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Acta Otorrinolaringol Esp. 2010;61(2):149–159

0001-6519/$ - seedoi:10.1016/j.oto

�Autor para cor

Correo electro

REVISI �ON

Discinesia ciliar primaria. Ciliopatıas

Miguel Armengot Carcellera,�, Manuel Mata Roigb, Xavier Milara Pay�ab yJulio Cortijo Gimenoc

aServicio de Otorrinolaringologıa, Hospital General Universitario, Facultat de Medicina, Universitat de Val �encia, Valencia,EspanabFundacion para la Investigacion, Hospital General Universitario, Valencia, EspanacFacultat de Medicina, Universitat de Val�encia, Fundacion para la Investigacion, Hospital General Universitario, Valencia,Espana

Recibido el 4 de diciembre de 2008; aceptado el 12 de enero de 2009Disponible en Internet el 8 de octubre de 2009

PALABRAS CLAVESındrome deKartagener;Sinusitis:Bronquiectasias;Situs inversus;Sındrome de Usher;Retinitis pigmentosa;Oncog �enesis

front matter & 2008rri.2009.01.013

respondencia.

nico: miguel.armeng

ResumenLa discinesia ciliar primaria es un trastorno gen �eticamente determinado que se caracterizapor un movimiento ciliar alterado o ausente. Genera un d �eficit en el aclaramientomucociliar que se manifiesta clınicamente como infecciones cronicas de vıas a �ereasconstantes desde el nacimiento, ası como esterilidad masculina por inmovilidad delespermatozoide y situs inversus en el 40–50% de los pacientes (sındrome de Kartagener). Eldiagnostico se basa en el estudio de la movilidad ciliar mediante vıdeo de alta resoluciondigital y alta velocidad, complementado con el estudio de la ultraestructura ciliar. Laamplia distribucion ciliar en el organismo y sus numerosas funciones hacen que su patologıaorigine, adem�as de la discinesia ciliar primaria, otras ciliopatıas.& 2008 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSKartagener’ssyndrome;Sinusitis;Bronchiectasis;Situs inversus;Usher’s syndrome;Retinitis pigmentosa;Oncogenesis

Primary ciliary dyskinesia. Ciliopathies

AbstractPrimary ciliary dyskinesia is a genetically inherited syndrome characterized by ciliaimmotility or dysmotility. Deficiency in mucociliary clearance produces chronic respiratoryinfections since birth, male sterility by spermatozoid immotility and situs inversus in40–50% of patients (Kartagener’s syndrome). Diagnosis is made by analyzing cilia motilitywith high-speed digital video and ciliar ultrastructure. The wide distribution and functionsof the cilia in the body mean that this dysfunction can generate other ciliopathies apartfrom primary ciliary dyskinesia.& 2008 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

ot@gmail.com (M. Armengot Carceller).

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M. Armengot Carceller et al150

Introduccion El cilio respiratorio brota como un crecimiento externo

Los cilios y flagelos son proyecciones de la c �elula, rodeadaspor la membrana celular que ejercen diversas funcionesbiologicas. Est�an presentes en los protozoos, los animales yalgunas plantas. En el organismo humano hay, al menos, 9categorıas de cilios u organelas derivadas con distintascaracterısticas y funciones biologicas, aunque casi todas lasc �elulas, en algun momento de su evolucion, tienenestructuras ciliares que intervienen en la division celular1

(tabla 1).El cilio interviene en el desarrollo embrionario, la

polaridad de muchas c �elulas, el mantenimiento de lahomeostasis, en funciones sensoriales (oıdo, vista, olfato),transportadoras y en la division celular. Esta amplia variedadde funciones implica una gran complejidad morfologica ygen �etica2. La funcion transportadora imprime movilidada la propia c �elula, como es el caso del espermatozoide, o alos materiales situados sobre la superficie celular, comoes el caso de las c �elulas ciliadas del aparato respiratorio,transportadoras de moco, o las c �elulas de las trompas deFalopio, transportadoras del ovulo, o las transportadores dellıquido cefalorraquıdeo en los ventrıculos cerebrales. Lasfunciones sensoriales visuales y homeost�aticas se funda-mentan en otra propiedad de los cilios: la proteına detransporte intraflagelar presente en �estos genera unmovimiento de mol �eculas y proteınas en direccion ante-rograda y retrograda, con relacion a la c �elula, capaz demantenerlas3. Adem �as, pueden actuar como mecano yquimiorreceptores, como acontece en los cilios del oıdointerno y en los olfatorreceptores, respectivamente4.

Tabla 1 Cilios u organelas derivadas de cilios en el organismo

Categorıa Patron Movil

Cilios propulsores de moco 9+2 SıDY Batida ciliar

Cilios propulsores de agua 9+2 SıDY Batida ciliar

Cilios nodales 9+0 SıDY En vortice

Monocilios 9+2/9+0DY

Sı

Cilios rudimentarios 9+0No DY

Improbable

Cilios olfatorios 9+2 NoNo DY

Cilios fotorreceptores 9+0 NoNo DY

Flagelo espermatozoide 9+2 DY SıDY Flagelar

Kinocilio 9+2 DYDY

?

DY: dineına.

celular desde un cuerpo basal al que est �a unido, al quetambi �en se lo conoce como centrıolo, que consiste en 9tripletes de microtubulos perif �ericos. La parte que emergede la superficie celular, conocida como axonema, tiene lacl�asica estructura de ‘‘9+2’’: 9 pares de microtubulosperif �ericos que rodean a un par central, todo ello envueltopor la membrana celular. Cada doblete de tubulos pe-rif �ericos tiene dos brazos de dineına (externo e interno) quecontienen la proteına motriz del cilio. Los brazos de dineınason los causales de que los microtubulos se deslicen unossobre otros y el cilio se mueva. Tambi �en est�an las uniones denexina, que mantienen el cilio intacto durante la batida. Lostubulos centrales est�an rodeados de una vaina central que seune a los dobletes perif �ericos mediante los brazos radiales yque actuan como el esqueleto que salvaguarda la estructuradel cilio (fig. 1).

Junto a este patron ciliar, encontramos tambi �en cilios enel organismo con estructura ‘‘9+0’’, es decir sin el par demicrotubulos centrales. La mayorıa de ellos, exceptuandolos cilios nodales del embrion, son inmoviles y sus funcionesno son bien conocidas, aunque en muchas c �elulas tienen unafuncion sensorial5.

La amplitud de la distribucion y las funciones org�anicasdel cilio hace que su disfuncion se relacione, adem �as de conla discinesia ciliar primaria (DCP), con un amplio numero deenfermedades. Son las conocidas actualmente como cilio-patıas1,6–8:

�

hum

Hidrocefalia cong �enita.

� Ceguera progresiva (retinitis pigmentosa).

ano

Tamano Localizacion

6 m� 2 m (200/c �elula) Cilios respiratorios de lasvıas a �ereas altas y bajas,oıdo medio

10–15m (1 o m�as/c �elula) Ep �endimo ventrıculoscerebrales ductostesticulares, trompas deFalopio

5 m (1/c �elula) Embrion, 7–8 dıaspostcoito

1/c �elula Endotelio corneafolıculostiroides

2–3 m (varios /c �elula) C �elulas gliales,condrocitos, fibroblastos,casi todas las c �elulas

50 m (20/c �elula) Epitelio olfatorio

1/c �elula Retina: conos ybastones

45 m (1/c �elula) Espermatozoide

1/c �elula Oıdo interno

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Figura 1 Corte longitudinal (A) y transversal (B) de cilios respiratorios nasales. 1: cuerpo basal. 2: axonema ciliar. 3: membranacelular. 4: pares de tubulos perif �ericos. 5: par de tumulos centrales. Flechas: brazos internos y externos de dineına.

Discinesia ciliar primaria. Ciliopatıas 151

�

Hipoacusia neurosensorial (sındrome de Usher). � Retraso mental. � Insuficiencia renal cronica (rinon poliquıstico y nefronop-

tisis).

� Polidactilia. � Sındrome de Bardet Bield: obesidad, hipogenitalismo,

debilidad mental, defectos craneales, retinitis pigmen-tosa, sindactilia.

� Complejas enfermedades cong �enitas cardıacas, especial-

mente desordenes de la lateralidad.

� Atresia biliar. � Atresia esof�agica, reflujo severo.

Sin embargo, la DCP es el sındrome clınico m�as frecuentey con mayor repercusion relacionado con la disfuncion ciliar.La DCP, tambi �en conocida como sındrome de inmotilidadciliar (SIC), es un trastorno hereditario, autosomico recesi-vo, que afecta aproximadamente a 1/10.000–60.000 perso-nas9. Incluye un grupo de enfermedades en las que los ciliosrespiratorios son inmoviles (SIC), el movimiento ciliar esdiscin �etico e ineficaz (DCP) o no hay cilios (aplasia ciliar);este ultimo supuesto es de una extrema rareza1,6,9,10. LaDCP y el SIC son t �erminos sinonimos desde el punto de vistaclınico y patog �enico: la inmovilidad y la discinesia conducena una ausencia de transporte mucociliar, estasis de lassecreciones respiratorias con sus consecuencias: infeccionescronicas de vıas respiratorias altas y bajas desde elnacimiento10,11. El trastorno de la movilidad tambi �en afectaal flagelo del espermatozoide y a los cilios de la trompa deFalopio, en estos casos es comun la esterilidad en losvarones y una fertilidad reducida en las mujeres.

La ineficacia de los cilios nodales embrionarios hace quela asimetrıa de los organos internos se disponga al azar, porlo que aproximadamente el 50% de estos pacientes tienen unsitus inversus total. Durante muchos anos se ha conocidocomo sındrome de Kartagener la asociacion de sinusitis,

bronquiectasias y situs inversus. Sin embargo, las bron-quiectasias no aparecen en el nacimiento y se desarrollanposteriormente como consecuencia de la infeccion cronica,por lo que actualmente este sındrome queda definido por lacoexistencia de DCP y situs inversus12–13, con una preva-lencia de 1/20.000–40.000 individuos10.

Aunque su presentacion clınica es bastante homog �enea(tos productiva cronica, rinorrea y rinitis cronica desde elnacimiento, sinusitis cronica, agenesia de senos frontales ysitus inversus en el 50% de los pacientes), su morfologıa esmuy heterog �enea. El defecto ultraestructural m�as frecuentees la ausencia total o parcial de dineına, pero hay casos conuna estructura ciliar normal1,13,14. Adem�as, hay multitud dedefectos ciliares adquiridos por la accion de g �ermenes otoxicos (discinesia ciliar secundaria [DCS]) que se debediscriminar de los cong �enitos. La gran cantidad de polip �ep-tidos implicados en la constitucion del cilio implica tambi �enun gran numero de genes determinantes en su funcion,dificultado el tambi �en heterog �eneo diagnostico gen �etico.

El diagnostico precoz de la DCP tiene significativosefectos beneficiosos en la morbilidad de la enfermedad. Lafuncion pulmonar de estos pacientes es mucho peor cuandose los diagnostica en la edad adulta y no han llevado untratamiento adecuado6. Pero la escasa frecuencia de estesındrome ha hecho que su diagnostico sea muchas vecestardıo y que su incidencia est �e infravalorada15,16. Esnecesario, por lo tanto, establecer puntos de diagnosticoprecoz de la enfermedad en todos los paıses.

Bases gen �eticas de la DCP

La DCP tiene un patron hereditario autosomico recesivo, sinpredileccion por el sexo y la raza9, aunque se han descritocasos con una posible herencia ligada al cromosoma X17. Lacomplejidad molecular del axonema ciliar, en el que se han

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Tabla 2 Manifestaciones de la discinesia ciliar primariaen los distintos organos del cuerpo humano

�Organo Manifestacion clınica

Pulmon Distr �es respiratorio neonatalBronquitis recurrentesBronquiectasias

Oıdo Otitis media secretoriaOtitis media cronica

Fosas y senos Sinusitis cronicaHipoplasia de senos, ante todofrontales

Tractogenitourinario

Infertilidad masculinaMujer: fertilidad disminuıda,embarazo ectopico

Lateralidadorg�anica

Situs inversus totalisSitus ambiguus (heterotaxia)

Sistema nerviosocentral

Hidrocefalia (rara)

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descrito al menos 250 proteınas, implica que haya muchosgenes candidatos; por lo tanto, la DCP es gen �eticamentemuy heterog �enea17,18. Hasta ahora, mutaciones en tresgenes que codifican la dineına (DNAI1 en el cromosoma9p13–21, DNAH5 en el cromosoma 5p15–5p14 y DNAH11en el cromosoma 7p15.3–21) se han asociado con unaminorıa de casos de DCP (30%). Junto a �estos se hacomunicado una variante de la DCP transmitida por elcromosoma X relacionada con la retinitis pigmentosa,causada por mutaciones del RPGR (gen regulador de laguanesina trifosfatasa de la retinitis pigmentosa)17. Haymuchos otros genes candidatos que codifican componentesdel cilio: DNAH7, DNAH9, DNNI2, AK76,12,17–19.

Los cilios sensoriales son m�as ubicuos en el organismo, yse encuentran en muchos de los tejidos: rinon, epitelioolfativo, oıdo interno y retina, y su disfuncion da comoresultado un gran numero de fenotipos. Ası, se hanencontrado diversas mutaciones del gen RPGR en pacientescon retinitis pigmentosa, a veces en relacion con hipoacusianeurosensorial (sındrome de Usher)20,21.

Tabla 3 Sıntomas y signos de sospecha de discinesiaciliar primaria en la infancia. La evidencia aumenta si sepresentan combinados

Rinitis neonatal y continuaDistr �es respiratorio en reci �en nacido sano a t �erminoTos productiva desde el nacimiento y rinitisSitus inversusOtorrea prolongada tras drenaje timp�anicoBronquiectasias ‘‘sin causa’’Ninos con problemas recurrentes e infecciones

pulmonares recurrentes que requieren tratamientoantibiotico continuo ‘‘sin causa’’

Manifestaciones clınicas

Las manifestaciones de la disfuncion ciliar cong �enita secaracterizan porque se presentan ya desde el nacimiento,por su evolucion clınica cronica y constante y por su ampliadistribucion (afectan de forma simult�anea a todos losorganos en los que los cilios ejercen su funcion). La formaclınica de presentacion m�as caracterıstica y siemprepresente es, pues, la infeccion respiratoria simult�anea devıas altas y bajas, permanente y desde el nacimiento. Sinembargo, a lo largo de la vida el cuadro clınico puede variar,aunque persiste siempre este denominador comun (tabla 2).En la tabla 3 se recogen los hallazgos clınicos que nos debenhacer sospechar una DCP en la infancia, sobre todo si sepresentan de forma combinada en un mismo paciente.

En el perıodo prenatal un situs inversus es un indicio deDCP. Aunque en la mayorıa de los casos con esta asimetrıa nohay discinesia ciliar, siempre es un signo de sospecha, dadoque el situs inversus afecta al 0,001% de la poblaciongeneral, pero a casi el 50% de estos enfermos.

Durante el periodo neonatal es comun presntar disnea oneumonıa sin otra ‘‘causa predisponente’’. Un situs inversuso un antecedente familiar positivo para la enfermedaddeben orientarnos en la sospecha diagnostica. Una rinorreaconstante desde el primer dıa de vida es un signo muysospechoso de DCP, los padres dicen que el nino ‘‘ha nacidocon un resfriado’’.

En la infancia es caracterıstica una tos productiva cronicadiaria, con expectoracion mucopurulenta, que se incremen-ta con el crecimiento del nino. La sintomatologıa aumentaen el curso del dıa, contrariamente a lo que acontece en losfumadores, en los que es mayor por la manana. Los ninos sondiagnosticados, en ocasiones, de asma atıpico que noresponde al tratamiento habitual6,12. Las bronquiectasias‘‘idiop �aticas’’ acontecen en el 10% de estos ninos y son unimportante argumento en el cribado de la DCP22, adem�asde rinitis con rinorrea mucopurulenta pertinaz, que respon-de mal a los tratamientos habituales, a veces complicadacon sinusitis en los ninos mayores, que no mejoran ni contratamiento quirurgico. La poliposis nasal es rara y m�as

comun en la fibrosis quıstica. Durante la infancia estambi �en caracterıstica la otitis media secretoria, compli-cada con otitis medias agudas de repeticion. La colocacionde drenajes transtimp �anicos no mejora la otitis y se sigue deotorrea permanente hasta que los drenajes se extruyen. Losproblemas oticos mejoran con la edad, aunque no desapa-recen y una hipoacusia de transmision permanente es lanorma23.

Durante la adolescencia y la edad adulta persiste lasintomatologıa descrita y aparecen otros problemas. Escaracterıstica la ocupacion parcial o total de todos los senosparanasales por tejido blando y secreciones, ası comohipoplasia de senos paranasales en general y, sobre todo,aplasia de senos frontales, puesta de manifiesto al realizaruna tomografıa computarizada (TC) (fig. 2), consecuencia dela ausencia del efecto eutrofico neumatizador de la mucosaenferma.

Aunque las bronquiectasias pueden aparecer ya en lainfancia, es en el adulto cuando se hacen constantes entodos los pacientes y generan la clınica y las complicacionescaracterısticas. A la auscultacion se manifiestan por crepi-tantes, ocasionalmente con sibilantes que pueden simularasma. Las bronquiectasias, cilındricas o saculares, afectan a

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Figura 2 Hallazgos radiogr �aficos en la discinesia ciliar primaria y el sındrome de Kartagener. A: hipoplasia de senos paranasalesocupados por tejido inflamatorio. B: aplasia de senos frontales. C: dextrocardia y bronquiectasia bilaterales.

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los lobulos medios e inferiores y la lıngula (fig. 2), adiferencia de la fibrosis quıstica, en la que se localizan en loslobulos superiores. Otros hallazgos radiogr�aficos en el toraxde estos pacientes incluyen multiples nodulos difusos de m�asde 2mm de di�ametro, probablemente por bronquiolitis,hiperinsuflacion de grado moderado, condensaciones peri-bronquiales y atelectasias24,25. La funcion pulmonar puedeser normal, pero a menudo hacia la tercera d �ecada de lavida hay una deficiente funcion ventilatoria pulmonar que vadesde leve a severa. Es consecuencia de las elevadasconcentraciones de mediadores inflamatorios generadospor la infeccion permanente.

La cefalea es una queja comun entre estos pacientes.Puede estar relacionada con la reagudizacion de la sinusitiscronica, pero puede persistir en periodos estables. Unaposible causa de la cefalea en estos pacientes es lahidrocefalia, que se ha descrito en algunos enfermos conDCP, y est�a en relacion con la disfuncion de los cilios delep �endimo y el drenaje del lıquido cefalorraquıdeo26.Distintos estudios indican, sin embargo, que la incidenciade la hidrocefalia en la DCP es escasa1.

En el adulto se hacen patentes los problemas defertilidad, cuyo estudio puede llevar al diagnostico. Lamayorıa de los varones tienen espermatozoides vivos peroinmoviles, por lo que son inf �ertiles. Un pequeno porcentaje(o 20%) son f �ertiles, dado que las estructuras del cilio y elespermatozoide son similares, pero su composicion poli-peptıdica es diferente27. Otro factor que contribuye a lainfertilidad masculina es la ausencia de actividad ciliar enlos ductos eferentes testiculares, que dificulta la salida delos espermatozoides3. La deficiente actividad de los cilios enla trompa de Falopio interfiere con el normal transporte delovulo hacia el utero, por lo que la fertilidad femeninatambi �en est�a reducida en un 50% y el numero de embarazosectopicos, incrementado3,9,28.

Diagnostico

Salvo en los casos con evidencia clınica clara en que hay situsinversus y sintomatologıa respiratoria concomitantes, antesde proceder a estudios ciliares especıficos ser�a necesariodescartar otras causas de infeccion cronica respiratoria,fundamentalmente la fibrosis quıstica, la alergia respiratoriay d�eficit inmunitarios6,29. Hay tests especıficos para diag-nosticar estas enfermedades:

�

Test del sudor: concentraciones de cloruros 480mmol/lson tıpicas de la fibrosis quıstica. El diagnostico seconfirma con el hallazgo de un genotipo compatible conla enfermedad. � Cuantificacion en sangre de inmunoglobulinas y sus

subclases para descartar un d �eficit inmunitario. Puedecoexistir con una DCP.

� Pruebas al �ergicas para descartar una alergia. Puede

coexistir con una DCP.

Hay pruebas de cribado de la DCP, utiles en medios en queno se dispone de pruebas especıficas. Pero el diagnosticodefinitivo se basa en el estudio de la movilidad y laultraestructura ciliares y siempre deber�a llevarse a cabopara confirmar la enfermedad.

Pruebas de cribado

Determinacion del oxido nıtrico nasal exhalado y medida deltransporte mucociliar.

1.

�Oxido nıtrico nasal exhalado (NOn): el NOn es muy bajo oest�a ausente en pacientes con DCP. Su determinaciontiene una sensibilidad del 95% y una especificidad del 90%

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en pacientes con sospecha clınica de DCP30–32. Sinembargo, siempre se requiere un test de confirmacion,dado que en otras condiciones, como la fibrosis quıstica,el NOn puede estar tambi �en muy bajo6,12 y no es posiblesu determinacion adecuada en ninos pequenos33, periodoen el que el diagnostico es m�as importante.

2.

Medida del aclaramiento mucociliar: hay diversos m �etodosde estudio del transporte mucociliar nasal. El cl�asico testde la sacarina es siempre difıcil de interpretar eirrealizable en ninos, dado que requiere una colaboraciondel paciente imposible en el nino pequeno33,34. Losm�etodos con trazadores radioisotopicos son los m�asrentables y objetivos y pueden realizarse a cualquieredad, incluso en el reci�en nacido34,35. Sin embargo, elestudio del transporte mucociliar es una prueba con altaespecificidad pero con baja sensibilidad: un transportemucociliar nasal normal descarta la DCP, pero si el testest�a alterado, no podemos diagnosticar una DCP, dado quehay muchas otras enfermedades que pueden producir unaalteracion del transporte, sobre todo las DCS.

Pruebas diagnosticas

El diagnostico de la DCP se fundamenta en el an�alisis de lafrecuencia y la forma de la batida ciliar. El estudio de laestructura ciliar mediante microscopia electronica (ME) estambi �en diagnostico en caso de que se encuentren defectosciliares tıpicos de la DCP, pero el 10–20% de los pacientes conDCP muestran una ultraestructura normal12, por lo que unanormalidad no excluye el diagnostico. Ambos requieren latoma de muestras de c �elulas ciliadas de epitelio respirato-rio, de fosas nasales, mucho m�as accesibles, o bronquiales.Estas muestras solo deben contener c �elulas ciliadas, por loque el cepillado y, m�as rentable, el curetaje son las t �ecnicasindicadas para su obtencion. Parte de la muestra puedeutilizarse tambi �en para cultivos celulares sobre los quepracticar estudios posteriormente.

1.

Estudio de la batida ciliar: sistema de imagen mediantevıdeo de alta resolucion digital y alta velocidad (DHSV:digital high speed video). Permite un estudio preciso de labatida ciliar, que se puede ver en diferentes planos, adiferentes velocidades e incluso imagen a imagen36. Lamuestra se deposita inmediatamente tras la toma en unasolucion de medio de cultivo celular, de donde se puedeobtener m�as muestras para su observacion directa enmicroscopio. Una c�amara digital de alta velocidad aco-plada al microscopio permitir�a grabar el movimiento ciliarpara, posteriormente, analizarlo. Un programa inform�aticoaplicado sobre las im�agenes facultar�a la determinacion de:� Frecuencia de batida ciliar: cada laboratorio

determinar �a sus valores normales. Como dato orien-tativo una frecuencia de batida por encima de 9Hz(540 batidas por minuto) debe considerarse normal.� Patron-forma de la batida ciliar. Estudio preciso,

imagen por imagen, para determinar que la batidaes normal y en sus dos ciclos caracterısticos: una fasede movimiento eficaz, en la que el cilio se extiende entoda su longitud, y una de recuperacion, cuando elcilio se dobla y vuelve a la posicion inicial para iniciarde nuevo la batida.

Ambas determinaciones son necesarias, dado que lafrecuencia de batida puede ser normal, pero elmovimiento, discin �etico37.� Hay una forma alternativa e indirecta de determinar

una batida ciliar eficaz: el test de rotacion celular. Silas c �elulas rotan sobre sı mismas en el medio decultivo, significa que su movimiento ciliar es eladecuado12. Si no es posible obtener c �elulas sueltasen la primera muestra, se practica un cultivo celular yvarias semanas despu �es se trata con pronasa paraseparar las c �elulas: las c�elulas sanas rotan constante-mente38.

2.

Estudio de la ultraestructura ciliar: en este caso labiopsia se sumerge en glutaraldehıdo y se procesa para suestudio mediante ME. Se examinan cortes transversalesde cilios y se analizan los distintos componentes delaxonema. La valoracion exacta de una posible alteracionrequiere personal experto y criterios especıficos, tantocuantitativos como cualitativos, sobre las distintasestructuras ciliares a estudiar desde un punto de vistadiagnostico. Se debe analizar entre 10 y 100 cortestransversales por paciente. Se considera ausencia dedineına cuando el numero medio de brazos de dineınacontados es menor de 2 por corte tranversal. Lossupuestos que vienen a continuacion son d �eficit parcialesde dineına: a) consideramos ausencia de brazos internosde dineına cuando esta media eso0,6 por cortetransversal yo1,6 referido a los brazos externos; b)pocos brazos de dineına externos o internos si la mediaeso7 y 3, respectivemente, y c) brazos cortos de dineınasignifican una corta proyeccion de ellos en comparacioncon los cilios normales. La orientacion ciliar determinadapor la disposicion de los tubulos centrales es normal si lavariacion es menor de 281. Alteraciones del patron 9+2 seconsideran significativas si afectan a m�as del 30% de losaxonemas ciliares13,14,38.

La DCP es morfologicamente heterog�enea, por lo quepodemos encontrar diversas alteraciones ciliares cong�enitasdescritas en la literatura1. Los defectos ciliares m�as frecuen-tes, que afectan al 80–95% de los pacientes con DCP, son losd�eficit de dineına: ausencia completa, asociada a inmovilidad,o ausencia parcial (de brazos internos o externos, poca dineınao brazos cortos), que se asocia a discinesia (fig. 3). Otrasanormalidades ultraestructurales son menos prevalentes eincluyen la ausencia de brazos radiales, la transposicion ciliar yla agenesia de tubulos centrales1,6,12,14,20,39, aunque, desde elpunto de vista exclusivamente morfologico, solo el d�eficit totalde dineına puede considerarse diagnostico1. Las alteracionesnum�ericas de los microtubulos, los complejos ciliares,evaginaciones de la membrana ciliar y otras debenconsiderarse como secundarias. En caso de dudasdiagnosticas, los cultivos celulares son utiles, dado que loscilios neoformados reproducen las alteraciones ciliarescong�enitas, no ası las adquiridas38.

Aunque algunos autores consideran la ME el test definitivopara el diagnostico1,6, el 10–20% de los pacientes con DCPmuestran una ultraestructura normal1,12,13,20,40,41, y enalgunas series esta cifra llega hasta el 28%38. De lo que sepuede colegir que solo en casos en que haya defectosciliares cong �enitos ser�an diagnosticos, pero una ultraes-tructura normal no descarta la DCP.

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Figura 3 Alteraciones ultraestructurales m�as frecuentes en la discinesia ciliar primaria en comparacion con cilios normales. A: ciliosnormales. B: d �eficit de brazos internos de dineına (flechas). C: ausencia de dineına.

Discinesia ciliar primaria. Ciliopatıas 155

Ası pues, el estudio de la frecuencia y el patron de batidaciliar aporta el diagnostico final de la DCS. Ser�a comple-mentado con estudios de la ultraestructura. En casosdudosos, ambas variables se estudiar �an en cilios obtenidosde cultivos celulares a partir de las c �elulas ciliadas delpropio individuo.

Pruebas gen �eticas

En laboratorios especializados es posible realizar estudios demutaciones gen �eticas en los genes DNAI1 y DNAH519. Si lamutacion afecta a los dos alelos, el diagnostico quedaestablecido, pero si solo afecta a un alelo, es necesarioinvestigar otras mutaciones transal �elicas12.

Diagnostico diferencial

Se establece con alteraciones ciliares adquiridas y discinesiaciliar secundaria.

Las c �elulas ciliadas se encuentran expuestas al medioambiente que actuan como primera lınea de defensa frentea �el. Numerosos agentes, incluidos bacterias, virus, gasesnocivos e irritantes, materiales en suspension de diversanaturaleza y agentes fısicos, como frıo, calor y variacionesen la humedad ambiental, pueden lesionarlas. La resistenciade estas c �elulas es extraordinaria, pero pueden sufrircambios en determinadas condiciones, sobre todo depen-dientes de la infeccion, que puede danar toda la profundi-dad de la mucosa y generar lesiones que tardan semanas enresolverse.

Es por ello muy importante aplicar la metodologıadiagnostica expuesta en lıneas precedentes, partiendo dela sospecha clınica, dado que en la infancia las infeccionesde vıas a �ereas se encadenan y puede ser difıcil diferenciar laDCP de la DCS. Las alteraciones num �ericas de los mi-crotubulos y los complejos ciliares se consideran caracterıs-ticas de la DCS (fig. 4).

Tratamiento

No disponemos actualmente de tratamiento farmacologicoalguno que restaure la normalidad de la movilidad ciliar. Sinembargo, las medidas terap �euticas que describiremos en laslıneas que siguen mejoran la evolucion de la enfermedady disminuyen su morbilidad42. El tratamiento de estospacientes se fundamenta en tres acciones que se aplicande forma simult �anea6:

1.

Monitorizacion periodica del estado general, la funcionrespiratoria y la funcion auditiva.

2.

Favorecer el drenaje de las secreciones mediantefisioterapia respiratoria y ejercicio fısico.

3.

Tratamiento agresivo de las infecciones de las vıas a �ereasmediante antibioticos.

Monitorizacion m �edica periodica

�

Visitas regulares al pediatra, en el caso de los ninos,neumologo, otorrinolaringologo y m �edico de cabecera,que deben estar perfectamente informados de ladolencia del paciente y los tratamientos establecidos. � Evaluaciones periodicas de la ventilacion pulmonar, ası

como realizacion de pulsioximetrıas, con el fin de detectarprecozmente deterioros de la funcion respiratoria.

� Cultivos regulares de esputos para conocer la flora

infecciosa.

� TC de torax solo si hay signos de progresion de la

enfermedad.

� Revision otoscopica y audiom �etrica. � Valoracion regular clınica de la rinosinusitis cronica.

Tratamiento m �edico de la DCP

Hay que elegir antibioticos que penetren eficazmente en eltracto respiratorio y que permanezcan estables y bioactivosen presencia de bacterias productoras de betalactamasas.

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Figura 4 Alteraciones ciliares secundarias o adquiridas. A: tubulos perif �ericos supernumerarios (flechas). B: tubulos centralessupernumerarios (flechas). C y D: complejos ciliares: varios axonemas rodeados por una misma membrana celular.

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Deben prescribirse siempre que haya signos de infeccionrespiratoria y durante el tiempo que sea necesario. Laprofilaxis antibiotica debe considerarse si se precisan tandasrepetidas de antibioticos.

Preferentemente, se elegir�an los antibioticos segun loscultivos de esputo. Ocasionalmente, en ninos que noexpectoran, se necesitar�a un lavado broncoalveolar paraobtener muestra. Si se detecta Pseudomonas aeruginosa, elprotocolo terap �eutico ser�a como el practicado en la fibrosisquıstica6. Los g �ermenes m�as habituales detectados en lasinfecciones de las vıas a �ereas de pacientes con DCP varıansegun se trate de un nino o un adulto16. En los ninos los m�ascomunes son Haemophilus influenzae y Staphylococcusaureus; en el adulto, Streptoccocus pneumoniae, P. aerugi-nosa y micobacterias no tuberculosas.

Los broncodilatadores no son beneficiosos y debenretirarse si se los habıa instaurado por un diagnosticoerroneo de asma. Los aerosoles salinos son beneficiosos, yaque mejoran el aclaramiento de moco a trav �es de la tos.

Los pacientes con DCP deben recibir todas las inmuniza-ciones protocolizadas, incluidas aquellas contra el virusinfluenza A y el neumococo A.

Las complicaciones de las bronquiectasias y de laenfermedad cronica pulmonar se incrementan con la edad,pero raramente se requiere tratamiento quirurgico(lobectomıa o trasplante pulmonar). Aunque el patroninflamatorio de la DCP y la fibrosis quıstica es similar, conclaro predominio de los neutrofilos en las secreciones, laevolucion de la DCP tiende a la estabilidad, en tanto que enla fibrosis quıstica la tendencia es hacia un deterioroprogresivo.

Fisioterapia respiratoria

Los padres de los ninos enfermos y los adultos deben conocerlas distintas t �ecnicas que favorecen la eliminacion de las

secreciones bronquiales, aunque el efecto beneficioso de lafisioterapia respiratoria constante sigue sin demostrarse6.Una vida saludable, evitar el consumo del tabaco y, sobretodo, el ejercicio fısico han demostrado ser factoresfavorecedores en la estabilizacion de la enfermedadpulmonar43.

Tratamiento otorrinolaringologico

La otitis media secretora (OMS) aparece en todos lospacientes, sobre todo en los ninos. Se manifiesta porhipoacusia, con el consiguiente retraso en la adquisiciondel lenguaje, y por otitis medias agudas de repeticion. Lacolocacion de drenajes transtimp �anicos se sigue en muchospacientes de una otorrea mucoide pertinaz, ası como de unnotable incremento de las perforaciones timp�anicas44. Laintervencion debe evitarse en lo posible, pero las otitismedias agudas de repeticion pueden hacerla inevitable.Para el tratamiento de la hipoacusia pueden ser necesarioslos audıfonos. Los problemas oticos experimentan una claramejorıa en el adulto45.

La rinorrea mucoide y mucopurulenta cronica se tratar�acon sonados nasales frecuentes y lavados con suero salino46.Las reagudizaciones sinusıticas son escasas, se tratan conantibioticos sist �emicos. Raramente se precisa tratamientoquirurgico y los resulados son pobres en caso de practicarse.La poliposis nasal tiene una escasa frecuencia en la DCP.

Tratamiento de la infertilidad

La esterilidad es la norma en varones con DCP, que deben serinformados y se les debe ofrecer la posibilidad de realizar unan�alisis del semen. Las t �ecnicas de fertilizacion in vitro,especialmente la inyeccion intracitopl �asmica de esperma,son utiles, aunque precedidas del correspondiente consejogen �etico por tratarse de una enfermedad hereditaria. En las

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mujeres, adem �as del consejo gen �etico, ser�a necesaria unamonitorizacion estrecha del embarazo por la posibilidadaumentada de embarazo ectopico.

Se debe alentar a todos los pacientes afectos de DCP,sobre todo a los ninos, para que lleven una vida normal y querealicen las actividades propias de su edad ya que, con untratamiento adecuado, disfrutan de una vida larga y activa.

Otras ciliopatıas

Se han identificado en el organismo humano cuatro tipos decilios relacionados con enfermedades2: cilios moviles deestructura 9+2 (cilios respiratorios, del ep �endimo, de lastrompas de Falopio, de los ductos eferentes testiculares, delflagelo del espermatozoide) cuya disfuncion genera la DCP.Cilios moviles 9+0 (cilios nodales embrionarios), causales dedeterminar la lateralidad de los distintos organos internos.Cilios inmoviles 9+2 (quinocilios de las c �elulas ciliadas deloıdo interno), intervienen en las funciones auditivas y deequilibrio. Cilios inmoviles 9+0 (monocilios renales y ciliosde los fotorreceptores retinianos) que intervienen enfunciones homeost �aticas y visuales. Probablemente, en elfuturo, se describir�an m�as funciones ciliares y m�as enfer-medades relacionadas con ellas, dado que la mayorıa de lasc �elulas polarizadas del organismo poseen estas estructuras ytienen funciones en el desarrollo, la morfog �enesis y lahomeostasis47. Las enfermedades relacionadas con elcilio—ciliopatıas—pueden afectar a muchos organos si-mult�aneamente, como acontece en la DCP, en la que, a lasinfecciones respiratorias, se suman la infertilidad, lostrastornos de la lateralidad (situs inversus) o la hidrocefalia,aspectos ya desarrollados en el apartado anterior. O bienpueden manifestarse preferentemente en un solo organo,tal como acontece en algunos pacientes con quistes renales,trastornos oft�almicos, anosmia o alteraciones cocleovesti-bulares, que solo espor�adicamente se asocian a la DCP4.

Ciliopatıas renales

Las c �elulas glomerulares y tubulares producen un unico ciliode estructura 9+0 que se proyecta en la luz del tubulo yfunciona como mecano o quimiorreceptor5. Los productosproteınicos de genes mutados en la enfermedad poliquısticarenal (policistina 1, policistina 2 y fibrocistina) y en lanefronoptisis (nefrocistina 1 e inversina) se han localizadoen este cilio renal48,49. El mecanismo por el que se producenestas enfermedades concierne a la polarizacion celularmediada por el calcio: normalmente la deflexion del ciliogenera un influjo de calcio extracelular que culmina en unahiperpolarizacion de la c�elula, senal que se encuentraabolida en caso de ausencia o mala funcion del cilio50,aunque otros mecanismos patog �enicos tambi �en relacionadoscon el cilio pueden estar implicados5.

Ciliopatıas oculares

La asociacion DCP-queratocono se ha descrito muy es-por�adicamente. Se cree relacionada con las c �elulas mono-ciliadas del endotelio corneal y su funcion en elmantenimiento de la integridad de la cornea51.

Pero sin duda la ciliopatıa ocular m�as significativa es laretinitis pigmentosa (RP). Conos y bastones son neuronasmodificadas que actuan como fotorreceptores. Ambosposeen una parte proximal interna y otra distal externa enrelacion con la c �elula, conectadas por un cilio 9+0. Losdiscos fotorreceptores y los pigmentos visuales son exclusi-vamente sintetizados en la parte interna y transportados atrav �es del cilio, gracias a la proteına de transporteintraflagelar (PTI), hacia el segmento externo52. Hay unrecambio continuo y muy activo entre ambos segmentos. Unfracaso en la PTI resulta en un acumulo de sustancias en elsegmento interno y un d �eficit en el externo que conduce a lamuerte de la c �elula fotorreceptora53. La degeneracion delos fotorreceptores es caracterıstica de la RP, que clınica-mente se traduce en una ceguera progresiva. Recientemen-te se han localizado las proteınas causales de la RP tipos 1 y3 (RP1 y RPGR, respectivamente) en el cilio conector de losfotorreceptores54,55. La RP puede combinarse con hipoacu-sia neurosensorial, lo que se conoce como sındrome deUsher. En el sındrome de Usher tipo 1B encontramos unamutacion del gen de la miosina VIIa, que se localiza en elcilio conector del fotorreceptor y est�a implicado en eltransporte de opsina desde el segmento interno al externodel fotorreceptor. La RP tambi �en forma parte del sındromede Bardet-Bield5.

Ciliopatıas y olfato

Las c �elulas receptoras del olfato son neuronas bipolares queposeen un penacho de entre 8 y 30 cilios de estructura 9+2,aunque sin dineına y, por lo tanto, inmoviles. Los receptoresdel olfato se localizan en la membrana celular del segmentoapical de los cilios olfatorios1 y funcionan como unmecanismo dependiente del calcio que se convierte en unasenal el �ectrica56. Los pacientes con DCP sufren habitual-mente hiposmia, pero probablemente consecuencia de larinosinusitis cronica. Solo los pacientes con aplasia ciliar sonanosmicos1. Por otra parte, en la anosmia cong �enita escomun la aplasia de cilios olfatorios, aunque no seacompanen de DCP57.

Ciliopatıas y oıdo interno

Las c �elulas sensoriales del oıdo interno se caracterizan portener mecanorreceptores altamente especializados en susuperficie. En los vertebrados estos receptores consisten enun unico quinocilio de estructura 9+2 y numerosos microve-llos o estereocilios, ordenados en funcion del quinocilio1,5.Se ha demostrado que el cuerpo basal del quinocilio esnecesario para establecer un haz ordenado de estereociliosque funcionen como mecanorreceptores eficientes58. Otrasevidencias son el sındrome de Usher y los ratones sordosmutantes que han perdido la ordenacion caracterıstica delos receptores del oıdo interno59.

Cilios, division celular y oncog �enesis

El papel del cilio en la division celular ha implicado tambi �ena estas organelas en la oncog �enesis2. En la mayorıa de lasc �elulas de los vertebrados se genera un cilio en las fasesG0–G1 del ciclo celular. El centrıolo de una division celular

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previa puede actuar como cuerpo basal del que seensamblar�a un cilio en una c �elula en estado quiescente,ası como los centrıolos que surgen del desensamblaje decilios de la fase G1 o anterior o de la fase S pueden funcionarcomo centros organizadores de microtubulos esenciales parala formacion del huso de la division celular60. Por lo tanto,cilios primarios son activamente ensamblados y desensam-blados durante el ciclo celular. La desregulacion de esteproceso puede ser clave en la oncog �enesis, por ejemplo,como consecuencia de la amplificacion de centrosomas y laconsecuente inestabilidad genomica que se observa enmuchos c�anceres2.

Conclusiones

Los cilios son organelas muy complejas involucradas ennumerosas funciones biologicas, desde la division celularhasta el transporte de los espermatozoides o el aclaramien-to mucociliar de las vıas a �ereas. Su disfuncion generanumerosos trastornos que conocemos como ciliopatıas y queabarcan desde la discinesia ciliar primaria hasta laoncog �enesis, pero cuyo numero aumentar�a en el futuro. Elotorrinolaringologo, por la accesibilidad para la toma demuestras ciliadas en las fosas nasales y porque muchasciliopatıas se manifiestan en su campo de trabajo, tiene unpapel fundamental, tanto desde el punto de vista clınicocomo de investigacion, en el desarrollo del conocimiento delas ciliopatıas.

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