Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon - Journal of … MEDICAL PUBLISHING 121 Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon 3 ve nihayetinde anjiogenezis, doku yeniden yapılanması (remodeling)

119DERMAN MEDICAL PUBLISHING 1DERMAN MEDICAL PUBLISHING

Özlem Yalçın Tök

Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon

ANATOMİRetina, görmenin oluşması için, görünür ışığın beyin tarafından algılanan nöronal sinyallere dönüştürüldüğü özelleşmiş bir dokudur. Retinanın benzersiz bir vasküler sistemi vardır. Retinal kan dolaşımı 2 ayrı sistemden oluşur. Retinanın 2/3 iç kıs-mı retinal kan damarları tarafından, 1/3 dış kısmı ise diffüzyon yolu ile koryokapil-ler dolaşım tarafından beslenir. Santral retinal arter (SRA); oftalmik arterin ilk dalıdır ve end- arterdir. Optik sinire globun yaklaşık 1 cm arkasından girer. Optik sinir ba-şında alt ve üst dala, bu dallarda her biri bir retinal kadranı besleyecek şekilde nazal ve temporal dallara ayrılır. SRA anatomik olarak intima, internal elastik lamina, me-dia ve adventisya tabakalarından oluşur. Retinal arteriyoller SRA’den ayrılırlar. Düz-gün bir internal elastik laminaları olmadığı için arter değil arteriyol olarak adlandırı-lırlar. Periferik retinada üçüncü ve dördüncü dallanmadan sonra terminal (prekapil-ler) arteriyol adını alır ve 10-20 adet kapiller pleksus ile sonlanır. Retina da kapiller pleksus temel olarak gangliyon hücre tabakasında iç kapiller pleksusu, iç nükleer ta-bakada dış kapiller pleksusu oluşturacak şekilde yer alır. Kapiller pleksus katmanları-nın sayısı ve derinliği retina bölgelerine göre değişiklik gösterebilir. Arteriyoller çev-resinde, ora serratanın 1.5 mm yakınındaki retina alanında ve foveada kapiller free zonlar vardır. Retinal kapillerlerin endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlar iç kan reti-na bariyerini oluşturur. Retinal kapillerlerde düz kas ve elastik doku bulunmaz. Endo-tel hücreleri perisit ve astrositlerin ayaksı çıkıntıları (proses) tarafından çevrelenmiş-tir. Astrosit ve perisitler iç kan retina bariyerinin yapısının fonksiyonelliği için haya-tidir. Retinal damarlarda perisit oranı vücudun diğer damarlarına göre fazladır. Peri-sitler, kontraktil özellik içermeleri ve vazoaktif maddeler için reseptör bulundurmala-rı sayesinde mikrovasküler dolaşımın otoregülasyonunu sağlarlar. Kapiller yataktan kan post-kapiller venüller tarafından drene edilir. Venüller daha büyük çaplı venlere

DOI: 10.4328/DERMAN.4267 Received: 04.01.2016 Accepted: 08.01.2016 Published Online: 11.01.2016Corresponding Author: Özlem Yalçın Tök, Göz Hastalıkları ABD, Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi Hastanesi, 32260, Isparta, Türkiye. T.: +90 2462119286 E-Mail: [email protected]

120 DERMAN MEDICAL PUBLISHING

Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon

2DERMAN MEDICAL PUBLISHING

en son santral retinal vene drene olurlar.

DİABETİK RETİNOPATİ Diabet kan ve dokulardaki glukoz seviyesini düzenleyen peptit yapıda bir hormon olan insülinin vücutta yeterince üretilememesi ya da kullanılamamasından kaynakla-nan bir metabolik hastalıktır. Bu hastalığın tedavisindeki aksamalar oküler dokuların da içinde bulunduğu neredeyse tüm organ sistemlerini etkileyen, zamanla bu ekileni-min sayı ve şiddetinin arttığı komplikasyonlara neden olur. Oküler dokularda glokom ve katarakt için artmış risk ile birlikte görmeyi en çok tehdit eden diabetik retinopa-ti (DR) gelişimine neden olur. Dünya sağlık örgütünün verilerine göre DR prevalansının artacağı öngörülmektedir ve 2030 yılında görme kaybı riski taşıyan insanların sayısının iki katına çıkacağı tah-min edilmektedir. Yetişkinlerdeki diyabet sıklığı dünyada 1995 yılında yaklaşık or-talama %4 iken, 2025 yılında %5.5 olarak tahmin edilmektedir. 2012’de diabetten etkilenen 371 milyon insanın 4.7 milyonunun diabete bağlı nedenlerle öldüğü tes-pit edilmiştir. DR ise diabetin en önde gelen kronik komplikasyonudur. Amerika Bir-leşik Devletlerinde tip 2 diabeti olan hastaların %40.3’ünde DR, %8.2’sinde görme-yi tehdit eden retinopati saptanırken bu oranlar tip 1 diabeti olan hastalarda sıra-sıyla %86 ve %42’dir.

PatofizyolojiDR, retinanın birçok farklı hücre, molekül ve faktörünün rol aldığı oldukça komp-leks, multifaktöriyel ilerleyici hastalığıdır. Literatürde diabet gibi kompleks hasta-lıkların patogenezinden glukoz, insülin, ilerlemiş glikasyon son ürünleri (AGE), lipit-ler, lipoproteinler, lökositler ve onların regülatörleri, vasküler endotelyal büyüme fak-törü (VEGF), tümör nekroz faktör, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) ve konnektif doku büyüme faktörü gibi büyüme faktörleri ve sitokinler, mitojen aktive protein ki-naz, nükleer faktör kappa B, poliADP riboz polimeraz, fosfotidilinozitol 3 kinaz, pro-tein C kinaz ve aldoz redüktaz gibi intrasellüler mediatörler, nitrik oksit ve endote-lin gibi vazoaktif maddeler, süperoksit anyonu gibi serbest oksijen radikalleri ve sü-peroksit dismutaz, katalaz gibi çeşitli antioksidan enzimler gibi pek çok ajan sorum-lu tutulmuştur. Son dekatlarda hipergliseminin polyol sentezi, AGE, protein kinaz C, hekzosamin yolunu aşırı aktive ederek metabolik stres oluşturduğu ve reaktif oksi-jen radikallerinin üretimini arttırarak diabetin patofizyolojisinden sorumlu olduğu bil-gisi hakimdir. Ayrıca inflamasyon cevabının hızlanması, renin anjiotensin sisteminin up-regülasyonu ve büyüme faktörlerinin regülasyon bozukluğu da DR ile ilişkilendi-rilmektedir. Bahsi geçen bu yolaklardaki aşırılıklar ya da normalden sapmalar muh-temel apoptozisi, inflamasyonu ve anjiogenezisi tetikleyen başka kaskadları aktive ederek retinal harabiyete neden olmaktadır. Diabet, vasküler hücreler (endotel, peri-sit), nöronlar (fotoreseptör, bipolar, horizontal, amakrin ve gangliyon hücreleri), glia (Müller hücreleri ve astrositler), mikroglia ve pigment epitel hücreleri (RPE) gibi reti-nanın tüm majör hücrelerinde etkilenmeye neden olur. Bu nedenle de DR nörovaskü-ler bir hastalık olarak kabul görmektedir. Belirgin harabiyet gelişmeden önce bu hüc-reler büyüme faktörleri, vazoaktif ajanlar, koagulasyon faktörleri ve adezyon mole-külleri ile aktive edilerek, kan akımı artışı, kapiller permeabilite artışı, ekstraselüler matriks proliferasyonu ve bazal membran kalınlaşması, hücre turnover değişiklikle-ri (apoptozis, proliferasyon, hipertrofi), prokoagülan ve proagregan patern gelişimi


Diabetik Retinopati ve HipertansiyonDiabetik Retinopati ve Hipertansiyon


ve nihayetinde anjiogenezis, doku yeniden yapılanması (remodeling) ile sonuçlanır.

Dibabetik Retinopatide Sistemik Risk FaktörleriGlisemik KontrolKan glukozunun kontrolünün faydasına dair pek çok randomize klinik çalışma var-dır. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) verilerine göre sıkı glukoz kontrolü ( glikolize hemoglobin düzeyleri (HbA1c) <%6 ya da 42.1 mmol/mol) tip1 di-abette DR gelişimini %76, varolan DR’nin progresyonunu %54 oranında azaltmakta-dır. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) verilerine göre tip 2 diabette sıkı kan glukozu kontrolü (ortalama HbA1c %7.0 ya da 53 mmol/mol karşılık konvansiyonel grupta HbA1c %7.9 ya da 62.8 mmol/mol) retinopatiyi de içeren mik-rovasküler hastalık oranını %25 azaltmaktadır. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) çalışmanın göz grubunun 4 yılın üzerindeki takipleri sonucun-da, tip 2 diabette glukoz kontrolünün (ortalama HbA1c %6.4 ya da 46.4 mmol/mol karşılık konvansiyonel grupta HbA1c %7.5 ya da 58.5 mmol/mol) DR’ye progresyo-nu %35 oranında azalttığı gösterilmiştir. Son yıllarda yayınlanmış bir meta-analizde ise tip 2 diabette yoğun kan glukozu kontrolünün ne fotokoagulasyon ihtiyacını ne de ciddi görme kaybı gelişimini önlemediği bildirilmiştir. Hem tip 1 hem de tip 2 diabette hastalığın süresi ile DR prevalansı artışı arasında da ilişki vardır. 15 yıldan fazla süredir diabet sonrası çeşitli derecelerde retinopati varlı-ğı tip 1 diabeti olanlarda %95, tip 2 diabeti olanlarda %58 iken, 2 yıldan daha az di-abeti olanlarda bu oran tip 1 ‘de %2, tip 2’de %10 olarak rapor edilmektedir.

Kan Basıncı KontrolüUKPDS verilerine göre kan basıncı kontrolünün görme kaybını azaltıcı etkisi anlam-lı bulunurken, ACCORD göz grubunun çalışmasında sıkı hipertansiyon kontrolünün DR’yi azaltıcı etkisi anlamlı bulunmamıştır. Hipertansiyon, endotel zedelenmesi ve damar duvarının gerilmesine sekonder VEGF salgısını artırarak DR progresyonunu arttırmaktadır. Hypertension Intervention Nurse Telemedicine çalışmasında 18 ayda ortalama sistolik kan basıncında 8 mmHg’lik düşüşün DR progresyonunu azaltıcı et-kisinin anlamlı olduğu bildirilmişitir. Ayrıca hipertansiyon tedavisinde kullanılan spe-sifik ajanlardan candesartan’ın (anjiotensin II reseptör inhibitörü) tip 1 diabette DR insidansını %25 düşürürken, hafif DR’li tip 2 diabetli hastalarda plaseboya göre %34 oranında regresyon sağladığı tespit edilmiştir.

Hiperlipidemi KontrolüLDL kolesterol ve trigliserid seviyesi ile DR insidansı ve ciddiyeti arasında direk ilişki olduğu gösterilmiştir. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes çalış-masına göre fenofibrat (200mg/gün) tip 2 diabetli hastalarda lazer ihtiyacını azalt-maktadır. ACCORD göz çalışmasında tip 2 diabetli hastalarda fenofibrata ek olarak simvastatin verilmiş ve 4 yıllık takipte DR progresyonunun yavaşladığı gösterilmiştir.

GebelikDR progresyonu gebelik döneminde hızlanmaktadır. Burada önemli olan risk faktör-leri diabetin süresi, gebelikle ilişkili hipertansiyon ve preeklampsi varlığı, gebelik ön-cesi kan glukoz regülasyonunun kötü olması, gebeliğin erken dönemlerinde kan glu-kozunun hızlı bir şekilde normal sınırlara getirilmesidir. Bu durum çeşitli proinflama, vazoaktif mediatörler ve anjiopoetik faktörlerle açıklanmaya çalışılsa da tam nede-




ni bilinmemektedir. DR’nin ilerleme gösterdiği gebe kadınlarda C-reaktif protein dü-zeylerinin yüksek olduğu gösterilmiştir.

Diğer Faktörler;Anemi ile DR progresyonu arasında bir korelasyon vardır. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) verilerine göre yüksek riskli proliferatif DR insidansında-ki artış ile hemotokritteki düşüklük arasında ilişki vardır. Obstrüktif uyku apne send-romu ile diabetik retinopati arasında güçlü korelasyon tespit edilmiştir. Nefropati, si-gara, obezite (vücut kitle indeksinin 35 kg/m2’den fazla olması) diğer risk faktörle-ri arasındadır.

DR’nin Klinik Bulguları MikroanevrizmalarDR’nin görünür ilk lezyonu mikroanevrizmalardır. Kapiller damarlardaki perisit kaybı sonucunda damar duvarının zayıflaması ve dışa doğru genişlemesi ile oluşur. Bunu endotel hücre proliferasyonu izler. Mikroanevrizmalar sıklıkla kapiller non-perfüze retina alanlarına komşuluk gösterir. Genellikle retinada iç kapiller pleksustan gelişir. Sıklıkla fovea temporalinde kırmızı noktalar şeklinde görülürler. Mikroanevrizmaların noktasal kanama odaklarından ayrılması direk bakı da her zaman mümkün olmaz. Ay-rıca 10 mikron daha küçük mikroanevrizmalar da muayenede görülemez. Fluoresein anjiografi (FA) ile tromboze olmamış tüm mikroanevrizmalar fluoresein ile boyana-rak görülebilir (Resim 1).

Resim 1. Mikroanevrizmalar (A); Fluoresein anjiografide hiperflöresan noktalar ve sızıntı alan-ları (B).

Mikroanevrizmalar zamanla değişiklik gösterebilir. Daha büyük hale gelip lipit ve sıvı sızıntısına neden olabilecekleri gibi duvarları yırtılarak kanamaya da neden olabilir-ler. Lümenleri tıkanabilir bu durumda fluoreseinle boyanmazlar. Mikroanevrizmaların sayısı değişkenlik gösterebilir. DR’nin progresyonu ile anevrizma sayısı artar. Anev-rizmaların sayısının zamanla azalması iyileşme yönünde bir işaret olabileceği gibi is-kemik retinal alanın genişlemesinin de göstergesi olabilir, ancak bu durumda iskemik retina komşuluğunda yeni mikroanevrizmalar oluşur.

KanamalarDR’de kanamalar retina içi (intraretinal), retina önü (preretinal), vitre içi şeklinde ola-bilir. Endotel hücrelerinin damar içi proliferasyonu ilaveten trombosit fonksiyonun-




daki değişiklikler, eritrosit agregasyonu ve yüksek plazma fibrinojeni, damarlarda tı-kanıklık ve rüptür ile sonuçlanır. DR’nin erken evrelerinde retinanın yüzeyel tabakala-rını etkileyen yuvarlak veya noktasal ve alev ya da kıymık şeklindeki kanamalar daha sık görülür. Yuvarlak kanamalar retinanın yüzeyel (iç) kapiller pleksusu seviyesinde mikroanevrizma komşuluğunda oluşur. Alev ya da kıymık şeklindeki kanamalar ise re-tina sinir lifi tabakasının seyrini takip eden, prekapiller arteriyollerdeki yüksek damar içi basınçtan kaynaklanan kanamalardır (Resim 2).

Resim 2. Alev şeklinde hemorajiler.

Hastalığın ilerleyen safhalarında kanamalar retinanın orta katlarında gelişir. Bu ka-namalar pençe ya da mürekkep lekesi kanamalar olarak adlandırılır. Kümeler halin-de bulunma eğilimindedirler ve yaygın kapiller tıkanıklığın, DR’nin progresyon gös-tereceğinin habercisidirler. Preretinal ve vitre içi kanamalar genellikle neovaskülari-zasyonlardan ya da traksiyona uğramış retinal damarların parçalanmasından oluşur.

EksudalarSert Eksudalar Retinal damarların permeabilite bozukluğuna bağlı gelişirler. Sızdıran kapiller da-mar ya da mikroanevrizma komşuluğunda normal ve ödemli retina arasında yerleşir-ler. Vasküler yapıdan dışarı sızan sıvı komponent rezorbe olduktan sonra geride ka-lan lipoproteinden oluşurlar. Özellikle arka kutupta dış pleksiform tabakada, makula-da Henle tabakasında halka ya da plak şeklinde sarı-beyaz renkli kümeler oluşturma eğilimindedirler (Resim 3).




Resim 3. Makulada plak şeklinde sert eksuda.

Hiperlipidemi ve hipertansiyon eşlik ediyorsa sert eksudaların sayısı artar. Sert eksu-daların şekli ve büyüklüğü zamanla değişkenlik gösterir. Sert eksudalar sızdıran mik-roanevrizmaların etrafını çevreleyerek bir halka oluşturabilir buna sirsine eksuda de-nir. Bu sızdıran mikroanevrizmalar lazer ile kapatılırsa eksudalar zamanla makrofaj-lar tarafından fagosite edilerek retinadan uzaklaştırılırlar.

Yumuşak EksudalarAtılmış pamuk görünümünde kirli beyaz renkli lezyonlardır. Kapiller ve arteriyoler tı-kanıklığa bağlı sinir lifi tabakasında infarkt alanlarıdır. Non-perfüze alan komşulu-ğunda gangliyon hücrelerinde aksoplazmik akım kesintiye uğrar. Gangliyon hücrele-rinde variköz ödem gelişir. Histolojik olarak aksoplazmik artıklar ile dolu makrofaj-lardan ibaret olan kistoid cisimler oluşur. Sinir lifi tabakasının kalın olduğu arka ku-tupta en sık izlenir. FA’de yumuşak eksuda komşuluğundaki iskemi kolayca saptana-bilir hatta kapillerde boyanma ve sızıntı görülebilir.

Venöz DeğişikliklerVenöz dilatasyon DR’de tanımlanmış en erken bulgudur. Ancak klinik olarak değerlen-dirmek oldukça güçtür. Venöz boncuklanma ise venlerde sosis benzeri fokal daralma ve genişleme alanlarının olmasıdır. Retina venlerinde endotel proliferasyonu venle-rin kalibrasyonunda değişiklik ile tortüyöz venöz halka gelişimine yol açar. Hem ve-nöz boncuklanma hem de halka oluşumu yaygın iskemi bulgusudur ve proliferatif ev-reye geçişin yakın olduğunu göstermesi açısından önemlidir.




İntraretinal Mikrovasküler Anomaliler (IRMA)İskemik retina yakınlarında retina damarlarının son arter özelliğini kaybederek ar-ter ve venler arasında anormal vasküler bağlantılar geliştirmesidir (Resim 4). Neo-vaskülarizasyondan farklıdır. Fluoresein anjiografide neovasküler damarlar gibi sı-zıntı göstermezler.

Resim 4. Hemoraji ve az sayıda sert eksuda (A); Fluoresein anjiografide yoğun intraretinal mikrovasküler anomaliler (B).

NeovaskülarizasyonBaşlangıçtaki hücre ölümleri ve artmış vasküler geçirgenlik, iskemik retina alanında mikrovasküler tıkanıklığın progresyonu ve iskemik retinadan salınan vazoproliferatif faktörler (VEGF, IGF, eritropoietin) daha fazla hücre ölümünü ve yeniden yapılanma-yı tetikler. Diffüze olabilen bu faktörler hastalıklı dokunun revaskülarizasyonu için ba-şarısız yeni damar oluşumu girişimine neden olur. Aslında bu durum hipoksik doku-nun kurtarılma çabasıdır. Neovaskülarizasyon optik disk üzerinde veya optik diske bir disk çapı mesafede yerleşik ise disk neovaskülarizasyonu (NVD) (Resim 5), retinada herhangi bir yerde yerleşmişse retina neovaskülarizasyonu (NVE) (Resim 6), iridokor-neal açıda neovaskülarizasyon (NVA), iris üzerinde ya da pupilla kenarında ise iris ne-ovaskülarizasyonu (NVİ) olarak adlandırılır.

Resim 5. Optik disk neovaskülarizasyonu (A); Fluoresein anjiografide disk neovaskülarizasyo-nundan geç sızıntı (B).




Resim 6. Retina neovaskülarizasyonu (A); Fluoresein anjiografide retina neovaskülarizasyon-larından geç sızıntı (B).

Retinal neovasküler yumak erken dönemde retina yüzeyine paralel ve internal limitan membranın altında iken ilerleyen zamanda internal limitan membranı delerek arka hyaloidin ya da vitreus cisminin en dış tabakasına doğru büyür. Disk üzerinde inter-nal limitan membran olmaması nedeniyle daha kısa zamanda vitreus içerisine ilerler. Neovaskülarizasyonun sonuçları oldukça ciddidir. Kırılgan olan neovasküler damarlar rüptüre olarak preretinal ya da vitreus hemorajilerine neden olabilecekleri gibi neo-vaskülarizasyona eşlik eden fibröz büyüme ve fibröz dokunun kontraksiyonu retinal distorsiyona ve retina dekolmanına (RD) neden olabilir.

Retinal Kalınlaşma ve ÖdemDiabette kan retina bariyerinin bozulması kapiller sızıntı, retinal kalınlaşma ve öde-me neden olur. Makula çevresindeki ödem diabete bağlı görme kaybınının en sık ne-denidir. Makula ödemi (MÖ) retinopatinin her evresinde ortaya çıkabilir. Makula-nın anatomik olarak özellikli olması bu bölgede ödem gelişimini kolaylaştırmakta-dır. Normalde retinal arterlerden pasif diffüzyon ile doku içine fizyolojik sıvı aktarımı meydana gelir. Sıvının dokudan uzaklaştırılması ise venüller ve RPE aracılığı ile olur. Makula bölgesindeki avasküler zon bölgesinin kıyısında arterler vardır, fakat venül-ler daha uzakta sona ererler ve bu alana sızan sıvının diğer retina bölgelerine göre daha büyük olan RPE ve sayıca diğer retinal alanlardan 5 kat fazla olan Müller hücre-leri tarafından rezorbe ediliyor olması bu alanı özellikli kılar. Diabette kapiller sızıntı-nın 12 kat artarken RPE’nin fonksiyonunu ancak 2 kat arttırabilmesi ve DR nedeniy-le Müller hücrelerindeki harabiyet etkin sıvı rezorbsiyonunun olmasını engeller. Reti-na dokusunda, pasif difüzyonun ulaşım mesafesi yani beslenme mesafesi 45 mikron kadardır. İki kapiller arası mesafe 90 mikron dolayında olmalıdır. Makulada iki kapil-ler arası mesafe 65-100µm’dir. İki kapiller arasında böyle mesafeler olması, oksijen-lenmenin son derece hassas dengelerde devamını öngörmektedir. Bu nedenle en kü-çük denge bozulmasında, hipoksi ortaya çıkabilmekte, makula bölgesi ve çevresinde, özellikle de iç nükleer katmandan VEGF üretimi başta olmak üzere iskemiye bağlı inf-lamatuar mediatör üretimi başlamaktadır. Ayrıca süre giden inflamatuar süreç ne-deniyle arka hyaloid kalınlaşması, hyaloidin makulaya yapışık kalması ve arka vitre-us dekolmanının daha az olması gibi lokal vitreoretinal ara yüzey problemleri de ma-kulada ödemin daha fazla görülmesine neden olmaktadır. Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) çalışmasının verilerine göre 10 yıllık kümü-




latif MÖ insidansı tip 1 diabeti olanlarda %20.1, insülin alan tip 2 diabetli olanlarda %25.4’tür. Diabetik MÖ sıklığı, ılımlı nonproliferatif olgularda %3, orta ve ileri nonp-roliferatif olgularda %38 ve proliferatif olgularda %71 olarak bildirilmektedir. MÖ klinik olarak fokal, diffüz ve mikst ödem olarak sınıflandırılır. Diffüz MÖ, iç kan re-tina bariyerinin yıkılmasına bağlı olarak mikroanevrizmalardan, retinal kapillerlerden hatta arteriyollerden diffüz sızıntı neticesinde olur. Diffüz sızıntıda RPE hücrelerinde de disfonksiyon olabilir. Diffüz ödemde optik koherens tomografi (OKT) ve FA’da kis-toid makular kavitelere rastlanabilir. Genellikle sert eksuda izlenmez. Fokal MÖ’i mik-roanevrizmalar ve sert eksudalar ya da sızdıran mikroanevrizmalar çevresinde sirsi-ne eksularla karakterizedir. ETDRS’de mikroanevrizmal fluoresein kaçağının oranına göre fokal ya da diffüz MÖ tanımlaması yapılmıştır. Sızıntının %67’si mikroanevriz-malardan kaynaklanıyorsa fokal, %33’ünden azı mikroanevrizmalardan kaynaklanı-yorsa diffüz, %33-67 arasındakiler ise mikst ödem olarak tanımlanmıştır.OKT’nin kullanıma girmesiyle hem fonksiyonel hem de prognostik anlamda daha an-lamlı sınıflamalar yapılmıştır. OKT temelli bu sınıflamalardan birinde MÖ 4 katego-riye ayrılmıştır.1. Diffüz retinal kalınlaşma ile karakterize diffüz MÖ 2. Kistoid makular ödem 3. Seröz RD 4. Vitreomakular traksiyon MÖ’nin zamansal klinik seyrine göre de sınıflamalar yapılmakta ve takipli hastada kısa sürede gelişen “erken-akut”, takipli hastada uzun zamandır varolan “kronik”, en az 1 tedaviye (lazer ya da intravitreal enjeksiyon) rağmen gerilemeyen “refrakter”, en az 1 kez tedaviyle gerilediği OKT ve FA ile teyit edilmiş “gerilemiş”, tedaviye cevap veren ama periyodik olarak tekrarlayan “nüks ödem” gibi terimler kullanılmaktadır.ETDRS tarafından tanımlanmış diğer bir sınıflama ise biyomikroskobik olarak fun-dus fotoğraflarından yola çıkılarak yapılmış klinik anlamlı MÖ tanımlamasıdır. Klinik olarak anlamlı MÖ; 1. Makula santralinden 500 mikron ve daha az uzaklıkta makulanın kalınlaşması, 2. Makula santralinden 500 mikron mesafede sert eksuda bulunması (bitişik retinal kalınlaşma alanı ile ilişkili), 3. Makulanın bir disk kadarlık mesafesi içine ulaşmış olan ve kendisi de bir disk ge-nişlikteki retina kalınlaşmasına yol açan ödem olarak tanımlamaktadır. Buna tam uy-mayan ve daha sınırlı olan ödemler ise subklinik olarak tanımlanır. Klinik anlamlı MÖ’nin mutlaka tedavi edilmesi gerekirKlinik uygulamalarda en sık fokal ve diffüz ödem tanımlaması kullanılmaktadır.

İskemik Makulopati Foveal kapiller free zon (FAZ) sağlıklı kişilerde genişliği değişmekle beraber yaklaşık 250-600 mikron kadardır. Perifoveal kapiller ağın kapanmasından dolayı FAZ geniş-lemesi DR’li gözlerde sıklıkla izlenir. FAZ’daki genişlemenin nedeni tam açık olmasa da FAZ bölgesindeki kapillerlerin tıkanıklığa daha duyarlı olması muhtemeldir. Dia-betik iskemik makulopatinin patogenezi ve fizyopatolojisi tam olarak henüz anlaşıla-mamış olsa da, mikrovasküler yapıda tıkanıklık ve nöroretinal dokuda kayıp ile sonuç-lanan bir dizi hücresel ve ekstrasellüler anomaliler sonucu ortaya çıkmaktadır. Endo-tel hücreleri, makulopatide merkezi bir rol oynar. Hem çevredeki dokulardan ve ya-pılardan etkilendiği hem de etkilediği için, endotelde meydana gelen hasar, dama-rın kapanmasına ve sonuçta iskemiye yol açar. Trombosit kümelenmesi ve yapış-




ması, lökostaz (artmış aktivite, adezyon ve azalmış deformabilite nedeniyle), eritro-sit kümelenmesi ve azalmış eritrosit deformabilite endotelde hasarı daha da arttı-rır ve tıkanıklığa yol açar. Diabetik iskemik makülopati tanısı esas olarak FA ile ko-nur (Resim 7).

Resim 7. Makulada kapiller non-perfüzyona bağlı foveal avasküler zonda genişleme.

Görme seviyesinde azalma çoğu zaman, hastanın fundoskopik bulguları ile uyumsuz-dur. Belirgin retinopati ve/veya makulopati görünümü olmayan gözde açıklanamayan vizyon kaybı iskemik makulopatinin işaretçisi olabilir. Fundus muayenesi veya fundus fotoğrafında, makuladaki tıkanıklık alanlarının çevresinde mikroanevrizma ve kana-malar bulunabilir. İskemik alanın etrafında ektatik kapillerler görülebilir.

Diabetik Retinopati SınıflamasıKlinik pratikte en sık ETDRS verilerine dayanan bir grup araştırmacının bir araya gelerek oluşturdukları sınıflama kullanılmaktadır. Bu sınıflama, kullanımı ve hatırla-ması kolay, bilimsel kanıtlara dayalıdır. Bu sınıflamaya göre diabetik retinopati non-proliferatif DR (NPDR) ve proliferatif DR (PDR) olarak 2’ye ayrılır (Tablo 1).




NPDR’nin en erken bulgusu mikroanevrizmalardır. İntraretinal hemoraji, venöz dila-tasyon eklenen diğer bulgulardır. DR’nin ilerlemesi ile tabloya sert, yumuşak eksuda-lar ve venöz anomaliler eklenir. Bu bulguların varlığına ve retinopatinin ciddiyetine göre NPDR 4’e ayrılır. 1. Hafif NPDR de tabloda mikroanerizmalar, yüzeyel retinal hemorajiler ve sert ek-sudalar vardır. IRMA ve venöz boncuklanma yoktur. 2. Orta NPDR de bulgulara yumuşak eksudalar ve bir kadrandan fazla olmayacak şekilde IRMA ve venöz boncuklanma eklenir. 3. Ciddi NPDR de 4 kadranda intraretinal hemoraji ya da 2 veya daha fazla kadran-da venöz boncuklanma veya 1 veya daha fazla kadranda IRMA’dan oluşan 4-2-1 ku-ralı uygulanır. Bu gruptaki hastaların %50’si 1 yıl içerisinde PDR’ye progresyon gös-terir. 4. Çok ciddi NPDR de 4-2-1 ‘den 2 veya daha fazlasının olması gereklidir. Eski sınıflamalarda hafif ve orta NPDR background DR, ciddi ve çok ciddi NPDR prep-roliferatif DR olarak adlandırılmakta idi. Bu sınıflamaların amacı görme kaybı açısın-dan yüksek riskli hastaların tespit edilerek uygun takibinin ve zamanında, etkili te-davisinin yapılmasının sağlanmasıdır. Diabetik hastada retinopati yok ya da sade-ce mikroanevrizmalar var ise hasta 12 ayda bir, hafif NPDR’de bulguların ağırlığı-na göre 6-12 ayda bir, orta NPDR’de 6 ayda bir, ciddi NPDR’de 4 ayda bir, çok ciddi NPDR’de 2-3 ayda bir vizitlere çağırılmalıdır. PDR optik disk, retina, iris, iridokorneal açı da neovaskülarizasyon ile preretinal ya da vitreus hemorajiisi ya da traksiyonel RD varlığı ile karakterizedir. Bulguların ciddiye-tine göre PDR 3’ye ayrılır. 1. Erken PDR; retinal neovaskülarizasyon ve bunlara eşlik eden preretinal hemoraji varlığı 2. Yüksek riskli PDR; 1/3 disk alanından büyük NVD ya da vitreus hemorajisi ile bir-likte herhangi bir boyuttaki NVD ya da ½ disk alanından büyük NVE ile birlikte vitre-

Tablo 1. Diabetik retinopati sınıflaması.

Nonproliferatif Diabetik Retinopati (NPDR) Proliferatif Diabetik Retinopati (PDR)

Hafif NPDR:• Mikroanevrizma• Diğer DR kriterlerinin olmaması

Erken PDR:• Yeni damarlar• Yüksek riskli PDR bulgularının olmaması

Orta NPDR:• Kanama/mikroanevrizma ≥ standart fotoğrafta #2A veya• Yumuşak eksudalar (atılmış pamuk görünümü), venöz boncuklanma ve intraretinal mikrovasküler anomaliler• Ciddi NPDR, Çok ciddi NPDR ya da PDR bulgularının ol-maması

Yüksek riskli PDR:• Optik disk neovaskülarizasyonu ≥1/3 -1/2 disk alanı veya• Optik disk neovaskülarizasyonu ve vitreus ya da prere-tinal kanama veya• Retinanın herhangi bir yerinde neovaskülarizasyon≥1/2 disk alanı ve vitreus ya da preretinal kanama

Ciddi NPDR:• Kanama/mikroanevrizma ≥ standart fotoğrafta #2A ‘da tüm 4 kadranda olması veya• Venöz boncuklanmanın 2 kadranda olması veya• Intraretinal mikrovasküler anomaliler ≥ standart fotoğ-rafta #8A en az 1 kadranda olması

Ciddi PDR• Posterior fundusun görülemediği preretinal ya da vit-reus kanaması veya• Makula dekolmanı

Çok ciddi NPDR:• Ciddi NPDR bulgularından 2 veya daha fazlasının olması• PDR bulgularının olmaması




us veya preretinal hemorajiden birinin olması 3. Ciddi PDR; posterior fundusu maskeleyen preretinal ya da vitreus hemorajisi ya da makulayı da içine alan dekolman varlığıdır.

TedaviDR tedavisinde öncelikle sistemik faktörler düzenlenmelidir. Kötü glisemik kontrol, dislipidemi, sistemik hipertansiyon, anemi gibi hastalığın progresyonunu etkileyen faktörler bertaraf edilmelidir.

Makula Ödeminde TedaviDiabetik MÖ’nin lokal tedavisinde lazer fotokoagulasyon, intravitreal farmakotera-pi (anti-VEGF ajanlar, kortikosteroidler, PKC inhibitörleri) ve vitreoretinal cerrahi se-çenekleri mevcuttur.

Lazer TedavisiTeknik olarak makulaya 2 tip lazer uygulaması vardır. 1. Fokal lazer 2. Grid lazerFokal lazer, fovea dışında makulada varolan fokal sızıntı alanlarına, ki bunlar genel-likle sert sirsine eksudaların eşlik ettiği mikroanevrizmalardır, direkt lazer uygulana-rak kapatılması esasına dayanır. Öncesinde FA ile bu alanlarının tespit edilmesi ge-reklidir. Lazer spot çapı 50-100 mikron ve uygulama süresi 0.1 sn olacak şekilde mik-roanevrizmalarda hafif beyazlaşma ve soluklaşma elde edilecek şekilde yapılmalıdır. Grid lazer, makula merkezine 500 mikron mesafedeki diffüz retinal kalınlaşma alan-larına spot çapı 100 mikron, uygulama süresi 0.1sn ve belli belirsiz yanık oluşturacak şekilde makula merkezinin korunduğu konsantrik ya da at nalı şeklinde yapılmalıdır. Burada lazer ile RPE’ni uyararak ödemin emiliminin arttırılması ve kapiller endotel hücrelerinin proliferasyonunu uyararak kan retina bariyelerinin kısmen tamiri amaç-lanmaktadır. Hem fokal hem grid lazer birarada yapılabilir. Makulaya uygulanan fo-kal lazer ile oldukça başarılı sonuçlar elde edilirken diffüz MÖ’nde grid lazer ile bek-lenen sonuçlar alınamamaktadır. Lazerin makulada yaptığı olumsuz etkileri azaltmak için küçük spot, düşük güç ve kısa uygulama süreleri kullanılmalıdır. Uygunsuz ya-pılan lazer uygulamalarında makulada hemoraji, koroid neovaskülarizasyonu, subre-tinal ya da epiretinal membran, görme alanı, gece görme, renkli görme ve kontrast duyarlılıkta bozulmalar gelişebilir. Foveaya yakın yanıklar zamanla genişleyerek kalı-cı görme kayıplarına neden olabilir. Bu olumsuzlukları azalmak için son yıllarda subt-reshold mikropuls lazer, frequency-doubled Nd:YAG lazer ve fokal navigasyonlu lazer kullanıma girmiştir. Subtreshold mikropuls lazer ile mikropulse mod kullanılarak lazer enerjisi birçok on ve off fazlara ( genellikle 100-300 mikrosaniye on, 1700-1900 mik-rosaniye off) bölünmüş olur. Böylece RPE’de selektif termal hasar oluşturulurken, iç retinal ısı eşik altı seviyede kalmış olur. Mikroperimetrik ve otofloresans çalışmalar-da bu tedavinin güvenilirliğini destekler niteliktedir. Frequency-doubled Nd:YAG lazer konvansiyonel lazerlere göre RPE’nde daha az ve sınırlı bir yanık yapmaktadır. Pat-tern Scan Lazer sistemiyle 56’ya kadar artırılabilen spot sayısı aynı anda ve değişik dizilimde uygulanabilmekte ve lazer süresi 4 milisaniyeye kadar düşürülebilmektedir. Ayrıca lazer yanığı koroidi daha az etkilemekte, geç lazer skarı genişlemesi daha az olmaktadır. Fokal navigasyonlu lazerde, retina görüntülemesi ile lazer fotokoagulas-yon entegre edilmiştir. Lazer tedavisi sırasında hastadan ve hekimden doğabilecek




olumsuzluklar bertaraf edilerek istenen alanlar işaretlenip lazer yapmak mümkün ol-maktadır. MÖ’nde lazer tedavisinin etkisi 2-4 ay içerisinde çıkmaktadır. Bu süre zar-fındaki takiplerde yeni sızdıran alanlar, iskemi varlığı ve kombine tedavi gerekliliği araştırılmalıdır.

İlaçlarAnti-VEGF’ler ve Reseptörleri 2004’te pegaptanib sodyum ile başlayan intravitreal uygulamalar bevacizumab, ra-nibizumab ve afliberceptin kullanıma girmesi ile günümüze kadar uzanmıştır (Tab-lo 2).

Modifiye edilmiş bir RNA aptameri olan pegaptanib, 28 nükleotid uzunluğunda sen-tetik bir oligopeptiddir. VEGF 165’in bir adet reseptör bağlayıcı bir adet de heparin bağlayıcı ucu vardır. Pegaptanib heparin bağlayıcı ucuna bağlandığı için spesifik ola-rak VEGF 165’i inhibe eder. Bevacizumab ilk olarak 2004 yılında kolorektal kanser tedavisi için FDA onayı almıştır. Göz hastalıklarında kullanımı ile ilgili herhangi bir onay olmamasına rağmen tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Tüm VEGF-A izoformlarını inhibe eden, bir rekombinant insan monoklonal antikordur. Üzerinde 2 adet antijen bağlanma bölgesi (Fab ve Fc) bulunur. Ranibizumab insanlaştırılmış fare anti VEGF antikorunun yanlızca Fab fragmanını içeren parçasıdır. Antijen bağlayıcı fragman olan Fab tam uzunluktaki antikorlara göre daha kısa yarı ömürlüdür ve im-mün sistemi aktive eden kristalize Fc parçasına sahip değildir. Ranibizumab Ocak 2006’da Amerika’da ve Mart 2008’de Türkiye’de ilk olarak senil makula dejeneresan-sının tedavisinde onay almıştır. Aflibercept (VEGF Trap-Eye), VEGF-A, VEGF-B ve pla-sental büyüme faktörü 1 ve 2 üzerine inhibisyon etkisi olan rekombinant bir füzyon proteinidir. VEGF reseptörlerinin 1 ve 2 tipini taklit ederek VEGF’i bağlar ve etkisiz hale getirir. Anti-VEGF tedavisinin çeşitli retina hastalıklarının tedavisinde etkin ol-duğu pek çok çalışma ile kanıtlanmıştır.

Tablo 2. Retina hastalıklarında kullanılan güncel anti-VEGF ajanlar

Anti-VEGF ajanlar Etki mekanizması Molekül ağırlığı (kDa)

Faz 3 çalışmaları

FDA onayı aldığı yıl

Pegaptanib(Macugen, Eyetech)

28-baz ribonükleik aptamer 50 Vision çalışması

2004’te senil makula dejeneresansı (SMD) için FDA onayı aldı

Ranibizumab (Lucentis, Genetech)

Bevacizumabdan türetilmiş monoklonal antikor fragmanı (Fab)

50 Anchor, Marina, Pier (SMD) Ride/Rise (DME)

2006’da SMD için 2012’de diabetik MÖ için FDA onayı aldı

Bevacizumab (Avastin, Genetech)

İnsanlaştırılmış anti-VEGF mAb, VEGF 165’e karşı spesifik. İlk olarak metasta-tik kolon kanserinde adjuvan tedavi için kullanıldı.

149 - 2004’te kolorektal kanser için FDA ona-yı aldı

Aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals)

VEGF-A ve B ile plasental büyüme fak-töre bağlanan rekombinanat VEGFR füz-yon proteini

115 VIEW1 ve VIEW2 (SMD)

2011’de SMD için (2012’de Avrupa İlaç Ajansı (EMA) SMD için kullanıma onay verdi) FDA onayı aldı

Conbercept (KH902, Chengdu Kanghong Biotechnology)

VEGF’ün tüm formlarına, VEGF reseptör 1 ve 2 ve IgG1’in Fc parçasına bağlana-bilen insanlaştırılmış füzyon proteini

143 - 2013’te SMD için cFDA onayı aldı




Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR net) düzenlediği 854 dia-betik MÖ’nin dahil edildiği randomize çalışmada; 293 göze sham enjeksiyon ve er-ken lazer (3-10 gün içinde), 187 göze 0.5 mg intravitreal ranibizumab ve erken lazer, 188 göze 0.5 mg intravitreal ranibizumab ve geç lazer (enjeksiyondan 24 hafta son-ra), 186 göze intravitreal 4 mg triamsinolon ve geç lazer uygulanmıştır. Enjeksiyon-lar 4, 8, 12. haftalarda yapılmıştır. Görme keskinliği (GK) ve OKT değişikliklerine göre ek tedavi kararı verilmiştir. Ek lazer tedavisi MÖ ve tedavi edilmemiş mikroanevriz-ma ve retinal kalınlık varlığında 16 hafta sonra yapılmıştır. 12 aylık sonuçlarda, rani-bizumab, ister erken, ister geç lazer ile kombinasyon yapılmış olsun, tek lazer ya da triamsinolon+lazer kombinasyonuna göre çok farklı olarak üstün bulunmuştur. İkin-ci yıl sonuçlarda ise ranibizumab gruplarında, yaklaşık olarak hastaların yarısında 10 ya da daha fazla harf kazanımı olurken, 1/3’ünde15 ya da daha fazla harf kazanımı olmuştur. Erken ya da geç lazer yapılması arasında fark bulunmamıştır. RESTORE çalışması, randomize multisentrik, çift kör, lazer kontrollü, faz 3 çalışma olarak düzenlenmiştir ve 345 hasta üzerinden çalışılmıştır. Bu çalışmada üç grup oluşturulmuş ve ilk grup, ranibizumab+sham lazer; ikinci grup ranibizumab+lazer; üçüncü grup ise, lazer+sham enjeksiyon şeklindedir. RESTORE çalışmasının 12. ay sonuçlarında, 15 ve daha fazla harf kazanımı gösteren hasta oranı, tek başına rani-bizumab grubunda %22.6, ranibizumab+lazer grubunda %22.9, tek başına lazer gru-bunda ise %8.2 olarak belirlenmiştir. Ortalama santral retinal kalınlık azalması ise sırasıyla, 118.7, 128.3 ve 61.3 mikron olarak saptanmıştır. RESTORE çalışmasında GK ve santral retinal kalınlık değişimleri açısından ranibizumab tedavisinin lazerle ya da tek başına uygulanmasının tek başına lazer tedavisine göre üstün olduğu görül-müştür. BOLT çalışmasında ise bevacizumab fokal lazer tedavisi ile karşılaştırılmıştır. 12 ay sonra bevacizumab grubunda medyan 8 harf kazanımı varken, lazer grubunda me-diyan 0.5 harf kaybı olmuştur. Bevacizumab grubunda 10 harf ve daha fazla kaza-nım ihtimali tek başına lazer tedavisi yapılan gruba göre 5 kat daha fazla olarak tes-pit edilmiştir. VINCI çalışmasında 221 hasta çalışmaya dahil edilmiş ve 5 tedavi rejimi oluşturul-muştur. 1, her 4 haftada bir 0.5 mg; 2, her 4 haftada bir 2 mgr VEGF-Trap-Eye uygu-laması; 3, 3x1 aylık başlangıçlı ve 8 hafta aralıklı idameli 2 mgr VEGF-Trap-Eye uygu-laması; 4, 3x1 aylık başlangıçlı ve sonrasında gerektikçe (PRN, pro re nata) olarak 2 mgr lık VEGF-Trap-Eye uygulaması; 5, makular lazer. 52. hafta sonunda tedavi grup-larındaki harf kazanımı sırasıyla 11; 13; 9,7; 12 olurken lazer grubunda 1.3 harf kay-bı olmuştur. 15 ya da daha fazla harf kazanım oranı sırasıyla %40.9; %45.5; %23.8; %42.2 karşılık lazer grubunda %11.4 olarak bulunmuştur. Ortalama santral retinal kalınlık değişimi sırasıyla -165.4 µm, -227.4 µm, -187.8 µm, and -180.3 µm karşılık lazer grubunda -58.4 µm olmuştur.VISTA ve VIVID çalışmalarında çalışma dizaynı her 4 haftada 2 mgr VEGF-Trap-Eye; her 8 haftada bir 2 mgr VEGF-Trap-Eye ya da lazerden oluşmaktadır. 52 hafta sonra ortalama harf kazanımı VISTA’da sırasıyla 12,5 ve 10,7 karşılık lazerde 0,2; VIVID’de 10,5 ve 10,7 karşılık lazer grubunda 1,2’dir. 15 ve daha fazla harf kazanımı gruplar-da sırasıyla VISTA da %41.6, %31.1 ve %7.8, VIVID de %32.4, %33.3 ve %9.1 olarak tespit edilmiştir. Ortalama santral retinal kalıkta azalma VISTA’da sırasıyla 185,9 µm ve 183,1 µm karşılık lazer grubunda 73,3 µm, VIVID’de 195 µm ve 192,4 µm karşılık lazer grubunda 66,2 µm olarak bulunmuştur.




Kortikosteroidler Anti-inflamatuar ve anti-ödem etkileri nedeniyle biyolojik özellikleri ve etki süreleri farklı steroidler diabetik MÖ tedavisinde kullanılmaktadır. Pekçok çalışma ile VEGF expresyonu, lökostazı ve inflamatuar sitokin yapımını azaltıcı etkileri kanıtlanmıştır. Steroidlerin intravitreal kullanımı ile GK’de stabilizasyon ve MÖ’de azalma elde edil-mektedir. Ancak göz içi basıncı (GİB) ve katarakt progresyonunu arttırıcı özellikleri sık rastlanan komplikasyonlarıdır. Bu yan etkiler nedeniyle daha çok psödofak gözlerde persistan ve dirençli diabetik MÖ tedavisinde tercih edilmektedir. 3 tip intravitreal steroid yaygın kullanılmaktadır: Triamsinolon asetonid, flucinolon asetonid ve deksa-metazon. Flucinolon asetonid ve deksametazon vitreusta sürekli yavaş steroid salı-nımına müsaade eden, uzun etki ve az enjeksiyon yapılmasını sağlayan taşıyıcı ya da platformlarda üretilmiş bulunmaktadır. İntravitreal triamsinolon asetonid (IVTA) enjeksiyonları, diabetik MÖ’nde uygulanmış ve yapılan çok sayıdaki randomize klinik çalışma ile morfolojik ve fonksiyonel iyileş-me gösterilmiştir. IVTA’nın etkinliğinin ve güvenliğinin araştırıldığı 1mg IVTA ve 4mg IVTA’nın lazer ile karşılaştırıldığı çalışmalarda ilk yıl içerisinde birinci yılda hem sant-ral retinal kalınlık azalması, hem de görmede artma lazere göre daha iyi gibi görün-sede uzun takiplerde psödofak hastalar dışında lazer grubunun etkinliğinin ve güve-nilirliğinin daha iyi olduğu görülmüştür. Uzun dönemde steroide bağlı komplikasyon-lar görmenin azalmasına neden olmuştur. Bir çalışmada 3 yılda katarakt cerrahisi oranı lazer yapılan grupta %31 iken, 1mg IVTA grubunda %46, 4 mg IVTA grubunda %83; 10 mmHg üzerinde GİB artışı ise sırasıyla %4, %18, %33 olarak bulunmuştur. Devamlı ilaç salınımı yapan araçlardan flusinolon asetonid (Retisert; Bausch Lomb, Rochester, NY) biyoyıkıma uğramayan polimer yapılı bir platform üzerinde 0.59 mgr olarak yüklenmiştir. İlk ay günde 0.6 mikrogram ilaç salınımı olur. Bir aydan sonra 0.3-0.4 mikrograma düşer ve yaklaşık olarak 30 ay bu idame dozunda ilaç salınımı devam eder. Diabetik MÖ’de, fluocinolone acetonid kullanımı ile ilgili yapılmış maku-la lazeri ile karşılaştırmalı üç yıllık bir çalışmada, ödem flucinolon grubunda hastala-rın %58’inde gerilerken, lazer grubunda %30 olarak saptanmıştır. GK’de üç sıra ar-tış elde edilen hasta sayısı, flucinolon grubunda %28 iken, lazer grubunda %15 ola-rak saptanmıştır. Fluocinolone acetonid kullanılan hastaların fakik olanlarında kata-rakt ameliyatı gerekliliği %95 olup, GİB’nda yükselme %35 sıklıkta tespit edilmiştir.Iluvien (Alimera Sciences, Alpharetta, GA), 25 G bir iğne ile vitreus içerisine enjekte edilen biyolojik olarak çözünmez bir silindir (3.5 x 0.37 mm) içerisinde 18-36 ay sü-reyle günde 0.2-0.5 mikrogram fluocinolon acetonid verecek şekilde dizayn edilmiş-tir. İki yıldan uzun takiplerde katarakt progresyonu ve GİB’nda yükselme neredeyse tüm hastalarda görülmüştür. Görsel sonuçlar ise DRCR.net çalışmasında triamsino-lon erken lazer grubuna benzer olarak görülmüştür.Deksametazon intravitreal implant (Ozurdex, Allergan, Irvine, CA) 22G iğne ile enjek-te edilen yaklaşık 4-6 ay yüksek konsantrasyonda ilaç salınımı yapan ve biyolojik ola-rak çözünen bir pellettir. Etkinliği ve güvenliği pek çok farklı endikasyonlarda kulla-nımı ile de kanıtlanmış bir preparattır. Diabetik MÖ nedeniyle 1048 hastada yapılan sham kontrollü 0.7 mg ve 0.35 mg deksametazon (DEX) implant ile randomize bire-bir karşılaştırmalı 3 yılık sonuçları yayınlanan MEAD çalışmasında 15 ve daha fazla harf kazanımı sırasıyla ( DEX 0,7 mg implant; DEX 0.35 mg implant; sham) %22,2; %18,4; %12 olarak, santral retinal kalınlıktaki değişim sırasıyla -111,6; -107,9; -41,9 µm olarak saptanmıştır. 3 yılda ortalama enjeksiyon sayısı 4,1; 4,4; 3,3 olarak ra-por edilmiştir. Fakik hastalarda katarakt ile ilişkili yan etki oranları sırasıyla %67,9;




%64,1; %20,4 olarak tespit edilmiştir. GİB artışı medikal tedaviyle ya da tedavisiz kontrol altına alınmış, sadece 0.7 mg DEX implantlı 2 hasta ile 0.35 mg DEX implant-lı 1 hastaya trabekülektomi gerekmiştir.Bir faz 3 çalışması olan PLACID çalışmasında ise, diabetik MÖ’nde 0.7 mg DEX imp-lant ile kombine 1. ayda yapılan lazer tedavisinin sonuçları ile sham implant ile 1. ayda yapılan lazer sonuçları mukayese edilmiştir. GK’de 10 harf ve daha fazla kaza-nım, tedavi grupları arasında 1. ay ve 9. ayda DEX implant ile kombine lazer tedavi-si grubunun lehine anlamlı iken bu fark 12. ay sonunda anlamlı olarak bulunmamıştır. Anjiografik olarak sızıntı alanlarında ve diffüz MÖ’de azalma ilk 9 ayda kombine te-davi grubunda, tek başına lazer grubuna göre daha fazla idi. Bir yıl sonunda GİB de-ğişimleri açısından hastaların %1’lik bir kesiminde 10 mmHg ve daha yukarılara ula-şan tansiyon değişimleri izlenmiş ve bunlar arasında glokom ameliyatı gerekliliği ol-mamıştır.

Vitreoretinal CerrahiDiabetik MÖ’nde makulada traksiyon var ise fokal/grid lazer ya da intravitreal enjek-siyonlara alınacak cevap istenilen düzeyde olmaz. Bu nedenle diabetik MÖ varlığın-da kalınlaşmış arka hyaloid ya da epiretinal membran varlığı oldukça önemlidir ve bunların tespit edilmesi OKT ile oldukça kolaylaşmıştır. Diabetik epiretinal mebran-lar retinaya idiopatik mebranlara göre daha sıkı ve fokal yapışıklık gösterir. Bazen de vitreomakular traksiyon sendromuna benzer tablolar oluşabilir. Bu membranların kontraksiyonu makula delikleri ve makula ektopisine neden olabilir. Bu vakalarda vit-reoretinal cerrahi uygulanmalıdır. Buna rağmen diabetik MÖ için yapılan vitreoreti-nal cerrahinin sonuçları faydasız ile birkaç satırdan daha fazla GK’de artış arasında-ki skalada değişkendir. Cerrahi tekniklerde değişkendir, bir kısım araştırmacı, vitreus jelinin basit çıkarılmasını önerirken, bir kısmı kalınlaşmış posterior vitreusun da çıka-rılmasını bir kısmı bunlara internal limitan membranın soyulmasının da eklenmesinin faydalı olduğunu savunurlar. Vitreoretinal cerrahi sonrası makula kalınlığındaki azal-ma cerrahiden birkaç ay sonra elde edilmektedir.

Panretinal Lazer FotokoagulasyonPanretinal lazer fotokoagulasyon (PRP) vitreus hemorajisi yokluğunda yeni damar oluşumlarını azaltmaya yönelik yapılmalıdır. Doğru şekilde yapılmış PRP PDR’nin tedavisinde altın standarttır. Hafif ve orta NPDR’de PRP endikasyonu yoktur. Cid-di NPDR’de ise ETDRS çalışmasına göre fotokoagulasyon uygulaması yüksek riskli PDR’ye ilerlemeyi anlamlı oranda azaltmaktadır. Ancak erken tedavi edilenlerle edil-meyenler arasında nihai GK açısından fark bulunmamıştır. Ayrıca erken yapılan lazer ile hastaların görme alanı daralmakta, renkli görme, karanlık adaptasyonu gibi gör-sel fonksiyonlar bozulmaktadır. Ayrıca PRP makula ödemini de arttırmaktadır. Ancak kontrollerine gelemeyecek, retinopatisinde hızlı progresyon olan, diğer gözünü dia-betik retinopatiden kaybetmiş, gebeliği olan ya da planlayan, katarakt cerrahisi yapı-lacak, glisemik kontolü kötü olan, hipertansiyonu, ağır renal hastalığı olan hastalarda kar-zarar hesabı yapılarak ciddi NPDR evresinde PRP yapılabilir.PRP her bir göz için 3-4 seansta ve 4-6 haftada 1500-2000 lazer yanığı ile tamamla-nacak şekilde yapılmalıdır. Daha önce bahsedilen Pattern Scan Lazer sistemiyle daha kısa sürede lazer tamamlanabilir. Bir seansta 1000 atımdan daha fazla lazer yanı-ğı yapılmamalıdır. Spot büyüklüğü seçilen kontakt lense göre değiştirilmelidir. Lazer spot çapı periferik retinada daha büyük, parasantral retinada daha küçük olacak şe-




kilde Goldman 3 aynalı lensi kullanılıyorsa 200-500 mikron, panfundoskop kullanılı-yorsa 200-300 mikron olarak ayarlanmalıdır. Spot süresi 0.1-0.2 sn ve 1 spot arayla gri renkte yanık oluşturacak şekilde olmalıdır. Çok ciddi neovaskülarizasyonu olanlar-da yarım spot aralıklarla toplam 3000 atış yapılması gerekebilir. Topikal anestezi la-zer için yeterli olurken bazı hastalarda peribulber veya subtenon anestezi gerekliliği olabilir. Lazer sırasında arka kutupta ağrı en az iken perifere gidildikçe artar. Lazer sınırı nazalde optik sinirden 500 mikron mesafede, ana arkadların hemen dışında ve makula merkezinden 2 disk çapı temporalde sonlanacak şekilde ora serrataya kadar olmalıdır. Gelişebilecek vitreus hemorajisinin alt kadranın görüntülenmesini engelle-me ihtimaline karşılık lazerin ilk seansında alt kadrandan başlanması önerilmektedir. Sonra nazal, üst ve temporal kadranlar doldurulmalıdır. Neovasküler ve fibröz proli-ferasyonlara 2-3 spot çapından daha fazla yaklaşılmamalıdır. Lazer uygulamasından 4-6 hafta sonra hasta kontrole çağırılmalı ve gerileme bulguları takip edilmelidir. Bu bulgular neovasküler damarların incelmesi ve fibrotik dokuya dönüşmesi, venöz de-ğişikliklerin gerilemesi, retinal kanamaların azalması, retinal ödemin gerilemesi ve optik sinirde solukluk gelişmesidir. Makula ödemi ile PDR varlığında ya önce makula ödemi tedavi edilip sonra PRP ya-pılmalı ya da her iki tedavi birlikte yapılmalıdır.

Cerrahi TedaviCerrahi tedavinin temelini oluşturan pars plana vitrektomi (PPV) tekniklerindeki ge-lişmeler cerrahiden doğan komplikasyonların azalmasına buna paralel olaraka endi-kasyonların genişlemesine neden olmuştur.

Diabetik retinopatide cerrahi endikasyonlar; 1. Çekilmeyen vitreus hemorajisi; vitreus hemorajisi ya iskemiye bağlı neovaskü-larizasyonlardan ya da vitreus dekolmanı oluşurken retina damarlarından gelişir. Ne-ovaskülarizasyon neticesinde gelişen olgularda daha erken PPV ihtiyacı olabilirken, vitreus dekolmanı oluşurken gelişen vitreus hemorajisinde bir süre hasta takip edi-lebilir. Burada diabetin tipi, süresi, hastanın diabetik retinopatiye dair eski muaye-ne bulguları, PRP uygulanmış olup olmaması önemli faktörlerdir. Daha önce lazer ya-pılmamış, tekrarlayan kanamaları olan, tip 1 diabeti olan hastalarda cerrahi için va-kit kaybedilmemelidir.2. Premakular hemoraji; diabette iki tip premaküler hemoraji vardır. 1. Makula önünde vitreus boşluğu içine ya da gelişmiş vitreoskizis katmanları arasına hemora-ji. Vitreus hemorajisindeki yaklaşımlar geçerlidir. 2. Subhyaloid hemoraji. Burada vit-reus arka yüzü ile retina arasında hemoraji olur. Kısmi arka vitreus dekolmanı ve he-morajinin seviye verdiği izlenir. Subhyaloid aralığa sıkışan bu hemoraji zamanla vit-reus boşluğuna açılarak kaybolabilir. Rezorbe olmayan hemorajiler için YAG lazer hyaloidotomi yapılması yararlı olabilir. Subhyaloid hemorajilerin fibrovasküler proli-ferasyona iskelet oluşturma riski nedeniyle, rezobe olma eğilimi göstermiyorsa PPV için vakit kaybedilmemelidir.3. Traksiyonel ya da kombine RD; traksiyonun makulayı etkilemesi ve tehdit et-mesi durumunda erken vitrektomi faydalıdır. Yoğun vitreus hemorajisi olan, lazer te-davisi yapılmamış, yaygın aktif damar içeren fibrovasküler proliferasyonu olan, yır-tık bulunan kombine dekolmanı olan ve lensektomili hastalarda prognoz daha kötü olmaktadır




HİPERTANSİYON Sistemik hipertansiyonun 2025 yılında 1.56 milyar insanı etkileyeceği sanılmaktadır. Artmış kan basıncı, kardiyovasküler hastalıklar ve ölüm riskini artırmaktadır. Kan ba-sıncının sistolik 120-139 mmHg ya da diastolik 80-89 mmHg olması prehipertansi-yon; sistolik 140-159 mmHg ya da diastolik 90-99 mmHg evre1 hipertansiyon; sis-tolik 160 mmHg ve üzeri ya da diastolik 100 mmHg ve üzeri evre 2 hipertansiyon olarak sınıflandırılmıştır. İzole sistolik hipertansiyon ise sistolik kan basıncının 160 mmHg ve üzeri iken diastolik kan basıncının 90 mmHg’den düşük olması olarak ta-nımlanmıştır. Sistemik hipertansiyon tüm organları etkilemekle birlikte ana hedef organları kalp, böbrek ve gözdür. Gözde retina, koroid ve optik sinirde hipertansiyo-na sekonder gelişen değişiklikler gözlenir. Göz damarları kan basıncı yükselmelerine farklı cevap verirler. Retinal arteriyoller serebral damarlara benzerler. Oto kontrol ve sıkı bağlantılar kan retina bariyerini oluşturur. Koroidal damarlarda ise ne oto kont-rol ne de kan retina bariyeri vardır. Optik sinir başını besleyen damarlarda ise orta düzeyde oto kontrol varken kan retina bariyeri yoktur. Bu anatomik değişiklikler göz-deki farklı damarların farklı tepkiler vermesine ve farklı klinik durumların oluşması-na neden olur.

Hipertansif RetinopatiKan basıncının akut ve/veya kronik yükselmesine bağlı olarak retinopati en sık izle-nen bulgudur. Hipertansif retinopati farklı patofizyolojik evrelerden oluşur. Artmış kan basıncına ilk cevap, vazomotor tonusta artış ve vazospazmdır. Bunu optimal kan volümünün kontrolü için retinal arteriyollerdeki daralma izler. Bu evre vazokonstrük-tif faz olarak adlandırılır ve klinik olarak jeneralize ya da diffüz retinal arteriyoler da-ralma olarak izlenir. Devam eden kan basıncı yüksekliği, damarlarda patolojik intimal kalınlaşma, media tabakasında hiperplazi ve hiyalinizasyonun gelişimi (arteriyoskleroz) ile sklerotik fa-zın gelişmesine neden olur. Klinik olarak bu fazda arteriyoler daralma diffüz ya da lo-kalize olabilir. Arter duvarından yansıyan ışıkta artış, arteriyol duvarında beyazlaşma (gümüş ya da bakır tel görünümü) görülür. Retinal damarlardaki normal ışık reflesi kan sütunu ile damar duvarı arasındaki ara yüzeyden oluşur. Artmış damar kalınlığı ışık reflesinin dağınık ve az parlak görülmesine neden olur. Damar duvarındaki sert-leşme ve hiyalinizasyon arttıkça refle daha dağınık ve kahverengi-kırmızı renk alır. Bu görünüme bakır tel görünümü adı verilir. Sertliğin daha da artması ile damar du-varındaki optik yoğunluk artar ve fundus muayenesinde damar kılıflanması şeklinde görülür. Bu kılıflanma damarda çepeçevre ilerlerse bu görünüme de gümüş tel man-zarası denir. Ayrıca arteriyovenöz çaprazlaşma bölgelerinde arteriyollerdeki bu yapı-sal değişikliklere bağlı olarak venüllerde de çeşitli değişiklikler izlenir. Arteriyol du-varındaki sertleşme arteriyollerin boylarında değişikliğe neden olur ve arter ven çap-razlaşma bölgelerinde venlerde yön değişimi (Salus belirtisi) görülür. Yine bu noktada venülün proksimalinde dolaşım sekteye uğradığından vende dilatasyon gelişir (Bon-net bulgusu). Arter ven çaprazlaşma bölgesinde ven silinir ve bu Gunn bulgusu ola-rak adlandırılır.Kronik kan basıncı yüksekliğinde ise kan retina bariyeri bozulur. Endotel ve düz kas-larda nekrozun, kan ve lipit eksudasyonunun, retina sinir lifi tabakasında iskeminin geliştiği bu faz eksudatif faz olarak adlandırılır. Klinik olarak mikroanevrizmalar, re-tinal hemorajiler, sert eksudalar, atılmış pamuk görünümünde lekeler (cotton-wool spot) izlenir.




Malign hipertansiyon fazı ise hipertansif ensefalopatinin göstergesi olan artmış int-rakraniyel basınç optik diskte şişmeye yol açar.Bu fazlar herzaman birbirini takip etmez. Akut kan basıncı yükselmesi durumunda herhangi bir sklerotik faz bulgusu bulunmaksızın retinal hemoraji gibi eksudatif faz bulguları görülebilir. Dahası yüksek kan basıncı hipertansif retinopatideki tüm pato-fizyolojik bulguları açıklayamamaktadır. Hipertansif hastaların takibi açısından ortak bir dil oluşturmak ve kardiyovasküler risklerin tahminini kolaylaştırmak amacıyla çok sayıda hipertansif retinopati sınıfla-ması yapılmıştır. Bunlar içerisinde geleneksel Keith-Wagener-Barker sınıflamasında hipertansif retinopati, ciddiyetine göre 4 gruba ayrılmıştır (Tablo 3). Bu sınıflamanın pek çok handikapı vardır. Erken retinopatinin ayırımı bu sınıflamada zordur.

Son yıllarda elde edilmiş yeni kanıtlara, toplum bazlı çalışmalara göre hipertansif retinopatinin sınıflamasında prognoza dayalı, daha basitleştirilmiş sınıflamalar ta-nımlanmıştır. Bu sınıflamaların en önemli avantajı Keith-Wagener-Barker sınıflama-sı üzerinden retinal vasküler değişiklikleri ile gelişebilecek hedef organ hasarı riskini ilişkilendirmesidir (Tablo 4).

Hipertansif KoroidopatiHipertansif retinopatiye göre daha az tanınır. Hipertansif koroidopati genellikle pre-eklampsi, eklampsi, feokromasitoma, renal hipertansiyon gibi akut hipertansiyon ge-lişen genç hastalarda görülür. Hipertansif koroidopatide altta yatan mekanizma ko-roid iskemisidir. Yüksek kan basıncı varlığında retina damarlarında olduğu gibi koro-id damarlarında özellikle koryokapiller seviyede fibrinoid nekroz gelişir ve hipertan-sif koroidopati bulguları olan Elschnig lekeleri ve Siegrist çizgileri izlenir. Koryokapil-ler tabakada gelişen lobüler tarzda non-perfüzyon alanı başlangıçta açık kahverengi yuvarlak lekeler şeklinde iken zamanla Elschnig lekeleri olarak bilinen hipopigmente sarı bir halo ile çevrelenmiş gri-siyah hiperpigmente lekeler olarak görülür. Kontrol-süz akut hipertansiyon hastalarında koroid arterlerinin meridyonal seyrini izleyen li-neer konfigürasyondaki benzer hiperpigmentasyonlar Siegrist çizgileri olarak adlan-

Tablo 4. Hipertansif retinopati bulguları ile hedef organ hasarı riski

Grade Özellikler Oluşabilecek hedef organ hasarı

Yok Bulgu yok -

Hafif Jeneralize arteriyoler daralma, fokal arterioler daral-ma, arteriyovenöz çentiklenme, arteriyol duvarında opaklaşma (bakır ya da gümüş tel), ya da bu bulgu-ların kombinasyonu

İnme, subklinik inme, renal disfonksiyon, koroner kalp hastalığı ve ölüm ile orta derecede bağlantı

Orta Hemorajiler (mürekkep lekesi, nokta ya da alev şek-linde), mikroanevrizmalar, atılmış pamuk görünüm-lü lekeler, sert eksuda, ya da bu bulguların kombi-nasyonu

İnme, ölümcül kardiyovasküler hastalık, kognitif fonksiyonlarda azalma, geçici iskemik atak, akut is-kemik atak ve ölümcül inme ile güçlü bağlantı

Malign Yüksek kan basıncı varlığında orta derece retinopati bulgularına ek optik diskte şişme

Ölüm ile güçlü bağlantı

Tablo 3. Keith-Wagener-Barker sınıflaması

Grade 1: Hafif jeneralize arteriyoler daralma

Grade 2: Fokal arteriyoler daralma ve arteriyovenöz çentiklenme

Grade 3: Grade 2 bulgularına ek olarak retinal hemorajiler, eksudasyon ve atılmış pamuk görünümlü lekeler

Grade 4 : Grade 3 bulgularına ek olarak papil ödem




dırılır. Nadiren de olsa fokal retina pigment epitel dekolmanı ve bilateral yaygın ek-sudatif RD gelişebilir.

Hipertansif Optik NöropatiHipertansiyonun kronisitesinden daha az etkilenen ve değişik şekillerde kendini gös-teren bir klinik durumdur. Bilateral optik disk ödemi yukarıda bahsedilmiş olan ma-lign hipertansif retinopatiyi temsil eder. Peripapiller alev şeklinde hemorajiler, optik disk sınırlarının silinmesi, şiddetli disk ödemi, makulada eksudalar görülebilir. Meka-nizması tartışmalıdır. İskemi, artmış kafa içi basıncı, hipertansif ensefalopati muh-temel mekanizmalar arasındadır. Bilateral disk ödemi ile hedef organ hasarı ve ölüm arasında güçlü korelasyon vardır. Bu hastalarda acil antihipertansif tedavi gerekli-dir.

Kaynaklar1. Browling B. Retinal vascular disease. In: Kanski’s Clinical Ophthalmology 8th ed. Philadelphia: Elsevier Ltd; 2016.p.520-77.2. American Academy of Ophthalmology Basic and Clinical Science Course. Retina and Vitreus. 2014-2015.3. Kempen JH, O’Colmain BJ, Leske MC, Haffner SM, Klein R, Moss SE, et al. The prevalence of diabetic retinopathy among adults in the United States. Arch Ophthalmol 2004;122(4):552 63. 4. Ahsan H. Diabetic retinopathy - Biomolecules and multiple pathophysiology. Diabetes Metab Syndr 2015;9(1):51-4.5. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977-86.6. King P, Peacock I, Donnelly R. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for Type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol 1999;48(5):643-8.7. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Greven CM, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363(3):233-44.8. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Lafont S, Bergeonneau C, Kassaï B, et al. Effect of intensi-veglucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. Br Med J 2011;343:d4169.9. Viswanath K, McGavin DD. Diabetic retinopathy: clinical findings and management. Community Eye Health 2003;16(46):21-4.10. Muir KW, Grubber J, Mruthyunjaya P, McCant F, Bosworth HB. Progression of diabetic retinopathy in the hypertensi-on intervention nurse telemedicine study. JAMA Ophthalmol 2013;131(7):957-8. 11. Sjølie AK, Klein R, Porta M, Orchard T, Fuller J, et al. Effect of candesartan on progression and regression of retino-pathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2008;372(9647):1385-93.12. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, O’Day J, Davis TM, Moffitt MS, et al. Effect of fenofibrate on the need for la-ser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9600):1687-97.13. Loukovaara S, Immonen IJ, Yandle TG, Nicholls G, Hiilesmaa VK, Kaaja RJ. Vasoactive mediators and retinopathy du-ring type 1 diabetic pregnancy. Acta Ophthalmol Scand 2005;83(1):57-62.14. Davis MD, Fisher MR, Gangnon RE, Barton F, Aiello LM, Chew EY, et al. Risk factors for high-risk proliferative diabe-tic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #18. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39(2):233–52.15. West SD, Groves DC, Lipinski HJ, Nicoll DJ, Mason RH, Scanlon PH, et al. The prevalence of retinopathy in men with type 2 diabetes and obstructive sleep apnoea. Diabet Med 2010;27(4):423-30.16. Boretsky A, Gupta P, Tirgan N, Liu R, Godley BF, Zhang W, et al. Nicotine accelerates diabetes-induced retinal chan-ges. Curr Eye Res 2015;40(4):368-77. 17. İnan ÜÜ. Nonproliferatif diabetik retinopati. Turkiye Klinikleri J Ophthalmol-Special Topics 2011;4(3):1-15.18. Klein R. The epidemiology of diabetic retinopathy: findings from the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Re-tinopathy. Int Ophthalmol Clin 1987;27(4):230-8.19. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Focal photocoagulation treatment of diabetic macular edema-relationship of treatment effect to fluorescein angio-graphic and other retinal characteristics at baseline: ETDRS report number 19. Arch Ophthalmol 1995;113(9):1144-55.20. Zhang X, Zeng H, Bao S, Wang N, Gillies MC. Diabetic macular edema: new concepts in patho-physiology and treat-ment. Cell Biosci 2014;14:2721. Öztürk B. Diabetik maküler ödem risk faktörleri, patogenez ve sınıflaması. Retina-Vitreus 2012;20(Özel sayı):61-5.22. Doğan M, İnan ÜÜ. Diyabetik iskemik makülopati. Turkiye Klinikleri J Ophthalmol-Special Topics 2013;6(1):51-5.23. Aiello LM. Perspectives on diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2003;136(1):122-35.24. Özdek Ş. Diabetik makula ödeminde lazer tedavisinin yeri. Retina-Vitreus 2012;20(Özel sayı):66-70.




25. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, Bressler NM, Bressler SB, Edwards AR, et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2010;117(6):1064-77.26. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, Lang GE, Massin P, Schlingemann RO, et al. RESTORE study group. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular ede-ma. Ophthalmology 2011;118(4):615-25.27. Michaelides M, Kaines A, Hamilton RD, Fraser-Bell S, Rajendram R, Quhill F, et al. A prospective randomized trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy in the management of diabetic macular edema (BOLT study) 12-month data: report 2. Ophthalmology 2010;117(6):1078-86.e2.28. Do DV, Nguyen QD, Boyer D, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Vitti R, et al. One-year outcomes of the DA VINCI Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema. Ophthalmology 2012;119(8):1658-65.29. Korobelnik JF, Do DV, Schmidt-Erfurth U, Boyer DS, Holz FG, Heier JS, et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macu-lar edema. Ophthalmology 2014;121(11):2247-54.30. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net), Beck RW, Edwards AR, Aiello LP, Bressler NM, Ferris F, Glassman AR, et al. Three-year follow-up of a randomized trial comparing focal/grid photocoagulation and intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 2009;127(3):245-51.31. Pearson P, Levy B, Comstock T, Fluocinolone Acetonide Implant Study Group. Fluocinolone acetonide intravitreal imp-lant to treat diabetic macular edema: 3-year results of a multicenter clinical trial. Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol, Fort Lauderdale FL 2006.32. Boyer DS, Yoon YH, Belfort R Jr, Bandello F, Maturi RK, Augustin AJ, et al; Ozurdex MEAD Study Group. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Oph-thalmology 2014;121(10):1904-14.33. Callanan DG, Gupta S, Boyer DS, Ciulla TA, Singer MA, Kuppermann BD, et al; Ozurdex PLACID Study Group. Dexa-methasone intravitreal implant in combination with laser photocoagulation for the treatment of diffuse diabetic macu-lar edema. Ophthalmology 2013;120(9):1843-51.34. Kaderli B. Diyabetik retinopati: Proliferatif diyabetik retinopati. Turkiye Klinikleri J Ophthalmol-special Topics 2011;4(3):16-25.35. Gelişken Ö, Yalçınbayır Ö, Güler K. Proliferatif diabetik retinopatide cerrahi. Retina-Vitreus 2007;15(Özel sayı):85-91.36. Tso MO, Jampol LM. Pathophysiology of hypertensive retinopathy. Ophthalmology 1982;89(10):1132–45.37. Keith NM, Wagener HP, Barker NW. Some different types of essential hypertension:their course and prognosis. Am J Med Sci 1939;197(3):332–43.38. Downie LE, Hodgson LA, Dsylva C, McIntosh RL, Rogers SL, Connell P, Wong TY. Hypertensive retinopathy: comparing the Keith-Wagener-Barker to a simplified classification. J Hypertens 2013;31(5):960-5.39. Cheung CYL, Wong TY. Hypertension. In: Ryan SJ, eds. Retina. Los Angeles, CA, USA: Elsevier-Saunders; 2013.p.1001-1005.

Documents

Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon - Journal of … MEDICAL PUBLISHING 121 Diabetik Retinopati ve Hipertansiyon 3 ve nihayetinde anjiogenezis, doku yeniden yapılanması (remodeling)