Diagnostyka obrazowa guzów neuroendokrynnych trzustki z ......Diagnostyka obrazowa guzów neuroendokrynnych trzustki z elementami leczenia radioizotopowego 31 właściwego stopnia

Przegląd Gastroenterologiczny 2006; 1 (1)

DDiiaaggnnoossttyykkaa oobbrraazzoowwaa gguuzzóóww nneeuurrooeennddookkrryynnnnyycchh ttrrzzuussttkkiizz eelleemmeennttaammii lleecczzeenniiaa rraaddiiooiizzoottooppoowweeggooDiagnostic imaging of pancreatic neuroendocrine tumours, consider target radionuclide treatment

Jarosław B. Ćwikła, Jerzy Walecki

Pracownia Medycyny Nuklearnej, Zakład Diagnostyki Radiologicznej, CSK MSWiA, Warszawa

Przegląd Gastroenterologiczny 2006: 1 (1): 29–44

SSłłoowwaa kklluucczzoowwee:: guzy neuroendokrynne, badania obrazowe, celowana terapia radioizotopowa.KKeeyy wwoorrddss:: neuroendocrine tumours, diagnostic imaging, target radionuclide treatment.

AAddrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii:: dr n. med. Jarosław B. Ćwikła, Pracownia Medycyny Nuklearnej, Zakład Diagnostyki Radiologicznej, CSK MSWiA, ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa, tel./faks +48 22 508 13 30, e-mail: [email protected]

Artykuł poglądowy/Review paper

SSttrreesszzcczzeenniieeCzęstość występowania guzów neuroendokrynnych trzustki(NET) wynosi od 4 do 12 przypadków na milion na rok.Większość stanowią guzy dobrze zróżnicowane (NETWD,WHO typ I), wśród których dominuje insulinoma oraz guzyniesekrecyjne trzustki. Guzy naciekające otaczające struk-tury, z obecnymi przerzutami do regionalnych czy odległychwęzłów chłonnych oraz przerzutami do wątroby lub innychnarządów, określa się jako raki neuroendokrynne o niskiejzłośliwości (NECLM, WHO typ II). Nisko zróżnicowane guzy,o obrazie mikroskopowym raków drobnokomórkowych, sąklasyfikowane jako raki neuroendokrynne o wysokiej złośli-wości (NECHM).W diagnostyce obrazowej guzów trzustki dominuje endosko-powa ultrasonografia (EUS), standardowe USG, kolejne bada-nia to: tomografia komputerowa (TK) oraz rezonans magne-tyczny (MR) przed i po podaniu środka kontrastowego, dodat-kowo scyntygrafia receptorów somatostatynowych (SRS)i scyntygrafia mIBG. Badanie EUS wydaje się najbardziej czu-łe w detekcji zmian ogniskowych w trzustce oraz dwunastni-cy. Pozostałe metody anatomicznego obrazowania mająmniejsze znaczenie w detekcji zmiany pierwotnej, ale częściejużywane są w ocenie stadium zaawansowania nowotworu.Małe guzy o typie insulinoma nie uwidaczniają się w rutyno-wym badaniu SRS. Badanie obrazowe oraz specyficzne marke-ry guzów neuroendokrynnych mają wysoką czułość w detek-cji oraz ocenie rozległości nowotworu oraz dodatkowo znacze-nie prognostyczne. Najbardziej przydatną pojedynczą techni-ką w detekcji ogniska pierwotnego NET trzustki wydaje sięEUS, w ocenie stadium zaawansowania, TK, MR i SRS. Obrazo-wanie TK/MR oraz SRS jest pomocne w ocenie skutecznościterapii. Dodatkowe techniki obrazowania czynnościowego to pozy-tronowa emisyjna tomografia PET z użyciem znakowa-nych 68Ga ligandów receptora somatostatynowego, nato-miast standardowe badanie FDG PET jest używane w przy-

AAbbssttrraaccttThe incidence of pancreatic neuroendocrine tumors has beenreported to be 4-12 per million per year. Well- differentiatedtumours (NETWD, WHO I) are the majority. Most of thisgroup consists of two groups: first insulinomas (secretor) andsecond, non-secretor tumors. NECLM (WHO type II) consistsof tumours with signs of malignancy with lymph nodesinvolvement and liver tumour deposits most common. Poorlydifferentiated small cell cancers (NECHM, WHO III) are groupwith aggressive behaviour and very poor prognosis.Imaging modalities of diagnostic proceedings including:ultrasound, EUS, contrast enhanced CT, MRI, somatostatinreceptor scintigraphy (SRS) and mIBG scintigraphy. EUSseems to be the most sensitive method to detectpancreato-duodenal tumours. Other anatomical imagingmodalities like CT and MRI could be used to detect primarylesion within pancreas and more often used to stagingapproach. Small tumours and almost all insulinomas are notdetected using routine SRS radiotracers.Imaging modalities and assessment of specific tumormarkers offers high sensitivity in establishing the diagnosisand can also have prognostic significance. Most importantsingle imaging technique in terms of initial identification isEUS but in terms of staging, CT, MRI or SRS should be used.Also both techniques anatomical and functional(scintigraphy) should be used to monitor the response ontreatment.More recently, positron emission tomography (PET) scanningis being increasingly used for the localization of pancreaticGEP-NET due to develop new 68Ga radiolabelled analogs ofsomatostatin receptors. The standard FDG PET is currentlyused in groups of high malignant tumours (NECHM, WHOtype III).The therapeutic options for patients with progressivemetastatic pancreatic NETs are often limited. Chemotherapyhas limited efficacy, interferon on its own has no tumorcidal


3030 Jarosław B. Ćwikła, Jerzy Walecki

WWssttêêppCzęstość występowania guzów neuroendokrynnych

trzustki (NET) wynosi 4–12 przypadków na milionna rok. Większość stanowią guzy dobrze zróżnicowane(NETWD – neuroendocrine tumour well differientated),wśród których dominuje insulinoma oraz guzy niesekre-cyjne trzustki. Guzy zlokalizowane tylko w obrębietrzustki, bez angioinwazji oraz o wymiarze poniżej 2 cmz niskim indeksem proliferacyjnym (MIB1, Ki-67 <2%) sąokreślone jako typ I wg klasyfikacji WHO z 2000 r. Z wy-jątkiem insulinomy są to guzy niesekrecyjne. Guzy o wy-miarze >2 cm, z wyższym indeksem mitotycznym (MIB1,Ki67 >2%), z widoczną angioinwazją oraz naciekaniempni nerwowych, niezależnie od tego czy są sekrecyjne(gastronoma, insulinoma, VIP-oma, glukagonoma, PP--oma itp.) czy nie, klasyfikowane są jako guzy WHO typIb (guzy o nieokreślonym zachowaniu w trakcie diagno-styki). Guzy naciekające otaczające struktury, z obecny-mi przerzutami do regionalnych czy odległych węzłówchłonnych oraz z obecnymi przerzutami do wątroby lubinnych narządów, określa się jako raki neuroendokrynneo niskiej złośliwości (NECLM – neuroendocrine carcino-ma low maligancy, WHO typ II) [1–5]. Nisko zróżnicowa-ne guzy, o obrazie mikroskopowym raków drobnoko-mórkowych, są klasyfikowane jako raki neuroendokryn-ne o wysokiej złośliwości (NECHM – neuroendocrine car-cinoma high maligancy, WHO typ III). Charakteryzują sięone wysoką inwazyjnością z zajęciem węzłów chłon-nych lokalnych i regionalnych, tworzeniem przerzutówodległych (najczęściej do wątroby), z częstą martwicąw zmianach oraz wysokim indeksem mitotycznym (MIB1, Ki 67) [1–2].

Klinicznie guzy trzustki dzieli się na 2 grupy: guzy se-krecyjne (wydzielające) oraz niesekrecyjne. Druga grupawg ostatnich badań stanowi ok. 50% wszystkich guzówNET trzustki. Sekrecyjne guzy trzustki to głównie zmia-ny o typie insulinoma i gastronoma stanowiące odpo-wiednio 25 i 15%. Kolejne 10% stanowią pozostałe rzad-kie guzy, jak VIP-oma, glukagonoma, somatostatinomaitd. [3–7]. Chorzy na raka neuroendokrynnego trzustkimogą mieć różnorodne objawy kliniczne, które z czasem

mogą się zmieniać, zarówno pod względem charakteru,jak i nasilenia. Guzy te występują w każdej grupie wie-kowej, z podobną częstością występowania u obu płci[3–6]. Około 15–25% guzów neuroendokrynnych trzust-ki jest składową zespołu MEN-1. Charakterystyczna dlaMEN-1 jest obecność guza niesekrecyjnego (NETWD,WHO I lub Ib) u młodszych pacjentów, a następnie kon-wersja w kierunku raka neuroendokrynnego o niskiejzłośliwości (NECLM) najczęściej o typie gastrinomapo 40. roku życia. W przypadku choroby von Hippel-Lin-dau guzy neuroendokrynne trzustki, będące składowąchoroby nie mają właściwości sekrecyjnych [3–6].

Z uwagi na właściwości tego typu guzów standar-dem w diagnostyce obrazowej jest stosowanie metodanatomicznych i czynnościowych łącznie, gdyż pojedyn-cza technika obrazowania nie ma wystarczającej czuło-ści i swoistości [1, 3, 5–8]. Dobra jakość badań obrazo-wych jest elementem kluczowym w ustaleniu punktuwyjścia nowotworu oraz w ocenie stadium zaawansowa-nia, co ma podstawowe znaczenie w dalszym postępo-waniu terapeutycznym, w śledzeniu odpowiedzi na za-stosowane leczenie oraz ma wartość prognostyczną.

W diagnostyce obrazowej guzów trzustki dominujeendoskopowa ultrasonografia (EUS), kolejnym bada-niem szeroko dostępnym i rozpowszechnionym jeststandardowe badanie sonograficzne (USG), zwykle wy-konywane jako pierwsze badanie obrazowe. Kolejnetechniki często wykorzystywane w diagnostyce NETtrzustki, to wielorzędowa spiralna tomografia kompute-rowa (TK) po podaniu środka kontrastowego oraz rezo-nans magnetyczny (MR) przed i po podaniu środka kon-trastowego. W badaniach czynnościowych (scyntygra-ficznych) dominuje scyntygrafia receptorów somatosta-tynowych (SRS) znakowanych 111In czy 99mTc [7–16]. Do-datkowe techniki obrazowania czynnościowego to pozy-tronowa emisyjna tomografia PET i scyntygrafia mIBG(meta-jodobenzyloguanidyna). Czułość badania radio-izotopowego (SRS) w diagnostyce guzów NET wyno-si 65–100%, w zależności od wybranej grupy guzów. Ba-danie to często identyfikuje zmiany nie objęte obrazo-waniem anatomicznym, co przyczynia się do ustalenia

padku raków o wysokiej złośliwości (NECHM).Terapia zaawansowanych postaci NET trzustki ma ograniczo-ną skuteczność. Standardowa chemioterapia nie ma zastoso-wania, podobnie interferon i tradycyjna radioterapia. Ograni-czenia w leczeniu guzów o typie NET doprowadziły do rozwo-ju koncepcji celowanej terapii radioizotopowej. Leczenie toz wykorzystaniem znakowanych 90Y i 177Lu ligandów receptorasomatostatynowego jest powszechnie wykorzystywanew guzach NET trzustki, kiedy inne opcje terapeutyczne są nie-skuteczne. Leczenie z wykorzystaniem β-emiterów cechujebrak toksyczności oraz efektów ubocznych.

properties, also external radiotherapy has no efficacy. Thelimitations of all of these therapies, have led to thedevelopment of other tumour-targeting strategies, includingradiolabelled 90Y and 177Lu somatostatin analogs. This type oftreatment is used when there is no other therapeutic option.Treatment using β emitters is without significant toxicity andside effects.


31Diagnostyka obrazowa guzów neuroendokrynnych trzustki z elementami leczenia radioizotopowego 31

właściwego stopnia zaawansowania nowotworu[1, 3, 6–9, 11–13].

W badaniach biochemicznych podstawową rolę od-grywa chromogranina A (CgA), insulina, C-peptyd, proin-sulina, gastryna, glukagon, kalcytonina, αHCG i βHCG.

BBaaddaanniiaa aannaattoommiicczznnee BBaaddaanniiee UUSSGG Przezbrzuszne badanie USG stanowi w warunkach

polskich podstawową technikę obrazowania trzustki,z uwagi na dużą dostępność tego typu badania. Jest ononajczęściej pierwszym badaniem diagnostycznym obec-ności i stadium zaawansowania guza trzustki. Przy poje-dynczych zmianach ogniskowych tego narządu konwen-cjonalne badanie USG jest w stanie wykryć nawet sto-sunkowo małą zmianę pierwotną, jest to jednak uzależ-nione od warunków anatomicznych i doświadczenia ba-dającego, co jest czynnikiem ograniczającym czułośćbadania USG.

Guzy neuroendokrynne trzustki w USG widoczne sąnajczęściej jako mało charakterystyczne ogniska, zwy-kle o obniżonej echogeniczności w obrębie miąższu te-go narządu. Obraz powyższy widoczny jest w przebieguwielu innych zmian guzowatych i nie ma charakteruswoistego. Najczęściej spotykanym guzem sekrecyjnymtrzustki jest NETWD o typie insulinoma, wykrywanyza pomocą USG w 25–70% [4–7]. Drugi co do częstościwystępowania sekrecyjny guz trzustki to gastrinoma,wykrywany w badaniu USG tylko w 30%. Guzy niesekre-cyjne trzustki stanowią – pod względem częstości wy-stępowania – kolejną grupę [3–7], ale z uwagi na brakklinicznych symptomów choroby lub bardzo niecharak-terystyczne niewielkie dolegliwości dyspeptyczne, guzyte są zwykle późno rozpoznawane, osiągając znacznewymiary [3–5]. Przy rozpoznaniu i weryfikacji histolo-gicznej z reguły klasyfikowane one są w grupie NECLMlub rzadziej NECHM (WHO typ II i III). Inne sekrecyjneguzy NET bardzo rzadko spotykane, to glukagonoma,VIP-oma, somatostatinoma, ACTH-oma itp. Czułość ba-dania USG jest bezpośrednio związana z wielkościązmiany pierwotnej i obecnością zmian przerzutowych.Należy jednak podkreślić, że zdecydowana większośćguzów, np. o typie insulinoma, to guzy małe, poni-żej 10 mm. Kolejny problem stanowią guzy wieloogni-skowe, z obecnością licznych drobnych ognisk, częstoponiżej 10 mm, gdzie zdolność rozdzielcza standardowejwiązki ultradźwięków, nawet z dynamicznym ognisko-waniem i wykorzystaniem szerokopasmowych prze-tworników może być ograniczona. Guzy o typie gastri-noma mogą być zlokalizowane podsurowicówkowo,w stycznym do głowy trzustki odcinku proksymalnymdwunastnicy oraz często są wieloogniskowe, co utrud-

nia lokalizację nawet w badaniach endoskopowych. Ga-strinoma o położeniu pozatrzustkowym w zdecydowa-nej większości to guzy typu NETWD (WHO I). Guzy po-łożone wewnątrztrzustkowo mają większą złośliwość(>80%) i są zwykle guzami NECLM (WHO typ 2) [1–5].

W wybranych przypadkach drobne patologicznezmiany poniżej 10 mm w okolicach żołądkowo-trzustko-wo-dwunastniczych, mogą być czasami łatwiej widocz-ne w badaniu USG niż w badaniu TK. Dotyczy do szcze-gólnie dystalnych części trzonu oraz ogona trzustki,gdzie detekcja ogniska w endoskopowej ultrasonografii(EUS) nie jest tak spektakularnie wysoka, jak w przy-padku zmian w głowie czy trzonie. Ostatnie doniesienianaukowe podkreślają poprawę czułości badania USG,dzięki wykorzystaniu nowych technologii [4, 7].

Wykorzystanie techniki dopplerowskiej w guzacho typie NET wydaje się celowe, z uwagi na bogate pato-logiczne unaczynienie guzów tego typu. Uwidocznieniehiperwaskularnej zmiany ogniskowej w trzustce możebyć elementem różnicującym, przy słabo unaczynionychrakach przewodowych trzustki. Kolejnym krokiemw uzyskaniu wyższej czułości badania ultrasonograficz-nego może być użycie ultrasonograficznych środkówkontrastowych, wymaga to jednak dalszych intensyw-nych badań [7].

W przypadku guzów o typie NECLM (WHO typ II),nieczynnych hormonalnie, przebiegających tylko z małonasilonymi objawami dyspeptycznymi, cechą charakte-rystyczną są duże rozmiary guza, sięgające nawet kilku-nastu centymetrów, co jest elementem różnicującymz rakiem trzustki. Echogeniczność i echostruktura takdużych guzów jest różnorodna, w guzie mogą być ob-szary bezechowe (płynowe) oraz dość charakterystycz-ne dla tego typu guzów heterogenne zwapnienia. Bar-dzo duże guzy spotykane są najczęściej w obrębie dy-stalnej części trzonu oraz ogona, powodują raczej kom-presję, modelowanie, czy przemieszczenie śledziony, le-wej nerki czy żołądka, niż ich naciekanie. W przypadkuguzów NET głowy trzustki ich wielkość nie jest tak duża,ale zwykle w postaciach zaawansowanych może onaosiągnąć ponad 5 cm. Guzy o takim położeniu częstodrążą w kierunku korzenia krezki lub schodzą poniżejwyrostka haczykowatego, bez znaczącego upośledzeniadrożności przewodu pokarmowego, przewodu Wirsungaoraz upośledzenia odpływu żółci [3–7]. Mimo spotyka-nych dużych rozmiarów zaawansowanych guzów NET,w większości przypadków brak jest znaczących cechcholestazy, co może być elementem różnicującym, z ra-kiem przewodowym trzustki o tej lokalizacji. Kolejnym,dość charakterystycznym obrazem sonograficznymw przypadku zaawansowanych guzów o typie NECLMczy NECHM jest bezobjawowa zakrzepica żyły śledzio-


32

nowej i w mniejszym procencie przypadków zakrzepicażyły wrotnej, z następowym rozwojem krążenia obocz-nego, widocznego w badaniu USG.

Najbardziej charakterystyczną cechą sekrecyjnychi niesekrecyjnych, zaawansowanych guzów trzustkiNECLM i NECHM jest obecność zmian ogniskowychw wątrobie. Ich liczba i wielkość jest różnorodna, więk-szość zmian ogniskowych w wątrobie o pochodzeniuz NECLM jest hiperechogeniczna i bardzo często możeimitować naczyniaka lub mnogie naczyniaki (ryc. 1.).Obecność oraz progresja ognisk w wątrobie musi byćzweryfikowana w innych badaniach obrazowych i/lubbiopsji gruboigłowej. Takie postępowanie w większościprzypadków rozstrzyga wątpliwości diagnostyczne.Obecność tego typu ognisk w wątrobie jest częstą przy-czyną błędów i nieprawidłowej oceny stadium zaawan-sowania nowotworu.

Przy kolejnych badaniach kontrolnych guzów o typieNETWD, określonych histologicznie jako niezdetermino-wane w momencie diagnozy (WHO typ Ib), uwidocznie-nie zmian ogniskowych w wątrobie i/lub przerzutów

do węzłów chłonnych wskazuje na konwersję do NECLMlub NECHM. Należy podkreślić, że w przypadku guzówNET, obecność pojedynczych lub mnogich zmian prze-rzutowych w wątrobie najczęściej jest wykrywana wła-śnie w rutynowym badaniu USG jamy brzusznej [3–8].

Cennym uzupełnieniem USG jest diagnostyka zmie-nionych węzłów chłonnych. Badania obrazowe TK orazMR często nie są w stanie określić zajęcia węzłów chłon-nych o wymiarach poniżej 10 mm (wartość graniczna za-jęcia węzłów chłonnych oceniona w badaniu TK/MR).W takim przypadku wydaje się, że przy odpowiednich wa-runkach anatomicznych pacjenta możliwa jest ocenazmienionych nowotworowo węzłów chłonnych, którychwymiar jest mniejszy, niż te przyjęte przez TK/MR jako pa-tologicznie zmienione. Pomocna w ocenie zajęcia węzłówjest technika dopplerowska badania z uwidocznieniempatologicznego przepływu w obrębie węzła chłonnego.

Guzy NECHM i postacie mieszane raka neuroendo-krynnego oraz raka przewodowego (NEC/adeno-carcinoma) w swym klinicznym przebiegu bardziej przy-pominają raka przewodowego trzustki. W ich przebieguzwykle obserwuje się duże rozmiary guza, ale nie jest toreguła, liczne zmiany ogniskowe w wątrobie, zajęcie wę-złów chłonnych, dodatkowo spotyka się często naciekokolicznych struktur z objawami, np. cholestazy czy nie-drożność przewodu pokarmowego. Obraz dość różno-rodnych pod względem echogeniczności i echostrukturyzmian ogniskowych w wątrobie oraz zwapnienia w ob-rębie guza trzustki może sugerować NECHM. Jednak ca-łościowo obraz jest mało charakterystyczny i wymagakońcowej weryfikacji w badaniu histologicznym i immu-nohistochemicznym.

Kolejną grupą NET będącą w bezpośredniej styczno-ści z trzustką są guzy neuroendokrynne brodawki Vate-ra. Mogą one powodować kliniczny zespół niedrożnościczy upośledzonego odpływu żółci lub soku trzustkowe-go. Guzy tego typu często są zlokalizowane podsurowi-cówkowo i mają małe wymiary, co stanowi problemw detekcji zmiany w badaniu USG. Dodatkowo guzy te-go typu mogą być zarówno zmianami łagodnymi, jaki wysoce złośliwymi. Brakuje oczywiście charakterystykisonograficznej guza, jednakże elementem różnicującymmoże być zajęcie węzłów chłonnych i przerzuty do wą-troby NETWD a NECLM czy NECHM, jednak tego typuobraz może być widoczny również w raku przewodo-wym o tej lokalizacji.

Należy zaznaczyć, że mimo znaczącego postęputechnologicznego w sprzęcie USG, z wykorzystaniemm.in. techniki dopplerowskiej, badanie to jest niewystar-czająco czułe, szczególnie w detekcji drobnych guzówNET trzustki. W niektórych przypadkach badanie to jest


RRyycc.. 11.. Standardowe badanie USG jamy brzusz-nej (3,5–5 MHz). Obraz wątroby u 42-letniegochorego, z guzem ogona trzustki NECLM(WHO II, niesekrecyjny). Liczne hiperechoge-niczne przerzuty do wątroby, imitujące ogniskamnogich naczyniakówFFiigg.. 11.. Standard abdominal ultrasound examina-tion (3.5-5 MHz), in 42 years old male with pan-creatic tail tumour NECLM (WHO type II, non-se-cretor). Multiple hyperechogenic focal tumourlesions within liver, looks like haemangiomas,often a sources of wrong interpretation of abdo-minal ultrasound


33

jednak wysoce pomocne w ocenie zajęcia okołotrzust-kowych i regionalnych węzłów chłonnych, których wy-miary wynoszą poniżej 10 mm, co ma znaczenie w okre-śleniu stopnia zaawansowania nowotworu. Z badań so-nograficznych wynika, że optymalną metodą do obrazo-wanie trzustki, szczególnie w zmianach NETWD (WHOtyp Ia i Ib) jest endoskopowe badanie USG (EUS), którejest metodą z wyboru w guzach trzustki [3, 5, 13, 19–21].Dodatkowo z uwagi na częste trudności w obrazowaniutrzustki (warunki anatomiczne badania) oraz małą stan-daryzację badań USG, każdorazowo ocena stopnia za-awansowania nowotworu przed leczeniem powinna byćuzupełniona o badanie scyntygraficzne SRS oraz spiral-ną TK [4, 7].

EEnnddoosskkooppoowwee bbaaddaanniiee UUSSGG –– EEUUSS

Wykorzystanie przetworników szerokopasmowych(5–10 MHz), nowe metody obróbki danych oraz po-wszechne wprowadzenie techniki dopplerowskiej, jakrównież bliskość narządu w badaniu EUS stanowiąo bardzo wysokiej wartości tej metody w detekcji guzówNET trzustki. Zdolność rozdzielcza obecnie używanegosprzętu umożliwia detekcję zmian o wymiarachok. 5 mm. Czułość badania EUS w detekcji NETWD o ty-pie insulinoma waha się od 80 do 93% w przypadku gu-zów zlokalizowanych w głowie i w trzonie, przy czymczułość wynosząca ponad 90% jest rejestrowanaw obecnych opracowaniach (ryc. 2.). Znacząco niższajest w przypadku guzów położonych obwodowo w ogo-nie trzustki, gdzie czułość spada do 75–80%. Guzytrzustki w badaniu EUS są dobrze odgraniczone, hipo-echogeniczne i dość homogenne. W przypadku guzówo typie NETWD (WHO Ia i Ib) zarówno sekrecyjnych, jaki niesekrecyjnych, technika ta jest optymalna z uwagina praktycznie nieinwazyjny charakter badania, bardzowysoką czułość oraz swoistość. Obecnie badanie to wy-parło angiografię guzów sekrecyjnych trzustki [4–7].

Należy zaznaczyć, że w przypadku guzów położo-nych w bezpośrednim sąsiedztwie trzustki, np. w obrę-bie dwunastnicy, w przebiegu wieloogniskowego gastri-noma czułość spada do 50%. Dodatkowo badanie tegotypu charakteryzuje się niewystarczającą czułościąw ocenie stadium zaawansowania guzów NECLM czyNECHM (WHO typ II i III). W celu potwierdzenia obecno-ści guza wymagane są techniki anatomicznego obrazo-wania tomograficznego (TK i MR) oraz badania czynno-ściowe (głównie scyntygrafia receptorów somatostaty-nowych – SRS).

ŒŒrróóddooppeerraaccyyjjnnee bbaaddaanniiee UUSSGG

Badanie śródoperacyjne USG ma podobną, jak endo-skopowe USG (EUS), czułość w detekcji drobnych zmian

w trzustce, głównie w poszukiwaniu łagodnych insulino-ma (WHO typ I) [18]. Czułość badania, w połączeniuz chirurgiczną śródoperacyjną oceną palpacyjną wynosido 97% [17]. Dodatkową zaletą może być ocena zmianw wątrobie, w przypadku drobnych ognisk położonychpozatrzustkowo. W przypadku gastrinoma czułość ba-dania w obrębie trzustki wynosi prawie 100%, nato-miast przy położeniu pozatrzustkowym czułość spadado 58% [22]. Kolejnym klinicznym wykorzystaniem ba-dania śródoperacyjnego USG jest ocena trzustki w przy-padku guzów wieloogniskowych u chorych z zespołemMEN-1 czy VHL, gdzie rozległość zabiegu operacyjnegoresekcji trzustki jest ustalana na podstawie detekcjizmian w badaniu śródoperacyjnym USG [18].

TToommooggrraaffiicczznnee bbaaddaanniiaa aannaattoommiicczznneeSSppiirraallnnaa wwiieelloorrzzêêddoowwaa ttoommooggrraaffiiaa kkoommppuutteerroowwaa ((TTKK))Badania anatomiczne z użyciem techniki tomogra-

ficznej są standardem w lokalizacji i ocenie stadium za-awansowania nowotworu o typie NET w obrębie trzust-ki [3–8]. Podstawową techniką badawczą jest tomogra-fia komputerowa (TK) z wykorzystaniem systemów wie-lorzędowych (ang. MDCT – multidetector computed to-

Diagnostyka obrazowa guzów neuroendokrynnych trzustki z elementami leczenia radioizotopowego 33

RRyycc.. 22.. Endoskopowe badanie USG – EUS (6–10MHz), u 52-letniej chorej z guzem głowy trzust-ki, NETWD (WHO Ia, o typie insulinoma, sekre-cyjny). W obrazie EUS widoczny hipoechoge-niczny owalny guz dobrze odgraniczony (obrazdzięki uprzejmości dr Małgorzaty Degowskiej,Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterolo-gii, CSK MSWIA, Warszawa)FFiigg.. 22.. Endoscopic ultrasound – EUS (6–10 MHz),in 52 years old female with pancreatic head tu-mour, NETWD (WHO Ia, insulinoma, secretor).A hypoechogenic oval mass within head of thepancreas (courtesy of Małgorzata Degow-ska M.D., Klinika Chorób Wewnętrznych i Ga-stroenterologii, CSK MSWIA, Warszawa)


mography) z wolumetryczną (objętościową) akwizycjądanych. Wykorzystanie odpowiednich technik oraz mo-dulacji intensywności wiązki pozwala ograniczyć dawkępromieniowania jonizującego otrzymywaną przez pa-cjenta. Nowoczesne systemy wielorzędowe (obecnystandard to układy 16-rzędowe), pozwalają na skrócenieczasu badania nawet do 20 s w przypadku badania ca-łego tułowia. Tak szybka akwizycja pozwala na zmini-malizowanie artefaktów ruchowych (głównie oddecho-wych). Następnie cienkie warstwy przekroju poprzecz-nego (zwykle 1 mm) pozwalają na lepszą rozdzielczośćw osi długiej, co procentuje wysoką jakością obrazówzreformatowanych w dowolnej płaszczyźnie. Technikata umożliwia dokładną ocenę nawet drobnych zmian,poniżej 10 mm [21–23]. Akwizycja cienkich przekrojówpoprzecznych umożliwia z ogromną dokładnością two-rzenie obrazów trójwymiarowych 3D, za pomocą techni-ki volume rendering. Tego typu obrazy pomocne sąw ustaleniu strategii postępowania chirurgicznego [21].

Kolejną zaletą układów wielorzędowych jest możli-wość optymalnego użycia środków kontrastowychw badaniu. W przypadku guzów neuroendokrynnychtrzustki, posiadających dobrze rozwiniętą sieć patolo-gicznego unaczynienia, badanie po podaniu środka kon-trastowego ma bardzo duże znaczenie różnicujące.W badaniu przed podaniem środka kontrastowego,z uwagi na izodensyjny obraz, guzy tego typu nie są wi-doczne w obrębie miąższu trzustki. Po podaniu i.v. środ-ka kontrastowego, następuje wczesne jego napłynięcieprzez sieć naczyń patologicznych guza, co widoczne jest

w fazie tętniczej badania, ok. 30 s od początku podaniaśrodka kontrastowego. Wzmożony przepływ w guziemoże być widoczny tylko w fazie tętniczej badania lubprzedłużać się o kolejne kilkadziesiąt sekund do fazywrotnej badania (60–90 s), po tym czasie praktycznieguz zlewa się z prawidłowym miąższem trzustki. Wyda-je się, że optymalna sekwencja czasowa dla uwidocznie-nia guzów neuroendokrynnych w trzustce to okres po-między 40. a 70. s badania po podaniu środka kontra-stowego. Dlatego przed wprowadzeniem nowoczesnychsystemów szybkiej akwizycji wraz z oceną przepływuw fazie tętniczej i wrotnej badania tomografia kompute-rowa miała stosunkowo niską czułości [4, 7, 23–25].

W przypadku NETWD (WHO I) o typie insulinomaw trzustce obecne badanie TK ma czułość 85–94%i wzrasta do 100% przy użyciu dodatkowo endoskopo-wej ultrasonografii – EUS [20, 21, 26] (ryc. 3a. i b.). Kolej-ną ogromną zaletą tego typu badań jest możliwość ob-razowania całego tułowia, co ma znaczenie w poszuki-waniu zmian pozatrzustkowych oraz w ocenie stadiumzaawansowania nowotworu. W przypadku guzów NETWD (WHO typ Ib), NECLM czy NECHM (WHOtyp II i III) każdorazowo należy rozszerzyć protokół bada-nia na cały tułów, z uwzględnieniem fazy tętniczeji wrotnej badania wątroby i trzustki. Guzy trzustki o ty-pie NECLM i NECHM mogą osiągać duże rozmiary,w przypadku guzów niesekrecyjnych (bez określonegozespołu klinicznego) położonych w dystalnym odcinkutrzonu, czy ogonie, ich wielkość może przekraczać na-wet kilkanaście centymetrów (ryc. 4a. i b.). W przypadku


RRyycc.. 33.. Standardowe badanie TK trzustki, po podaniu środka kontrastowego, faza tętnicza badania, u 72-letniej chorej z guzem głowy trzustki NETWD (WHO Ia – insulinoma, sekrecyjny). Hiperdensyjny guzwidoczny 40 s od podania środka kontrastowego, projekcja poprzeczna (a) oraz projekcja czołowa (b)FFiigg.. 33.. Standard CT scan of the pancreas after i. v. contrast enhancement, arterial phase of the study, in 72years old female with pancreatic head tumour, NETWD (WHO Ia – insulinoma, secretor). A hyperdensity massseen within head of the pancreas 40s after i. v. contrast enhancement, axial view (a) and coronal view (b)


guzów głowy trzustki i proksymalnego trzonu wymiaryguza nie są tak duże, ale zwykle zmiany te mogą prze-kraczać 5 cm, nie powodując znaczących klinicznych ob-jawów, które są typowe dla raka trzustki, takie jak wy-niszczenie nowotworowe czy żółtaczka [26, 27].

Patologiczna masa guza może w sposób istotny prze-mieścić struktury jamy brzusznej, powodując przemiesz-czenie nerki czy śledziony, rzadziej spotykane jest nacie-kanie tych struktur. Dodatkowo guz może być wtopionyw struktury naczyniowe przyległej przestrzeni zaotrzew-nowej. W przypadku zaawansowanych guzów NECLMtrzustki ich resekcyjność jest zwykle ograniczona. Do-kładna analiza rozległości guza w przypadku zaawanso-wanych postaci nowotworu jest niezbędna do określeniamożliwości zabiegu operacyjnego. Należy podkreślić, żez uwagi na biologię guzów NET, operowanie dużychzmian z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych orazdodatkowo z widocznymi przerzutami odległymi w wą-trobie jest stosowane jako opcja terapeutyczna, co jestodmiennym schematem postępowania niż w przypadkuraka przewodowego trzustki [27].

Z uwagi na nieco inną biologię guzów NECLM (WHOII) pochodzących z trzustki (guz przedniego odcinka pra-jelita) niż zmian pochodzących ze środkowego odcinka

prajelita (wg dawnej nomenklatury rakowiak jelita cien-kiego), należy szczególnie dokładnie ocenić obecnośćprzerzutów w układzie kostnym. Guzy wychodzącez przedniego odcinka prajelita, w tym guzy trzustki, sąbardziej agresywne i mają gorsze rokowanie, dając czę-sto przerzuty do kości, o charakterze osteosklerotycz-nym, czy mieszanym osteosklerotyczno/osteolitycznym[3–7]. Liczba i wielkość zmian przerzutowych do kościczęsto nie jest skorelowana z obecnością rozległościchoroby w innych narządach.

Guzy o typie NECHM oraz NEC/adenoca(WHO III i IV) są z reguły bardzo agresywne [3, 5]. Ich na-turalny rozwój przy osiągnięciu znacznych rozmiarów,co jest charakterystyczne dla guzów NET w zaawanso-wanych postaciach, powoduje objawy niedrożnościprzewodu pokarmowego czy obstrukcji dróg żółciowych,co jest bardziej charakterystyczne dla raka przewodo-wego trzustki. Postępujące objawy kliniczne z medianąprzeżycia wynoszącą 9–12 mies., niezależnie od stoso-wanego leczenia, są charakterystyczne dla tego typu gu-zów [3–7].

Podsumowując, podstawowa technika anatomicz-nego tomograficznego obrazowania trzustki, jakim jestwielorzędowa spiralna TK, stanowi cenne uzupełnienie


RRyycc.. 44.. Standardowe badanie TK wątroby, po podaniu środka kontrastowego, faza wrotna badania u 44-letniego chorego z nieoperacyjnym guzem ogona trzustki NECLM (WHO II – niesekrecyjny). W bada-niu TK widoczny masywny guz trzonu i ogona trzustki infiltrujący śledzionę z heterogennymi zwapnienia-mi, przemieszczeniem i kompresją lewej nerki, licznymi hiperdensyjnymi przerzutami w wątrobie orazzmienionymi przerzutowo węzłami chłonnymi jamy brzusznej. Standardowa poprzeczna projekcja badania(a) i projekcja czołowa (b)FFiigg.. 44.. Standard CT scan after i. v. contrast enhancement, portal phase of the study, in 44 years old male withnon-respectable pancreatic tail tumour, NECLM (WHO type II, non-secretor). Very large pathological mass se-en within pancreatic tail and body with spleen infiltration, heterogenous calcification, compression of the leftkidney, multiple liver deposits and abdominal lymph nodes involvement. Standard axial view (a) and coronalview (b)


EUS w przypadku NETWD (WHO Ia i Ib). W przypadkuguzów NECLM i NECHM oraz postaci mieszanych (WHOtyp II, III i IV) jest podstawową techniką obrazowaniastrukturalnego, w ocenie zmiany pierwotnej, określeniastadium zawansowania nowotworu oraz w ocenie sku-teczności terapii. Powtarzalność oraz standaryzacja pro-tokołu badania TK, umożliwia z dużą precyzją określe-nie wielkości zmian przed i po terapii.

Dokładna całościowa ocena badania TK powinnabyć analizowana łącznie z badaniem czynnościowym re-ceptorów somatostatynowych (SRS). Technika ta zosta-nie omówiona w dalszej części artykułu.

RReezzoonnaannss mmaaggnneettyycczznnyyUdoskonalenie sprzętu poprzez postęp technolo-

giczny w oprogramowaniu oraz wprowadzenie nowychdożylnych środków kontrastowych, przyczyniło siędo większego wykorzystania MR w diagnostyce guzówo typie NET. W guzach GEP NET trzustki znaczącą roląMR jest diagnostyka zmian ogniskowych w jej obrębie[24–26]. Wykorzystuje się następujące obrazy: T1-zależ-ne echa spinowego (SE) z saturacją tłuszczu (fat/sat),badania dynamiczne T1-zależne echa gradientowego(GRE), po podaniu środka kontrastowego (gadolin),standardowe badania T1-zależne SE po podaniu środka

kontrastowego, dodatkowo wykorzystuje się obrazy T2-zależne z saturacją tłuszczu (fat/sat) szybkiego echaspinowego (FSE) [25, 26, 28, 29]. W badaniu SE w obra-zach T1-zależnych (fat/sat) zmiany o typie NET w obrę-bie trzustki są hipointensywne w stosunku do prawidło-wego miąższu trzustkowego, natomiast w obrazach T2-zależnych (FSE) patologiczne ogniska są hiperinten-sywne. Dużą wartość mają obrazy T1-zależne SE (fat/sat)po podaniu środka kontrastowego, widoczne częstoz homogennym intensywnym wzmocnieniem. Czułośćbadania MR wynosi ok. 90%. W przypadku zmian poza-trzustkowych czułość badania znacząco spada [25, 26].

W ocenie stadium zaawansowania nowotworu,szczególnie w poszukiwaniu zmian ogniskowychw wątrobie, badanie MR ma podobną czułość jak no-woczesna wielorzędowa spiralna TK. Wydaje się, żeprzy identyfikacji bardzo drobnych zmian poni-żej 10 mm MR może być bardziej przydatną techniką.Duże znaczenie ma wykorzystanie obrazów T2-zależ-nych FSE (fat/sat) wątroby w płaszczyźnie czołowej(ryc. 5.). W przypadku mało charakterystycznych obra-zów uzyskanych z sekwencji przedstawionych powyżejoraz innych badań strukturalnych, badanie MR dyspo-nuje dodatkową opcją obrazowania, tzw. przesunięciachemicznego (ang. chemical shift). Należy podkreślić,że ok. 20–25% patologicznych ognisk w wątrobie, po-chodzących z guzów GEP-NET trzustki, nie ma klasycz-nego wzmocnienia w fazie tętniczej oraz wrotnej ba-dania TK [27], co może się wiązać z mało charaktery-stycznym obrazem w sekwencjach SE czy GREprzed i po podaniu środka kontrastowego. W konse-kwencji prowadzi do błędnej oceny stadium zaawan-sowania nowotworu. W takich przypadkach użycieprzesunięcia chemicznego umożliwia ocenę ilości lipi-dów w zmianie ogniskowej i stwierdzenie jej prawdo-podobnego charakteru. Z reguły guzy NET oraz ichprzerzuty posiadają wysoką komponentę lipidową, cojest elementem różnicującym tego typu zmiany [7].

Badanie MR jest wykorzystywane do oceny stadiumzaawansowania nowotworu w obrębie klatki piersiowej,gdzie bardziej precyzyjnie różnicuje struktury naczynio-we oskrzeli od drobnych zmian ogniskowych. Na pod-stawie obrazów T2-zależnych FSE (fat/sat) oraz STIR(ang. short tau inversion recovery) różnicuje się struk-tury naczyniowe od drobnych zmian patologicznych.Charakterystyczną cechą obrazów T2 i STIR jest bardzowysoki sygnał ze zmian o tym typie [7, 26, 28].

Poprawę czułości detekcji zmian przerzutowychw wątrobie w przypadku NECLM i NECHM trzustki mo-że przynieść wykorzystanie nowych środków kontrasto-wych. Powszechnie wykorzystywane środki kontrasto-we, oparte na gadolinie są stosunkowo mało swoistei charakterystyka ich wzmocnienia jest podobna do ob-


RRyycc.. 55.. Badanie MR wątroby u 46-letniej chorejz guzem trzonu trzustki (NECLM (WHO II, sekre-cyjny – gastrinoma). Badanie MR wykazało licz-ne hiperintensywne ogniska w wątrobie w ob-razach T2-zależnych (FSE) fat/sat, projekcja czo-łowaFFiigg.. 55.. MRI examination, using FSE T2 weightedimages (fat/sat), in 46 years old female, withpancreatic body tumour, NECLM (WHO II, secre-tor – gastrinoma). Multiple liver hiperintensivedeposits seen in coronal view


razów widocznych w tomografii komputerowej. Wyko-rzystanie nowych środków kontrastowych wiążącychsię, np. z hepatocytami (Mn-DPDP mangafodipir-tri-so-dium) może się przyczynić do poprawienia czułościw detekcji zmian ogniskowych w wątrobie [29]. Istotątego badania jest wbudowanie się kompleksu do komó-rek wątrobowych i uzyskanie wysokiego sygnału w ob-razach T1-zależnych wątroby oraz braku sygnału w ob-rębie ognisk patologicznych.

Kolejną bardzo ważną rolą badania MR w ocenie sta-dium zaawansowania nowotworu jest standardowe ba-danie kręgosłupa, które jest powszechnie uznawaneza optymalne badanie, obok FDG-PET, w ocenie przerzu-tów do kości. Standardowe techniki badania MR kręgo-słupa, stanowią często uzupełnienie innych badań, ta-kich jak TK, SRS czy wręcz klasycznej scyntygrafii kościz użyciem znaczników osteotropowych.

BBaaddaanniiaa cczzyynnnnooœœcciioowweeCechą charakterystyczną guzów NET jest nadekspre-

sja receptorów somatostatynowych (sst). Aktywacja re-ceptora przez jego ligandy, jak np. natywną somatosta-tynę czy liczne znane syntetyczne analogi, działa hamu-jąco na wiele procesów trawiennych, czy motorykę jelito-wą oraz oddziałuje na komórki guza. Działanie hamująceproliferację komórek guza jest mniej udokumentowane[3–7, 30–34]. Dzięki obecności różnych typów transbło-nowych receptorów peptydowych, w zmianach pierwot-nych oraz przerzutach, dodatkowo dzięki obecności me-chanizmu transbłonowego wychwytu amin biogennych,guzy neuroendokrynne trzustki mogą być diagnozowaneoraz w wybranych przypadkach leczone za pomocą tzw.zimnych i gorących (znakowanych radioizotopowo) ligan-dów receptora somatostatynowego [33–36].

SSccyynnttyyggrraaffiiaa rreecceeppttoorróóww ssoommaattoossttaattyynnoowwyycchh ((SSRRSS))Guzy sekrecyjne trzustki (insulinoma, gastrimoma,

glukagonoma, VIP-oma, somatostatinoma itp.) oraz zde-cydowana większość guzów niesekrecyjnych – wg obec-nej nomenklatury WHO z 2000 r. guzy trzustki o typieNETWD i NECLM (WHO typ I i II) – posiadają ekspresjęczynnego receptora somatostatynowego. Guzy trzustkio typie NECHM (WHO typ IIII) często posiadają nieaktyw-ną formę receptora lub niewystarczające stężenie recep-tora na błonie komórkowej, co w dużym procencie unie-możliwia wykorzystanie scyntygrafii receptorów somato-statynowych w diagnostyce oraz w terapii z wykorzysta-niem celowanej terapii radioizotopowej [3–9, 30–38].

Badanie scyntygraficzne receptorów somatostatyno-wych polega na swoistym łączeniu syntetycznych analo-gów somatostatyny z transbłonowym białkiem recepto-rowym. Natywna somatostatyna jest cyklicznym pepty-

dem 14- lub 28-aminokwasowym, który po związaniu sięze specyficznym receptorem (sst), ma działanie hamują-ce na motorykę jelit oraz czynność sekrecyjną. Obecnośćreceptorów (sst) stwierdzono w OUN, układzie pokarmo-wym oraz w wielu komórkach o neuroendokrynnym po-chodzeniu, dodatkowo na limfocytach. Wyróżnia się 5 ty-pów receptora somatostatynowego. Strukturalnie recep-tory tego typu należą do receptorowych transbłonowychbiałek grupy G, z częścią zewnętrzną wiążącą ligand orazczęścią wewnętrzną odpowiedzialną za transdukcję sy-gnału wewnątrz komórki [30]. Z uwagi na to, że natyw-na somatostatyna ma czas biologicznego półtrwaniaok. 1–2 min, dla celów diagnostycznych opracowano syn-tetyczne analogi somatostatyny, wiążące się swoiściez receptorem somatostatynowym. Najważniejsze prepa-raty z tej grupy to oktreotyd (Octreotide) oraz lanreotyd(Lanreotide) [39–41].

Analogi te swoiście wiążą się z określonym typemreceptora sst. Obecnie stosowane analogi łączą sięgłównie z receptorem typu 2 i 5, w małym stopniu z 3.Wiązanie się z receptorem zostało wykorzystane w dia-gnostyce i leczeniu guzów neuroendokrynnych, w tymGEP NET trzustki (ryc. 6.). Przy znakowaniu radioizoto-pem ligandu (analogu somatostatyny) wykorzystuje sięchelator, a otrzymany kompleks stosuje się w praktyceklinicznej. Najważniejsze radiofarmaceutyki wykorzysty-wane do badania SRS, to: [111In-DTPA0] Octreotide,(OctreoScan™ Tyco, NL), 99mTc HYNIC-Tyr3-octreotide(Tektrotyd, OBRI Polatom, PL) i 99mTc HYNIC-Tyr3-octre-otate (HYNIC-TATE, OBRI Polatom, PL) oraz 99mTc Depre-otyd (NeoSPECT, Amersham-Health, UK) [33–35].

Pierwszy z nich jest klasycznym radioznacznikiemw diagnostyce guzów NET, dwa kolejne z powodu wyż-szego powinowactwa do receptora (sst2) oraz optymal-nej charakterystyki fizycznej radioizotopu (99mTc), są wy-godniejsze w użyciu i dodatkowo dają technicznie lep-sze obrazy. Czwarty z preparatów znalazł zastosowaniegłównie w diagnostyce niezdeterminowanych guzóww obrębie klatki piersiowej, również o typie NET. W przy-padku guzów NET trzustki może być wykorzystanyw udokumentowanym guzie NET przy braku ekspresjisst2 (negatywne badanie OctreoScan™ lub 99mTc Tektro-tyd czy 99mTc HYNIC TATE), w kierunku poszukiwania eks-presji receptora sst5.

W zależności od układu receptorowego nowotworutrzustki czułość i swoistość SRS może ulegać zmianie.Przyjmuje się, że wynosi ona 85–95%, przy wykorzysty-waniu standardowych znaczników opisanych powyżej[31–34]. Zdolność wiązania znakowanych ligandów sstjest widoczna w zmianie pierwotnej w trzustce oraz zmia-nach przerzutowych, co ułatwia, przy obecnym aktywnymreceptorze, identyfikację ognisk patologicznych. Jak wcze-śniej podkreślono, zwykle wysoka czułość badania SRS



w guzach neuroendokrynnych trzustki, może być dużoniższa w zależności od typu guza. Klasycznym przykła-dem braku ekspresji sst2, jest insulinoma wychodzącyz komórek β z dominującą ekspresją receptora sst1 i sst4,następnie guzy trzustki wychodzące z komórek δ z nad-ekspresją podtypu sst5, w tym przypadku optymalnymjest użycie 99mTc Depreotydu. Ograniczeniem standardo-wej metody SRS może też być wielkość zmiany. Zdolnośćrozdzielcza badań scyntygraficznych jest dużo niższa niżmetod obrazowania anatomicznego, jednak decydująceznaczenie ma aktywność receptora oraz jego gęstość, cow praktyce oznacza detekcję nawet drobnych ogniskz wysokim stężeniem receptora, z uwagi na wysoką aku-mulację radioznacznika w guzie [31–28].

Kolejnym zagadnieniem jest stopień zróżnicowaniahistologicznego guzów trzustki. Jak wcześniej opisano,guzy o typie NECHM bardzo często tracą receptor lubistnieje nieaktywna forma receptora, dająca w efekciebrak wiązania znakowanego ligandu, czyli badanie fał-szywie ujemne przy wykorzystaniu standardowych ra-dioznaczników, jakimi są znakowane analogi receptorasst2 [30–34]. W takim przypadku wydaje się celowe do-datkowe badanie z wykorzystaniem 99mTc Depreotydu(NeoSPECT). Badanie ma znaczenie kliniczne z uwagina potencjalne wykorzystanie znakowanych ligandóww terapii za pomocą 90Y DOTA LAN [43].

W zdecydowanej większości guzów o typie NETWDtrzustki, poza insulinoma, obserwuje się wyraźne groma-dzenie radioizotopu. Wykorzystanie standardowej tech-niki tomograficznej SPECT (Single Photon Emission Com-puted Tomography) znacznie poprawia czułość w detek-cji nawet małych guzów oraz umożliwia dokładną loka-lizację guza. Dodatkowo w przypadku guzów o typie NETWD, niezdeterminowanych w momencie diagnozy(WHO Ib), znalezienie w badaniu scyntygraficznymognisk patologicznego gromadzenia powoduje przekla-syfikowanie do kolejnej grupy NECLM (WHO typ II).

W przypadku guzów NECLM (WHO typ II), gdzie naj-częściej w badaniu scyntygraficznym chodzi o ustalenieobecności czynnego receptora oraz ocenę stopnia za-awansowania nowotworu, badanie często obrazuje nie-homogenną dystrybucję receptora w obrębie guza. Kie-runkowe porównanie z badaniami anatomicznymi,szczególnie TK czy MR, jest pomocne w celu ustaleniawielkości zmian i stosunków anatomicznych. Duże, nie-operacyjne guzy trzustki bardzo często charakteryzująsię niejednorodnym gromadzeniem radioznacznika, mo-że być to związane z heterogenną dystrybucją recepto-ra oraz ze zmianami wstecznymi.

Kolejnym ważnym elementem diagnostyki SRS gu-zów NET trzustki jest określenie układu receptorowegow trakcie leczenia zaawansowanych postaci guza. Lecze-nie to obejmuje chemioterapię oraz użycie zimnych czygorących analogów somatostatyny u chorych, u którychbrak efektów standardowego leczenia. W trakcie natu-ralnej historii przebiegu nowotworu NET trzustki jegobiologia może ulegać zmianie, co jest widoczne w ukła-dzie receptorowym guza, szczególnie dotyczy to guzówleczonych analogami somatostatyny, gdzie może poja-wić się zjawisko tachyfilakcji (braku reaktywności recep-tora na podawane analogi). W takim przypadku badanieto, w połączeniu z danymi klinicznymi, wskazuje na brakmożliwości kontynuacji takiego leczenia z powodu nie-aktywnego receptora i/lub jego utratę wraz konwersjąguza do postaci bardziej agresywnej.


RRyycc.. 66.. Scyntygrafia receptorów somatostatyno-wych (SRS 99mTc HYNIC –TATE), u 32-letniej chorejz nieoperacyjnym guzem głowy trzustki NECLM(WHO II). Badanie tomograficzne SPECT, projekcjaczołowa. W badaniu widoczne ogniska intensyw-nego patologicznego gromadzenia radioznaczni-ka obejmujące guz głowy trzustki, liczne przerzu-ty do wątroby oraz przerzuty do węzłów chłon-nych jamy brzusznej. Niskie fizjologiczne groma-dzenie w śledzionie i nerkachFFiigg.. 66.. Somatostatin receptor scintigraphy(SRS 99mTc HYNIC TATE), in 32 years old femalewith non-resectable pancreatic head tumour,NECLM (WHO type II, non-secretor). Tomogra-phic image (SPECT) – coronal view. A multiple in-tensive pathological foci of radiotracer uptakeseen within pancreatic tumour mass, liver depo-sits and abdominal lymph nodes. A weak physio-logical uptake of the tracer seen within spleenand both kidneys


Każdorazowo badania obrazowe, w tym badania SRS,wykonuje się co pół roku, u wszystkich chorych z po-twierdzonym nowotworem (WHO Ib, II i III). Badanie kon-trolne u chorych po leczeniu zaawansowanych postaciguza wykonuje się po 2–3 mies. od zakończenia terapii.W badaniu SRS guzów neuroendokrynnych trzustki, każ-dorazowo dokonuje się obrazowanie całego ciała orazwykorzystuje się technikę tomograficzną SPECT, jamybrzusznej, ale w przypadku zmian przerzutowych w klat-ce piersiowej oraz jamie brzusznej dokonuje się akwizy-cji tomograficznej obu. Przy wykorzystaniu znacznikówtechnetowych i nowych algorytmów rekonstrukcji itera-cyjnej uzyskuje się obrazy bardzo dobrej jakości.

Obecność aktywnego receptora somatostatynowegojest spotykana w innych schorzeniach, niemających pod-łoża neuroendokrynnego. Należy każdorazowo ustalićpotencjalne przyczyny fałszywie dodatniego obrazu. Naj-częściej przypadki badań fałszywie dodatnich występująpodczas infekcji górnych dróg oddechowych (np. grypa– najprawdopodobniej aktywacja miejscowa limfocy-tów), reumatoidalnego lub innego pochodzenia zapale-nia w obrębie stawów, sarkoidozy, ziarniniaka Wegeneraoraz gruźlicy. Dodatkowo przypadki badań fałszywie do-datnich obejmują chorych po leczeniu konwencjonalnąradioterapią, co powoduje lokalne gromadzenie w płu-cach oraz u chorych po świeżych operacjach chirurgicz-nych – gdzie następuje akumulacja w bliźnie [37].

Diagnostyka SRS guzów trzustki obejmuje dodatko-wo diagnostykę guzów neuroendokrynnych w przebie-gu zespołów MEN-1, neurofibromatozy typu I oraz cho-roby von Hippel-Lindau (VHL). Główne kliniczne wskaza-nia do wykonania badania SRS guzów neuroendokryn-nych trzustki:• potwierdzenie obecności guza widocznego w bada-

niach anatomicznych z określeniem jego charakteruneuroendokrynnego poprzez ekspresję receptora so-matostynowego;

• ocena stadium zaawansowania po identyfikacji zmia-ny pierwotnej w trzustce;

• ocena progresji choroby u chorych ze znaną chorobą;• selekcja chorych do leczenia za pomocą analogów so-

matostatyny zimnych (Sandostatin LAR, SomatulinePR, Lanreotide Autogen) lub gorących, znakowanychradioizotopami (90Y, 177Lu DOTA TOC, 90Y, 177Lu DOTA TATE, 90Y, DOTA LAN);

• przewidywanie odpowiedzi na tego typu leczenie;• ocena skuteczności leczenia chirurgicznego, chemio-

terapii i celowanej terapii radioizotopowej.

Obecnie uważa się, że badanie SRS przy klinicznympodejrzeniu guza GEP NET trzustki widocznego w bada-

niu EUS, powinno być jednym z pierwszych badań obra-zowych w celu określenia obecności receptorów soma-tostatynowych oraz oceny stadium zaawansowania no-wotworu [3–7].

PPoozzyyttoonnoowwaa eemmiissyyjjnnaa ttoommooggrraaffiiaa –– PPEETTWykorzystanie PET – pozytonowej emisyjnej tomo-

grafii, w diagnostyce guzów trzustki o typie NET, w pol-skich warunkach jest ograniczone. Jedyne urządzenietego typu pracuje w Centrum Onkologii w Bydgoszczy.Większość guzów o typie NETWD oraz NECLM trzustki,odznacza się stosunkowo niską utylizacją glukozy i dla-tego wykorzystanie najbardziej popularnego radioznacz-nika w technologii PET, jakim jest 18FDG (Fluoro-deoksy-glukoza), jest ograniczone [44]. Wyjątkiem mogą tu byćguzy o typie gastrinoma (NECLM), często guz ten w swejaktywnej postaci charakteryzuje się zachowanym pato-logicznym gromadzeniem FDG [37, 44]. Radioznacznikten jest jednak wykorzystywany z powodzeniem w gu-zach o typie NECHM i postaciach mieszanych, jak rakneuroendokrynny i gruczolakorak [44]. Diagnostyka te-go typu zmian, co zostało wcześniej opisane, jest utrud-niona w standardowej SRS, z uwagi na brak aktywnegoreceptora i co za tym idzie – fałszywie ujemny wynik ba-dania SRS. Wydaje się, że badanie FDG PET może byćjedną z podstawowych technik diagnostyki obrazowejw tej grupie nowotworów trzustki [44]. Obdarzone jestono wysoką czułością, z uwagi na agresywny charaktertego typu guzów, z charakterystyczną wysoką utylizacjąglukozy, co umożliwia detekcję nawet stosunkowodrobnych ognisk przerzutowych. Guzy tego typu częstoreagują na chemioterapię, ocena efektów leczeniaza pomocą FDG PET wydaje się bardziej precyzyjna niżstandardowe metody anatomiczne.

Dzięki wprowadzeniu nowych radioznaczników ba-danie PET w guzach NET trzustki nabiera coraz większe-go znaczenia. Obecnie wykorzystywany jest podobnyukład chelator ligand, jak w przypadku standardowychbadań SRS, z tą różnicą, że radioizotopem jest pozytro-nowy emiter 68Ga. Kliniczne wykorzystanie znajdują na-stępujące radioznaczniki: 68Ga DOTA NOC i 68Ga DOTATOC. Technologia jest bardziej czuła z uwagi na lepszązdolność rozdzielczą, niż tradycyjne badanie SRS-SPECT.Jak dotychczas ograniczeniem jest koszt badania orazmała liczba ośrodków dysponujących generatorami pro-dukcji 68Ga [45–47]. Kolejnym radioznacznikiem wyko-rzystywanym sporadycznie w diagnostyce guzów NETtrzustki jest 18F-6-fluoro-L-DOPA (DOPA-PET) w oceniestadium zaawansowania nowotworu. Alternatywne ba-dania radioizotopowe wykorzystują użycie znakowa-nych ligandów innych receptorów, m.in. cholecystokini-ny, bombezyny, gastryny, substancji P, czy neuropepty-du Y są w trakcie badań klinicznych [48].



SSccyynnttyyggrraaffiiaa zz uu¿¿yycciieemm mmIIBBGG

Meta-jodobenzyloguanidyna (mIBG) jest pochodnąguanidyny, substancja ta wnika do komórki z wykorzy-staniem transbłonowego mechanizmu gromadzenia ty-pu pierwszego [49, 50]. Znakowana 131I czy 123I mIBG jestwykorzystywana w diagnostyce guzów NET pochodzą-cych głównie z rdzenia nadnerczy (guz chromochłonny),o położeniu wewnątrznadnerczowym czy pozanadner-czowym. Dodatkowo może być stosowana w guzachwychodzących z tkanki przyzwojowej. Guzy te, pocho-dzące z komórek chromofilnych, gromadzą mIBG [25].

Wykorzystanie mIBG w diagnostyce i w dalszej kolej-ności w leczeniu guzów NET trzustki jest bardzo małe.Większość guzów trzustki nie ma zachowanego groma-dzenia tego radioizotopu. Jedynym wyjątkiem, który sto-sunkowo często posiada zachowane aktywne gromadze-nie mIBG jest trzustkowy gastrinoma. Diagnostyka mIBGw tej grupie pacjentów ma znaczenie z uwagi na dodat-kową opcję terapeutyczną, możliwą do wykorzystaniaw leczeniu zaawansowanych postaci guza [50].

W badaniach diagnostycznych wykorzystuje się pre-parat mIBG znakowany 131I lub 123I, ten drugi jest prefero-wany ze względu na charakterystykę fizyczną radioizo-topu, pozwala na uzyskanie lepszej jakości obrazów,z wykorzystaniem obecnie stosowanego sprzętu, do-datkowo chory otrzymuje niższą dawkę radiacyjną.Z uwagi na bardzo wysoką cenę preparatu, jest on rza-dziej wykorzystywany w polskich warunkach (stosowa-nie tylko u dzieci – ocena neuroblastoma) [49]. Głównewskazania do wykonania scyntygrafii mIBG w guzachNET trzustki są następujące:• detekcja, lokalizacja, ocena stadium zaawansowania

(ang. staging) oraz obrazowy follow-up wybranych gu-zów o typie NET trzustki, wydaje się, że każdorazowow ocenie guza o typie gastrinoma (WHO typ Ib, II i III);

• ocena odpowiedzi na leczenie 131I mIBG jako intensyw-ność gromadzenia, liczby ognisk i ich rozległości, w po-równaniu z badaniem wyjściowym;

• potwierdzenie obecności guza o typie NET w zmia-nach o niewiadomym pochodzeniu.

Sama technika obrazowania scyntygrafii mIBGuwzględnia obrazowanie całego ciała (ang. WB – wholebody), dodatkowo wykorzystuje się technikę tomogra-ficzną SPECT. Standardowo badanie wykonuje się po 24i 48 godz. po podaniu dożylnego radiofarmaceutyku,można też zbadać po 72 godz. lub nawet później. Tech-nika SPECT poprawia diagnostyczną wartość badania,w szczególności w zakresie lokalizacji i obecności zmianw wątrobie. Badanie można ocenić łącznie z badaniamianatomicznymi wykorzystując fuzję obrazu.

FFuuzzjjaa oobbrraazzóóww ttoommooggrraaffiicczznnyycchhDzięki obecnemu wykorzystaniu techniki cyfrowej

w obrazowaniu, coraz częściej w praktyce klinicznejstandardem staje się fuzja obrazów badania scyntygra-ficznego SRS czy mIBG wykonanego za pomocą techni-ki tomograficznej SPECT z tomograficznymi badaniamianatomicznymi TK czy MR. Z uwagi na dość niską zdol-ność rozdzielczą badań radioizotopowych użycie fuzjiobrazów, gdzie na jednym obrazie uzyskujemy wynikbadań anatomicznych oraz czynnościowych, jest po-mocne i wygodne, a w praktyce przyczynia się do popra-wy skuteczności diagnostycznej metod obrazowych.

CCeelloowwaannaa ppeeppttyyddoowwaa tteerraappiiaa rraaddiiooiizzoottooppoowwaa ww gguuzzaacchh NNEETT ttrrzzuussttkkiiLeczenie chorych z guzem neuroendokrynnym

trzustki, posiadającym ekspresję receptorów somato-statynowych, dało racjonalne podstawy do użycia celo-wanej terapii radioizotopowej. Obecnie w tego typu te-rapii używane są emitery promieniowania beta (90Y) lubbeta i gamma (177Lu). Opracowano kilka kompleksów li-gand – chelator, z których najważniejsze to: [DOTA, Tyr3] octreotide, (DOTA TOC), DOTA-lanreotide (DOTALAN), [DOTA, Tyr3] oraz najnowszy o najwyższym powi-nowactwie do receptora sst2 octreotate (DOTA TATE)[33–37, 51]. Wszystkie te analogi posiadają zdolnośćdo łączenia się z receptorami sst1-5 z różną siłą wiąza-nia w zależności od dołączonego radioizotopu oraz róż-nym powinowactwem do poszczególnych podtypów re-ceptora. Połączenie ligandu z 90Y posiadającym maksy-malną energię 2,27 MeV daje maksymalną penetracjęelektronów w tkankach miękkich do 11 mm śred-nio 3–4 mm. Pierwszym preparatem testowanymbył 90Y DOTA TOC. Wieloośrodkowe badania koordyno-wane przez Europejski Instytut Onkologii w Mediolanieprzetestowały skuteczność tego preparatu u 256 cho-rych na różnorodne guzy z ekspresją receptora somato-statynowego w badaniu SRS, z których znaczącą częśćstanowili pacjenci na guzy neuroendokrynne trzustki.W testowanym protokole badawczym oceniono tole-rancję i skuteczność leczenia przy wzrastających daw-kach radioizotopu do kumulacyjnej wartości od 7,4do 21,3 GBq na leczenie [52]. Przy podanych aktywno-ściach nie rejestrowano znaczących reakcji ubocznych,rejestrowano jedynie przejściową odwracalną (III stop-nia wg NCI) toksyczność hematologiczną, przy użyciumaksymalnej dawki na jedno podanie wynoszące 5,1GBq. Należy dodać, że u 80% chorych w momenciekwalifikacji do leczenia radioizotopowego stwierdzonoprogresję choroby oraz brak odpowiedzi na stosowanądotychczas terapię. U 27% chorych stwierdzono czę-ściową odpowiedź na leczenie, a w pojedynczych przy-padkach całkowitą odpowiedź na leczenie na podsta-



wie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria InSolid Tumours) [52].

Podobne badania z innych ośrodków z zastosowa-niem modyfikowanych protokołów i dawek terapeu-tycznych potwierdzały wysoki odsetek częściowej, w mi-nimalnym procencie całkowitej odpowiedzi na leczenie.Szczególnie praca ośrodka z Bazylei, stwierdzająca34-procentową skuteczność leczenia, potwierdza racjo-nalne wykorzystanie celowanej terapii radioizotopowejz użyciem 90Y DOTA TOC w tego typu guzach [53]. Jakw poprzednich badaniach, nie została wyodrębnionagrupa chorych z rakami neuroendokrynnymi trzustki.

Kolejnym radioznacznikiem był 90Y-DOTA LAN, testo-wany w wieloośrodkowym badaniu z udziałem 154 cho-rych, gdzie całkowitą lub częściową odpowiedź na lecze-nie osiągnięto u 14% chorych. Była ona niższa niżw przypadku wykorzystania 90Y DOTA TOC, co najpraw-dopodobniej związane było z niższym powinowac-twem 90Y DOTA LAN do receptora sst-2 [43].

Obecnie w celowanej peptydowej terapii radioizoto-powej wykorzystuje się analog o nazwie [Tyr3]octreota-te (DOTA TATE), który posiada wyższe powinowactwodo receptora sst2, niż poprzednio używane analogi [54].

Z uwagi na koszty i powikłania chemioterapii, wpro-wadzenie celowanej peptydowej radioterapii za pomocąznakowanych analogów receptora sst (90Y i 177Lu DOTA TA-

TE) może być stosowane jako alternatywne leczeniew guzach NET trzustki w każdym przypadku, w którymw guzie stwierdzono wysoką ekspresję receptora soma-tostatynowego, nawet bez użycia wstępnej chemiotera-pii (ryc. 7a. i b.) [3, 5]. Terapia tego typu znalazła się w re-komendacjach Europejskiego Towarzystwa Guzów Neu-roendokrynnych (ENETS) dotyczących terapii guzów neu-roendokrynnych wychodzących ze środkowego odcinkaprajelita (midgut carcinoid) [3, 5]. Jak dotychczas brak do-kładnego opracowania dotyczącego grupy chorychna NET trzustki. Raki neuroendokrynne trzustki (guzyprzedniego odcinka prajelita) są bardziej agresywnew porównaniu do guzów wychodzących z odcinka środ-kowego (midgut carcinoid). Standardem leczenia syste-mowego, przy braku możliwości leczenia chirurgicznegozaawansowanych postaci guzów NET trzustki, głównieNECLM (WHO typ II), jest chemioterapia za pomocąstreptozotocyny oraz 5FU lub kombinacja streptozotocy-ny i adriamycyny [3–7]. Leczenie to jest prowadzone za-równo w guzach sekrecyjnych, jak i niesekrecyjnych.

W przypadku guzów neuroendokrynnych trzustkiz brakiem wystarczającej ekspresji receptora sst2 tera-pia z wykorzystaniem 90Y i 177Lu DOTA TATE jest ograni-czona. Przy nadekspresji receptora sst5 znajduje zasto-sowanie inny radioznacznik 90Y DOTA LAN [43]. Leczenie


RRyycc.. 77.. Standardowe badanie TK wątroby, po i.v. podaniu środka kontrastowego, faza wrotna badania u 38-letniego chorego z guzem głowy trzustki NECLM (WHO II, niesekrecyjny) oraz przerzutami do wątroby.Badanie TK wyjściowe przed leczeniem 90Y DOTA TATE (a), w badaniu widoczny guz głowy trzustkii patologiczne ogniska w wątrobie. Badanie kontrolne TK (b), 6 tyg. po zakończeniu terapii, redukcjawymiarów guza trzustki oraz znacząca redukcja wymiarów zmiany ogniskowej w wątrobie, wg kryteriówRECIST – częściowa odpowiedź na leczenie (PR). Klinicznie po 10 mies. obserwacji, bez cech aktywnej chorobyFFiigg.. 77.. Standard CT scan after i.v. contrast enhancement, portal phase of the study, in 38 years old male withpancreatic head tumour, NECLM (WHO type II, non-secretor) and liver deposits. CT scan before treatment of 90YDOTA TATE (a) and control examination 6 weeks after finished of target radionuclide therapy (b). Reduction ofthe pancreatic tumour mass and significant reduction of dominant liver deposit, RECIST – partial response ontreatment (PR). After 10 months of clinical follow-up without active disease


tego typu można zastosować po wykonaniu badaniaSRS za pomocą 99mTc Depreotydu (NeoSPECT) z widocz-ną ekspresją sst5. Ekspresja tego typu receptora możebyć również w guzach NECLM, szczególnie w tych, któreutraciły aktywny receptor sst2, na skutek leczenia ana-logami receptora somatostatynowego (tachyfilaksja).Dodatkowo ekspresja sst5 może być widoczna u częścichorych na NECHM, gdzie wyjściowo brak jest aktywnejformy receptora sst2 [55].

Grupa chorych na zaawansowane postacie guzówNECHM (WHO typ III) ma złe rokowanie, z uwagi na du-żą agresywność tych guzów. W leczeniu stosuje się che-mioterapię z użyciem cisplatyny oraz etopozydu, lecze-nie za pomocą celowanej peptydowej terapii radioizoto-powej jest stosunkowo rzadko wykorzystywane z powo-du braku ekspresji aktywnych form receptora somato-statynowego.

W przypadku guzów NET pochodzących z odcinkaśrodkowego prajelita (midgut) stosuje się standardowo2 lub 3 dawki co 8–9 tyg. do skumulowanej aktywno-ści 14–15 GBq na terapię, co przy optymalnych warun-kach, powoduje napromieniowanie komórek guza daw-ką do 600 Gy [52–54]. Mediana odpowiedzi na tego ty-pu leczenie wynosi 30 mies. [7, 35, 55]. W przypadku gu-zów neuroendokrynnych trzustki brak jest ustalonychstandardów celowanej peptydowej terapii radioizotopo-wej i zwykle stosuje się podobny schemat, jak w przy-padku guzów typu midgut. Modyfikacje terapii możeobejmować liczba podań oraz czas między nimi. Skumu-lowana dawka jest podobna, jak w przypadku guzów ześrodkowego odcinka prajelita. Aktywność ta jest limito-wana potencjalną nefrotoksycznością wynoszącą 27 Gyoraz mielotoksycznością szpiku wynoszącą 3 Gy. Lecze-nie za pomocą 90Y DOTA LAN musi uwzględniać wyższątoksyczność preparatu na szpik, dlatego prowadzi się jądo skumulowanej aktywności 8,5 GBq.

Wydaje się, że celowana peptydowa terapia radio-izotopowa zaawansowanych postaci guza neuroendo-krynnego trzustki może być wykorzystana w każdymprzypadku, w którym dotychczasowe leczenie systemo-we nie jest skuteczne, brak jest tolerancji czy zgody cho-rego na tego typu leczenie oraz nowotwór posiada eks-presję receptora somatostatynowego [55].

Dalsze skuteczne niszczenie komórek guza możnaosiągnąć, podając dotętniczo radioizotop do naczyniazaopatrującego guz i zamykając je za pomocą standar-dowych technik angiograficznych. Metoda ta jest wyko-rzystywana w izolowanych zmianach przerzutowychdo wątroby wychodzących z guzów NET, przy braku kon-troli nowotworu innymi metodami. Działanie tego typujest skuteczne z uwagi na kierunkowe napromieniowa-

nie tkanki guza dużą aktywnością radioizotopu orazograniczoną radiację pozostałych tkanek organizmuOsiągnięte wyniki są wysoce zachęcające. Przy podaniupojedynczej dawki wynoszącej 1–1,2 GBq bezpośredniodo wątroby, uzyskuje się kontrolę nowotworu z medianąwynoszącą rok [56].

Dalszy rozwój celowanej peptydowej terapii radioizo-topowej to wykorzystanie innych receptorów, czy ukła-dów receptorowych. Z uwagi na dość wysokie zróżnico-wanie komórek w guzach o typie NET i ich specyficznyukład receptorowy wykorzystanie ligandów innych re-ceptorów może okazać się równie skuteczne, jak lecze-nie za pomocą ligandów receptora somatostatynowego.

Pilotażowe prace badawcze oraz opracowania kli-niczne wskazują na potencjalne użycie ligandów recep-tora dla cholecystokininy (CCK-B), gastryny (GRP), sub-stancji P, bombezyny, neuropeptydu Y (NPY – Y1) i VIP[15]. Użycie 90Y CCK-B u 8 chorych z rozsianym procesemnowotworowym w dawce ok. 1,85 GBq/m2 u chorychna GEP NET, prowadziło do uzyskania w 25% przypad-ków częściowej odpowiedzi na leczenie. Kolejnym kro-kiem może być użycie chemioterapeutycznych lekówo właściwościach uczulających komórki nowotworowena promieniowanie jonizujące. Synergia działań chemio-terapii oraz leczenia radioizotopowego wymaga jednakdalszych intensywnych badań [57].

PPooddssuummoowwaanniieePodstawowym badaniem w diagnostyce guzów GEP

NET trzustki jest endoskopowe badanie ultrasonogra-ficzne (EUS). Z uwagi na charakter tych guzów, szczegól-nie w grupie WHO Ib, II, III i IV, pojedyncza technika ob-razowania anatomicznego powinna być rozszerzonao anatomiczne badania tomograficzne (TK i/lub MR)oraz uzupełnione w większości przypadków o standar-dowe badanie czynnościowe, jakim jest scyntygrafia re-ceptorów somatostatynowych (SRS). Pojedyncza techni-ka badania w ocenie zmiany pierwotnej oraz oceniestopnia zaawansowania nowotworu nie ma wystarczają-cej czułości i swoistości.

Dobra jakość badań obrazowych jest elementem klu-czowym w znalezieniu punktu wyjścia nowotworu orazw ocenie stadium zaawansowania. Ma to podstawoweznaczenie w ustaleniu strategii postępowania terapeu-tycznego, śledzeniu odpowiedzi na zastosowane leczenieoraz ma znaczenie rokownicze.

Zintegrowana diagnostyka guzów NET trzustki, obej-mująca obok badań obrazowych dokładną ocenę klinicz-ną, laboratoryjną oraz patologiczną z oceną immunohi-stochemiczną tkanki guza, obok standardowej oceny hi-stologicznej, powinna być prowadzona w wyspecjalizo-wanych jednostkach posiadających doświadczony perso-nel oraz wymaganą bazę diagnostyczno-terapeutyczną.



PPiiśśmmiieennnniiccttwwoo

1. Kloppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neu-roendocrine cell system and its tumors: the WHO classification.Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 13-27.

2. Solcia E, Klöppel G, Sobin LH (in collaboration with 9 pathologi-sts from 4 countries). Histological Typing of Endocrine Tumo-urs, ed 2. WHO International Histological Classification of Tu-mours. Berlin, Springer 2000.

3. Plockinger U, Rindi G, Arnold R i wsp. Guidelines for the diagno-sis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours.A consensus statement on behalf of the European Neuroendo-crine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinolo-gy 2004; 80: 394-424.

4. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and me-dical management of advanced neuroendocrine tumors. En-docr Rev 2004; 25: 458-511.

5. Ramage JK, Davies AH, Ardill J i wsp. Guidelines for the mana-gement of gastroenteropancreatic neuroendocrine (includingcarcinoid) tumours. Gut 2005; 54 (suppl 4): iv1-16.

6. Caplin ME, Wiedenmann B. The management of patients withneuroendocrine tumours. Endocrine-related Cancer 2003; 80(suppl 1): 425-6.

7. Kaltsas G, Rockall A, Papadogias D i wsp. Recent advances inradiological and radionuclide imaging and therapy of neuroen-docrine tumours. Eur J Endocrinol 2004; 151: 15-27.

8. Ricke J, Klose KJ. Imaging procedures in neuroendocrine tumo-urs. Digestion 2000; 62 (suppl 1): 39-44.

9. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Reubi JC i wsp. 111In-octreotidescintigraphy in oncology. Digestion 1993; 54 (suppl 1): 84-7.

10. Shi W, Johnston CF, Buchanan KD i wsp. Localization of neuro-endocrine tumours with [111In] DTPA-octreotide scintigraphy(Octreoscan): a comparative study with CT and MR imaging.QJM 1998; 91: 295-301.

11. Reinig JW, Dwyer AJ, Miller DL i wsp. Liver metastasis detection:comparative sensitivities of MR imaging and CT scanning. Ra-diology 1987; 162: 43-7.

12. Cwikla JB, Buscombe JR, Mielcarek WA i wsp. Comparison offunctional imaging and standard CT in evaluation of diseaseextent in patients with tumours showing neuroendocrine fe-atures. Nucl Med Rev Cent East Eur 2001; 4: 27-33.

13. Zimmer T, Scheruebl H, Faiss S i wsp. Endoscopic Ultrasonogra-phy of Neuroendocrine Tumours. Digestion 2000; 62(suppl. 1): 45-50.

14. Owen NJ, Sohaib SA, Peppercorn PD i wsp. MRI of pancreaticneuroendocrine tumours. Br J Radiol 2001; 74: 968-73.

15. Thoeni RF, Mueller-Lisse UG, Chan R i wsp. Detection of small,functional islet cell tumors in the pancreas: selection of MRimaging sequences for optimal sensitivity. Radiolo-gy 2000; 214: 483-90.

16. Rosch T, Lightdale CJ, Botet JF i wsp. Localization of pancreaticendocrine tumors by endoscopic ultrasonography. N Engl JMed 1992; 326: 1721-6.

17. Grant CS. Gastrointestinal endocrine tumours. Insulinoma. Ba-illieres Clin Gastroenterol 1996; 10: 645-71.

18. King CM, Reznek RH, Dacie JE i wsp. Imaging islet cell tumours.Clin Radiol 1994; 49: 295-303.

19. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW i wsp. Endoscopicultrasound is highly accurate and directs management in pa-

tients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J Ga-stroenterol 2000; 95: 2271-7.

20. Gouya H, Vignaux O, Augui J i wsp. CT, endoscopic sonography,and a combined protocol for preoperative evaluation of pan-creatic insulinomas. AJR Am J Roentgenol 2003; 181: 987-92.

21. Fidler JL, Fletcher JG, Reading CC i wsp. Preoperative detectionof pancreatic insulinomas on multiphasic helical CT. AJR Am JRoentgenol 2003; 181: 775-80.

22. Jensen RT. Gastrointestinal endocrine tumours. Gastrinoma.Baillieres Clin Gastroenterol 1996; 10: 603-43.

23. Chung MJ, Choi BI, Han JK i wsp. Functioning islet cell tumorof the pancreas. Localization with dynamic spiral CT. Acta Ra-diol 1997; 38: 135-8.

24. Ichikawa T, Peterson MS, Federle MP i wsp. Islet cell tumor ofthe pancreas: biphasic CT versus MR imaging in tumor detec-tion. Radiology 2000; 216: 163-71.

25. Owen NJ, Sohaib SA, Peppercorn PD i wsp. MRI of pancreaticneuroendocrine tumours. Br J Radiol 2001; 74: 968-73.

26. Debray MP, Geoffroy O, Laissy JP i wsp. Imaging appearancesof metastases from neuroendocrine tumours of the pancreas.Br J Radiol 2001; 74: 1065-70.

27. Cwikla JB, Nasierowska-Guttmejer A, Jeziorski KG i wsp. Algo-rytm diagnostyczny guzów neuroendokrynnych układu pokar-mowego (GEP NET) i oskrzela. Pol J Radiol 2005; 70: 87-96.

28. Kalra MK, Maher MM, Mueller PR i wsp. State-of-the-art ima-ging of pancreatic neoplasms. Br J Radiol 2003; 76: 857-65.

29. Wang C. Mangafodipir trisodium (MnDPDP)-enhanced magne-tic resonance imaging of the liver and pancreas. Acta RadiolSuppl 1998; 415: 1-31.

30. Reubi JC, Maurer R, von Werder K i wsp. Somatostatin recep-tors in human endocrine tumors. Cancer Res 1987; 47: 551-8.

31. Krenning EP, Bakker WH, Breeman WA i wsp. Localisation ofendocrine-related tumours with radioiodinated analogue ofsomatostatin. Lancet 1989; 1: 242-4.

32. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, de Jong M i wsp. Essentials ofpeptide receptor scintigraphy with emphasis on the somatosta-tin analog octreotide. Semin Oncol 1994; 21 (5 suppl 13): 6-14.

33. Krenning EP, de Jong M, Kooij PP i wsp. Radiolabelled somato-statin analogue (s) for peptide receptor scintigraphy and ra-dionuclide therapy. Ann Oncol 1999; 10 (suppl 2): S23-9.

34. Kwekkeboom D, Krenning EP, de Jong M. Peptide receptorimaging and therapy. J Nucl Med 2000; 41: 1704-13.

35. de Jong M, Kwekkeboom DJ, Valkema R i wsp. Radiolabelledpeptides for tumour therapy: current status and future direc-tions. Plenary lecture at the EANM 2002. Eur J Nucl Med Mo-lecul Imag 2003; 30: 463-9.

36. Wiseman GA, Kvols LK. Therapy of neuroendocrine tumorswith radiolabeled MIBG and somatostatin analogues. SeminNucl Med 1995; 25: 272-8.

37. Buscombe JR, Caplin ME, Mielcarek W. Radiolabelled somato-statins: towards the magic bullet? Nucl Med Com-mun 1999; 20: 299-301.

38. Cwikła JB, Buscombe JR, Mielcarek W i wsp. Comparison offunctional approach and standard CT in evaluation of diseaseextent in patients with tumours showing neuroendocrine fe-atures. Nucl Med Rev Cent East Eur 2001; 4: 27-34.

39. Reubi JC, Maurer R, von Werder K i wsp. Somatostatin recep-tors in human endocrine tumors. Cancer Res 1987; 47: 551-8.



40. Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW i wsp. Somato-statin analogs: future directions. Metabolism 1996; 45 (8suppl 1): 104-6.

41. Hofland LJ, Lamberts SW. Somatostatin analogs and receptors.Diagnostic and therapeutic applications. Cancer TreatRes 1997; 89: 365-82.

42. Reubi JC, Macke HR, Krenning EP. Candidates for peptide re-ceptor radiotherapy today and in the future. J NuclMed 2005; 46: 67S-75S.

43. Virgolini I, Britton K, Buscombe J i wsp. In- and Y-DOTA-lanre-otide: results and implications of the MAURITIUS trial. SeminNucl Med 2002; 32: 148-55.

44. Anderson CJ, Dehdashti F, Cutler PD i wsp. 64Cu-TETA-octre-otide as a PET imaging agent for patients with neuroendocri-ne tumors. J Nucl Med 2001; 42: 213-21.

45. Baum RP, Schmuecking, Niesen A i wsp. 68Ga-DOTA-1-NaI3--Octreotide (DOTA-NOC) Receptor PET/CT Imaging for the dia-gnosis of neuroendocrine tumours and follow-up after pepti-de receptor radiotherapy: experience in 240 patients. J NuclMed 2005; 46 (suppl 2): 582.

46. Gabriel M, Desristoforo C, Kendler D i wsp. 68Gallium-DOTA-TYR(3)-Octreotide (68Ga-DOTA-TOC) for detection of neuroendocri-ne tumours. J Nucl Med 2005; 46 (suppl 2): 1328.

47. Maecke HR, Hofmann M, Haberkorn U. 68Ga-labeled peptidesin tumor imaging. J Nucl Med 2005; 46 (suppl 1): 172S-8S.

48. Bombardieri E, Maccauro M, Castellani MR i wsp. Radioisoto-pic imaging of neuroendocrine tumours. Which radiopharma-ceutical and which diagnostic procedure? Minerva Endocri-nol 2001; 26: 197-213.

49. Troncone L, Rufini V. 131I-MIBG therapy of neural crest tumo-urs (review). Anticancer Res 1997; 17: 1823-31.

50. Buscombe JR, Cwikła JB, Caplin ME i wsp. Long-term efficacyof low activity 131I-meta-iodobenzylguanidine (131I mIBG) thera-py in patients with disseminated neuroendocrine tumours de-pends on initial response. Nucl Med Commun 2005; 26: 969-76.

51. De Jong M, Bakker WH, Breeman WA i wsp. Pre-clinical compa-rison of [DTPA0] octreotide, [DTPA0, Tyr3]octreotide and [DO-TA0, Tyr3] octreotide as carriers for somatostatin receptor-tar-geted scintigraphy and radionuclide therapy. Int J Can-cer 1998; 75: 406-11.

52. Paganelli G, Zoboli S, Cremonesi M i wsp. Receptor-mediatedradiotherapy with 90Y-DOTA-d-Phe1-Tyr3-octreotide. Eur J NuclMed 2001; 28: 426-34.

53. Waldherr C, Schumacher T, Maecke HR i wsp. Does tumor re-sponse depend on the number of treatment sessions at con-stant injected dose using 90yttrium-DOTATOC in neuroendo-crine tumors? Eur J Nucl Med 2002; 29: S100.

54. Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL i wsp. Treatment of pa-tients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with thenovel radiolabelled somatostatin analogue [177Lu-DOTA0, Ty-r3] octreotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 417-22.

55. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Valkema R i wsp. Peptide recep-tor radionuclide therapy. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 234-45.

56. McStay MK, Maudgil D, Williams M i wsp. Large-volume livermetastases from neuroendocrine tumors: hepatic intraarte-rial 90Y-DOTA-lanreotide as effective palliative therapy. Radio-logy 2005; 237: 718-26.

57. Markwalder R, Reubi JC. Gastrin-releasing peptide receptors inthe human prostate: relation to neoplastic transformation.Cancer Res 1999; 59: 1152-9.


Documents

Diagnostyka obrazowa guzów neuroendokrynnych trzustki z ......Diagnostyka obrazowa guzów neuroendokrynnych trzustki z elementami leczenia radioizotopowego 31 właściwego stopnia