DISFUNCION MITOCONDRIAL

8/18/2019 DISFUNCION MITOCONDRIAL

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Mitochondrial dysfunction in cancer


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demanda metabólica, reducción de ()C de barrido, replicación deestrés oncogén inducida, y la dinámica mitocondrial alterada -:1 y no es el foco de esta revisión.

LAS MITOCONDRIAS SON MUY DINÁMICOS

as mitocondrias son orgánulos muy dinámicos que responden alestrés celular a través de cambios en la masa global, la interconexión,y la localiación subcelular -/@1 -Gigura 1. *ambio en la masamitocondrial en general re;eja una alteración del equilibrio entre labiogénesis mitocondrial -aumento de la duplicación del genomamitocondrial combinado con el aumento de la masa de proteínaa"adida a las mitocondrias1 y las tasas de autofagia -degradación delas mitocondrias en el autofagosoma1 -@7/@=1. 5demás, el grado enque las mitocondrias están interconectados entre sí como un solo

retículo mitocondrial continua se determina por la extensión de lafusión mitocondrial, mientras que por el contrario, los resultados de


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#sión mitocondriales en las mitocondrias fragmentados dedimensiones más peque"as -:, @>, 0?1. as mitocondrias también sondinámicas en términos de dónde se encuentran en la célula con elaumento de la localiación perinuclear en condiciones de !ipoxia en

comparación con la normoxia -01, en termini axonal en las neuronas-0:1, y el movimiento a lo largo de los microtJbulos !acia lisosomasen condiciones que promueven la autofagia -0@1 . a medida en queel control de la dinámica mitocondrial, no sólo las tasas de #siónfrente a la fusión, sino también los cambios en la masa mitocondrial yla organiación espacial sub/celular -Gigura 1, está desregulado en elcáncer !a sido menor frecuencia revisado de 2arburg -41, ()C -:>1, ylas mutaciones del 5$& genoma mitocondrial -5$&mt1 -:71 y es elfoco de esta revisión. 'ambién vamos a evaluar si existe una baseracional para apuntar los aspectos clave de la dinámica mitocondrialpara tratar el cáncer.

FISIN !ERSUS LA FUSIN EN EL CÁNCER(emodelación de la red mitocondrial en las células es reguladamecánicamente por los principales productos de #sión y de fusión degenes relacionados con dynamin/y se lleva a cabo en respuesta a la!ipoxia, las se"ales del ciclo celular, el cambio de la demanda deenergía, y otros tipos de estrés celular -, :, @>, 0? , 00/071.

LA MECÁNICA DEL FISIN Y FUSINa fusión mitocondrial es promovida por interacciones !omotípicos !eterotípicas de los 9itofusina y : 9itofusina K'8asas relacionadasdynamin en la membrana mitocondrial externa -)991 demitocondrias contiguas ciento y por )pa/, también una K'8asarelacionados dynamin, en el mitocondrial interna membrana -%991 -,@>, 0?, 041. a in!ibición o la pérdida de cualquiera de estas proteínasimpide la fusión mitocondrial que conduce a un aumento de lafragmentación mitocondrial y se asocia con la neuropatía clínica en la

enfermedad de *!arcot/9arie/'oot! y 5tro#a +ptica autosómicadominante , destacando el papel fundamental desempe"ado por lafusión mitocondrial en la !omeostasis celular, particularmente en elsistema nervioso -@>, 0:1. la #sión mitocondrial requiere lacontratación de un diferente K'8asa dynamin relacionados, $rp al)99, donde forma oligómeros en forma de anillo que evitar el pasode las mitocondrias en las mitocondrias fragmentados más peque"os-@>1. a #sión es importante por delante de mitosis para asegurar unadistribución uniforme de las mitocondrias a las células !ijas -01,

pero también se produce cuando las células se someten mitofagia oapoptosis -:, 0?, 00, 4?, 41. El reclutamiento de $rp citosólica a la


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mitocondria durante la #sión es un proceso regulado que implica lamodi#cación post/traduccional de $rp -0>, 4:/401 y su interaccióncon los receptores putativos de la )99, como la #sión mitocondrialGactor -9G81, Gis, 9i$0>, 9i$4 , y posiblemente otras proteínas con

las que interactJa $rp -04, 44/4>1. Un trabajo reciente !a puesto demani#esto un papel para el retículo endoplasmático -E(1 que estáíntimamente relacionado con las mitocondrias, en la determinación delos sitios en los que se efectuará la #sión -7?1. a constricción de lasmitocondrias en los puntos de contacto con el E( se creó antes de lacontratación de $rp a las mitocondrias e independiente de 9mf.*uriosamente, la proteína de fusión mitocondrial de 9fn: también

juega un papel en la inmoviliación de las mitocondrias a el E(, enuna forma requerida para la absorción de calcio adecuada por lasmitocondrias de la E( -71. 8antallas en la levadura !an identi#cadolos reguladores moleculares putativos adicionales de inmoviliaciónmitocondrial de la célula de la cortea y de el E( de manera queregulan posicionamiento mitocondrial en las células y la !erencia porlas células !ijas -7:1, pero si los mecanismos similares operan encélulas de mamífero no está claro.

CAMBIOS INDUCIDOS "OR EL ESTR#S EN LOS $NDICES DEFISIN Y FUSIN9ás allá de la mecánica real de la #sión y la fusión mitocondrial, las

vías de se"aliación que regulan estos procesos apenas estánllegando a un primer plano como mecanismos que pueden seralteradas en cáncer. Estas vías de se"aliación responden a tensionesespecí#cas y sirven para coordinar la dinámica mitocondrial con otrosaspectos de la #siología celular. os fármacos que in!iben la síntesisde proteínas, incluyendo los in!ibidores de m')(, así como otrosfactores de estrés tales como la lu ultravioleta -UL1 se !andemostrado para promover la llamada 3!iperfusión mitocondrialinducida por el estrés3 que se basa en las proteínas de fusión

canónica -)85, 9G&1 -071, aunque, cómo estas vías de se"aliaciónde estrés activan la maquinaria de fusión no está claro. fusión!ipertensión inducida por estrés de este tipo promueve la producciónde 5'8 a través de más de fosforilación e#ciente oxidativa -)M8A)C1-7@1, y también in!ibe mitofagia y previene la apoptosis -07, 70, 741.as consecuencias funcionales de las tasas alteradas de #sión ofusión para el metabolismo celular, la cinética del ciclo celular y laviabilidad celular son un 3trabajo en curso3, con#ando en numerosossistemas y enfoques técnicos. En $rosop!ila, BorHie/mediada sobre

regulación de )pa/ y se requiere la fusión mitocondrial para laproliferación de BorHie B58/ dependiente y la tumorigénesis -771. En


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sistemas de mamíferos, la privación de glucosa y el uso de galactosacomo fuente alternativa de carbono, dio lugar a células que cambiande la glucólisis a la fosforilación oxidativa, como se esperaba, perocausó un marcado incremento signi#cativamente en la fusión

mitocondrial y el consiguiente aumento en la expresión de proteínasde la cadena respiratoria y la densidad de crestas, sin ningJnaumento de la masa mitocondrial -71. Ci la fusión promueve la producción de 5'8mitocondrial -7@1,

G%KU(5 N a de#nición de la dinámica mitocondrial. -51 la fusión mitocondrialrequiere la acción de las proteínas de fusión, )85/ en la %99 y 9itofusina y :9itofusina en la )99 promover la fusión de las membranas de las mitocondriasyuxtapuestas. la fusión mitocondrial es selectivo para la mitocondria polariada eimpulsado por el crecimiento de las fuentes de carbono oxidativas, tales como la

galactosa, que también induce la expresión de proteínas de la cadena respiratoria,aumento de la densidad de crestas y la formación de supercomplejos de la cadenarespiratoria y el aumento de la fosforilación oxidativa. Gusión probable que también


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contribuye a un aumento de la respiración y metabolismo mitocondrial mediante lapromoción de una mayor difusión de metabolitos intermedios y agentes reductores.a fusión también limita la autofagia y apoptosis.

-I1 la #sión mitocondrial es promovida por la actividad K'8asa de la proteínarelacionada con dynamin -$(81 que se reclutó en las mitocondrias en respuesta al

estrés, como la !ipoxia, donde $(8 interactJa con sus receptores mitocondriales-9O, Gis y otros1 para pellicar mitocondrias fuera en unidades más peque"as. la#sión mitocondrial despolaria las mitocondrias, pero normalmente se recuperan lasmitocondrias. El fracaso para restaurar el potencial de membrana se piensa paraapuntar las mitocondrias para la degradación por la autofagia o dependiendo deotros factores de estrés, resultar en apoptosis. a escisión de )85/ promueve laapoptosis.

-*1 Iiogénesis es inducida por la privación de nutrientes y en respuesta al estrésoxidativo y requiere la expresión coordinada de genes nucleares y mitocondrialescodificados que son co/regulada por factores de transcripción &(G :, 885(, E((F,P, Q, y la transcripción clave cofactor, 8K*/F. Ce requiere la biogénesismitocondrial para el crecimiento celular para producir un aumento de los

metabolitos y la energía y defectos en la biogénesis son con frecuencia letal paralas células y organismos.

-$1 a autofagia es una forma especialiada de la autofagia en el que lasmitocondrias están dirigidos a p!agop!ore naciente y engullidas por autofagosomasque se fusionan con los lisosomas para degradar las mitocondrias encapsulados. Cerequiere la fragmentación mitocondrial para mitofagia y la inducción de la fusiónprotege la mitocondria de la degradación en condiciones de inanición. 9itofagia espromovida por un nJmero de diferentes mecanismos, incluyendo las rutasmediadas 8arHin/8inH y también la vía de I&%8@ &%M.

-E1 a apoptosis es un evento terminal que es promovida por la actividad de IA@/sólo los miembros de la Icl/: superfamilia de los reguladores de la muerte celular.*uando se in!ibe la apoptosis, nuevas funciones para I56 I5M y otros miembrosde la familia Icl/: !a sido revelado.

-G1 a dinámica espacial mitocondrial es relativamente poco estudiada, peromitocondrias responden a las presiones clave, incluyendo la !ipoxia y el ;ujo decalcio en la célula, cambiando su localiación subcelular, incluyendo coalescenciaalrededor del nJcleo y el cambio de su proximidad a el E(. migración mitocondrialen las células es modulada por 9iro, 5*5: D peque"a proteína K dependiente, así como por los efectos poco conocidos de 8arHin y A$5*7.

es raonable postular que esto se logra mediante el aumento de la

e#ciencia de la cadena de transporte de electrones -E'*1 que es clavepara la fosforilación oxidativa. Esto se puede conseguir mediante elaumento de los nJmeros densidad de complejos de E'* mediante elaumento de expresión de los componentes clave, como se !ainformado -7


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para la #sión mitocondrial en la fosforilación oxidativa. El aumento dela #sión vinculado a la expresión desregulada de $rp -aumenta1 y de9fn: -disminución1 se !a observado en las células tumorales -


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sorprendente que glutaminolysis, como la glucólisis, fue regulada demanera ascendente, como las células entran en la fase C.

MIEMBROS DE "A"EL DUAL FAMILIA BCL&' EN LA DINÁMICAMITOCONDRIAL Y LA A"O"TOSIS

5demás de los efectos sobre el metabolismo celular y el ciclo celular,la fusión mitocondrial puede retrasar la liberación del citocromo c y laapoptosis -07, =01, con )pa/ oligomeriación in!ibir pro/apoptóticaremodelación crestas independiente de su papel en la fusión -=41-Gigura :1 . a interrupción de )pa/ oligómeros de una manera Iax IaH dependiente de la proteína pro/apoptótica I%$ fue independientede la permeabiliación de la membrana mitocondrial -=71, pero seasoció con la remodelación de crestas pro/apoptóticas -un requisitopara la liberación del citocromo c1 y )pa/ células de#cientes sonmás susceptibles a la apoptosis -=1.

En contraste con la fusión mitocondrial, la #sión mitocondrialpromueve la despolariación de la membrana mitocondrial, laliberación del citocromo c y la apoptosis ->?1, con $rp promoción deIax oligomeriación a través de mecanismos independientes de suactividad K'8asa ->1, posiblemente explicando cómo mitocondriasfragmentados son más susceptibles de Iax IaH la formación decanales. 5sí, tanto las proteínas de #sión y fusión mitocondriales

parecen modular la apoptosis a través de actividades que sondistintas de sus roles en la dinámica mitocondrial, pero que implicanmiembros de la familia Icl/: -Gigura :1.

os miembros de la superfamilia Icl/: de los reguladores de la muertecelular están ampliamente caracteriado por su papel clave en laregulación de la apoptosis -:, 001, pero también tienen un papelemergente en la dinámica mitocondrial -00, >:, >@1. IaH y Iax sonesenciales para la apoptosis, de manera que las células HnocHoutdoble Iax IaH son resistentes a la apoptosis ->0, >41. *uando IaH yIax se activan por se"ales pro/apoptóticas, se someten a la

oligomeriación para formar un canal en la )99 a través del cualcitocromo c se libera como resultado la formación del apoptosoma yla activación de las caspasas ->71. células nulas Iax IaH resistentesa la apoptosis presentan extensa fragmentación mitocondrial que esrescatado por la sobre expresión de IaH en ausencia de se"aliaciónde apoptosis lo que sugiere que IaH y Iax pueden promover fusiónmitocondrial ->:1. $e !ec!o, la forma soluble de Iax interactJadirectamente con la 9fn: para promover su actividad K'8asamientras tanto IaH y Iax interaccionan con 9G& ->?, >:, >


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través de una forma truncada amino/terminal que localia a la matrimitocondrial, en contraste con de longitud completa de 9cl/ en la)99 ->>1. 'runcado 9*/ en la matri se requiere para la fusiónmitocondrial y montaje de la sintasa G? G /5'8 y e#ciente para larespiración ->>1. Esta nueva función de 9*/, distinta de su función

anti/apoptótica puede explicar la insu#ciencia cardiaca observada en9*/ nulo ratones, en los que los cardiomiocitos ex!ibió estructuramitocondrial aberrante y defectos en la respiración que no fueronrescatados por Iax IaH deleción -?? 1, aunque los defectos fueronparcialmente rescatados por la eliminación de la ciclo#lina $, unregulador clave del poro de transición de permeabilidad mitocondrial-?1. 8or lo tanto existe una regulación de la actividad apoptótica deIcl/: de proteínas relacionadas por proteínas de fusión #sión y por elcontrario la regulación de la actividad de la proteína #sión fusión porIcl/: de proteínas relacionadas. o que no está claro es si lasactividades de proteínas Icl/: y Iax IaH, en particular, en laapoptosis y la #sión fusión son exclusivos. El aumento de lafragmentación mitocondrial toma lugar durante la apoptosis sugiereque la actividad pro/fusión de IaH Iax es suprimida por susfunciones pro/apoptóticos, pero se carece de pruebas formalesexperimental apoyar esto. $el mismo modo, no se sabe si lareducción de la fosforilación oxidativa resultante del aumento de la#sión puede contribuir a la susceptibilidad celular a la apoptosis.Ginalmente, no está claro si la dinámica mitocondrial alteradacontribuye a la actividad oncogénica de miembros de la familia Icl/:clave, tales como Icl/: o Icl/M que son sobre/expresado en ciertos

tumores malignos !umanos -?:1. 8or ejemplo, el aumento deexpresión de Icl/M en tumores puede promover la #siónmitocondrial, como se ve en las neuronas ->=1, que a su ve sepredijo para limitar la fosforilación oxidativa mitocondrialpromoviendo así el efecto 2arburg.

G%KU(5 : N papeles duales y aparentemente opuestas de miembros de la familiaIcl/: y proteínas de #sión fusión en la apoptosis y la dinámica mitocondrial. #sióny fusión proteínas mitocondriales parecen modular la apoptosis a través de

actividades que son distintas desus roles en la dinámica mitocondrial, pero que involucran a miembros de la familiaIcl/:. 8or el contrario, los miembros de la familia Icl/: modulan la #siónmitocondrial y la fusión de una manera que parece ser independiente de susfunciones en la apoptosis.


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G%KU(5 : N papeles duales y aparentemente opuestas de miembros de la familiaIcl/: y proteínas de #sión fusión en la apoptosis y la dinámica mitocondrial. #sióny fusión proteínas mitocondriales parecen modular la apoptosis a través deactividades que son distintas de sus roles en la dinámica mitocondrial, pero queimplican miembros de la familia Icl/:. 5 la inversa, los miembros de la familia Icl/:modulan la #sión mitocondrial y la fusión de una manera que parece serindependiente de sus funciones en la apoptosis.

MASA MITOCONDRIAL ALTERADA EN EL CÁNCER & BIOGENESIS!ERSUS MITOFAGIA

masa mitocondrial en las células está regulada por tanto los cambiosen la biogénesis mitocondrial y mitofagia, dos procesos que estánestrec!amente reguladas en respuesta a estrés celular, incluyendo ladisponibilidad de nutrientes, el da"o oxidativo, y el estado redox.biogénesis mitocondrial y mitofagia son ambos in;uenciados por laactividad de los oncogenes clave y supresores de tumores y granparte recientemente se !a descubierto acerca de cómo estosprocesos se coordinan en células cultivadas y en modelos de ratón.Cin embargo, sorprendentemente poca evidencia disponible queexamina los cambios en la masa mitocondrial en tumores primarios invivo. Cobre la base de lo que se conoce acerca de la regulación de la

masa mitocondrial en líneas de células tumorales, se podría esperarque los cambios en los cánceres podrían estar vinculados a las


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lesiones oncogénicas especí#cas, para la ampli#cación por ejemplo, c/9yc, o para efectos regionales localiadas de !ipoxia isquemia, o de!ec!o sean re;ectante o contribuir a la evolución de la!eterogeneidad del tumor. &uestros datos identi#ca una variaciónsigni#cativa en la masa mitocondrial entre los tumores en diferentes

individuos -Gigura @1, pero si esto se relaciona con el grado del tumor,subtipo molecular, la respuesta al tratamiento y o la supervivencialibre de recurrencia no está claro. Cin embargo, esto seríaclínicamente relevante si se permite la mejora de la estrati#cación delos pacientes de cáncer para los propósitos de tratamiento.

BIOG#NESIS MITOCONDRIAL EN EL CÁNCERbiogénesis mitocondrial implica la replicación del genomamitocondrial y expresión coordinada de ambos productos génicoscodi#cados nucleares y mitocondriales -@, ?@, ?01. proteínascodi#cadas nucleares críticos mitocondriales, como 'fam, 'fb:, y el5(& mitocondrial polimerasa -8olrmt1 se convierten en el citosol ycodi#can una secuencia mitocondrial de orientación que permite suimportación regulado en la red mitocondrial en los que se clasi#canpara la función -?41. proteínas E'* clave -subunidades de &$ y elcitocromo b, por ejemplo1 son codi#cadas por el genoma mitocondrialy desde estas proteínas se traducen en la matri mitocondrial,coordinan inducción de t(&5s mitocondriales codi#cada y también serequiere la expresión de r(&5 -?01. 'odo el proceso es muy sensibleal estrés redox, la disponibilidad de nutrientes, y la función

mitocondrial -?0, ?71 y los resultados de la biogénesis mitocondrialdefectuoso en la letalidad embrionaria y la enfermedad -@, ?


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biogénesis mitocondrial, el metabolismo celular, y respuestas anti/oxidante a través de la activación coordinada de los factores detranscripción mencionados anteriormente, incluyendo &(G:, E((F, y885( -?@, ?71.el suministro de nutrientes y balance de energía en la célula modula

la actividad de 8K*/F, tanto a nivel transcripcional y post/traduccional -?71 -Gigura 01. as células responden a da"omitocondrial por el aumento de la biogénesis mitocondrial y esta estambién dependiente en !asta reguladas expresión 8K*/F -,:1. 8K*/F está transcripcionalmente activa por 885(s, m')( -queactJan sobre BB1, y *(EI -aguas abajo de la se"aliación de 8651que conduce a un aumento de la biogénesis mitocondrial -?71. En elplano posterior a la traducción, 8K*/F está regulada tanto por lafosforilación y la acetilación

G%KU(5 0 N Lías de se"aliación que regulan la biogénesis en respuesta al estrés.masa mitocondrial se incrementa en respuesta al estrés de nutrientes mediante elaumento de la biogénesis mitocondrial. El peroxisoma proliferador activado delreceptor gamma/co/activador /alfa -8K*/F1 es clave para la coordinación de lasrespuestas a la disponibilidad de nutrientes y la inducción de la biogénesis a travésde su co/activación de &(G :, E((F, P, Q, y 885(. Estos factores de transcripcióninducen la expresión de los genes nucleares codi#cados clave, como 'fam y

polimerasas mitocondriales, pero también inducen la expresión de las enimasmetabólicas activa en las mitocondrias y otras proteínas que se importan en la


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mitocondria. proteínas codi#cadas mitocondriales requeridas para la función de lacadena respiratoria también se inducen secundaria a las acciones de 8K*/F y susproteínas relacionadas, 8K*/P, y 8(*. 'anto p4@ -a través de la in!ibición de la8K*/F1 y c/9B* -a través de la activación de 8K*/P1 modulan la biogénesis. osdatos recientes pone de relieve un papel para la actividad de 8K*/F 9%'G induciday el metabolismo mitocondrial en un subconjunto de los melanomas !umanos, que

es sensible a los in!ibidores de I/(af -desde I/(af bloquea la acción de 9%'G en8K*/F1.

En resumen, la evidencia sugiere que el tumor es la promoción de labiogénesis mitocondrial mediante el aumento de metabolito y energíageneración ación, y de !ec!o la biogénesis está reguladopositivamente por el oncogén c/9yc y reprimidos por el supresor detumores p4@. Cin embargo, un argumento diferente sugiere que laproducción de nuevas mitocondrias sanas puede ser de supresióntumoral mediante la promoción del metabolismo oxidativo, lo que

limita ()C y la estabiliación de A%G/F. 8or lo tanto, si la biogénesismitocondrial promueve o limita el cáncer puede depender delcontexto, por ejemplo, tipo de tejido, la etapa de progresión del tumoro en tensiones exógenos especí#cos presentes en el microambiente.

MITOFAGIA EN EL CÁNCER9acro/autofagia es un proceso catabólico que desempe"a un papelde limpiea en la eliminación de agregados de proteínas y orgánulosestá averiado, tales como las mitocondrias, y también se activa enrespuesta a la privación de nutrientes para proporcionar energía -:7/@?1. a forma especialiada de la autofagia en el que lasmitocondrias son blanco especí#co de la degradación en elautop!agolysosome se conoce como mitofagia. &umerosos estudiosindican que la fragmentación mitocondrial y despolariación de lamembrana mitocondrial mitofagia precede -70, 74, @1 y se !asugerido que mitofagia y la fusión se suertes de disfuncionesmitocondrias funcionales -0@1 opuestas. #sión mitocondrial es unafuente importante de las mitocondrias despolariadas y por elcontrario fusión es selectivo para la mitocondria polariada y querespiran -@, @:1. En respuesta a la privación de nutrientes, lasmitocondrias sanas están protegidos de la autofagia mitocondrial

mediante la fusión resultante de la 865 inducida baja regulación de laactividad $rp -70, 741, mientras disfuncional despolaria lasmitocondrias parecen estar dirigidos especí#camente para ladegradación, posiblemente debido a la depleción selectiva proteínade fusión )pa/, que se escinde proteolíticamente en respuesta a ladespolariación -@@, @01.5 raí de la fragmentación y la despolariación, mitocondrias estándirigidos a p!agop!ore membranas a través de un nJmero crecientede los mecanismos -#gura 41 que incluye los productos de los genes8arHin 8%&6 que están mutados en la enfermedad de 8arHinson!umano -@=1, así como la I&%8@ proteínas &%M que son inducible por

!ipoxia y regulado por los supresores de tumores clave como (I yp4@ -@41.


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"AR(IN Y "IN() EN LA MITOTOFAGIA8%&6 -8'E& inducida putativo quinasa/1 es una serina treoninaquinasa que se somete a la proteolisis dependiente de la tensión en el%99 en las mitocondrias sanos, pero se acumula en la )99 en

respuesta a la despolariación -@7, @


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la transcripción de 8K*/F expresión -41, en consonancia conmJltiples funciones de 8arHin en la !omeostasis mitocondrial. Esevidente que todavía queda muc!o por comprender acerca de laimportancia de estos interconexión funciones de 8arHin 8inH ydinámica mitocondrial, la autofagia, y la biogénesis de la #siología

celular.

8arHin !umana !a sido asignado a un sitio frágil comJn en elcromosoma 7q:4/q:7 que se encuentra elimina en ovario, pulmón, ycáncer de mama -4:1 y ratones mutantes 8arHin son susceptibles alos tumores de !ígado espontáneas -4@1. 8arHin también se !ademostrado para promover la absorción de lípidos por los!epatocitos, por la modulación de volumen de negocios de la ácidograso de la proteína *$@7 de unión. 5demás, los ratones nulos 8arHinson resistentes a la ganancia de peso y resistencia a la insulinainducida por la alimentación de una dieta alta en grasa -401. Cinembargo, no está claro si esta función en el metabolismo de lípidosen el !ígado se re#ere a la función de 8arHin en la prevención detumores en el !ígado en ratones. 8arHin también !a sido identi#cadacomo un gen diana p4@ e informó para evitar el efecto 2arburg ypromover el metabolismo oxidativo, probablemente a través deefectos sobre la integridad mitocondrial -441 que proporciona otromecanismo para explicar cómo funciona 8arHin como un supresortumoral. Cin embargo, el papel de 8arHin como un supresor de tumorestá en contradicción con los datos que sugieren que mitofagia es yse requiere para mantener una piscina saludable de las mitocondrias

que son funcionales para el ciclo de '*5 y otros aspectos delmetabolismo sobre el que las células tumorales dependen para quepromueve el crecimiento tumoral - 47, 4


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G%KU(5 4 N las vías de la autofagia. Ce requiere rotación de las mitocondrias en elautofagosoma -autofagia1 para mantener una piscina saludable de las mitocondrias.os defectos en consecuencia mitofagia en la acumulación de las mitocondriasdisfuncionales. $os vías principales se !an identi#cado que regulan la orientación

de las mitocondrias a la autop!agosomeS -51 la vía 8inH 8arHin en la que laactivación de la quinasa 8inH siguiente despolariación mitocondrial conduce a lafosforilación de 9itofusina por 8inH, que actJa entonces como un receptor para el8arHin. El reclutamiento de 8arHin, una ubiquitina ligasa E@, da lugar a laubiquitinación de mJltiples sustratos mitocondriales, pero cómo esto conduce amitofagia sigue siendo un tema de debate, y las posibles explicaciones de cómofunciona 8arHin se destacan en el cuadro de inserciónT -I1 Una vía alternativaimplica la actividad de I&%8@ y &ix, ambos de los cuales son inducible por !ipoxia,sino también regulada por Gox)s, E:Gs y p4@. I&%8@ y &%M tienen tanto !ademostrado que interactJan directamente con *@ procesado a través de un motivo%( conservado en sus extremos terminales amino. Esta interacción !a sidopropuesto para explicar cómo I&%8@ y &ix se dirigen a la mitocondriaautofagosoma. 'anto I&%8@ y &%M también se sabe que interactJan con (!eb, y con

Icl/: Icl/M pero la importancia de estas interacciones para mitofagia no estánclaras.


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