Diagnóstico e tratamento da Deficiência de Alfa -1 antitripsina

no Brasil

Oliver NascimentoCentro de Reabilitação Pulmonar

Disciplina de Pneumologia

Unifesp / LESF

A deficiência de -1 antititripsina

• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores

• Doença genética autossômica codominante

• Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) no cromossomo 14

• Mais de 100 alelos já foram identificados

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina

Alelos herdados

Fenótipo Nível séricoValor

(mg/dL)Risco de DPOC em tabagistas

PiMM M Normal 150-350 Geral

PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100%

PiZnulo Z Muito baixo 20-45 100%

PiMZ MZ Intermediário 90-110 Geral

PiMnulo M Intermediário 90-110 Geral

PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50%

DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Prevalência

• Não se sabe a real prevalência no Brasil• Outros países:

– Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321

Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25

– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentosSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966

O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010

– Entre os portadores de DPOC:• PI*ZZ entre 1 e 4,5%• PI*MZ até 17,8%

A Deficiência de -1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA

• Estudo em St. Louis (EUA)• 20.000 amostras em banco de sangue• Encontrados 7 indivíduos com fenótipo

PI*ZZ• Extrapolando para a população local: 700

doentes PI*ZZ indivíduos• Foi encontrado apenas 28 (4%) com

diagnóstico médico

Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

Tempo para o diagnóstico da Deficiência de -1 Antitripsina

Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

Pouco reconhecimento dos sintomas

1994: 7,2 anos

2003: 5,6 anos

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

Deficiência de -1 Antitripsina e sobrevida

Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336

Deficiência de -1 AntitripsinaDiagnóstico

Importância do diagnóstico precoce

• Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional)

• Monitoramento da função pulmonar• Tratamento precoce

– Reduz exacerbações– Melhora qualidade de vida– Aumentar sobrevida

• Orientação genética

Suspeita clínica para deficiência de A1AT

• Enfisema em jovens• Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores• Presença de deficiência de A1AT em familiares• Doença hepática de causa desconhecida• Bronquiectasias sem etiologia evidente• Obstrução irreversível de vias aéreas• Paniculite necrotizante• Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA)

ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–900

Candidatos para realização de dosagem de alfa-1 antitripsina

• Todos os pacientes com DPOC• Adultos com bronquiectasias• Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1

antitripsina conhecida• Pacientes com asma parcialmente reversível ao

broncodilatador• Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma

família• Doença hepática de causa desconhecida• Redução do pico de proteína alfa-1 no proteinograma

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Indicações para realização de fenótipo e genótipo

• Fenótipo– Pacientes com níveis de alfa-1 antitripsina abaixo do

normal– Familiares de pacientes com deficiência de alfa-1

antitripsina– Cônjuges de indivíduos portadores de 1 ou 2 alelos Z,

antes de terem filhos

• Genótipo– Discrepância entre a presença de baixos níveis de alfa-1

antitripsina e fenótipo teoricamente normal

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Suspeita clínica ou indicação para realização de dosagem AAT

Realizar dosagem AAT

Normal

Sem deficiência de AAT

(Provavelmente fenótipo MM)

Abaixo do valor da normalidade

Fenótipo

Valores de AAT < 35% e fenótipo

Valores de AAT > 35% e fenótipo

Outros

Genótipo

ZZ MSSSMZSZ

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Registro Internacional Alfa-1

Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina,

Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos,

África do Sul, Canadá.

A.I.RPaíses participantes

www.separ.es/air.brasil

Quem deve ser registrado

• Portadores de deficiência de A1AT:– PiZZ– PiSZ– Outras variações raras

Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaTratamento

Manejo da Deficiência de -1 antitripsina

• Diagnóstico precoce

• Cessação tabagismo

• Imunizações

• Broncodilatadores

• Reconhecimento de exacerbações

• Tratamento substitutivo com reposição de -1 antitripsina

Posologia proposta para reposição de A1AT

• 120 mg/kg a cada 14 dias

• 180 mg/kg a cada 21 dias

• 60 mg/kg a cada 7 dias*

• 50 mg/kg a cada 7 dias

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Efeito do tratamento substitutivo semanal

Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062

Efeito do tratamento substitutivoInfecções respiratórias

Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485

Antes tratamentoDurante tratamento

N°

ind

ivíd

uo

s

N° infecções/ano

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

Efeito do tratamento substitutivoMortalidade

AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59

Meses

Mo

rta

lida

de

Reposição de alfa-1 antitripsina

• Cumprir todos os critérios:– Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina– Fenótipo PiZZ ou variantes raras

– Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80%

– Ter parado de fumar há mais de 6 meses– Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig)

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada

• É pouco diagnosticada e há atraso no diagnóstico

• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento): não fumar

Conclusões

Conclusões

• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:– Maior mortalidade– Maior taxa de declínio da função pulmonar

• O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina:– Reduz taxa de declínio do VEF1

– Reduz exacerbações– Reduz mortalidade