��� ��� ��� ��� �� �� ���� >�� ��>� �� �������� �� �� �� � j0������ � �� %# V��� �������� �� %B V ��� ���� � �� ���������2
!�� ����������
3 ��������� ����� � �����0��� �������� �������� � ������� �� ��� ���� �0��� ������� ����� � ����� �� � &2C K =� =� �� ������� ���� �� � >�>����2 ����>�� � �� � � ����� ������ �� ������ ��������� �������� �� ��� ���� ���� ��������2-��� ���������� �� �?�� ��������� >��� ���� ����?��� �� ��� ��� � �� ������ �����0���� �� ��� � ����� � � ��������� � ���� �������� � ���0��������� ������� �� ����� � ������� ��� ���� �� ���������� ��������� ���� ����2 ���������� ����� � �������� �� ��� ����� ��� ���� ���� ������ ����� � �� ����� �� ���� >�� � >������� ������� � �� ������� �������2
�������������
E� �������� ����>��� � �� ��� ���� ���� ����� ���� ��� ������ �� �������������� 8���� ����� ��� �� ���� �� ���?�� �� '��� ������ ��� ������� �������������� �������� ������ 2
�������� �� ������
���� ���� �������� ������� �� � ������ �� >��� ��� ��� -��� '��� � ���� (��� 0��� %$$)0(��� ��� %$&$ :-��� � ������; �� �������� %$&&0����� %$&&� ���� >���� � ���� ������ >��� -��� '��� � � �������2 ��� ���� >�� �������� �� -��� '��� �M ���������� �� ���� �� �� ����� �������� �� �� ��� �� ��� �1� �� ��� �� � ��� �������� ��� ���� �������� �������2 -��� '��� � �� �� ��������� �������� 7�0�������� ������ �� ��� ���� ���� � �� ������� ���2
)*
( <�� �� *��� ��� � �������� ���� ������� ������� <;������ ������ :������# :������ �� +����
�621)(+1���� ����. ��� ���� ��������� �� �������� �� >��� ���������U�� � ������� �����
�� ��� ��� �� � �2 ��>����� ��� �� ���� ��� ��� ��������� >�� ������� ��� ���� ��� ���2 ��� ���� �������� �� ���0��������� ���������� �� �������� �����0��� �� �������� � �� ��� �� �������2 ��� �� �� �� ����� ���� >�� � ����� ������ ���� �������� ���� �������� ���� �� �������� ���� ��������� �� � ����� ���� � ����� � ��� �� ���� ��� � �> ������� ����2
������. (�� >��� ������ ��� >� ���������� ��������� ������ :� � �� � �� ���� ���� �����;� ������ � �0�������� ��� �H�� ����� ������� ��� ������� �� �0������� �������� �� �������2 7 >�0�� ��� � ���� >�� ?��0����� ������0�� �� ��� ���� >�� ���� � �������� �� ����� ���� ���� �� �������� ��������>�� J���?�� >�� ���� ���� ����� �� ���� >�� � �� ����� ������ �����2 ��� ���� >�� ?1�� � ��� ��� "-"���� �� ��� �� �� ��� � �� �� ���� ��U�� >������ ��� ��� � �> ������� ���� ��� '���(2 ��� ���� >�� �������� >�� �������� �� 0����� �� ��� ���2
9�����. ��� ��� �� �� ����� ���������>��� ���J����� ���������>�� � >�0�� ��� � ����2 ��� ���� J���?�� � ����� ������ �� �������� ��������� ������ �� �� ������� >�� �0��@���� �������� ������ ?�� ��� �� ������ � �2 -��� ���� ������������ ���� >��� �� ���� � ���� ������� ��� ����� ������� �� �����2 ��� �������� �� 0����� �� ��� ��� �������� ��� �������� ��� ��� ���� ��� ��� ���2
4�������. 7 ��� �� ���� ��� ��� �������� �� �������� ��� � ���� � ������ �������� ���� ��������� � ����� �� ����2 ��� �> ���� >��� �� ������� ��� ����� >�� �� ����� � ����� ���� �����2
/,����� '� !���� �� -������ !� !������ 9�� /0'� ������ 72 -�� �� ���� ��� � �������� ���� ������������ �� �������� � ����� ������ ����� �� ����2 ���������� �������2
)A
"�� ������������
-������� �� �� �� �� �� �� ��� ���� ������� � ���� ���0�������� ��� �� �0 � � ����� :'6���,� &))CM !����� %$$BM �� �� � ��2� %$$);2 ����� �� ���� � ���� ���� �� �������� ��� �� �������� :3������� "������� 4���� ������ %$&%;2 ��� ����0 ��������� �� �������� ��� ��� ������ � ������� :��0����>� � ��2� %$$<M !���� � ��2�%$$<M '����� � ��2� %$$BM -������ � ��2� &))C;2 ��>����� �������� ���� ��������� � ����0��� ��� �� �� < ��� ���� ��� �������� � ��� �� ���� :'����� � ��2� %$$B� Y%%;�>���� ���� ������ ���� ���� >�� ������� ����� �� < ���2 ��� ���� �� '����� � ��2:%$$B; �������� �� ��>��0���@�� ���������� � �������� �������� �� �������� ������2 E���� �� ���� >�� >��� �������� � ���� � � �� � ��� ������ ��������� >���� �������� � �� �� �P��� >�� � ������ �������� ������� ��� ���U� ������� ��� �����������>�� �� � ������ � :9���� � ��2� %$$<;2 ��������� � ������� ���������>��� J���?�� :'����� � ��2� %$$B;2
��������� � ��� �� ���� >�� ������� ��� � �> �������� ���� �������� ������ �������� ���� ��������� � ����� ����� �� ����� >�� � ��� �� � ��� �� ���0@���2 E�� ��� �� ���� � �� �� ��� � �� �� � ��� �� ���@��� �������� � ��G������ � ����� �� �� ��� �U�� � ��� �U� �� ���� ������� �� �� �> ���� :7������ - � ����� %$&$;2
"�� ������
"&�&� �,:0>>./8 6(20: ,/ 7)0@.,52>? 756>.2'0: :(1(
(�� ��� >� �������� ������ � �� ���� ��������� �� �������� :'����� � ��2� %$$BM!���� � ��2� %$$C�; >��� ������2 ��� ���� >�� $2$*A =� �� �������� ���� � ��� ������ ������2 3 �� ��� ��� '����� � ��2 :%$$B;� ���� >��� &AC �� ���� ��������� ��� %C ����� � �� �� � � ���� �2�2 �� � ���������� ���������� ���� �������� ��� �0�������� ������ � >�� �������2 ��� ��� ������� ���������� � ���0�� ����2 3 ����� ��� !���� � ��2 :%$$C�;� � ��� �� #C# �� ���� ��������� ��� #) ����� >��� ���������23 ���� ���� &$B �� ���� �� � �H�� ��� ������� �� �������� )B �� ���� �H�� ���0����� �� �������� B# �� ���� �H�� ���� �� ������� �� )$ �� ���� �H�� ����� ����� �������2 �� ��� A2& ���>� �� ��������� �� ��� :� ��� �� ����� �� �� ���� ��� �; ��������� ��� �������� ������2 �� ��� A2% ���>� �� ��������� � �0�������� ������ �������� ���� 2 5����� ���������� � �������� ��� ���� ��� �� �� �������� ��� ��� �� �������2
���� �� � �� �� ��� :!���� � ��2� %$$C�; ��� ��� ������� ������� � ����� ������0�� ���� �������� ������ �G�� :��0����>� � ��2� %$$<;� �� �������� ���� ���� ���� ���� >�� � �������� �� �� ��� ���� ���� � �� �������� �������� ���� �����0��� ����2 ���������� �������� ���� ��������� >��� ��������� ��� � >�0�� ��� � ���� >�� ?��0����� �������� ��� ��� �������� ����� �� ������ �� �������� ��?��0����� ��� ���� :�� ��� A2#;2
��� ����� ���� �������� ������ ������� �� ���� ���� ����� �� ���� >�� �� >��� ����� �� $2*B ��� ��� �������� �� ���0�� ��� ��� ��������� �� � ����� ��& ��� ���� � �� ���������2 ������� �� �������� >�� ������ ��� � �� ����� ������������ � ���0 ������ � � :�J���� A2&;� �� ��������� �� 7����� �� �������:%$$);2
CL = CLpop
(WT70
)0.75
· PMAHill
PMAHill + PMAHill50
:A2&;
��� �������� ���� ������� �� ��>��0���@�� ���������� �� �������� ����������2 ��>��0���@�� ���������� >�� ������� ��� � �� 0�� �� ���������� �2�2
))
N(patients)
Age (years)
Fre
quen
cy
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0
5
10
15
20
25
N(samples)
Age (years)
Fre
quen
cy
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0
50
100
150
200
������ � �����!��� �� �� ���� � �� ���� ��� �� ����� � �� ��� ������ ���� �� 6������� � �"
0 5 10 15 20
Time (h)
Oxy
codo
ne c
onc
(ng/
mL)
0.5
1.0
2.0
5.0
10.0
20.0
50.0
100.0Age: 0−6 monthsAge: 6 months to 7 years
������ �� �� 2���� �������� ��� ��� �����6 �����) � ������ � �/)�� �� �6������ ��� �� 2�������) �� ����! ���� �� � ��"� 4,,A �� :���� � ��"� 4,,>�
&$$
����
����
����
� � ���
� ���� ���
�����
�������������
�������
��������
���
�����
������
������ �� �� � �� �/)�� �� ����������� ����" � ����+� � �� � �� ��! ������ � ��� � ��� +��� ��� ��������� �� �� ����� � �� 6���� � �� �����������" ��� ���� E�2����+) � ��" �4,,8�"
θi = θpop · eη :A2%;
>���� θi �� �� ��������� ����� �� � ���� ���� θpop �� �� �������� ���� ����� �� ������ ���� �� η �� �� ��������� ����� ����� ��� �� ���� ���2 ��� η ������ ��� ���� ��� ���� � �� �� U��� �� � ������� �� ω22 ��>��0���@�� ���������� >�� � ��� ������ ��������� ���� � �� ���������� �� �������� ��� ����� �� ��� �������� �������� ����� �� ������� �� ���� � �� �������� ���� � �� �������� �������� ���� �0������� ����� :��0����>� � ��2� %$$<;2
��� �������� ����������� � ���������� ����� �� >�� ������� ��� ��� ��� ��2 7�0��������� ������� ������� ����� �� � >��� ������� ��� ���@��� >�� ����� :������ �� �����; �� �������� :��� ������� �� ��������; �� ������� �����2 ����>�� ���������� �� ��� �������� �H�� ���� �� ������ �� �������>��� �������� � ��G�� � ����0������ >�� �� ����� � ��� �������� �H�� �������� �� ��� ������� �� �������:!���� � ��2� %$$C�;2 ������� � ������������ �� �������� ������ >�� � ��� ��� ��� �0������� ��� � ���2 �� ������ � ������������ �� � �� �������� ����� ������� ��� ������� �� �� ������� >�� ������ � ��� �� ���� :"���� � ��2� %$&%�;2
��� �� �� ����� �� ��� ������� ��� ���� >��� �� �������� � �� �� Q����� ����R2
"&�&� �71.*(> :02.8/
����� � �� ����� ����� � ��� �� ���� >�� �� ���� ��� �� �> ������� ����2 ��������>� ��������� >��� � ����� � �� ���� ���� .
[ ���� � �� &$$ ������� �� �� ������� � �� ����[ ���� � �� %$ ����� ���� �� �� ������� � �� ����[ ���� � �� #$$ ����� �� ���� �� �� ���[ ���� � �� B ����� �� ���� �� �� ��� ��� �� ����0�� ���� �� ���[ ���� � �� % ����� �� ���� �� �� ��� ��� �� ����� ����[ 7�� �� ��� � �� >��� �������� � ����� ��>�� >� ���� �� &% ����� �H������ ��� �� �������2
��� �� ��� � �� >��� ������ �� � � �� ���� �����. '���� ������ �������� �� $0# ���� ������� � �� #0< ��� �� ������� � �� <0&% ���2 ������� �� ����
&$&
�� ����� ���� >�� ��������� �� � ���� � �� � �� ���� �������� �� � ����� ���@��� � �� ���� >�� �� � �� ��� � �� %$ �� >�� ��������� �� ��� ����������� ������ �2 ���� ���� � � ���� >�� ���� �� � �� � �� B ����������2 ���� ��� ��� � ��� �� 2 · 20 = 40 ����� �� ����� %<$ ����� �� ���� >��� ��H ��� ���� �����2 ������ �J������ � B% ����������� �� � ��� � �� ?�� ����� �� ���� ��� ���� �� ���� ��2��������� �� ��� � ��� �� ���@��� >�� �� � *% := 20 + 52; �� �� � ��� �� ������� ���� >�� �� � � ?��� � �� �� % �� ���� ��� ���� � ����� ���� ����� �� B�� ���� ��� ���� � ��� ���� �����2 ��� ���� >�� ��� �U�� ��J������� ��� �; �� ��� �������� �� ��; � ��� �� ���@��� � ���� ���� ����� ��� �� ���� �� ����� ������>���� >�� ?��� � ��U�2 '���� ������ 3��� ��� ����� >�� ������� �� �� ���� ��� �� ����� ����2 8�� ��������� �� ��� >�� ����2
��� � �� �� ��������� ���@��� >��� ���� �� � �� ����� �� ��������� � ���� ����2���� >�� �� >��� ���� �� � �� ������ � ���0 ������ � � ������� � � �����0����� ��������� ���� :�� ��� �� �������� %$&&;2 3 ����� � ��������� �� ����� ��������� �� � �� ����� ������ � �(0��� ���� ������� :(���� � ��2� %$$B; >�� ������� �� ��� �U��� �������2 �(0��� ���� ����>� �� �����?���� �� � ��������� ��� >���� �� ���� ��� ������ ��� �� ����2 ��� 4���� �� ���� >�� � �� ��� ��U� �� CB>�� ���� ������� �� �� �� ��� ������ �������� �� ����>�� � � ���� � � :�� ����� �������� %$&&;2 ����� ���������� >��� ����2 ��������� �� � � ����� >���.
[ '��0�� ���� :� � �� � #$0#< >���� �� ���0 ������ � �;[ 3��� � �� $0# ��� :������ � �;[ 3��� � �� #0< ��� :������ � �;[ 3��� � �� <0&% ��� :������ � �;
������� �� ������ �� �������� >�� �� �� ������ ���� ���� ��������0���������� ���� >��� ��������� ���������� � ���� � �� ���� ���� 2 ���������� � ��� ���� ����� �� ���� :Y&)< �� �� #$$; >�� ��� �U�� ��� �� ���� ����� �� �� �� ��� �� ���� >��� ��� �U�� ��� ��� ��������0������ ���� ���� :48���� '�750 �� ����;2 ��� ���� ��U�� >��� ��� �U�� ��� �� ���� ����2
"&�&� �02.8/ 0@(>5(1.,/ 6? 21,+'(21.+ 2.*5>(1.,/ (/: 021.*(1.,/
��� ��� �� ���� >�� �������� �� �������� �� ����� �� ��� ���2 ��� ���������������� �� ���� �> ������ ����� � �� ����� ����� ��� �� ��� �U�� ������U�� �� �� ��� ���������2 ��� �� ����� ��� >�� �� �� ���� � �� ����� ������ �� ���� >�� ��0��� ��� >�� �� �� ���� ���2 ���� ������� >�� ������� ��� #$$� ��2 ��� ������� >�� � ������� ��> >��� �� ��� �U�� ���� �� ������ � ������ 2 ��� �� ���� ��� �������� :9��V; �� ���� >��� �� ����2 ��� �������� >�� ����������� �� ������ ������� �� ���� ��� ��� ��� �� ��� ��� :�J���� A2#;� �� �� ���� >����������� �� �� ������� ��G����� ��>�� ��� ��� ���� ��� ��� �� :θorig; �� �� ���� �� �>� �� �����0������� ��� ��� :θsim; :�J���� A2C;2
precision =
√n∑
i=1
(θsim−θsim)2
n−1
θorig:A2#;
bias =θsim − θorig
θorig:A2C;
&$%
"&�&� ,*7().2,/ ,3 ,;?+,:,/0 *(15)(1.,/ 1, >.10)(15)0 7)0:.+1.,/2
��� ��������� �� �������� �������� ������ >��� �������� �� ����� � ����� �� 0 ���U�� ��� � ���� ��� :S���� � ��2� %$$<;� �� � � ���� ������ ����� �� ���U��� �� 4N'#7 �U� � ������� :7����� �� 8������ %$&&M 3�� � ��2� %$&#;2 ��� � ���� ���0��� ����� >��� ����� � � �������� ������ ����� ���� �������� ������ ������ :S��0�� � ��2� %$$<;� >���� ������ ������ ������ ��� ��� 4N'#7 �� 4N'%(< �U� �������� � � ���� 4N' ��������� �� ������ ��� ������ ��� ���0 ��� ������2
�� ��������� ���� >�� � ��� � �� �� ���� ������ � ��������� ���� >�� ���� :�� �0�� �� �������� %$&&;2 ��� ���� �� � �� �� �� ����� ������� >���� ��� ���� � ���������� ������� � �� ���� >�� � �� � ����� �� ���0 ������ � �2 ���� ��� ��� >������ �� � �������� �� ���� >�� ��2
"�� ������
"&�&� �,75>(1.,/ 7'()*(+,-./01.+ *,:0>>./8 )025>12
7 >�0�� ��� � ���� >�� ?��0����� �������� �� ��� ���� >�� ���� � ��0�J����� �������� �� ���2 ��� ���� �������� ���� ���� � ��� �������� >��� �� ����� ���� �������� ��� ����� ������� :����� A2&;� ����� ��� �������� >���� ��J����� ���0 ������ � � �� � �������� ��������2 ��� ��������� � ��������� ��� ������ �����>�� J���?��2 ��� ������ ����� ��� �������� �������� �� ���> � �J���� A2B ��0��>2
CL = 48L/h ·(
WT70
)0.75
· PMA7.8
PMA7.8 + 2837.8 :A2B;
��� �������� �� �� ���� ���� ������ � �������� ���� >��� ��� :����� A2&;M �� �� 9�� V �� �� ?��� �G��� ��� ��� ������ � �������� ���� :48�/��/��L; �� ���������� ���� >�� &&2C V2 ��� ���������� � ���� ���� ������ � �������� �� �������������������� >�� ��� ��� �� ���M �� �� 9�� ��� ���� ?��� �G��� >�� %$2* V2 ��>������� �������� �� ���� ���� ������ � �������� ���� >�� ��� ������ ������� ����>��� �� ��� ���� ���� ���� � ��� �U� �� �> ������� ����2
��� ������������ ���P��� >�� &B &=�2 ����� �� ����0���� �� ������������ >�� %2A �2 3 ������ �� ���� ������ �� >��� � ������� ���������� �� �� �� @�� ����� �� ��> ������� �������� ���������� :����� A2&;2 ����� ��������� ������ ������������� ������� � �� ��� A2C �� /����� '�������� 4���� ������ �� �� ���� ? ��� ���> ��� ��� A2B2
"&�&� �71.*(> :02.8/
��� ������ �� �� ��� �� ���� �� �� �������� � �� ��� A2<2 ��� ��� �U�� ���� �����0��� �� ��� � ����>�� � ��� �� ������� �� �� � � ����� >�� ������� ��� ���� ���� ��� �� � �� ������ ������� �� ������ ���� ������� �� �� �������� ������ )$ V ���� �� �� ������ � � �� ���� ���� ���2 ��������� �� ?�� >� � � ����� ��� �� ���� ���� ��� �� ��� ��� �� PMA50 �� Hill ���� ����2
"&�&� ,*7().2,/ ,3 ,;?+,:,/0 *(15)(1.,/ 1, >.10)(15)0 7)0:.+1.,/2
��� � �0������ ������ ����� �� ������� � �� ��� A2*72 ��� ? ��� ���� ����������� ������ �� 4N'%(< �� 4N'#7C �U� � ���������� ����� � �� � ���� ����������� �� �U� � ��������� �� ������ :S���� � ��2� %$$<;2 ��� 4N'%(< �� 4N'#7C ����� >� �� �U� �� ������� � �� ��� ���� �� �������� :8������ � ��2� %$$<;2 �� 0��� A2*� ���>� �� ���������� ��>�� ���� >�� � �� � �� �������� >�� �� ���� ��
&$#
A
Individual predictions
Obs
erva
tions
0
50
100
150
0 20 40 60 80 100
●
●●
●●
●
●
●●
●●●●
●●
●
●●●●●
●●●●●●●●●● ●
●
●●●●●
●
●
●●●●
● ●
●
●●●●●
●
●
● ●
● ●
●
●●●●●● ●
●
●●●
●
●●
●
●
●●●●●●●
●●
●●●●●
●●●
●
●
●●●●
●●
●
●● ●
●●
●
●
●●●●●●●
●
●
● ●●●●
●●●●●
●
●
●●●●
●
●
●●
●
●●●●● ●
●
●●●●
●
●
●●●●●●
●●●
●
●●
●
●
●●●●●●
●●●●●
●
●●●
●●
●
●
●●●●●●●●●●
●●●●●●●
●●
●●
●●●
●●●
●●
●
●
●●●●●
●●● ●
●●
●●●●●●●●●●
●●●●●●●
●
●
●●
●●●●●●
●●
●●
●●●●●●
● ●
● ●●
●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●
●●
●●●●
●●●
●
●
●
●
●● ●
●●
● ● ●
●
●●●●●●●
●● ●
●
●●●●●
●●
●
●●
●
●●●● ●
●
●
●
● ●
●●●●●●
●●
●
●
●●●●
●● ●
●●
●
●
●●●●
● ●● ●
●
●
●
●●●●●
● ●
●●
●
●
●●●●●●●●
●●
●●●●●●●●
●●●●●●
●●●●●●
●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●
●●●●●●●●
●●●●●●
●●
●●●●●●●●●●
●●●●●●●
●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●
●●●●●●
B
Population predictions
Obs
erva
tions
0
50
100
150
0 20 40 60
●
●●●●
●
●
●●
●●● ●
●●
●
● ●●●
●
●●●●
●●● ●
●● ●
●
●●●●●
●
●
●●● ●
● ●
●
● ● ●●
●
●
●
● ●
● ●
●
●●● ● ●● ●
●
●●●●
●●
●
●
●●● ●
●●●
●●
●●●● ●
● ●●
●
●
●●●●
●●
●
●● ●
●●
●
●
●●●● ●
●●
●
●
●●●●●
●●●●●
●
●
●●● ●
●
●
●●
●
●● ● ●● ●
●
●●●●
●
●
●●●●● ●●
●●
●
●●
●
●
●●●●●●
●●●●
●
●
●●●
●●
●
●
●●● ●
●●●●
●●
●●●●
●●●●● ●
●
●●●
●●
●●●
●
●
●●●● ●
●● ●●
●●
●● ●●●
● ●●
●●
●●●●
●● ●●
●
●●
●●●
●
●●
●
●
●●
●●●●
●●●
●
●●●
●●●●●
●●●
●●●
●●●●
●●
●
●
●●
●●●●
●● ●
●
●
●
●
●● ●
●●
● ● ●
●
●●●●
●●
●●
● ●
●
●●●●
●
●●
●
●●
●
●●●
● ●●
●
●
● ●
●●●
●●●
●●
●
●
●●● ●
●● ●
●●
●
●
●●●●
● ●● ●
●
●
●
●●●●
●
● ●
●●
●
●
●●●●●●●●
●●
●●●●●●●●
●●●
●
●●
●●●●●●
●●●●●●●●●●
●●●●●●●
●●●
●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●●
●●
●●●●●●
●●●●
●●●●●●●
●●●●●●●
●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●
������ �� ��� �6������ 6 ���� � �� �6� ��� �� ������� �� ?� ���������� �� ������� �� �� �� �"
0 5 10 15 20
A
Time (h)
Cp (
ngm
L)
12
51020
50100200
0 5 10 15 20
B
Time (h)
Cp (
ngm
L)
0
50
100
150
������ �� ������ �� ����6 �� �� � ����� ��� �����6 �����) � ������ � �/)�� �� �� � � ��2��!�������� �� ?� ��� �� ���� " � ��� ��� � � �� 4"A�� �� &'"A�� � �� ���� � �� �� ��� �6 ���� �� �� ���� ��� � ��� � ��� �A,�� � �� ���� � �� �� ��� �6 ���" � ��� �� ���� &A K ����� �� ��� �6��� ��� �� ������� 4"A��� A,�� �� &'"A�� � �� ���� �" � �� � ����� !�� �� �� ��� � �����) ���) ���� �� ��� �� ��"
&$C
�� �� � ����� � � ������ � �� �� ���� �� �� �"
�?7.+(> @(>502�()(*010)# 5/.1 21.*(10 �� E48� 8=� T :E�=*$;0.75 CA2C )2%'�750� ���� %A# C���� *2A %B/�� 8 T :E�=*$; AA2) )2B3���� ��� ��� 48� :E�=*$;0.75 %#< &%/�� 8 T :E�=*$; &C% )2$-��� �������������� B$ V &&����� ��� �������������� <# V &)3�� ������� �������������� A) V &&-��� �������� ���� &=� $2<$ #)-��� �������� �� � �� � $2&CB <2A����� ��� �������� ���� &=� $2%A) #$3�� ������� �������� ���� &=� <2$C %A�01A00/�256H0+1 @().(6.>.1?�()(*010)# 5/.1 21.*(10 �� Eω48 CB V ##ω/� #* V %)ω!������ &%* V C<ω!������� ��� <) V B*ω!���2 2 *C V <)�02.:5(> @().(6.>.1?�()(*010)# 5/.1 21.*(10 �� Eσ���� &A2< V A2)σ������������� = 8 $2#< &%σ���������� = 8 &2& %)(���� ���� ��� 3/ ��� � &B2$ &&�������� ����� ������������� &=�
�� ��� �� ������� :%$&&; �� ���� � �� �� ��� A2*4 �� A2*(2 �� ��� A2*4 ������ ���������� ������ ���� >�� � �������� �� �� ����� ����� �� �� �������� ������ ����>�� � ����� �� ���U��� � � 4N'#7 �������� >�� >� ��������� ������ ����� :70����� �� 8������ %$&&M 3�� � ��2� %$&#;2 �� ��� A2*4 ������ �� �������� ������ � � �� �� ���� ���2
��� �� ��� A2*� � ������� �� ��G������ ���� ��>�� � ���� ����� ��4N'#7 ���U��� �������� ������� � ���� ��������� �� �� ������ �� ������ 4N' �U� ��� �� ������� ���� ���������2
"&�&� �02.8/ 0@(>5(1.,/ 6? 21,+'(21.+ 2.*5>(1.,/ (/: 021.*(1.,/
����� A2% �� ���U�� �� �������� �������� �� ���� �� �� �> ���� >�� �� ��� ������ ���� � �0�������� ��� �� �� ���� >�� �������� ���2 3 ������ � ����� � 0����� � � ���� ��� �������� >�� � ���� >�� �������� � ��� ���� �� �����2
&$B
Cp(n
gm
L)
0.5
2.0
5.0
20.0
50.0 Pre−term neonates (n=20)
●
●
0−3 months (n=42)●●
●
Time (h)
2 4 6 8 10 12
0.5
2.0
5.0
20.0
50.0 3−6 months (n=5)●
●
●
Time (h)
2 4 6 8 10 12
6−12 months (n=5)●
●
●
������ �� ������� !���� ��$ � �� �������! ��� � ��� �� � + �/)�� �� �����" � ����� � � �2� � �� �������! ��� � ������$ ��� �� ���� �� � �� ����� � � �� � �� �������! ��� � ������$ ��� �� ����� 2� ��� ����� � ��"
�� �� �� #��������� ���������� �� ��������� �� ������� �� ���� �� �� ������ ��� �� � + �����+��� ������ ���" � L���!���� ������ �M �� �� ����� � � 6��� � �� �� ���� �� �� �" ?����� �� �� ��� !� �� ����! �� �� ����� � � ������ � ���� ���� �� �� ���� �� �� �" �#E����!� �� �� � ����6 ���� �� ���� �� �� ���!���� ����� � � ������ �" �� ������ �� �� � ����6 ���� �� 6������ �� ����������2�� ��� ����� � � ������ �"
�()(*010) 21.*(10 <,).8= �.(2 �� E <,).8= �)0+.2.,/ ECLpop CA2C 8=� Z&2BV )2% #2AL %#< 8=� 0#2AV &% C2&/� AA2) 8 ZC2$V )2B #2B/� &C% 8 Z$2*#V ) #2B���� *2A Z$2#CV %B A2&PMA50 %A# ���� $2$V C &2%ωCL CB2$$V 0&2)V ## B2%ωVc #*2$$V Z$2<%V %) B2*
&$<
0 20 40 60 80
A
Age (months after birth)
Mat
urat
ion
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Current modelCYP2D6CYP3A
0 20 40 60 80
B
Age (months after birth)
Bod
y w
eigh
t (kg
)
5
10
15
20
25
5 10 15 20 25
C
Body weight (kg)
Cle
aran
ce (
L/h/
kg)
Current modelInce et al. 2013Anderson & Larsson 2011
0 20 40 60 80
D
Age (months after birth)
Cle
aran
ce (
L/h/
kg)
Current modelInce et al. 2013Anderson & Larsson 2011
������ �� � ���������� �� �/)�� �� �� ����� ������ �� �� ������� ��� ����� " #�������. �� 9 ������� �� ����� 6��� � +������ ���� � � ���� �� ���� �� �� ���������� ���6 � �� ����� � ���������H �� ������� 6��� � �� �� ����� �� ����� ��� � � �+ � �� �$���� �� �/)�� �� "� #��� ��� < �/)�� �� �� ����� ���������� ��� �� �� ���� �� �� �" 9��� ��� �<��� ����� 2��� �� ������� �� .�� �$)� ���������� �N������ � ��"� 4,,8�"?� � 6 ���� �� �� �� ) + �!�� �) �! �#���� � �� D����� � 4,%%�".� � � ����6 6 ���� �� �� �� ����� �� �� ���� �� �� �� �� �� .��3 �������� �� �$������ ���� �� �������� 4,%%H ��� � ��"� 4,%3� 6 ���� �� ) + �!��"9� � � ����6 6 ���� �� �� �� ����� �� �� ���� �� �� �� �� �� .��3 �������� �� �$������ ���� �� �������� 4,%%H ��� � ��"� 4,%3� 6 ���� �! "
&$*
"�� ����������
���� �� �� ?�� � � �� � �������� ���� �������� ���� ��� ��� ���� � J����� ��������� � �� �������� �������� ������ � ������� ��� �� �� ��� ��� �� � �2��� ���� �������� ���� ���� ��� ��� ��� �� ����� ����>��� �������� �� ������>�� ���������� ��������� ?�� � ��� ������� :��0����>� � ��2� %$$<;2 3 ������� �������� �������� �������� ��� � ���� >�� �� *$� :CA 8=�; �� � ����� � ��� � � ���������� ������ ��������� ��� ����� :'6���, � ��2� &))&M 8������ � ��2� %$$<;2 ��>����� ����� ��� ��� ������ � ���0�� ������ �� � ��� � �������� �� �������� >������������2 ��������� �� �>� ��� ���� ���� �� ������� ���� �� ��������� ��������2
7 ������ ����� �� �� ����� ���� �� �� ����� ������ �� �������� ��������:�� ��� A2*7;2 4N'#7 �� �� �� � ���� ����� �U� � � �� ������� �� ��������� ����� :8������ � ��2� %$$<;2 ��� ������ �� 4N'#7C=B� �� ���U�� �� S���� � ��2:%$$<; ��� ���0 ��� ����� �U� � ��������� �� ������ :� ����; ���� �� ��� ���>���� �� ��������� �� �� ����� ���� :�� ��� A2*7;2 ��� ��� ������ ����� �� ������>�� ��� � >� � ���� ������� ����� �� 4N'#7 ������� ���U��� �������� ���0���2 3�� � ��2 :%$&#; ���� �� ���U��� ������ � �� ������ �� �� �� ��� ���0���� �� �������� >�� �������� ��� ���0�� ����� >�� ���� >�� � �� ����� &2B � �>���� �� � ��� ������� � �� ��� A2*4 ������� �� ���� >�� �� ��� ��������� ���� ��� �� �����2 ��>����� �� ���� �� 7����� �� 8����� :%$&&; ������� � ��� ���>�� ������ �� ���U��� �������� :�� ��� A2*4 �� A2*(;2 -� �� >� ���U��� �������� ������ ������� �� �� �� 3�� � ��2 :%$&#; >�� ����U�� � �� ����� �� ��������� ����0� �0�������� ���� >������ �� ���� �� 7����� �� 8����� :%$&&; >�� ����� ������ � ��������� ������� ��� �� �������� �� ������� ��� ������ �� 3�� � ��2:%$&#;2 ��� � ���� ����� ������ ����� ������ �� �������� �� �� � ���� ���� ��S���� � ��2 :%$$<;2
��� � ���� ���U��� ������ ����� :7����� �� 8������ %$&&M 3�� � ��2� %$&#;>��� ����� � ��� ��� ������� ���������� ��������� ������2 7����� �� 8����� :%$&&;������� ��� ������ :Y%#; �� 3�� � ��2 :%$&#; :Y<;2 7 �@�� ��G����� ��>�� �������� >�� �� 7����� �� 8����� :%$&&; ������ ��� �� ������ ����� ����������� ��� �� ������� �������� ������ �� ���� ���� �� ���������� � ������ �����J����� �� ������� >������ 3�� � ��2 :%$&#; ������ �� ��� ��� � �0�������� ������ �� ������ �� �� ���� � �������� ���� �������� ���� ��� �� �� ���� ���0��2 ��� ���� �� 7����� �� 8����� :%$&&; >�� ����� � ���0 ������ � � �� ����>�� �2 E�� ��� �� ������ ��� ��� ����� ���� ��� ��� >�� ���� ��� �2�2 �����0 ������ � � � � � �� ���� >�� �� � C$ >���� �� �������� ������ >�� �����0���� ��� �� �����2 3�� � ��2 :%$&#; �������� �� ������� � �� �������� ��� ������� >�� � �� � ��������2
7 � ���� �������� ��� �� ������ ���������� ��>�� ������ ����������� 7����� �� 8����� :%$&&; �� 3�� � ��2 :%$&#;� �� ���> � �� ��� A2*� �� �� � �� ���J���� :�� ��� ���������� %$&&; �� ���� ��� �>���� ��>�� ���� >�� � �� � �2 3������� ���� �� ���������� � �� ����>�� �� �� ���������� �� ������� � ��2 ��� ������ ���� �� 7����� �� 8����� :%$&&; ���� ��� ���0 ������ � � �� ���� >�� � ����������� �� ���U��� ��������2 ��� ������� � >�0�� ������ ? ��� >�� ��������� ���� �����0�� ������ ��2 ��������� �� �������� ��������� >��� ������� � �� ������� � �� �� �������� �� �������� ���� >�� � ����� � � � :�� ��� A2*4; �� �� �������� � � ����� � ����>�� � :�� ��� A2*(;2 ��� ������ ���� �� 3�� � ��2 :%$&#; ���� ������� >�� � �� � �������� �� ��������� �� �������� �� ��� A2*( ������ �������� �� � �>�� �� 3�� � ��2 :%$&#; ���� ���� � � ������ ���2 E�� ���� ������ ���� ������������ �� � ��� �� ��� ������� � ������ ���� �� ���������� � ���� >�� � ��>������������ �� �� �� � � �2 ��������� �� ��� ��� ������ :7����� �� 8������ %$&&M 3��� ��2� %$&#; �� ��� ���� ��� ��� ��������� ��������� �� �� ���������� ��� � � �
&$A
���� >�� � �� >��� ������ �� � �� �� ���������� ������ � �� ��� A2*2��� ����� �������� ���� �������� ���� ���� >� ��������� � �������� �� �����0
�� � �� ��������. ���� >�� � �� ���0 ������ � �2 ��>����� �� ������ �� 4N'�U� �� �� ��� �� ����� �� �� �������� ������� �2 '������� ���� ������������� ����� � >�� � � �� ��� ������ � ��� �������� ������ ����� >�� �� ����� �U� � ��0 ��� ����� ����� I�>� �� ������ ?����� ���� ���� � ����� ���������� ��2 �����0����� �� � �0������ ������ ����� :�� ������ � �J���� A2&; �� � �� ����� �� �� ������ ���������� �� � ��� �� 4N' �� �� :���� � � ��2� %$&%;2 ��� ��������� ����� �� �� ��� >�� ��� ����� �� ������� ��>�� ��������� 4N' �0��� � �� �� ������ ��������� �� �� ����� ����2
��� �� ������� ��� �� ��� >��� >�� � ������� � ��� �� ���� ��� � �> ����������� �� �������� � ����� �� ����2 ��� ���� ��� ��� �������� >�� ���������� ����� �� ��� ���� �� �� ������ �� �� �� �� ���� ���� �� ���� ���� ����� �� �> ��� ��� �� ���� � �� ����� ����2 3� �� ��� ��� � �� ���� �� �� �������� ���?������ �� �� ���� ������ ���� �� ���� ����� ����� � � Q��� ��R ����� �> ����2 ��� �� � � ��� �� ����� � �� >� ��� �� � � ����� ������ ���� �J������ �� �������� ������ �� ������� �� �� ���� ����2
��� ��� �� '����� � ��2 :%$$B; �� !���� � ��2 :%$$C�; ������ ���������� � ���0�� �����2 ���������� >�� �� ��� �� ���� >�� ������ �� ��� ���0�� ������ �������0���� >��� ��� ��� �� ����2 ���������� ������� � ����� ���� �� ���������2 �������� ���� J���?�� ���� B$V ���� �������� � �� � � �� ����0�� ����� �� � ����� ������ ����� �H�� �� � � :����� A2&;2 3 �����>� �� �� ���� ������� � �� �?������������� �������� ��� ���0�� �����2 ���� �� �� ������ �� �� � �0������������� � �� ��� A2< ��� ���0�� �����M �� �������� ������ �� �������� ����������� ��� ���� ���� �� ��� ���� �����2 '������� ��� �� ������ �� ����� �� ��� ������ ���0�� ����� >�� ��� �U�� � ����� � &% �2
7H�� �� ��� �� ��� �� ���� � �� � ���?�����>��� ��� � �� ���� ���2 E�� �>�� ��?� �� �� �� �������� ����>��� �� ������� ��� � ��� ����� �� ���� �� $2B 8� �� ��� ��� ���0�� ������ � >�� ������� �� � ���� ����� �� ��� ������ �� ������ �� ����� ���� � %C� �H�� ���� ��� �� �������2 ������ ���� � ������� >�� ��� � ���� �� � � �� � �� �� ����� ���� ��� <0&% ��� � <0%C ���2
3 >�� ���� ������� �� � ������ ������ �� ������ � ����U� �� �������� �� ���0����� �� >��� �� �� ���� �� ���� ��� �� ����� �� ����2 ������ ���� ���� >����� �������� ��� ����� ���� >�� ��� � ������� ������ � ����� ��� ������ ������ ����� � CA ����� �H�� �������� �� �������� �� �� ��������� �� �������� �� �� �������� � ���� >��� �� ����U��2 ��� ������� ������� >��� ������ �� ���� ��0�� �� ����������� ��� ������ �� ����� ������ ���������2 3 �� ��> ������ �������� ���� �� >���� ���� �� ��������� ���������� �� ��� ������ :8������ � ��2�%$$<;2 ��� ��� � �� ������� ������� �� � �� ���� � ������ ��� � ���� ���� 0��� ���� �������� ��G������ � �������� ������� ��>�� ���� �� �����2
3 ��������� � �������� ���� �������� ���� ��� ��� �������� ��� ��������� ����� �� ����� �� � ��� �� ���� ��� � �> ������� ���� ��� ��� ������0��2 -�� �� �> ���� �� �� ������ �� �������� ���� �������� ���� >��� �� ��?����� ��>��� �0����� ���� ���� ������ �� �� ��� ��� ���� ����� >�� ���0�����2 7���� � �� ���� ��� ��� ��� �� �� ����� ���� >��� �������� �� �> ���� ����������� � ���� ������� �� �� ������� ���� ���� �� ������� �� �� ������� ������� ����� �� �� ���� ��������2
&$)
- >����� *������
3 ������ �� �� �� B2B ����� ������� ���� ��� ���� �� ����� >�� ��� ��� �� ��&A ����� �� � �� �� ���� �� ����� � �� ���� <B ����� :-P���� ������� �� ������ %$&%;27 �� ���� � � ������� �� ���� �� ���� � ������ � ����� :������� %$&%;2 ������������ ������� �� �� ������� ��� � ������ ���� ���� >�� ��J���� �������0������ ������ �G����� ��� ���� ��������2 4������ �� ��G�� ��� ����� ���������� ��� ��������� �H� ���� � ��G��� ���� �� ��� ���� ���������� :!����� %$$#;2 ��������� ���� �� �������� ��� � ������� ��� � �������� �� "�73(� ��� �� ���� ���� ����� �� ��� ������ ��� �I� ���� ��� ��������� >�� ������� �� ��� ��� :!����� %$$#;2 3 �� ���0����� "�73(� ��� �H� ����������� �� ������������ ������ �� � �� �?�� ����� ����"�73(� �G�� �� ��� ����� ����� :!���� � ��2� %$&%;2 ������ ���� �� ������� ������ ��������� ���� ����� :��8�� �� 8� 4������ %$$C;2 3 ���� � ����� "�73(� �������������� ���� ���� ��� � �� �G�� �� ���� �����2 ��������� ������� ��� �H��� ?��0��� ��� ����� ��� �� ��� � �� ���� ��� � �� �������2 ������ ���� ���������� �� �� �� ��� ���� ������� ��� �� ��� � �� ������ ��� ������� � ����� �G�� �� �������� >�� "�73(� �� ������� �� :!���� � ��2� %$&%;2
"� ����� ������ � ��� ��������� >�� ������ ���� �������� ������ � �����0���� ������� ���������2 �� � ����� ��� ������ �� ���� �� ����� �� >��� �� ������������ ����� ������� �� ���� � ��� ����� ���� � :����� �� ����; �� ������� �� ���� ������� >������ ������ :�2 2 ��������� ��� ����� �� �� �������;2 ������ ���� ��� ��> �� ����� �� ���� �� � ������� �� �� ���� ����� �U� �� � �� �� ������ �� ����� :��� �2 2 S���� � ��2� %$$<M �� �� � ��2� %$$<;� �� � ������� >������������ ���� ��� �� ��� ������ �� ���� ����� �� �� ���������2 ��������� ����0 �������� ��G������ ��� ������ � ���� �� ���� �������� ����� � ��� ��� ����������� ��� ���������� �� ������� � �� >���� ���� ��������2 '��� �������� ���0��� ��� ��� ����� � �� �����?� ���� ����� �� �� ��� �� ���� ��������� �� ��������2
#�� �� ������� ������� �� ���� ����
���� >��� �������� �> ��� � �� ���� ��������� �� I��������� �� ������ � �0��� �� ��� �� �������2 ����������� ���� ��������� � ������� ��� ��� ��������������� ��� � �� ��������� ���� :������ � ��2� &)AC;2 ��� ���� ������� � �� ����0 ��������� �� ���� �� ����� I��������� � ������� � �� < � &% ������ �� � ������������� ��� >�� ��������� ��� ������� ��� �� �� ��� ����� �� � �2 ��� ���� �������� 4����� C J���?�� �� ���� ��������� �� I��������� ��� ������� � �� ��>�� # ��� �� &# �����2 ��� ���� ��������� � ��� ������ � � �� � >��� �� ���� � ��������� ���� ��������� ��� ������� � �� <0&% ����� :������ � ��2� &)AC;2
"������ ���� ��������� ���� ��� ������ � ������� �� � � ���� ���� ?������� �� � � :�,���,� &)**M !��G � � ��2� &)A%M E���� � ��2� &))&M E���� � ��2� &))C;2������ ���� � ��������� ���� ��� ���� ������ ��� ���� �� 4�� � ������� :�������; >�� ��������� ����� � �� ���� ������� � 4����� B2 �� ���� � I���������� �>�� ���� �� �� ���� ��������� �� ������ �� �� �������� �� ���� >�� � �� ��>�� �0������ ���� ��������� �� �� ���� � �� ���� �� � ����� ������� �� �����2
3 >�� ���������� �� �� ���� ��������� �� I��������� �� ������ � ���������> � ���� ��� �� � � ������ �� ���� � ���� ������� ��� ����� ������� �� ��� �����:4������ C �� B;2 ��� ��������� �� ���� >�� � �� �� ���� �� � ���� �������� �� I��0������� �� ������ ���� ���������� �� � � ���� ?�� �� � ��� �� >�� �0������ ����� �� �� ������� � ������� ���� ���������2 3 �� �������� ���� � ����� ����������� ��� ������� ����� �� ��� ���2 ��� ��� � ��� �� ����� ���� �������
&&$
���� �� ��� �������� �� ����� �� �� ��� >�� �� ��� �� ������� ������� ���� ��> � ��� �� ���@���2 3 �� ������ �� ���� >�� � >�� � �� �� ����� �� � � ��0�J��� �������� �� �������� � �� ��� �� �������2 3 �� ����� >���� � � �0������ ������ ������ �� >���� ��� �������� ������ ������� ������ ����� �� ��� ��� ����� ������� � �� I��������� �� ������ ��������2 ��� ������ ����� �G��� ����� ��� �� �������� �� � �� �������� �� �� ����� ������ ��� � ���P��� � ����� ����� �� ���� � ��� � �� ��� ��� �� � ������ �����2
��� ������ ������� � 4������ C �� B >��� �� ?�� � ������� ��� � �� 4�� ���0 ���� �� I��������� �������� � �� ��2 3>�� ���� �� I��������� ����������������� � 4�� >��� �� � �� �� ��� �� �� ����� ���� � ���������2�>�0 � ?��0���� �� ��� 4�� ��������� �� ����� � ����� ���� � ������������� ��� ������� ��� ���������� �������� �� ��� ����� :!���� � ��2� %$$A� %$$*M ��0>��� � ��2� &))BM ����� � ��2� %$$*;2 ��� � ��2 :%$$C; ���� ���� ���� �� � �� ��������� �� ��� ���������� �� �� ��� ����� ���� ��� � � ���� �� ��� ��� 4�� ����������� ����� ���� � ���������2 ����� � �� ����� ���� ���������� ���������� ��� I��������� :7������ �; �� ������ :7������ 7;� ����� ���� � �� 4����� � � �� �� ������ ����� � ������ >�� �� 4�� ��������� >��� �� ��� �� �� �0���� ���� � ���������2 ���� �> ��>��� � �� � ���� ������� � �� ��� �� ��>� "�73(� �� �� � ��� ������������ �� ���� �������2
"�> ��>��� � >�� �������� ���� �� ���� ��������� �� �������� � �� �������2'���� � �� ���� �� �������� ���� ��������� � �� �������� ��I��� ������ ��� ���������� ���� �������� ��� ���� � �� � � ���� :/������ � ��2� %$$*M 8����� � ��2�%$$A� %$&&;2 3 ��� ��� ?�� ������� �� �������� �������� >�� ������� � �� �������:/������ � ��2� %$$*;2 ������H��� 8����� � ��2 :%$$A; ������� � ������� �������� ��������7�4 ������ �H�� ���� �� ��� ��� �� ������� >�� �� ����� � ������ �����2 ����������� �������� 7�4 �H�� ���� ���� �� �G���� ��� �� �������� �� ��������������� � >��� ����� >����� �� �������� �������� 7�4 >�� ������ �� � �������� � �������� �� �������� � ��������������2 ����� ������ >��� ���� �����?�� � � ����� ���� :8����� � ��2�%$&&;� � >���� �������� �������� �������� >�� ���� � �� �� �?���� ��������� ���� �������2 ��>����� �� �������������� �� �������� ���� ��� ������ >�� ���� ������ ��� �������2
��� ������ ������ ���� ���� �������� ���� ��������� � �� ������� :4����� <;��� ��������� �� �� ?�� � �� 8����� � ��2 :%$$A� %$&&; �2�2 �� �������� �� �������� ��������� � �� �������2 ���� ���� ������� ������� �� �� �������������� �� ���� ����������� ������ �� ������� � �� �������� �������� �� ������ �� 8����� � ��2 :%$$A;M ��������7�4 ������ �� ���� �������� �� �� �������� � �� ������� ������ ������� �� ������������������ �� � ������� �� �������� ��������������2
4����� * �������� �> ���� ��� ���� ��� ���� ���� ���� ��������� � ����������� ���2 '���� � �� ��� �� �� ����� � ������������>��� ��������� ���� ��� ����0 ���� ���� ��������� � ������� ���� �� � >� >����2 ��>����� ���� ������ >���� ���� �� �� ��� ����� �� �� ���� ��� � ������� :3����� � ��2� %$&&� %$&%; ��� ������������ ������ �� ����� ����2 ��������� ��� ����� ���� ����U�� ��� ��� ���� B$$����� � ��?� �� ?�� � �� ��� ���� ���� ���� ��������� �� ����0����������� ����� �� � &2C K =� =�� � ��� �� ���� �� � >� >����2 ������� � >�� ���� ����� ���� >�� � �� �� �� � ���� �������� �� ��� ���� ���� ���� ���������2
3 �� >��� ������� � ���� � ��� �� ���� �� � �������� ���� �������� ����� ����� �� ���� :4����� A;� �> ���� ��� >�� ���� ��� ����� ���2 ������0 ���� �> ��� >��� �� ������ ����� � �� ��� ���� ���� �� ���� �������� ����2 �������� ���� �� �������� ���� ��������� � ������ ���� �� ��������� >�� ����� ��� ������ ��� >� ���������� ��������� ������ :!���� � ��2� %$$C�M '����� � ��2�%$$B;2 3 �� ��� ��� ������� � � >�� ����� ���� �� � ��� ������ �������� :'����� � ��2�%$$B;� �� � ���� �� � �������� :!���� � ��2� %$$C�;2 3 ��� >��� :4����� A;� ��� ������
&&&
� � >�� ������� �� � ������� �������� � ���� >�� ���� ���� ����� �� ���� >�� �2���� ��� ���U��� �� ������� ��������� �� ��������� >�� ������ ������ � :9����� ��2� %$$<;� �� ��� �� ��� ��� >� ������ �� ��� � � �� � ������� �������� ���� ��������� � � ����� � ���� �� ���������� ���� �����2
��� ��� �� ���� �������� � 4����� A �� �������� � ����2 �� ���� ������� ����� �� ���� � �� �� ��� � �� ������ �� ���������� ��� ������� � >�0�� ��� � ���� �� ��� �� �������� �������� ���������2 7�� �� �� ���� ��� ������� � ���� ��� ���� ���� �� �������� ����� �� ���� >��� � �� ��������� ������� � ���������� ����� ��� �� ��������� ����� �� ��� 2 ������ ���� �� ����� ���� ����������� � ��G��� � � ����� � ���� � >�� �� � �� ����� ������ ����� :7���0�� �� �������� %$$A; �� �� ��������� ��� ���� �� �� ����� �� ���� � ��� ���������� ������� � �� ��������2 3 �� ���� �������� �� �� � ���� ������ ����� >��� ������?�� � ��� ��������� �������� �� ��������2 3 ���� � ����� �� ���� ���� >��� ��� Q��� ��R ��� �� �����M ��>����� �� ��� � �������� �� ����� � �� >� ��� ��� � ����� ������ ���� �� ������ ��� ������� �������� �������� �����2
#�� �� �� �� ���������� �������������� ���������$
3 ��� �����>���� �� ���� ��������� �� I���������� ������� �������� ����� ����0 ���� ���� ��� ������ � ������� ���������2 7�� �� �� ���� ��������� �� �� ��0������� ���������2 ��� �� �� ������ >��� ���� �� �� ���� �������� ������ �������>��� ����� �� ��1� �2 ��� ��� ���� ���� ���� >�� � �������� ���� � >�� ������ ��� ������ ��� ������0�������� ����� 333 �����M �� ��� ��� ���� >�� ���������� ����� � ����� �� �P����� �� � � ���� ���������2
��� ������ � I��������� �� ������ ���� ��������� >��� ������� >�� �� �������� �����2 ��� � � �� � � ��� ������ ������� ����0 �� ��� ���� :��� ��;�� ��������� &# ����� �� � � :�����;2 ������� �� �� ��� �������� >��� �� ����M � ��I��������� ����� &0* �� ���� ��� ���� >��� ���>>���� �� ������ ���� ������� %0* �� ���� ��� ����2 ��� ������ ������� �� 4�� �� ��� ��� ����� ��� ��� �� �� ��� ��� ������ �� >�� ���� ��� ����� ���������2 3�������� ���� �������� �������>���� ���� ��� � �������� ��� �� ����� � ��� �� ���� ������ ������� �� �� �������� ��� ��������2 3 ������ #0C ���������� ��� ��J����� � ����> �� ��� ��� �� ���� ��� ����� ���� �0�� ��� ��� ������� :5��������� �� E����� %$$$;� �� ��0� �� � >�0�� ��� � ���� >�� ?��0����� �������� �� ��� ���� �� ���������� �J����� ��J����� � ���� ?�� ���� ����M ���� �� � ��� �� ���� ���� >���� �������� � ��� �� ����� �� ���� ��� �� �����2 ��������� ����� �0�� ��� ��� ��0����� �� ��������� ������ ����� ?1� >���� ���� ��� ������ � >��� ��� �� �� �������2
3 ���������� ������� 4�� ��� ���� ������� �� ������ >��� ��� �� �� ��� ����0 ���� ���� �� �� ����� �������� �� �� ��� � ���� � �� ����� � ��� ��� ��0������ � 4�� :!���� � ��2� %$$*M !� ������ � ��2� %$$*M ����� � ��2� %$$*M !����� ��2� %$$AM !� ������ � ��2� %$$A;2 E�� ��� ��������� �� �� ��� � � �� ���� �� ������� ����� ��� �� �� ����� �� ��� �� 4�� �� ��� ��� ��� � �� �� � � ��������� ��� ���� �� � �� ���� ��� ����� � 4�� ��J����� � �� �2�2 ���� �� � �� � ���� 4�� ���������2 ��������� �� ��������� � ���� � ��� � ������ ������� ���� ��������� � 4��� �� �� ���� �� �� �������� � 4�� ������ �������� ����� � �� � ����2 '������� ���� �������� ������ �� J����� ��� � � �����0��� � ��� ��������� �H�� ��� ���� 2
3 �� ���� �� �������� ���� ��������� � �� �������� � �� ���� >��� ��� �H���������� �@���� �� && �� ���� �H�� ���� �� ������� �� ��������2 ��������� � �������� ���� �������� �� ��� ����� >���� ���� ��� ���J��� ��� ��������� ���� �0������� �������2 ��>����� � �� ��������� �� ���0���� ����� �� ��� �� >�� ���
&&%
������ �� ���� ��� ���� � �� ����� ���� ������ ��������2 ��������� ���� ����0 �������� ��� ����� � �� ����U�� >�� �0�� ��� ��� �����2 ������� ���0������ �� ��� ��� ������ ����� �������� ���� ��� ���� �� >���� ���� ��J������� �� ������� ?1� �� >� ��� ��� ������ � �� � �2 '������� ���� �������� ������ >�� ���� � �� � I������ �� ����� ��� � �������� ���� ��� >�� ���� ������� ��� 2
3 �� ���� �� ��� ���� ���� ���� ��������� � ��������� ��� ������ ��� ������� �� ��� ��� ��� >�� ��������� � ����� �2 ��������� �� ���� >��� �� �������� ����� �� ��� ��2 (����� ��� �� ����� �� ���� ���� �� � ��0�� ��� � ���� >������J����� ��� ��� �� �� ��������� ���2 ������� �� ���������� ��>�� �� � ������������ �� ���� �������� ���� ���� >��� J���?��� ����� � � �> ���� ���� 0 ������ >��� �������2 ����� ������ �� ����� ���� �� ���� >�� � �� ���� ������ �� ������� �� ��� �� �� ������ �������� ��� ��� ���� ���� �� �������2
#�� ����������� �� �� ������
-�� �� 4�� �� ��� >�� ��� ��� ������� � �� ������ �� I��������� �� ������2���� ��� �� �� ��� >�� ���������� � >�� � �������� � ������ ��� ���0��������� ����0������ ��� �������� ���0��������� ����������2 3 ���� >����� � �� � ��> � >����� �� ���������� � 4�� ��������� ��I���� ��� ���������� � �� 4�� ��� �������2 ����� ������� >���� ���� ��� ��1�� ��� ������� 4�� �� ���� �� >��� ���������������� ������� �� �� ����� ��� �� ����� ��� ��������� >�� ���� ���2 ��� ������������ >��� ��������� � ���� � �������� ���� �� ���0����� ������ ��������� :���0���� �� ��������� %$$#;� �� >��� �� � ������ �������� 4"� ������ ���� ��� � �� ���������� ��>�� ��� �� 4��2 ��������� � �� � ��> ��> ��� 4�� �� �� ������ >��0���> ��� �������2 ���� >� ������� � >�����> �� 4�� �� ��� ��� ���� ����� ���� �� ��� ���� � ��� � �� ��>�� �� �� ���� � �� �� ����� �������� � �� �@����2
-�� ��������� ������ >��� ���� >�� �� ���� �� ���� ��������� �� ��������� �� ������� � ���� � ������ �����2 ������� �� ���� �� ������ �� �� �������� >�������2
"� �������� �������� ����� >��� ���� >�� �� ����� ���� ���� ��� ������������ ��������� � ������ ���� �� ��������� >�� �������� :4����� A;2
#�� ����� ���������
3 �� ����� ����� � ������ ����� ����� �� J���?�� ��� ������ �� I���������� �� ��� �� �����2 ��������� �> ������ � ����� �� ���� >���� �� ����� ������ � J����� �� ������ ����� �� ������ �� I��������� ��� ����2
��� ���� �� �������� ���� ���������� ���������� � �� ����� ����� >�� ������ ���������� ��������� ��� :!���� � ��2� %$$C�M '����� � ��2� %$$B;2 ��� ��� ������� ����� �����2 ��������� �� �> ����� >���� >�� ��� ���� ���� ��� >��� �G��� ���� �> ��>��� � �� �������� ���� ��������� � ������� ���� ��� ����� �����2
3 >���� �� ������ � ������� �� �� ���� �� ������ ��� �� �� ������ �������������� �� 7����� �� ������� :%$$A;� E� � ��2 :%$&%; �� ������� � ��2 :%$&%�;��� �� ���U�� � �J����� %2%<� %2%A �� %2%)� �� � #C2 3 �� ��� � �� ��� >����� �� ������ ������ �������� �� �� ������� � ��� ������� ����� ��J���� � �����������2 3� �� �� ����� >��� �� ����� ��� �������U� �� �� ���U� �� ������ ������ � � ��� �� �� ��� ������ �� ���� � �������2 -���>���� �� ���� ���� ���� ����� ���� � �� �������� ��� ���� �> ������� ����� �� �� ������ �� ���� ���P��� � ������ ���� ���� >��� �� � ���� �� �������� ���� ��� �� ������2
&&#
7���� ����� �� ��� �������� ������ �� �� ������������ �� ������ ��������>�� �� ����� �� ��� ��� ���� ���� � �� �� � �U� � ���>��2 3� � >�� ���0����� � ������ � ������ ����� ��� �� ���� 7 � �� ���� �� �� � >���� ���������� � ����� � ���� ���� ��� � ��������� ���� ��� �� ���� � ����� � �� ���� �0������� ��� �� �� ���� � � ����� �� ��������� � ������� >�� �� ��� �� �� �0����� ����� ������ ��� �� ���� 72 ����� ��� �� � �����0��0����� ������ >�������� ����� ��� �������� ������ ������ �� ����������� �� ���� ��� ������>�� �� ����� :!������ � ��2� %$&%���M �� 4��� � ��2� %$&%; �� ��� >��� >��� ��� ��� ��� � ������� �� ���������� �� ���������� �� ��� ��������2
&&C
&&B
%� ��������3 ��� ������ � �� �?�� � �� �� ���� ��� >�� �������� � �� ���� ��������� ��I���������� ������ �� �������� � �������� � �������� ���� ��������� � ���������� �� � ��� ���� ���� ���� ��������� � ��������� ��� �����2 3 ��� ������ ���� ��� ���> ��.
&2 ���� >�� � �� �� �� � ���� �������� � ������� �� ���� ��������� �� I��0������� �� ������ � ������� � �� # ��� � &# �����2 ��� >�� �0������ ����0 ��������� � ������� �� �� ���� � �� �������� � ����� ��� ��� �� �����2 ����0������� �� ������ ��� ��� �� 4�� �� ����� ��������� �� � ����� � ������� :I���������; �� ���� :������; � �� �� ��� �� �� ���������� ��������� � ���������2
%2 ����� � ������ ������� >�� ���������� ��������� ���� � >�� ���� �� ���0����� ���� ��������� � ����� �� ���� ��� ������ � ��� ���� >�� ��� ���0 ������ � �2 ������ ���� � ��� �� ���� ��� � �> ������� ���� �� ���0����� ���� ��������� � ���� >�� �������� ����� � �� ����� ����2
#2 ��� �������������� �� ���� �������� �� �� ���� � �� ������� �� �� ������� ��� �����������2 ��� �������� �� �������� � �� ������� >�� ���� � �� ��>�� �� �� ��0����� ��� ������ �����2
C2 (�� ���� ���� �������� �� � � ������ � ��������� ��� ����� >�� �� ����� ������� �����2 ������ ���� � ������� �� ������� ��� � � ����� � ����� �� �&2C K =� =� ��� >�� ������� ���� �� � &C ����2
&&<
%% 1��������
7���� 82 ��� ������ �� I��������� � ������� I���2 S '��� ������ ������� &))&M&):#;. %<B]%<)2
7���� 8 �� - � ���� !2 -�� �� (��� �� '��� �������� ������2 ����� 4�� '���0 ���� ������� %$&$M &$<:#;. %B$]%BB2
7���� 8� ���������9�7�� 0�����J��� ������ 8� ��5���(�2 '��� � �� ������� I��������� �� I��������� � ���� ���� �������2 �� S 4�� '��� ���� &)A<M %&:%;. &BB]&<#2
7����09�UU��F� 8���� '� ������ 7� 5����� S4� 4����� 8� ����� �� ����� '� ��5������U�724������ ��>0�� ���� ��������� �� �@�� ������� � '0CB$ �U� �� � ���� �� ���������� � ��� ��� ������2 ��� '��� ���� &))#M CC:C;. *$*]*&B2
7 ��� �� ������� � 74� �� 5��� ����92 (������ � �� �������� �� � ����0���� ���� ��������0���� ������ �� ���� �� ��������� ���� � ����� >�� �0 ������ ��� ����� ���� �� �������� ��� �������2 77'� S %$$<M A:#;2
7����� �2 7 �> ���� � �� �������� ���� ����?����2 3��� ���� 7�� 4���� &)*CM&):<;. *&< ] *%#2
7��!S�� 7����� �S� �������"�5����� 9E� N�� �� �������� �� (���� "�� �� �����72 ������� ���� ��������� �� ���� ������ ��� � ����� �� �� �����.�������� ������ ��� �� "�-'73" ����2 �� S 7���� %$$AM &$&:B;2
7����� � �� ������� "2 ������� 0����� 4����� �� ��U� �� ������ � '��� �0��������2 7 9�� '��� ���� ������� %$$AM CA. #$#]##%2
7����� � �� ������� "2 �������� �� � ������ ������ ���� ��� �� ���������� ������ �������� � �������2 �� S 4�� '��� ���� %$&&�M *%:#;2
7����� �( �� 4����� 972 '�������� ����������� � �� >��� ��������� �� ���� �� ���������� ��0�I� ���� ��� 2 S '��� ��� &)ABM *C:A;. A&B]A%$2
7����� �S� 7��� ��� !� �� ������� "�52 '������� ������� ���� ����� � �� �������. ����� ���������2 ��� S '����� %$$<M &<B:&&;. *C&]*C<2
7����� �S �� ������� "�52 ��������� ����� �� ��� ���� ��U� �� ������ ������� �������� � �� ��2 (�� ���� '��� ������ %$$)M %C:&;. %B]#<2
7����� �S ���������"�52 ���� �� ���� ����U� �������� '! ���2 '������ 7����%$&&�M %&:#;. %%%]%#*2
7����� �S �� 8����� '2 7 ������ ���� ��� ���U��� ��������2 '������ 7����%$&&M %&:#;. #$%]#$A2
7������� �"� �H���� 3� !������ '� (����� 7� �@����� !� 8����6 �� !���� �� �� (���-2 (� 4N'%(< ������ ��I�� �������� ��J���� �� ��� ����� ����� ����� �������� ���_ 7 �����0������� ������� ����2 ��� S 4�� '��� ���� %$&%M <A:&;. BB]<C2
7���� ��� ��� (�� �� ������� �2 "������ �������� � �������2 4��� ��� 9��-�� &)*BM #:&;. C<]B$2
71��� �� ����@� �� �� !���� 72 '��� ��������� �� ������ � ���@��� >�� �� ���� � ������ ���� �����2 ��� S 4�� '��� ���� &)A$M &A:#;. %<#]%<A2
&&A
71����� '�1��� S� ��� ��7� /�������� 8� �� �������2 �������������� �� ��� ����0 ���� �H�� ������������ ����� � ������ ���@���2 �� S 4�� '��� ���� %$$#M B<:<;.<)&]<)#2
7��� ���� ���� 9�� �� -�G �2 9������ �� ���������� ��� � �� ���� ���� ������������ � ����� �2 ��� ���� %$$AM %%:<;. &$*$]&$A$2
7J�� !� 5� ��� S�� �� �� "� �� �� 7����� �� �� !��>� 92 �P���� �� ���������� ����� ������ � ����� ������� ��� ���� ����������� ��� �H�� ���� ��� ��� ���. ����� �U��� ������0����� �����0 �� �������0��������� ��������0 ���� ����2 4�� ����%$$*M %):<;. &$$$]&$&%2
7����� (� 8��>���� 5� �� '����� (2 Q4����� 7����������R. ����� (� �� 4�����E���� ����� '���������2 ��� L������� S����� �� ���� ��� %$$#M &&A:&;. *#]&$<2
7���� 7� (��� 7� �� ������ 92 -�� � ������ ��� (��� �� >�� �7�2 -������������� '����� ��7� %$$*2
7���� � �� ��� �� �2 ��� ������� ���� �� ����������� ��� ��� �2 ��� '���9�� 4�� 7��������� %$$*M %&:&;. &$)]&%*2
��>��� �� 8����J�� �� '������J �� 5���� '� ������������ �� 8������ 4� (����� S�5������ 7� �� "�1�� '2 ������������� ��������� �� �������� ���� ��� � �� ������������� I���2 �� S 4�� '��� ���� &))BM C$:#;. %<<]%<)2
������ !� ������ 9� ��� �� �� �� ��� �� �2 L���?���� �� ������������ I��� ������� ������� �� �� �0�������� � ����� �� ��������������2 S 4����"����� &))AM &#:%;. B&]BA2
������� 3�� ������ SS� ������� 95�� � ���� 745� E� 4� ����� � ��� ���> 'S� "��4�� �� ��� 5� F>����� S� (���� �� �� !���� 47S2 ���� >�� �0������ ����0 ��������� �� ������� � ��������� ��� �������� �� ���� ��������� �����.�>���� ����������U�� ���� 2 4�� '��� ������ %$&%�M B&:B;. ##&]#CB2
������� 3�� �� !����� 4� ������ SS� � ���� �45� ����� � ��� 4������� 5(�� E�9�� ���1�� �7� 4����� 9� (���� �� �� !���� 47S2 '�������� ������ ��� �� � ��0����� ���� �������� ���� � ������� �� ��� �����2 ���� (�� ��� %$&%�M #C:B;.B*C]BA#2
���� S� 7����� �� �������� "� ���>�� �� (� 3�� �� 5���� �� (� �������� 9� !������ (��� ������ S2 ����������� � �� ��� � �� @������ ���� ���� �������2 S 9��� ���&)A<M &#:<;. &$A&]&$A#2
��� ���� 9"� !������ !�� 9� ��� 8� �� 5���� 'S2 ���� ���� � �� ��������� >��������� ����� � ������� � �� >� �2 7 S 4�� "�� &))<M <C:C;. BB%]BBA2
����� 43� ����� E4� 8� �� �� -�� � "� -����� �� �� '������� �(2 �������0����� ���� �� 4-O0% ��������� �� I���������2 ����� ��� 4�� 8�1 &)))M ):#;. #$*]#&%2
��UU��� 4� 9��� �� �� ���` �2 (��� �������� �� ��� ����� � ������ ������������� ���� �G�� �����. '�3� #2$2 4� �� ������ '�� �� � ��� �� %$&$M )A:&;.BB]<B2
���� �82E��� � ? � '! ����>�� �� ���� ����> �� J���?���� �� �2 S '��� ������'��� ����� %$$&M %A:B;. CA&]B$C2
���� �82 4� ���� � �� �?���� ������ ��� �������� �G��� � "-"���2 S '��� �0����� '��� ����� %$$%M %):C;. C$#]C&$M ��������� C&&]C&%2
&&)
���� �8� ������ 8�� ����� � 7� �� ����� 9S2 "-"��� ����D� 5�����2 ������1 4����(� ��7� %$$)2
��������� '�� 7��� �(� 4��� 4(� ��> � �9� "�> � S8� �� ������ 8�2 (����� ��0��� �� ����� �������� � �������� ��������� �� ����������� �G��� �� �������� � ���� ���� �� ������ �����2 ��� 4�� '��������� ���� %$$CM &%:#;. &<#]&*%2
��� � �� �� '������ S� �k���� (5� 5���� 4� �� �� 9����� �S2 ��� �I���� �� �� �����0����� ���� ������������� �� ���� �������� ��������� �� ������� "�73(D� � ���������� �� ��������2 3 S '��� %$$$M &)#:%;. %<&]%<C2
����� S�2 9�������� � ��������2 ���>���� &)<%2
�@6�� � �2 '������� �� ��� ��������� � ���� �� ������� �� ��� �� �������� ����������� ���� �������� :'�'!; ������ . ���������� �� ���U��� �� ���� ��� �2 ��S 4�� '��� ���� %$$BM B):<;. <)&]*$C2
�@6�� � �2 '������� �� ������� � �CB$0 ������ ������ ��� �������� � ���������� �� ������� . ��> ������� ��� ��������� ����� �����_ 4�� '��� ������%$$<M CB:&;. &]&&2
����� �4� E��� (�� ���������� S'� �� ��U� �2 �G��� �� �������� ��� ���� ���� ��� ��2 332 �� ���� �� ��� ��2 7��������� � &))%M **:<;. &&#C]&&C%2
���� '82 '��� ��������0'��� ������ �� ������ �� �� �����2 ���� ��� �������� �� 7 ������ %� ����� ��2� %$&&2
��� � - �� ��� � �2 ���� ����� ���� �� ��������� ���I� ���� ��� �. ��� ������� ����2 S '��� ������ ������� &))*M %B:&;. <#]**2
���> ����� "S� 7����� �S� ������� (� �� ������� "�52 (������ ��� ���� �����0���� �� ������ �� �� �������� � ������ ���� �� ��� �������2 �� S 7����%$$CM )%:%;. %$A]%&*2
��>�� ��� !� ����� (S� �����U�� '3� !� �� !�� �>�� ��� �� ������� S-2 �0"�������� ��� ���������� ����������� �� �� � ����� ������ �� �� ���� ��� ��0 � �('0 �������������������� :�5�;. ���� �� �5�%�* � �� ��� ���� �� ������2�� S 4�� '��� ���� %$$BM <$:C;. C%#]C##2
��� 9'2 7� ���� � ��� �� �U��� >���� ����������2 (���� '���������� &)*#2
����� �� '����� 94� �� 7��>��� ��2 5��>� �� (������ � >�� ������� �������� ��� ���� �� ��� OOO3/. ����� ������� � ��� ���� ��� �� ������� �� ������������ �������� �� � ����� �� ���� >�� �2 ��� �� 7 ��� ��� � 9�� ���� &)#CM %%$.&]C$2
4��� 8� 4�G� ��� !���� �� '���������� '� !���� (� ��� �E� �� ��� 4�2 7 ������������������� ������ ����� ���� � �� ������� �� ��������� ������� � � ������������ �������� ����2 S '��� ������ '��� ����� %$&&M #A:B;. <&#]<#<2
�� 4��� 9� 7��� ��� !� ����>� 4� �� ��� �� �� �� 7��� S� (���� �� �� !���� 42���������� �� �� ������� ��� �� ������ ?����� ��� ���� ������� ��� � ������������� � ��� ��� �� ���� ��� � ����� �� �� ����� %$&%M )&:������ �&;. �%A2
4������H(E��5�����2 '������� �� ������� �������� ��� ���� �������2 "���0�� &)*<M &<:&;. #&]C&2
&%$
4�� �� �2 ���� ����� ����� �� �������2 '����� �������� '����� &)C<2
4����� �S2 '��� ��������� � ����� ������2 7 S5����� '��� ������ %$$CM %:C;. %*C]#$%2
(����� 4� ������ !� 4� �� �� 8�G� 4�� 8������� 4� ������� �� ���` �� 8� ����0(�� 7� ��5����� '2 -������> �� ����0������ ���� ��� � �������� '!='( �������.%$$%0%$$C �������� ������2 �� S 4�� '��� ���� %$$*M <C:B;. <$#]<&%2
(� '���� '� �������� ��� �� ������� E72 '��� �������� �� ���� ������ �� ��0��������� >�� ���� ����� >�� ������ �� ����� �����2 4�� '��� ������ %$$%MC&:&C;. &&#B]&&B&2
(� E��� 7�� ��� � 9S� 7��� �S� ��U ����� '4� �� 9��� �0(���� �2 ��� ���� �����0���� �� ��� ���� ���� � �������� >�� ������ ���� � ���� �2 7��� 7�� %$$&M)#:B;. &%$B]&%$)2
(����� ��08��� 8� '������J �� S� �� �� �� ��>��� �2 9��������� ��>�� ����0�������� �� ���� � �� � ���� ���� � �� ������������ ���� �0�������� ��0�I� ���� ��� �2 S '��� ��� �� 7�� &))*M &<:%;. %%#]%%)2
(��� �S� /������ !� �� !����� 782 ���� �� ��������� ��0�I� ���� � �� ������ �G�� � ���� �� ���� �� >������ �� �� ���� ��� � �� � ���� ���� �2 S'��� ��� &)A)M *A:#;. &)B]&))2
(���� �� ���� �� (�1���� �� '���� �� ������ �� �� ������0E����� � �2 !���� ��U�� ���������2 ��� �������� ��>� ����� ��� ����� �� � �� ���� �2 '����� 9�����&)ABM &B:&;. #A]C#2
(�����5������� 74� ��/���� '2 9���� �������� ���� �������� ������ � ���� 2S '��� ������ '��� ����� %$$BM #%:&;. ##]<C2
(����'�!�U�� S��"������ ��E� �2���� � ��>� � ��� �� �1�� � ) ���������� ��� � ������ 4��� ���2 S 4�� 4��� %$$)M %C:C;. <#$2�&]<#$2�A2
(�G��� ��� ������� S� !� �� �� �� (� � "52 E�'-'� ���� 5����2 �������� ��-� �� (����� %$$<2
(�G��� ��� E�� � (��� �� E��� �92 3������ �������� ���� ��������0���� ������ �� ������� ] � ������� ���>���2 �� S 4�� '��� ���� %$&&M *&:<;. A$*]A&C2
(� � 4� ���` �� 5���� 4� ������ !� 5���� 4� �� 4���� �2 -�� �� �� ��� � �� ��� � ��� �� �� ������� ��� �3�4N':d; �� ������ �� ����� ���� ���2 4��'��� ������ %$&#M B%:&;. C#]B*2
(�1� �� 8�� 9� !���� �(� 4��� �� �� ���� �2 3I���� �� ������� ���� � ��� ����0 ���� ���� ���������2 S '��� ��� %$$$M A):C;. B&)]B%*2
(��� S�� ��U� �� ����� 4� /�������� 8� �� ������ �82 ��� ���� ��������� �� �� ���0� �� �G��� �� �������� �� ��� ������� ��� ���� ���� ������������� � ������ � ��������2 7��������� � &))#M *A:B;. A&#]A%$2
�� �� 7"� ��� �1 E� /��� �� �� E��� � �2 7 �������� �������� ��� �� ����� �� �������� � �������2 4�� '��� ������ %$$<M CB:*;. <A#]*$C2
��0����>� 7� !���� �� �� 9������� ��2 '������� ���� ��������� �� �������� �������� < ��� � * ����� ���2 S 4�� '��� ���� %$$<M C<:C;. C##]CC%2
&%&
�1� �3 �� E����� � 'S2 '������� ���� ��������� 3. ���� ����� ������� �� �����27 '��� ������ %$$CM #A:&$;. &*$%]&*$<2
������2 '������� ������� �� � �� %$&%M 9������� ��� 3��� � %&� ��� %$&#��98. �1�.==���2������2��2������2��=�������l��������=����2���='�������l�������l��l� �
���� �2 �������� �� ���� ������� 2 �������� ��� E�������� &)&*M <C. #A&]#AC2
�(72 �(7 5������ ��� ������ 0 �������� ���� ���������2 ����2 ���2� ������� (�� 7� �������� &)))2
��� � 9' �� 8�� �� 92 ������ N��D�� S��� � ��2 ��� �m E2E2 "��� n 4� ��������� ��2� &))*2
�������� 82 9��� �� ��������2 3 ������ 9(� ������� 8� �������� 8� E����0!����� S� ��N�� E :������;� ������D� ��������� ��2 )<)])))2 �������� ����� �������� '������������*� ��2� %$&$M 2
��������� �� ������ 7� /���� '� �� 9� ��� 72 '-'�(� � ��H>��� ��� ��� �� ������ ����� � �������� ������2 4� �� ������ '�� �� � ��� �� %$$CM *C:&;. %)]C<2
�������S� �� N� �� �� '�1� 8�� ��5����47� ��5����� �E2 '��� ��������� �������� � >� ���� � �� � �� � ������ ��������2 3 S 4�� '��� ���� ���� �������&)A<M %C:#;. &#)]&C%2
����� 7� 4��@�� 4� ��� � N� ����� �� ��E�� �� "2 ���� ���� ��������� ��� �0���� ��H>���. � �����> �� ��������� �� ���� ����2 4�� '��� ������ %$&#M B%:&;.)]%%2
5��������� S �� E���� (2 '��� �������� �� '��� ������ �� (�� 7������. 4�0���� �� 7���������2 �>����� '��� �������� '����� %$$$2
5������ 52 (���� ��� 4����� �>� "�> ������� :&<#A;2 �������� �� ���� 4��>2 ���0 ���� 4� ���� &)&C2
5��� ��� �92 7 ���� ����� ��� ��� 7������� ��� 4������� �G���. 3������ ������ 4������ 3 ������ �� ��� ��� '�������2 %$$CM <:�&;. 7��� EC#BC2
5��� ��� �92 ���� 4������� ������ �� � 7������� � ������ 9���� � ���������� �?���� ��� 3������� ���� 4������� �G���. 7 9����> �� �������� � �� C% 4��������� %$&&M �2 7��� %%%)2
5������ 5�� 9�� ���� S"� 7������� �F� ����� �!� ���� �8� ����o� �8� �o����9� ����� �� ���� '� 5����o�� "� 9�� ���� �� '����� ��� !o��� 8� ����� �� �� ����0'������ 42 3������� ������ �� �������������� ������� ��������� >�� ��� �� �0�������� ��0�I� ���� ��� � � ������ ���� �������2 7��� 3�� ��� %$$)M &<):%;.&C&]&C)2
5��U��� (�2 ����� �� #=C ��>�� ��>. ������� � �� ���0 �� ��������?� ����� �� ������� ��� � �� ���2 ���� 9�� %$$BM A$:$C;. <&&]<<%2
5�1������� ������ p� ���1� �� 5��� ��8� "�>��� S4� �� ���� (�2 ������ ���������� �������� ��� � ���� ��� � ����� ����@���2 S ���� � &)A#M %#:);. A#<]AC#2
5���� 5 �� 7���� 82 -�� � ����� �� ��� � � >���>� ��� ���� ��� ��� ���� �������� ���� �������� ������ ��2 �� ��� %$$<M %B:%#;. C$$C]C$&)2
&%%
5������1 (S� �� ����� 88� '����G ��� 8�� N� ��� �U S�� �� F�� �72 3�������� I��������� >�� �������� @����� ���� @����� ��� �� I����U���. � ���� �� �������������2 4�� '��� ���� ���� %$$<M *):&;. &%B]&##2
5�6��� S� ����� �3� �� ����� "�� "����� 'S� 8��� !� �� -������ !�2 �G�� �� �0������ �� ������� � 'CB$ �U� �� %(< �� #7C � �� ���� ��������� �� ����������������. � ���� �U��� ����0������ ���������� �������0�������� ����2 4�� (�� 3���� %$&&M #&:#;. &C#]&B#2
5���� ����� 3� - � ���� !� 5���� 5� 5��1 �� �� 7���� 82 7 ��� �� ��� ����������� �������� ��� �� ���� ��� �������� �� ��������� ������� ���� ��������0���� ������ �� �����2 4� �� ������ '�� �� � ��� �� %$$*M A<:&;. B&]<&2
�� ����� "�� "�� �� ��� ����� �3� "����� �� "����� 'S� 8��� !� �� -������!�2 /������U��� ���������� �������� �������� � ���� ��������2 ��� S 4�� '��� ����%$$)M <B:#;. %<#]%*&2
�� �� !� '������� '� �� !���� �2 ����� � ������ ���� ��� � �� "����� �������%$$%0%$$<2 ��� S '�� %$$)M &#:);. )BC])<%2
����� �S� ����� 5� ��� �U S�� 4��� ��� �� 5������1 (S2 '� � ���� @���� ���� � ���� ����� �� � � ���� ���� �������� �� I��������� � �� � ��������. ��0��� ��� ��� � ���� ������2 4�� '��� ���� ���� %$&%M )%:B;. <B&]<B*2
������� 'S� ������ �� �� ��� �� ���� 9� ������ S� ���� �� �� ����� 8� 8����� 7� ����������� �U��� N� �� �� 3����� '9�52 "������ �� � �������� � ������ ��� �� ��� � ��������� �� ���� ��� �����. � ���� �U�� ����2 S '����� %$$#M &C#:#;. #))]C$&2
�� ��� ��+�� 7S� 5���� E�� 7 �� ����� SS� '������ 7'� E��G �(� �� ����� 'S2 5�� 0������ ?����� ��� � �� ����� ���. �� ������ � ������� �� ������ � �2 ���S '����� &)AAM &CA:&;. %C]%A2
������� �� -������ !�� �� !���� �2 �G��� �� ������ 4N'%(< � �� ���� ����������� ���� ������ ��� �� ��������2 4�� '��� ���� ���� &))AM <C:<;. <$#]<&&2
��� (� /� -��� ���� �� �������� S�� 8� ������� S'� ��� � ��� 7� ���� �� �S� �������'� �� ���� �2 7 ��� �U�� �������� ���� ���� � ��� ����� ����� >�� �������� ���������� ����� � � �������� ���� �������� �� ���� ������ �� ����2 ��S 4�� '��� ���� %$$AM <B:B;. <%)]<#<2
������� "� ��� N7� �� 7����� �2 7 ���� �������� ������ ��� ������ �� �����2 S'��� ��� %$&#M 2
������� "�2 7 ��U� ������ ��� ���� ���������2 4�� '��� ������ &))<M #$:B;. #%)]##%2
������� "�5� �� �4� �� 7����� �S2 '������� �� ������ ���� � �� ��2 '������7���� %$&%M %%:#;. %$)]%%%2
������ 74� ��������� �� (���� �5� �� /���� '2 7 �������� �� �������� (0��� ������ � ��� ���� �������� �� ������2 7 ��� �� � %$$#M #&:&;. )A]&&&2
��� NE� 4����U 83� 9������ !�� !����� S4� �� 0'� ��� ����1� �E� N�� 44� E�� �(9� ������� (�� �� �� � S2 (�� ���� ���� ���� ������ ���. ��� 3. ����������� ������ �� �� ���������� �G��� �� ��� ���� ���� �� �� ������ � ������ ��0������2 7��������� � %$$CM &$&:B;. &$<<]&$*<2
&%#
�� �� �� ���� E82 7��� ���� ����� �� �������� ��������. ������� ������ ��0��������2 77'� '��� ��� %$$&M #:C;. �%)2
������� �9� 4��� �(� 8�>�� ��� F�� N� ���� �� (�� 9�U��� "� ����� ��� S�������� E������� S8� �� � �� 77� ���� (� '���� �� S��� 4�� ����� ��� �� E���� 892'���I� ���� ������� ������ ������0������ ���� �� ������ ��� ����2 ���� ��0��� 3 � %$$AM %%:A;. &&*A]&&A)2
3����� �2 -��������� � �� '��� ��������� �� '��� ������ ��� ��(�� ���� ����24������ ������ � ������ /������� �� 3����� 4��� '����2 '�2(2 ������ %$&%2
3����� �� 7��� 9� 8���� 9� !���� �� 8���� �� E� �� 7� 5����1 4� 7����0�,��, ���� -������ !�2 '��� ��������� �� ����� �� ������ �� �� �0���� ��� ���� ����� ��������� ��� �����2 4�� 4��� %$&&M &B:B;. 9%B*2
3����� �� 3� �� �� 8���� 9� !���� �� 7��� 9� !����� S'� ������ �� ���>���� �����k1��� S� �� -������ !�2 '������� ���� ��������� �� ��� ���� ���� ���� �� 0�� ������ � ������ ���� �����2 �� S 7���� %$&%M &$A:#;. C<$]C<A2
3��� -�� !����� 5� E���� 9�� �� ��� ��� 572 4�� ����� ������ � ���� �� �������2���� '������ 7�� &)A#M #A:C;. #%#]#%*2
3�� 3� �� E��� �"� ������� (� (���� �� �� !���� 47S2 ������0 ��� ��� ��� � ����������. ������ �� � ����������� ��� ���0����� �� �������� '!0'( ����� 2(�� (����� ����� %$$)M &C:B0<;. #&<]#%$2
3�� 3� �� E��� �"� E� 4� '����� �N�� ��� ���� S� S��JU07� ��� �� �� �� 7��� S"�������� (� (���� �� �� !���� 47S2 7 "���� ������� ����� ��� 4������� �� ��4������ � 'CB$ #7 ������� ����U��� ��� '���� "����� � 7����2 4�� '���0 ������ %$&#M �2 ���� ����� �� ���2
3������� "������� 4���� �����2 "������ (�� �. ��� ��� E���� 9�J���� �� ���%$&# :������� ��� %$&&;2 ���� "����� %$&%2
3����� /(2 ������� ���� � ���0�����?�� �������� ����� %$&&M �2 7��� %%%A2
S��JU07� ��� � �� 7����� �S2 '�� �����. �0�������� ��0�I� ���� � ��2�� � ���� "����� ��� %$$<M &&:C;. %B&]%B)2
S���� ��� 9����� �� 5����� 9�� �������@� �� 5����1 4� '����� �S� ���1� S9� �� ������S2 (�� ���� ���� �� ���U��� �� �������� ��� ������ ���� ����� �� ���������������. >� ���� �U�� �������� �����2 S7�7 %$&%M #$*:&&;. &&B&]&&<$2
S� �� �� �������� �� �� !� ����1 7� ������ 5� �� 9��� �0���@� � 72 ��� �� �����������0����� 7(�� �� �����2 ����� -�� (�� ���� ������� %$$)M B:%;. %&&]%%#2
S� L4� F��� SN� 5�U���� 9S� 5� � ��� �� ��0������� � �72 �� ������� J������ ����� ���� ���� �� ��������� �������� :50(��0& �� 50(��0%; � �� � ���� �����U� ��J��� ���� �� ����� >�� ��� ��� ������ ���� ������2 9���� 4� 0 � ���� ������ %$$CM &A:&B;. &*B#]&*<$2
S����� 4�� (��� S7� !�� � '�� ������ �� ���� �5� �� ��������� 5(2 ���������� �������������� I��� ������. "�> ������ �� � ����� �� �������2 4����������� �����9�� %$$AM B. &$2
&%C
S���� �" �� 9��� �0���@� � 72 9���� ��� � �� ��� �� �������� ������ ����� ����0 �������� ����� � �������� ������� ���� ����� �. �������� ���H � ��������� ����>��� � �� ����� ���� ��� �� �� �������� ������������ � ��� ������� � �� ���0���� �������2 '������ 7���� %$&&M %&:#;. %)&]#$&2
S���� �"� 9��� �0���@� �7� �� ������ 5�2 '������� �� �� �������� �� ����� ��� ��� ��������� ���������� � ������ ���� �� �������2 4�� '��� ������ %$$<M CB:);.)#&])B<2
S���� �"� ������ 5�� ���� ��� �� 9��� �0���@� � 72 4�� �� � ����� ���� � ��� ���� � ��������. � ��0�������2 8���� ������ %$$BM &&:&%;. &CA&]&C)#2
S���� 3"� ����� � �(�E�������0���� S� �����5� F���� /� 4� ���� S� 8� �� �� ����(� 5��� '� ��������� 8��>�� 8������ ��� ��E���� 892 7 ���� ��� ����I� ����������� �� ��������� � ��� ����� �������� �� �����J�� ��� ��������� �������� ������ �������� ������2 S "������� %$$CM %C:##;. *#B#]*#<B2
S����G� 5 �� 7� �� �2 3��U��� ����� �� ������0���� �� �����. ��� ���� ����0���2 ���� "��� &)*&M %#:C;. #*]C$2
S���� �" �� !������ �-2 7�� ��� �������� ���� ������ >��� "-"���2'��� 9�� &))AM &B:);. &C<#]&C<A2
S���� �" �� !������ �-2 O����]� �0'8�� ����� �������� ���� �����0���=���� ������ �� ���� ������ ��� ��� "-"���2 4� �� ������ '�� �� ���� �� &)))M BA:&;. B&]<C2
!����� 8F� E�����>���09���� 7�� ������ '� �� /� 0������� "2 ��� �� ������ �� ��� ��� ������ � �� �������2 (�� � 7 � %$$AM %B:C;. %<)]%A$2
!����� (5� ������ 4(� �� 8� � '82 '��� ��������� �� I���������2 7 S ��� &)A<MA$:#7;. &$]&B2
!��������� �� ������ '� 7��� -� ������ S� !����� �� ����� S�� �� ���� �2 9� ��0 ������������?� "0 ����������� �� ���� ����. �� ��G������ ��>�� �(' ������0������������� :�5�; &7C �� �5�%�&$ ����� ��� �� �� ���� ������ �� �� � ����� ������ ��2 (�� ���� (����� %$$AM #<:A;. &B%)]&B#*2
!���� �2 -�������2 S '�� �� �� ��� � %$$BM %):B� ������ �;. C*]B<2
!������ �-2 7 ���� ���� �������� ����� � �� ��������� ���� �� ���� ���� �� ���0������2 '75� %$&%M �2 7��� %CBB2
!�������-� ���� �8� �� ������ 8�2 ����� �> �������� ����� ����� ��� �������� '!='(�������2 S '��� ������ ������� &))BM %#:<;. <B&]<*%2
!�������- �� ����� 9�2 (�� ��� ���� ��� �����2 4�� '��� ���� ���� %$$*M A%:&;.&*]%$2
!������ �- �� ������ 8�2 ��� � ������ �� ����� ���������� ���������� � ����0���� ���� �������� �������2 S '��� ������ ������� &))#M %&:<;. *#B]*B$2
!���� �( ����U��2 '��� ��������� �� ������� ���� ������ ��� �� ��� ����0 ���� � �� ��2 ��� '��� 9�� 4�� 7��������� %$$$M &C:%;. %<&]%<)2
!��G � 9�� ����� �� 9-� E� ��� �� -�� S2 '��� ��������� �� ������� �������� � �������2 (�� '��� ���� ���� &)A%M B:#0C;. &C#]&B$2
&%B
!�����>�� 7� ������ 74� �� !�������-2 3I���� �� 4�������� 4�������� � '�����0��� '����� ��� ��� (�G��� ������2 '75� %$&&M �2 7��� %%$$2
!�����, �� 8�� �� 8� ����,�, �� �� -������ !�2 ��� ���� ��������� �� �������� ���� �� ����� ���� �� ���� ���������2 S 4�� 7��� &))<M A:&;. &#]&A2
!������ �2 ���� ��U� �� ������� 2 ��� ����� &)#%M <:&&;. #&B]#B#2
!������ �2 ��� ?�� �� ����. � �������� � �� �� ��� ����2 E����� &)<&2
!�� �� 9�E�1����(� �� ������ �� �������52 4������� �� �������� �� �� ��������� �� ������� ��� ���� �G�� �H�� �������� �� �������2 ����� -�� (�� ����������� %$&#M ):B;. B&*]B%A2
!������'� ����� (4� ������ �(2 '��� � ����� ���� �� I���������. �����������0�� �� �I���� �� ������������ ���� ����2 S '��� ���� ��� ���� &)A)M %C):%;. #*A]#AB2
!���� E� 9�� "� ���� ��� �� ���� 7� ������ S� 5��� ��� �9� �� 4����� '2 '����������� �������� ������� �� ������������ � ������ ���@��� �� � ����� >�� '����0��D� �������2 S 4�� '��� ���� %$&&M B&:&;. C$]B%2
!���� 47S� !������ ��S� �� �� 7��� S"� (�S� � S� ��� 5E�� �� (+� �� �� ����'� �� 8� � 97� S��JU07� ��� ��� (���� �� �� ������� (2 ������� ��������0��� � ����� ������ ���� �� ������� ��� �� �� # �����2 4�� '��� ������%$$)M CA:<;. #*&]#AB2
!���� �� '���������� '� ���U�� �� ����>��� 55� ����� � �7� ������ �� E��� 7SS���� �E� ������ 9�� 4��� 8� ��� 4�� �� !���� (2 4N'%7< ���� ������� ����� ���� ���� ���������2 ��� S 4�� '��� ���� %$&%M <A:<;. )#*])C%2
!���� �2 "��������� ��0�I� ���� ��� � ��� ����������� ���. � ����� � �������2'������ (�� � %$$#M B:%;. &$#]&%#2
!���� �� !���� �� �� �@6���� �2 -������� ��� �� ��� � �� ����������� ���2 �����-�� '��� ������ %$&%M &#:*;. &$CB]&$BA2
!���� �� !� ������ �� 8����� � �� �������� S� 9���� S� �� 8���� �2 (��������������� ������� �� ������������ I��� � �������2 �� S 4�� '��� ���� %$$AM <B:<;.A*)]AAC2
!���� �� !� ������ �� 8���� �� 8����� � �� ������� �� �������� S� �� 9���� S24����������� I��� ��������� �� �������� �H�� �������� �� ������� � �������2'�������� %$$*M &%$:C;. �&$$%]A2
!���� �� 9���� 3� 8���� � �� 8����� �� 9�� /'� /�� � !� �� -@����, 32 4� �������� �������� ���� ��������� �H�� ������ �� ����� ��� �� ������� � �������2 4��'��� ������ %$$<M CB:*;. *CB]*BC2
!���� �� 9���� 3� 9������� �� ����� '� /�� � !� �� -@����, 32 '��� �����0���� �� �������� �H�� ��������� ������� ��� ������� �� ����� �� ������� ��������2 4�� '��� ������ %$$C�M C#:);. <&#]<%%2
!���� �� N�6� '� ������� �� �� 9������� �2 8������������� ��� �������� �������������2 7��� 7�� %$$C�M )A:&;. <C]<*2
!������ 9� ������� S� 8����� �� �� �����@� -72 -��� ������ �� � ���� ������� ��������� �� ��� ��� ������ ��� ���� �H�� ��������� � � �������2 7�� 7������������� %$$*M B&:<;. *%<]*#$2
&%<
!���������� ��� ���� S9� ����� �7� ����� S4� 9�1�� 7�� ��4����� (5� �� ���� 9"2(������ ��� ��������� �� �� � ������ 4N'%4) �� 4N'%4&)2 S '��� ���� ��� ����%$$CM #$A:#;. )<B])*C2
!����� �( �� E����� �2 "�� ��������� ��� 5��� ��>������ �� ��� ��>�������������� 8�J��� �������������� ��� !����2 !�� 4�� !�� ������ &)*BM &#. &#*]&#*]&C%2
!������ ��S� �� ������ S54� ������� (� (���� �� �� !���� 47S2 ���� ��� ���������� �� ���������� �� ��������� ������ ��� �� ��������� ������ �������� �����2'��� 9�� %$&&M %A:C;. *)*]A&&2
!������ ��S� S���� �"� �� ���� ��� 9��� �0���@� � 7� (���� �� ������� (� ��!����47S2 ��� '������� 4������������ � �� ��������� ���� ����� ����������.'�� 33]�������� � '������� ���� �� '��������� ���� '��������2 4'� '��� ��� �������� '��� ���� %$&%�M &:&$;. �&$2
!������ ��S� "���� �� '������ �� ������� (� 4��������� �� (���� �� ��������� �� ��!���� 47S2 ��� '������� 4������� ����� � �� ��������� ���� ����� ��� �����0��. '�� 30���������� �� � 4������� ����� ��� ������� � F��������2 4'� '���0 ��� ����� ��� '��� ���� %$&%�M &:&$;. �)2
!� ������ �� !���� �� ����� �� ������� �� �������� S� �� 8����� � �2'������ �� :���� �����; ������� ������� �� �� ������������ I��� �� ��������H�� �������� �� �������2 '�������� %$$*M &&):C;. *<<]**&2
!� ������ �� !���� �� 8����� � �� ������� �� �������� S� 9���� S� �� 8���� �2��> ������� ���� �������� ������ ������������ I��� � �������_ S 4�� '��� ����%$$AM CA:C;. C)B]B$&2
!� ������ �� /,����� '� !���� �� 8������ ������ 7� 9�� /'� �� !���� �2 '��� ��� ������������ I��� ���� ��������� �� I��������� � �������2 �� S 4�� '��� ����%$&$M *$:C;. BB*]B<<2
8������ (� ����� �� ����� 7� 4���� 5� �� 4������ �2 ��������� �� 4N'#7 � ���� � �����]������� �� �� ���H ��>��4N'#7* ��4N'#7C ������ � ������� �H������2 ��� S ������ &))*M %C*:%;. <%B]<#C2
8����� 98� !�>����� !5� �� ����� ��� �>� E� "������ (S� ����� � '7� 4���� � �E�8���>��� '7� �������� �7� ������� 8S� ������� �5� '������ !� 7 ��� �� 5��� '�!���� �� �� ������ 92 �����0����� ��� ������� �2 4�� '��� ���� ���� %$$*M A%:&;.%&]#%2
8������ �� !������� �� ��G�� 4� 9����� 8� 8��04�� 8N� �� ��� ((2 '��� ��������� ������ ������ ��� �� ���� �������� � ������ �� � ���@���. ���� �� �������� ����� ��������2 4�� '��� ���� ���� %$$<M *):B;. C<&]C*)2
8������ �� '������� �� 9����� 88� ��>��� E� �� ��� ((2 L������� �������� ��4N'%(< �� 4N'#7 � �������� ������� � �� � ����� �� ������ ������ ��2(�� ���� (����� %$$CM #%:C;. CC*]CBC2
8�� 49� '����� S7� ���� 9�� ��������� 78� ��������� S7� �� 5������ S72 (�G������ �I��������� ���� ��������� ��>�� 4N'%4)T&=T&� T&=T%� �� T&=T# ������2 ��� S 4��'��� ���� %$$#M BA:&%;. *)&]*)C2
8� ��� !!� !��� /!� ������� 7-� /��@���� !�� N��0!������� � S�� !���� �9� ��!���� �72 7��������� �� ����� �� ���� �� ��������. >�� ���� �� ���� ��� ���G�����_ 3 ���� �� � ���� ������ � ���2 7��������� � %$$<M &$B:C;. A$&]A&%2
&%*
8� ��� !!� ������� 7-� !��� /!� N��0!������� � S�� �� !���� �72 '��� ���0�� ���� ���������U��� �� ����� ������ �� � �> ������ ��� ����� ��� ����2 7���7�� %$$AM &$<:%;. C<#]C*$2
8��> !'� 4�� �� �� �� � �� ��2 '��� ��������� �� ���� ������ ��� �� ���0����� >�� ��� ���������� �� ������� � ���� ����� >�� ����� ���2 7���7�� &))BM A$:%;. %)<]#$%2
8��> !'� � �� ���E����� � �� �� 4�� �� �2 �� ��0���� �� �����0��� ���� �����0���� �� ���� ������ ��� �� �������� � ����� >�� �����2 4�� '��� ���� ����&))%M B%:B;. CA*]C)B2
8� 8� 5�� O� F�� �F� L� 4S� �� N� �� ��� S2 '��� ��������� �� ��� ���� ����� 4����� ���0��� ���� ������ ���� �� �����2 7�� 7��������� ���� %$&&M BB:#;.#B)]#<*2
8���� 8� '��� �� '� S���� �"� �� S���� "2 '�"0������]� �������� �� �� ���� �0����� �������� ����� ��� �0����� ���� �G�� ����� ��� "-"���2 4� �������� '�� �� � ��� �� %$$BM *):#;. %C&]%B*2
8����� 4 �� S��JU07� ��� �2 9���� �� ���?� �� ��������� ��0�I� ���� ��� �� �������. � �� ������ >�� ������� ��2 '������ (�� � %$$&M #:&&;. A&*]ABA2
8����� 7� !����� � !� 7��� 9� /������� '� "������� "����� 'S� �� -������ !�2'��� � ��������� �� ���� �������� ��� ����� �������� � �� �������2 4�� '��� �������� %$$AM AC:C;. C<%]C<*2
8����� 7� !����� � !� 7��� 9� /������� '� "������� "����� 'S� �� -������ !�2��� ���� �� �������� �������� � �� �������. � ���� �������� ���� � �������0���� ���������� ����� �� ��G��� � � �����2 (�� � 7 � %$&&M %A:&;. C&]B$2
8���a05���b� 9� ��� �� "���� S� ������ 74� �� !������ �-2 �������� �1������ ����0?�� ���� � ��� ��� � >�� � ����> ��������� ����2 S 4�� '��� ���� %$&%M B%:&;.%)]#A2
8�(S� ���"� ��� ��7�E���?��� S� �� ���� �������(2 �������7������ �� '�������'!='(������. 5����� 4����� �� ��H>���2 S '��� ������ '��� ����� %$$%M %):#;.%*&]#$*2
���(���� �� ������ �� ������ �� �� /���� 92 4� ������ �� �� ���������� ��������� ���� �G��� �� �� >� ������ ���� ��� �� ���� ����� � �������� �����0%0���������� � ���2 S '��� ���� ��� ���� &))&M %B):%;. ACA]ABC2
��� ��� 32 ���������� ������ � ������� ���� ���. ���� ����� ������� �� ��������� ����� ���������2 S '��� ��� %$&$M )):*;. %)%*]%)##2
��� ��� 32 �������� �� � ������ ������ ���� ��� �� �������� �� �������������� � �������. ��> ������� �� �� ��������� ������ ��� �� �� ����_ �� S 4��'��� ���� %$&&M *&:&;. AA])C2
��� ��� 3 �� ����� S(2 3��������� ����� . ������� �������� �� ��� � � �� ��2����� ��G��� ����������2 O�������� &))<M %<:);. AA*]A)B2
��� ��� 7� �� N���� �82 7���������� ����� �� ����� ��������� ��0�I� ���� � �� � �� ��� ��� �� � �� ��2 S '��� ���� ��� ���� &))%�M %<#:&;.&#<]&C<2
&%A
��� ��� 7� �� N���� �82 ������� ���� ������ �� ����� ��� �� �� ������� '������� ������� �� ����� �������� ���� �������2 ������ &))%�M %B*:B$*C;. &%*<]&%*)2
��� ��� 7� �� N���� �82 7��������� �������� �� ����� �������� �� �� � �� 9���� ��� �� I��������� � �� ��� ��� ��2 ��� S '��� ���� &))CM %B<:%;. %$B]%$)2
��� ��� 7� �� N���� �82 4������� ���� ������� �� �� ����� ������� ������� ���� �% �� � �� ����� ������ �� ��> ��� ��� �@����. � ������������ ����� �������U�� ���2 S "������� &))BM &B:C;. %*<A]%**<2
���� � SE� !���� 9�� -������ �� 9���� 9�� �� ����� (92 4��������U��� �� �����0��� �� � ���� �������� ���� ��� ��������0������� ��������2 �� S 4�� '��� ����&))<M C%:<;2
����� 7� !���� �� ��������� 8����� ��� 8������ 8�������8� S����� �� �� ��0������ S2 4����������� I��� ��������� �� �������� �H�� �������� �� �������� ��� �������2 4�� '��� ������ %$$<M CB:*;. *#*]*C#2
����� 7� !� ������ �� 8���� �� ������� �� 8����� � �� ���� �� 9���� S� ��0������ S� �� !���� �2 '��� � �� ������������ I��� ��������� �� ��� ����� �������� �H�� �������� �� �������2 S 4�� '��� ���� %$$*M C*:&;. )C]&$$2
��� N� ���� �� �� !� � ��� �2 '���� �� �������� �� �('0 ������������������� %�* � �� ����������� �� ���� �� I��������� � �� �� ������2 (�� ���� (����� %$$*M #B:*;. &&A%]&&A*2
�������� � �� 5������ �2 ���� ����� ������ � '��� ��������� 32 ��� �� ��8������ ������� � ����� (�G������ 9�� �J�����2 7 �� S '��� �� &)*$M #C.<$A]<&C2
��8�� 7S �� 8� 4����� (52 7 � ����� � �� ������� ������� ���� ����� �2 '���0 ���� 9�� %$$CM B<:%;. &<#]&AC2
��8��� �4�������� 57� !��������� 4�S� ��5��� �2 ��� ���������� ��>�� ��� �����0��� �� ���� ��U�. ���� ��� �����> �� ��0������� �� �� �������� ��������� ��� %$$$ � %$$*2 4�� '��� ������ %$&%M B&:B;. #&)]##$2
��"� ��� 'S �� 7���� S2 '���� ���� ��������� � ����2 77'� '��� ��� %$$%MC:&;. �C2
���` �� ����� 7� �� ������ (2 -�� �� ���� � ���� 0�G��� �� ������ �����2 ���0 ����� &))*M AC:%;. C%)]CC%2
����>� !� "����� !� �����>� "� ��� � �� �� -���� �2 (���0������� �� I���������� ����������� ��� �� � ���� �H�� ��������� ������ �� ��� ���2 4� S 7���� &))*MCC:&;. )B])A2
����� S-� 4����� �� ����� 9�� /������ ��� �� �����1 (S2 4������ �� 'CB$� &7%� ��%4) ��� ���������� ��� �� �� � ������ -0�� ������� �� 90 �� �0������2 ������ '��� ���� &))<M B&:A;. &$$#]&$$A2
������ ��� 5��� 95� ������ � '�� ��� ��� 4�� �� 8�>� S82 (�� ���� ���� � 0������ �1��� �� ������ � � ���� ��������� ��� �����2 4�� 4��� %$&&M &B:����� &;.'#BB2
�,���, 782 "������ � �� ��� � �� @������ ���� ���� �������2 �������� � ������� �P����2 ���� S 9��� ��� &)**M <:C;. &)#]%$B2
&%)
����� !7� 9� ������� /� 8���� �� �� ��>��� (2 ������ ����?���� �� ���� ���0����� �������� � �� � ����2 S 7�� ������� %$$#M %*:<;. #C<]#B%2
������ 7� S��� ��� '����� '�� ����� �� �� 7������ �2 ��� ���� ���� �������� �� ������I���� ��� �� �� ���� � ���� ������2 7�� '��� ���� �������&)*)M CC:C;. %**]%A#2
����� (9 �� ��� 9"2 ����� 4����� � '������� ������ � �� ������ �� �����0����� (�� (������ �2 4'�. '��� ��� � ��� '��� ���� %$&%M &:);. �<2
����� (9 �� ��� 9"2 ����� 4����� � '������� ������ � �� ������ �� �����0����� (�� (������ �W'�� %. 3������� � '��� �������� ������ ������24'�. '��� ��� � ��� '��� ���� %$&#M %:C;. �#A2
������ "� 8����J�� �� ��� 4� '��� �� 5���� '� ��>��� �� �� "�1�� '2 '���� ���� �� ��� ����� � �� � ������������ I���2 ������ '��� ���� &))&M C%:C;. *))]A$C2
"��� �� �������� N� N� � �� !� ������� �� -����� !� !� �>� N� �� !�>��� � S24N'#7BT# �G��� ���� � ��������� �� ���������� �� ���� �������� � ����� ��0��� ������� ��������2 S 4�� '��� ���� %$&&M B&:&&;. &B%)]&B#A2
"���� �� "��� ��� 7� -U��� �� 3 �� �� ������� !� ��U��� �� �� ��U��� �2 4� ����������� ����� ���� ���?��� �� ������ �� �������� ���� � ��������� ���0���� ���� ���. ������� ��� ���� �������� � ������2 "�������������� ����� � %$$AM ##:B;.&$)*]&&&%2
"�1�� '� 8����J�� �� ��>��� �� �� ����� S"� ��� �� '� �� 9���� 9S2 (�G���� �� ���0 ������� �������� �� �� ������������ I���2 ��� S 4�� '��� ���� &)ABM %):#;. #&)]#%&2
"��U� �!� 7�� ��� �� 7� �� �32 (��� ������ ���� ��������� �� ������ � �2������� (�� (����� &))<M &*:C;. #BB]#<&2
"������� 9�2 4�?� ��� ����. 7 ���J����� '��� �� � ��� 5����� &))AM %.&*B]%%$2
"����� 4!� 9��� ��� 8�?���� �� ���� !�� ��>���� �9� �� � �� ��2 -������� �� ������ ���� ������� ��G��� ���� ����� ���� ���?���. ������� �� ���� �� ��0��������� ������ � >� �� ����� �� ��������� ���2 '�� %$$*M &#%:#;. %A)]#$$2
"����� 4!� 9��� ��� �� � �� ��2 3�� ����� ��� ����� �� ����0������ �����0������� ��>�� �������� �� ������ � �� (��� 7 ��� ��2 S '��� ���� ��� ����%$$$M %)B:&;. )&]))2
"�� �� ��� �� ����� "�� ����� �3� "����� �� 8��� !� "����� 'S� �� -������!�2 � S��D� >�� ����� ������� �� ��������� �� ���� ��������2 ��� S '�� %$&$�M&C:A;. ABC]AB)2
"�� �� ��� �� ����� "�� ����� �3� "����� �� "����� 'S� 8��� !� �� -������!�2 -������� ��������� ��� ����� �������� �� �� ���� �� ��� �� ������� ����������=�������2 ��� S 4�� '��� ���� %$&$�M <<:&$;. )**])AB2
"�� �� ��� �� ����� "�� ����� �3� '�������� 7� "����� �� 8��� !� "����� 'S��� -������ !�2 9��� �� ����� ������� �� ���� � ��������� �� �������� ������ ��������2 7��������� � %$$)M &&$:<;. &#*&]&#*A2
"���� �� !���� �� �� ������ !2 3/ ������������ �������� � � ��� ������� ���� ��������� �2 �� S 7���� &))*M *A:&;. %C]%*2
&#$
"����� !�����>� !� ��� ��� ����� N������>�"� ��-�����2 (�������� �� I�������0�� >�� �� >���� ������� ��� ����������� ��� ���� � ������� ���� �� ������������� ��� ���� ��� ���2 '������ 7���� %$$$M &$:<;. <CB]<B&2
"�U��� 4 �� !� �� S2 3����� � �� �&0������ ������� � ��������0������ ���0������� � ������� ���2 ��� S '��� ���� %$$*M B<$:%0#;. &<$]&<%2
"�U��� 4� ����� 7� �� !� �� S2 4��������U��� �� �� ����������� �G��� �� ��������� ������� ���2 ��� S '��� ���� %$$<M B#B:&0#;. &CB]&B&2
"�U��� 4� ����� 7� �� ��� "� �� !� �� S2 7���������� �G�� �� �������� � ������� ���2 ��� S '��� ���� %$$BM B%C:&0#;. *B]*)2
"���� S� �6 ��� 9� ��� ���� �� !������ �-� �� ������ 742 ������ ��������� ���� �� ���� ��� ������ ���� �G��� �����2 S '��� ������ '��� ����� %$&%�M#):#;. %#)]%C)2
"���� S� ������ �� ��6 ��� �7� ��� �� !������ �-� �� ������ 742 '���(. � ��0����� ���������U��� ������ ���� �G��� ����� ��� �� ���� ���2 4� ��������'�� �� � ��� �� %$&%�M &$A:%;. *A)]A$B2
-P���� ������� �� �����2 '������� �� � � ����� ��0%$&% %$&%M 9������� ��� 3���� %&� ��� %$&#� �98. �1�.==>>>2��2?=��=������=������l�����l�2� �q��� �2
- � ����! ��7���� 82 7 �G����� �������� ��� ����� ��� �� �� ��� >���>���� �������� ���� �������� ������ ��2 S ������� �� %$$)M &):&;. &*C]&A)2
-� ���� -2 8���0"�73( ���������2 7�� (�� (���� 9�� &))<M %$:%0#;. %$#]%$*2
-������ !� �� �� ����� "�2 -�������. �> D���D ��� 2 4��� -�� 7��������� %$$)M%%:C;. CB)]C<%2
-������ !�� �� �� !� ����,�, �� �� ��������� �82 '��� ��������� �� ���������G��� �� �������� �������� � ����������� �������2 �� S 4�� '��� ���� &))CM #A:&;.*&]*<2
-��� '��� �2 (����� &$$ ���� �� �= � ������� ��� ������ ��� ������ 0 �� ����� '����� 4������������ :�'4;2 %$
/� �� -�>���� �7� S��� '7� �� N� /� �� '�1� 8�� /� 5���� 47� �� 5������E2 '��� ��������� �� �� �0���� � ������ � ������� �����2 3 S 4�� '��� �������� ������� &)AAM %<:#;. &C#]&C*2
'�������� S�� ������ �� �� � �� L92 ���� ����� �� ��������� ��0�I� ������� �. ��������� I���������� �� ��� �����2 '��� 9�� %$$<M %#:B;. A*#]AA&2
'�>�� �� !� �� '� �������� �� ������ �� E����� �7� �� N���� �42 -����� � ����P���� ������� �� � ���� �� ������� �� �� �� ����� �� �0������ �������� ����� �0%2 ��� S '��� ���� %$$*M B<#:&0#;. )%]&$&2
'����� �� �� ������ S92 4� ������ �� �� ����������� ������� � ������ �� ������0���� �� ����� � ��� �� �� ��� ���� ��0(�>��� ���2 S '��� ���� ��� ����%$$<M #&<:#;. &&)B]&%$&2
'����� �N�� ���� 8S� (�S� � S� E������� 9�S� 7��� 8'�S� (���� �� �� !���� 47S2(������ ������� �� � �@�� ���� �� ��� �� ���� ������ ��� �� �������� � ������������ �����2 4�� '��� ���� ���� %$$AM A#:#;. CC#]CB&2
&#&
'������ !S�� ��U� �� ����� 9�� �� !������ �-2 �� ����� ���� ���������� >����� ��� ����� ���� ����2 '��� 9�� %$$)M %<:);. %&*C]%&AB2
'������ S4 �� ���� (�2 �����0�G��� ����� � � �� �0'���2 ���� ��� %$$$2
'�� �� S8� 4 ����>��� '8� 9������5(�5������5!� ��4�����(72 3I���� �� �������� ����0������� ����������� �� �������� ������� � ���2 '�� &))$M C$:#;. ##)]#C*2
'����� �8� 71��� �� ����,�, �� �� -������ !�2 ������ ������� � �������� ���� �0�������� � ����2 '������ 7���� %$$BM &B:*;. B<$]B<B2
'6���, 92 -������ � ���������. � J��������� ������ � �����2 ��� S 7��������� &))CM&&:#;. %%&]%#$2
'6���, 9� -������ !�� ����,�, �� �� !���� �2 ��� ���� ��������� �� �������� �H���������� �@���� � �����2 �� S 4�� '��� ���� &))&M #%:C;. B&<]B&A2
'6���, 9 �� ����,�, �2 8������������ �� ����� ���� �� �������� � ����2 '��� ����������� &))CM *C:&;. %#]%*2
'6���, 9� ����,�, �� -������ !�� �� !���� �2 ��� ���� ��������� �� ������� �� ���0����� �H�� ��� ������� �� ���� �� ������� � ������ ���@���2 �� S 4�� '��� ����&))%M ##:<;. <&*]<%&2
9�� 92 3��� ��� �� �� �������� �1������ � �� ��� ��� �� �������� ���� ����&)CBM #*. A&])&2
9���� '� 5��� ��� �9� ����� S8� ������� �5� �� ������� ��2 L������� ������0 � �� ��������0������� ����������� ��� �� �P���� �� ���������� �� ��������� ���� ��� �������2 4�� '��� ���� ���� %$&$M A*:#;. ##<]#CC2
9���� '� 5��� ��� �9� ������� �5� �� ������� ��2 '������� ���� �������� ��0����� �� ��������� � ���� � �����2 �� S 4�� '��� ���� %$$)M <A:B;. <<)]<A&2
9���� (� 4��>� -� 9���� �� (� ��� ���� 8� ������� 7� -� ���� /� 5����� �� 7����7� �� 7��� �2 ��������]7 '����� ������ �� (�� �������� � 7�U�����0�����7���������� �������2 77'� S %$&&M &#:C;. B)A]<$B2
9���� � 7� ���� S�� �� ������ 7!2 ��� ��� �� ����� �� ����� &)A*M &B:#;. #%*]#C$2
9���� S� "���� S� 4���� -� �� S���� �"2 ��� �����]� ���� ���� ��� ����������������� ���� ������ � ������ ���� �G��� �����2 S '��� ������ '��� �����%$$*M #C:C;. CAB]B&*2
9������ 4� �������� 7� (���� �� 9��� �� 9� ����� 7� 5��������� S�� �� 7�U`�� '2 �G�� �� �������� ������� � ������ ��� ���� ���������2 4��� &)A<M )$:<;. A#*]AC&2
9������ '4� 7�� � ��� 4�� �� �8� �� ������ �2 ��� ��������� �� ������� ��I��������� � ������� ������� ������ �2 O�������� &)*AM A:&&;. <)&]*$#2
9���� ��� 7(2 3 ��� �� 4N'%4) ����� � ���� ���������. ��� ��� �������� ������������ �� �� �_ (�� ���� (����� %$$BM ##:&&;. &B<*]&B*B2
9���� ��� 7(� !������ �S� 9����� ��� -����� (� �� 9�� ��� �92 r-0 ����&C4s������-0�� ������� ������ � �� � ����� ������ ��. ������� ��� �� ������0 � �� ������� � 'CB$&7% �� 'CB$%4)=&$2 (�� ���� (����� &))<M %C:&;. &%<]&#<2
&#%
9��� �� �� � ����2 ��� ������ ����������� �G��� �� �������� ������ � �� �����0������ ������� ������2 '�� &))*M *#:%;. &B&]&B*2
9�>��� �� '��� 4� �� ������ 52 '������� ������0����� ���� ��������� � ��� �����0�� � �� �� ������ ������2 7� 9�� '��� ���� ������� %$&&M B&. CB]*#2
9�>��� � �� ��U�� �"2 4������ ���� ��������� �� ���� ������ ���. ������ ������������2 E����� !��>�� �����=8������1 E����� nE������ '������������ %$&&2
9���� '� 7� � (5� �� ��������� E2 (����� �U� ������� ��������� � �������� ������. � ��� ����2 �� ��� %$$<M %B:&;. &%*]&C&2
9���� 9� 4����� �(� �������� �� -�� � �� �� �� �� �2 '��� ��������� �� ���������������2 4�� '��� ���� ���� &)*<M %$:#;. %<)]%**2
9���� 9� ���������� �� �������� �� 4����� �� �� �� �� �2 "������ ���� � ����� �������� �� � ����� �� ������2 4�� '��� ���� ���� &)*CM &B:#;. %<&]%<<2
9���� 97�!��H!�� ����5� ���������� ���������� ������ 9��� ��9� �U����� S�� �� �� ���2 "������ ���� �������� �������������2 4�� '��� ���� &)*%M %$:*;. &CB*]&C<<2
9����� �� '������� 3� S���� ��� "��� �� !������� �������� ��� �������@� �� ���1�S9� �� ������ S2 (�� ���� ���� ������ ��������= ���U��� ��� �� 0�� ������ ���0� �������� �������2 3����� 4��� ��� %$$)M #B:%;. %A%]%)$2
����� �3� 5�6��� S� �� ����� "�� "����� �� 8��� !� "����� 'S� �� -������ !�2�G��� �� ������U��� � �� ���� ��������� �� ���� ������ ��� �� ������������ ������ �� ������� ��������2 ��� S 4�� '��� ���� %$&$M <<:C;. #A*]#)*2
����� �3� 3� �� �� "����� 'S� -������ !�� �� ���>���� �2 -������� �������� �� ������� ������� >�� ������ � �. � �������� ���� �������� ����2 �� S 7����%$&%M &$A:#;. C)&]C)A2
��������� � �� 4���� ���� /2 '��� ��� �� ��� �� ������� �� ������������ ��� �� � �2 '��� ��� �� ��� %$&%M &#:&B;. &*&)]&*C$2
�� �� 4�� (���� N� E� �� �� ���� ���� 5� ��� 4�� 9���� � �4� 9������ ��� ����0������� (� (���� '� �� (�� ����� S72 ��� �G��� �� 4N'%(< �� 4N'#7 �������� � ������ ��������� �� � ����� ������� ��������2 �� S '��� ���� %$&$M &<$:C;. )$*])&A2
���� � /�� (���� �S� �� ����E2 ��U� �� ���� ���� ����� �����2 '8�� 4� �� ����%$$AM C:);. �&$$$ &*&2
����� 9�� S���� (�� !������� �� �� !������ �-2 3 ��� ���� �� � ���� �� ���0 � ���� ��� �������� ��� �������� � ���� �������� ������2 S '��� ������'��� ����� %$$*M #C:B;. *&&]*%<2
������ S� �� /���� 92 4���� ����� %0����������� ��� �� ��� ������������� ������ ���� ����� �� ����� ���� �� �� ���� ����2 ��� S '��� ���� &))&M &)B:%;.&)#]&))2
������ 4� ��UU�� '8� (D7 ��� �� ������ 4� �� ��� 3(2 '��� ��������� �� ���� ������� I��������� � �������2 ��� S 4�� '��� ���� &)ACM %*:#;. #<*]#<)2
������� 4"� 5����� ��� 5����S� ������ 5�� -D"��� '/� !��� !7� ������ �'� �� ���>���9!2 ��� 9��� �� 7 ����0������ �����. ������� �� ���������� � ���� ������ ������ �����2 7 S 9����� 4�� 4��� ��� %$$%M &<<:&$;. &##A]&#CC2
&##
�������� �� 9���� 9� �� �� �� �� ���� ?��� ��2 �������������� �� ������ ����� �� ������������ � ������� ��� ���� �G���2 �� S 4�� '��� ���� &)A$M &$:#;. %B)]%<#2
���� � 7 �� S���� ES2 4������������ �� ������ ���� ������ �� ����� �� �������0��� � ������� ��� ��������2 �� S 4�� '��� ���� &))AM CB:#;. %%)]%#)2
������ �8 �� ���� �82 �������� �� ����� ��� ��� �� �������� ���� ������������ ����2 332 ���������� ���� �� ������ ��� ���� �������� ���2 S '��� �0����� ������� &)A&M ):B;. <#B]<B&2
������ 8� �� ���� �82 �������� �� ����� ��� ��� �� �������� ���� ������������� ����2 32 ���������0��� ����. ����� ������� ���� �������� ���2 S '��� �0����� ������� &)A$M A:<;. BB#]B*&2
������ 8� �� ���� �82 �������� �� ����� ��� ��� �� �������� ���� ������������ ����2 3332 ����������� ����. ����� ������� ���� �������� ���2 S '��� �0����� ������� &)A#M &&:#;. #$#]#&)2
������ 8�� 9������ �� �� ������ //2 ��� ��� �� �������� ������������� �� ����0 �������� ���� ���� ��� ����� ������� ���2 S '��� ������ ������� &)**M B:B;.CCB]C*)2
���((� 7��� 77� ��7����� !!2 '�������� �� ������������ �� 4�� �� ��� ��� �� ��0���� � �� 4"� ��� �������� �� ���� ������ ���2 7�� (�� (���� 9�� %$$CM B<:&%;.&A%B]&AB*2
��� ��� �� N� �U��� �� �� ��� �� 3�� N� �� 5�� ����� �'2 3����������� ��������� �� � ����� ������� � '0CB$ �U� �� ������� � �� ������� �� ��� �� ������ ���� ���� ��� �����. ������ >�� ����� ������ �� �� #$ S������ �� #$ 4��������2 S'��� ���� ��� ���� &))CM %*$:&;. C&C]C%#2
��� ��� �� N� �U��� ���� �����E��� ���"� �� N�� 5�� ����� �'� �� 3�� N2 4���0�����U��� �� ������ �� ������� � 'CB$ �U� �� ������� � �� ������� �� �����0��� ��� ����� � �� � ���� ����� �� ���� �� �2 (�� ����(����� &))<M %C:B;. B&B]B%%2
������ �� !@������ �� �� !������ �2 ��� � ��� �� �������?���� �� �������� ����� ����������� ������� � �� ��� 3 ����� ��� ��� �������� �������2 S '��� ������ '���0 ����� %$$)M #<:&;. A&]))2
����� � �� 4������ �2 (������ �� ����� �� 4N'&7% � �� �� � �����2 ��� S ������ &))AM %B&:#;. A)#]A)A2
��� �� S8� ����� 7� 5�� ��� S8� �� ��������� S�2 7������� ���������� � ��� ����� �������� ���� �������� ���� ����. �� ������ >�� �� ������ ����0�G�� ����2 (�� ���� 9�� &)ACM &B:&0%;. %<B]%)%2
��� (- �� 8�� SE2 /������ �� ���� ��� � �� �� ������ ���� �G��� ����2��� ����� &))CM B$:C;. &&*&]&&**2
�������� 4'� �������� 7� !��� �� ���� 7� ����� 9�� 9����� �� �� ��� �'2 (�0����� ��� ������ �� �� � ������ ��� ����������� � ��� ������� �� �����25� %$$%M B$:%;. %B)]%<B2
���� � 7� ����� �� N���� 7� E��� � �� (���� �� �� ���+�� S2 ���� ���� � �������.�������� ���� ��� �� �� ���� �������� ����� ���������� �� ���� � �������� ���������� ��� ������� �2 S '��� ������ '��� ����� %$&%M #):%;. &)B]%$#2
&#C
�� ��"������ �4�5��� ����9� �����1 S�� 7�� �� '4� !� (��5����U 93� ��F����7�2 ��� '������� '��� ��������� �� (�� ���� ���� � 3��� 7H�� -�� ������� ���2 7��� 7�� %$&$M &&$:B;2
�� ��� 78 �� ������� "�52 '������ >�� � ��� ��� ������ � �]����� ������2 '������ 7���� %$&&M %&:#;. #$)]#&B2
���� 7� ���� !�� 5������ �� 5� �� (������� �2 '��� ��������0���� ������ �� ����0������� ��� ��� �����2 3 S 4�� '��� ���� ���� &))*M #B:A;. #$*]#%#2
�>�� � �2 ��������. ��� 4� ���� (�� 9�������� #B� ����� % /��� � ��2 '���0 �������� '����� #B ��2� %$$<2
�U���� 5S� 7���� !�� ���� 55� (������ S"� 8���>��� 5�� �� E� �� S52 '��� �����0���� �� I��������� � �2 32 7���=���� �����������2 ������� (�� (����� &)A*M A:#;.%*#]%A#2
�U���� 5S� 7���� !�� �� E� �� S52 '��� ��������� �� I��������� � �2 332 '��� ������ ���� 2 9�� 4� � 4�� '���� '��� ���� &)A)M <C:&;. &*]#$2
������ 7� !�������� /� ����,�, �� !���� �� �� -������ !�2 '��� �������� �� �������� �������� �� ������� �� ������� �� ��������2 7�� 7��������� ���� &))*MC&:%;. #$)]#&%2
����� '� 9�������� 47� ������ �� �� ������ (�2 '���������� ���� ��������� ���� �������� �G��� �� ��� ���� ����2 7��� 7�� &))*M AB:B;. &&#<]&&C%2
��� ���5� ��4����� S�2 ������ ������� ���?��� ��� ������ �� �� ��� ��� ������������ ������. ��������� � ������2 S '��� ��� &)*#M <%:<;. )#*])C&2
��� �� S����� /� �� '�� 52 ��������� �� ��� �������� � ������� �� �������� ��0��� �� ������ 2 4�� '��� ������ %$$AM C*:C;. %#&]%C#2
��� � �� 9�������� S�2 4� ������ �� �(� �3(� �� 7'3 ������� ��� �� ����� ��� 0�U��� �� �� ��� � �� � ���� ���������2 S '��� ������ ������� &))*M %B:C;.B&B]B#*2
���� �� !����� N� !�@� � �� !�>����� !� �� ������ �2 '��� �������� �� ������������� �� 8�'A# � � �H�� �� �� �� �� ������� �������� �� �������2 4�� 9��&))%M %<. A#])*2
����� ��� ����� 4� E�� �� �7� 5�U���U �S� �� !��U��>� !92 ������ �� ����������� CD0�����������. 7������� ������� �� ��� �� ���� ������ � �� ������� � 'CB$%4) &))<M B%:A;. &#$B]&#$)2
����� ��� ����� 4� E�� �� �7� 5�U���U �S� �� !��U��>� !92 3����� � �� ������������� � 'CB$ ������ � � ������ -0�� �������2 ��� S 4�� '��� ���� &))*M B%:C;.%)#]%)A2
������� (! �� �������� (�2 '��0����� ������ ��������. ���� ������ ������� ����� �2 �� S 7���� %$$#M )&:B;. *&A]*%)2
������ !2 '��� �������� ���� � �������� ��� ������� ���@���2 ����� -�� (�� ���� ������� %$$BM &:&;. ##]CA2
��� 97� E����� � 98� !���� S� �� S��� 9�2 "������ ���� ��������� � �� �������2�� S 4�� '��� ���� &)ACM &A:%;. %$*]%&C2
&#B
/������� 5�� 4��� �N� �� ����@� �S2 9��������� �� ��� ������� ������� �� ���� � ��� � ������������ I��� >�� � �2 ������ ��� &)A%M %*:%;. &<&]&<*2
/� �� "�> � S� �� 5����� �2 7 ����� 33 ���� � ������� �� �P���� �� ��� ����0 ���� ��� ������ � �� ������ ������ ���� ��2 3����� 4��� ��� %$$#M %):%;.%$&]%$*2
/� 9�� !���� �(� �� 5����� 9�2 '��� ��������� �� ��� ���� ���� ���������� ������ �� ����������� ����� ��J���� ������ ����2 �� S 7���� %$$%M AA:B;.<<)]<*B2
/������ ��� ��� 7�� '����� 9�� E���� �� '����� S�� ���� ��� �� 4�������882 '��� ��������� �� ������ �� �������� �����>� �������� �� �������� ������� �����2 ���� 4�� 9��� ��� %$$*M #:B;. )<&])<*2
/���� 9� ������ S�� ���� /� �� "� � 82 4��������U��� �� �� ���������� �����?����� ����� �� ���� ���� �� � ����� %0���������� � ���2 ��� S '��� ���� &)AAM&B$:&0%;. )]&C2
/��� ��� /� (� �� �����0����� �� /��>��0/� E���� 4'� /��� �8� �� 5���� 'S2��� ���� ��������� �� ������� �� ������� -0��� ����������� �� ���� ���� ���������� � �� ��2 �G�� �� �� �����2 �� S 4�� '��� ���� &))#M #B:B;. C<*]C*%2
E������ � �� E��� �2 ������ �G��� ��� ���� � ���� � �� ������� �����2 �� S4�� '��� ���� &)*<M #:%;. #%*]##$2
E���� '(� !����� ��� �� ������ ��2 '��� ��������� �� "������ ������ ��"������ �������� � ������� 7���� �� 4������2 4�� ���� &))&M &#. %<]##2
E� 4� 7��� ��� !� '����� �N�� ������� (� (���� �� �� !���� 47S2 ��� ���� ��������� ��� ����� �������� ������ >�� � �. � ���� � ���� �������� ������ �� � ��� ����� ����� � �����2 �� S 4�� '��� ���� %$&#M 2
E� 4� '����� �N�� 7��� ��� !� �����` �� -��07����� �S� !������ ��S� ������� (� (�0����� ��!���� 47S2 7 ����>�� �0������ ���� ���� ����� ��� ����� �������������� �� �� � ����0���2 '��� 9�� %$&%M %):<;. &B*$]&BA&2
E���� �5� ������ ��� (������ 7� E���� '(� ������� (� �� !���� 582 4� �������� �� ���� ��������� �� ������ ����� �� �������� � �������2 S 4�� '��� ����&))CM #C:&;. #$]##2
E�� 5�� ���> S�� �� �J��� �S2 7 5����� ����� ��� �� -�� � �� 7��� ���� ����� 8�>� � ����� �2 ������ &))*M %*<:B#$);. &%%]&%<2
E�� 5�� ���> S�� �� �J��� �S2 ��� ����� �� ���� �� ����. ������ �� ��� �� ����0 ���� ����� �� �� ��� �2 ������ &)))M %AC:BC%$;. &<**]&<*)2
E����� 7� ��� ��� �� S������ 3� -1�� 4� 7������ ��� 3 �� �0������ �� ��-������ �2 4��� �� ����� ��������� �� � ���� �� � ������� � �CB$ �� ��4N'#7 ����� ���� 4N'#7C#2 ������ ������� 9�� 4� � %$$&M %A&:B;. &#C)]&#BB2
E,���� �� S���� �"� �� !������ �-2 7����� � �� ����� �� �?���� ������ ��� ���0����� �G��� � "-"���2 S '��� ������ '��� ����� %$$&M %A:#;. %#&]%B%2
E,���� �� S���� �"� �� !������ �-2 4� ������ �� ���>��� �������� ���� �����0� ���� ��� � �������� ���� ��������0���� ������ �� �������2 77'� '��� ���%$$%M C:C;. �%*2
E�- 4��������� 4��� ��� (�� ������� �������� �2 7�4 ������?��0�� ���� >�� (((� %$&%M 9������� ��� 3��� � &�S��� %$&#� �98.�1�.==>>>2>����2�=��l���l����=_����Y�$&7�$%2
E����� SS� !������ �-� �� S���� �"2 '�1��� �� ��>�� ��� �� ������ ��������� �����2'75� %$$<M �2 7��� &$%)2
E����� SS� ����� 9�� !������ �-� 8� �� 5� ��3����� �� '����� 5� � �� 'S� �� ��0 ���� ���2 '������� '��� ��������� �� 9��� �� � '�� ���� ������������ '�0���� 3����� � �� � �������� ����� �� (������� /������� 7�������2 7� �����7 �� 4�� ���� %$$AM B%:<;. %&#A]%&CA2
E��� � �� 8����� S� ������� �� �������� S� ���� �� �� ��� �1 E2 '!0�� d. � ��������0 ������ ����� ���� �������� t>����0����D ����2 �3-�3834- %$$#M &:C;. &%&]&%C2
E�� �� �7� ���� E9� ���� �7� 3>����� �� 5�� ����� �'� 9���� S8� ����>� (�� ��/�������� �2 ������ � �� ��������� �� ������� ����������� �� �� � ������������ � 'CB$3337B :�8�#;2 ��� '��� ���� &))$M #A:%;. %$*]%
N���� 7 �� 3��� ��� �2 ������� �������� ��� ������� ��?���� ������� ��� ���0����� ���� �������� ���� ����2 3. 7 ��� �� ������� ������ �����2 �� ��� &)))M&A:B;. BA&]B))2
N���� �4� ���� �� 4�� !� (�1���� 7� �� (���� �2 ������������� � ������ ��� ����������>� ������ ������ �� ��� ��� �. ���������� � ������� ���������2 '���0 ���� ������ ����� &))BM B&:%0#;. B#B]B#)2
N�� ��� �� �� �� -��� !2 4�����0������ ���� �������_ ��� ������ � ��������� ����� �������2 '��� 9 ��� � %$$)M %*<:&<<$;. &%&&]&%&%2
F� �� 5� ������ �� ���UU��� �� (� ������� 7� '���� 7� (� 5����� 79� �� 5����1� '27����� ���� ����� � � �� 3����� 4��� �� ����2 ���� 4�� '��� ���� %$$AM%%:B;. C)#]B$&2
F��O� 4����(9� ��������� S42 '���������� ������� �� �������� ����0& � �� ��������� ������� ����������� ���2 7��� 7�� %$$BM &$$:B;. &#)$]&#)#2
F� �� 7E� 4����� �� ������ �� -����� 7�� !��� S�� �� !��� (2 4����� ��������������� � ������� ���������2 7 3�� ��� &)ABM &$#:%;. %*<]%A#2
F>����� ��� � ���� �'� �������� �� ����� !� �� ������ ��2 3 ��� �� �� 4N'%(< ����� � ���0�������� �������� �������� ��� ����2 7�� 7��������� ����%$&$M BC:%;. %#%]%C$2
F>����� ��� � ���� �'� "����0S��� 8� '������ 9�� �������� �� "����� �� ����� !� �������� ��2 ��� ������ ���� �G�� �� �������� � �� � ������ ��� ��� ����� ������� � �� 4N'%(< ������� ���� ������ 2 ����� 4�� '��� ���� ������� %$$)M &$C:C;.##B]#CC2
� ����� /�� �� ?��/����� ��9
�01',:2& �� ������ >��� ������ �� � ������� �� � ��� �� ����� ���� � �� 4��� �� ���� �� ����� ���� � I��������� ������ ��� 4�� I���������2 �� ������� ��� ���� ���� ����� >��� ����� :�U���� � ��2� &)A)M !����� � ��2� &)A)M (����� ��08���� ��2� &))*M ��� � �� ��� �� &))*;2 ����� ����� >��� ?�� ���� � ������ �� ��������� � �������� �� I��������� ��� �� �� � �� ��� ���� � ��������� �� >����������� � �� ����� ����2 ���� �� �� �� ��������� �J����� ��������� ������� �0���� ��������� �� � ����� �� ��� ���������� � � ������ ������ >�� ���� �� ���� ����� ��� :���� &)*#;2 ���� ��� 4�� I��������� ��������� >��� ��������>�� �� ���� ��� �� �� ����� ���� � ��������� ��� �J��� � ����� 4�� ��0�������2
3 �� �� ������� � >�� ���� �� �� �� �������� �� ���� � � 4�� �� %2#A K�:!����� �� E������ &)*BM 3��� � ��2� &)A#M ������ � ��2� &))A; �� �� ���� � ��������� ���� � �� C< =82 7 ��������� �� �� ���� ����� �� ��������2
����� �� ���� �� �U���� � ��2 :&)A); ������� �� �������� ���� ��� �� �� ��������� ���.
Cb =P1 · Cu
P2 + Cu+ P3 · Cu :72&;
>���� Cb �� �� �������� �� ���� ��� � Cu �� �� �������� �� ����� ��� � P1Y&B#K = � �� �� ��� �� ���� ������� �� �� �������� ���� ���� P2Y$2& K = � �� �� I��0������� �������� � >���� B$ V ����� ���� �� �� �������� ��� ������� �� P3YA%2&�� �� ���� ���� ��� � ����� ���2 E�� ��� �J���� �� ���� ��� ������� ����� ���0� � ������������ I���� �� ������ �� P1 �� P3 >��� �������� �� $2$$# ���� �� ���� ��������� � 4�� �� ���� $2# V �� �� � ���� � :/������� � ��2� &)A%;2
������ �� ���� �� !����� � ��2 :&)A); >�� ���� ����U�� � � �� ���� ���.
Cb =N · P · Cu
Kd + Cu+ NS · Cu :72%;
>���� NY$2< �� � ��� �� ���� ���� ��� ���� � �������� P �� �� ��� ���� � ��0������� KdY$2%# K� �� �� ���������� ����� �� NSY<%2$% �� � ���� ������ ��� ������?� ���� 2 E�� ��� �J���� �� ���� ��� ��������� � 4��� �� ���� NS���� � �� �������� >�� $2$$#2
������ �� ���� �� (����� ��08��� � ��2 :&))*; ������ >� �������� ���� ����.
Cb[Alb]
=N1 · K1 · Cu
1 + K1 · Cu+
N2 · K2 · Cu
1 + K2 · Cu:72#;
>���� [Alb] �� �� ���� � ��������� N1Y$2)* �� N2YB2B# ��� �� � ���� �� ���� ���� ��� ��� �� ���� �� �� K1YA<%2# &= � �� K2Y&A2)& &= � ��� ��������� �������� �� ���� ����2
������� �� ���� �� ��� � �� ��� � :&))*; ���� ���� >� �������� ���� ����.
Cb[Alb]
=N1 · Cu
K1 + Cu+
N2 · Cu
K2 + Cu:72C;
>���� [Alb] �� ���� � ��������� N1Y$2CB) �� N2Y%2$$ ��� �� � ���� �� ���� ������� K1Y$2$<BA K� �� K2YB2B% K� ��� ���������� ����� ��� �� ���� ����2�025>12& ��� ����� ���� �� I���������� ��������>�� ���� ��G��� ��������� ��0
���� ��� ��� ������� � �� ��� 72&2
● ● ● ● ● ●
0 5 10 15
A
Flurbiprofen plasma conc (mg/L)
fu
0.01 %
0.02 %
0.05 %
0.1 %
0.2 %
0.5 % ● Szpunar et al. 1989 Knadler et al. 1989Deschamps−Labat et al. 1997Borga and Borga 1997
● ● ● ● ● ●
0 5 10 15
B
Flurbiprofen plasma conc (mg/L)
ratio
[tot
al C
SF
]/[un
boun
d C
SF
]
0
5
10
15
20
25 ● Szpunar et al. 1989 Knadler et al. 1989Deschamps−Labat et al. 1997Borga and Borga 1997
������ � � � �� ��� ���������� � �������� ������ �� ������ �� � �������� �� ���������2� � ���� ���������" ?� � �� ��� ����� �� ����� .#G ���� ��������� 6 ���� ������ ���������� ��������� �� ������ ������ �� ������ .#G ���� ��������� �� ����� �� � � ������"
� ����� /�� �� ����;� ��9
�01',:2& �� ������ >��� ������ �� � ������� �� � ��� �� ����� ���� � �� 4��� �� ���� �� ����� ���� � ������ ������ ��� 4�� ������2 3 ��� ������ ������ ����� >��� ����� :������ � ��2� &)*)M (��� � ��2� &)A)M ��� � �� ��� �� &))*;2����� ����� >��� ?�� ���� � ������ �� ����� ���� � �������� �� ������ ������ �� � �� ��� ���� � ��������� �� >��� �������� � �� ����� ����2 ���� ���� �� ��������� �J����� ��������� ������� ����� ��������� �� � ����� �� ������������� � � ������ ������ >�� ���� �� � ��� ����� ��� :���� &)*#;2 ���� ���4�� ������ ��������� >��� �������� >�� �� ���� ��� �� �� ����� ���� ���������� ��� �J��� � ����� 4�� ���������2
3 �� �� ������� � >�� ���� �� �� �� �������� �� ���� � � 4�� �� %2#A K�:!����� �� E������ &)*BM 3��� � ��2� &)A#M ������ � ��2� &))A;2 ��� ���� � �������� ����� � >�� ���� �� � �� C< =82 7 ��������� �� �� ���� ����� >��� �> �� ��������2
7�� �� �� ����� ������ >� �������� ���� ����2 ��� ����� �� ������ � ��2:&)*);M (��� � ��2 :&)A); >��� ���� ����U�� � �� �����>� >��.
Cb[Alb]
=N1 · K1 · Cu
1 + K1 · Cu+
N2 · K2 · Cu
1 + K2 · Cu:�2&;
>���� [Alb] �� ���� � ��������� N1 �� N2 ��� �� � ���� �� ���� ���� ��� ��� ������ �� �� K1 �� K2 ��� ��������� ����� ��� �� ���� ����2 ������ � ��2 :&)*);���� �� N1Y$2A#� N2YC2&� K1 = 8.5 · 106 � �� K2 = 2.4 · 104 �� �� �� ������ (��� � ��2:&)A); ������� ������ �� N1Y&� N2Y#2C� K1 = 1.05 · 106 � �� K2 = 1.34 · 105 �2
��� ���� �� ��� � �� ��� � :&))*; ���� ������ >� �������� ���� ���� �� ������ ����U��� >�� ��� ���������� �����.
Cb[Alb]
=N1 · Cu
K1 + Cu+
N2 · Cu
K2 + Cu:�2%;
>���� [Alb] �� ���� � ��������� N1Y$2A&C �� N2YB2C) ��� �� � ���� �� ���� ������� K1Y$2%$# K� �� K2YBB2* K� ��� ���������� ����� ��� �� ���� ����2�025>12& ��� ����� ���� �� ������� �������� >�� �� ��������� ������ �� �����0
�� � �� ��� �2&2
0 50 100 150
A
Naproxen plasma conc (mg/L)
fu
0.01 %
0.02 %
0.05 %
0.1 %
0.2 %
0.5 %
●●
●
●
●
●
● Mortensen et al 1979Diana et al 1989Borga and Borga 1997
0 50 100 150
B
Naproxen plasma conc (mg/L)
ratio
[tot
al C
SF
]/[un
boun
d C
SF
]
0
5
10
15
20
25
●
●
●
●
●●
● Mortensen et al 1979Diana et al 1989Borga and Borga 1997
������ � � � �� ��� �����/ � �������� ������ �� ������ �� � �������� �� �����/ ����� ���������" ?� � �� ��� ����� �� ����� .#G ���� ��������� 6 ���� ������ ������ ���2� ��������� �� ������ ������ �� ������ .#G ���� ��������� �� ����� �� � � ������"
Publications of the University of Eastern Finland
Dissertations in Health Sciences
isbn 978-952-61-1276-3
Publications of the University of Eastern FinlandDissertations in Health Sciences
dissertatio
ns | 197 | P
yry V
älita
lo | P
opulation P
harm
acokinetics in S
upport of A
nalgesics an
d An
aesthetics S
tudies in S
pecial P
opulation
s
Pyry VälitaloPopulation Pharmacokinetics in Support of Analgesics and
Anasesthetics Studies in Special Populations
Pyry Välitalo
Population Pharmacokinetics in Support of Analgesics and Anaesthetics Studies in Special Populations
Pharmacokinetic differences
between individuals can often
explain variability in drug response.
Pharmacokinetic differences are
often observed between healthy
adults and special populations.
Therefore, in this thesis project,
the pharmacokinetics of flurbiprofen,
naproxen and oxycodone were
quantified in children, oxycodone
pharmacokinetics were quantified
in the elderly, and dexmedetomidine
pharmacokinetics were quantified
in critically ill patients.