Dezs ıfi Antal I.sz. Gyermekklinika · – Biliaris atresia – ARPKD – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • Tyrosinaemia • Karbamidciklus zavarai • MSUD

Májbetegségek gyermekkorban

Dezsıfi AntalI.sz. Gyermekklinika

Gyermekkori májbetegségek jellemzıi

• A beteg más– Különbözı korosztály– Korfüggı problémák

• Az ok más– Vírus– Anyagcsere-betegség– Gyógyszer

• A betegség más– Cirrhosis– Tumor– Vírus betegség

Csecsemıkori májbetegségek jellemzıi• Klinikai kép

– Különbözı okokra azonos reakció– Nem hepaticus tüneteknek óriási jelentısége

• Zajlás– Nagyon különbözı (hullámzó, nem lineáris)

• Diagnózis– Nehéz– Sokszor invazív módszer szükséges – Idı és vérigényes

• Kezelés – Ursodeoxycholsav– Vitaminok– Táplálás– Prevenció (oltások)

• Prognózis– A legrosszabb indulatú cirrhosisok– Következmény mentesen gyógyul

Csecsemıkori májbetegségek gyakorisága

• Gyakoriság 1: 2500 – 4000.– 30% extrahepaticus ok– 70% parenchyma károsodás

• 30 – 40 % ismeretlen marad. – Nem ismert kórok Pl: vírus, metabolikus betegség.

– Noxa már nem igazolható, a következményt látjuk.

– Spontán rendezıdik az állapot, az ok nem igazolható

Mirıl lesz szó?

• Neonatalis cholestasis– Biliaris atresia– ARPKD– Alagille szindróma– Alfa-1 antitripszin hiány

• Tyrosinaemia• Karbamidciklus zavarai• MSUD• Wilson kór• Mucoviscidozis• Autoimmun hepatitis

Biliaris atresia

Az extrahepaticus rendszer (a hilus és a duodenumközött) egy vagy több ponton bekövetkezıkárosodása vagy hiánya, mely az epeelfolyás teljes korlátozását okozza.

Klinikai megjelenési formák

• Embrionális típus– 15 – 30%– az elzáródás már születéskor teljes– más rendellenességgel tárul (situs inversus, polisplenia

szindróma, vena portae anomalia, malrotatio intestini, vitiumcordis)

• Perinatalis típus (klasszikus típus)– 70 – 85%– Az élet elsı két hetében lesz teljes az elzáródás

Anatómiai felosztás

1-es típus: ductus choledochus elzáródása, de az attól proximális rész nyitott.

2-es típus: ductus hepaticus elzáródása, de az attól proximális rész nyitott.

3-as típus: a porta hepatisig elzáródott az epeút.

Feltételezett pathogenesisIn utero epeút fejıdési zavar

Kompenzáló epeút proliferáció

Epepangás a kóros epeutakban

Epetócsa és gyulladás

Klinikai, laboratóriumi tünetek

• Elhúzódó icterus

• acholiás széklet, sötét vizelet

• direkt sebi �, transzaminázok�

• ALP, GGT�• coagulopathia, szintetikus zavar,

hypalbuminaemia

Képalkotó eljárások

• Egyéb elzáródást okozóok kizárása.

• Rendszerint nincs epeút tágulat.

• Társuló rendellenesség kimutatása.

• Szövıdmények igazolása.

Képalkotó eljárások

• Hasi UH• BRIDA• Cholangiogram

– Percután– intraoperatív

Májbiopszia

• 85 – 94 %-ban segít.• Epeút proliferáció a

legfontosabb eltérés.

• Ha nem segít – laparotomiavégzése szükséges!!!!

Cholestasis,hepatocyta rosettak

Kezelés = Kasai mőtét

• Porto-enterostomia

Mirıl lesz szó?

• Neonatalis cholestasis– Biliaris atresia– Alagille szindróma– Alfa-1 antitripszin hiány

• ARPKD• Tyrosinaemia• Karbamidciklus zavarai• MSUD• Wilson kór• Mucoviscidozis• Autoimmun hepatitis

Intrahepaticus epeutak betegségei

• epeút hypoplasia - extrahepaticus tünetek nélkül• epeút hypoplasia – jellegzetes extrahepaticus

tünetekkel: Alagille szindróma

Genetikai háttér

– Prevalencia 1:100 000 szülés– autoszom. domináns (alacsony penetrancia, változó

expresszivitás)– Jagged1 gén (Jag1) mutáció (70%-ban jelen)– 20p12– Notch transmembrán receptor ligand– az embryogenesis során számos szervben jelen (ld. tünetek!)– sejt halál programozás– 15-23% pozitív családi anamnézis– sok a szubklinikai forma

Az AGS tünetei (%)

• Epeút hypoplasia 89• Cholestasis 95• Szívzörej 94• Csigolya eltérés 68• Jellegzetes arc 94• Szemtünet 81• Vese 44• Növek. elmaradása 68• Intracranialis vérzés 13

Embriotoxon & jellegzetes arc

Jellegzetes arc

Diagnózis

• 5 major kritérium– epeút hypoplasia/cholestasis– szívzörej– csigolyadeformitás– jellegzetes arc– szemészeti eltérés

• 3 kell! (epeút hypoplasia +2 )

Mirıl lesz szó?



Alfa-1 antitripszin hiány jellemzıi

• AR öröklıdés, locus: 14q32.1

• PiZZ homozigóta frekvencia 1:10.000 Európában északról dél felé csökken

• csecsemı és gyermekkorban változó mértékőmáj eltérés

• fiatal felnıttkorban pulmonális megbetegedés

• a PiZ hordozók 60%-a lesz tüdıbeteg

AAT hiány okozta májbetegség

• a májkárosodás független a szérum AAT szintjétıl

• a májkárosodás oka pontosan nem ismert • a PiZZ homozigoták 17%-a májbeteg

• a májbetegség újszülött, vagy gyermekkorban alakul ki

• a betegek 2-3%-ban cirrhosis fejlıdik ki

Tüdıbetegség pathomechanizmusa

• A kóros AAT szérum koncentrációja alacsony és nem tudja megkötni a tüdıben a granulocitákbólfelszabaduló elasztázt. A szabad elasztáz súlyos emphysemat okoz.

• A kóros molekulát hordozó homozigótákban 60%-ban alakul ki súlyos tüdıbetegség.

Májbetegség pathomechanizmusa

A kóros molekulát hordozókban a májbetegség:

– 55 - 60 %-ban csak csecsemıkorban

– 10 - 15 %-ban a csecsemıkor után is jelen van

– 2 – 3 %-ban cirrhosishepatis szövıdményeivel együtt

Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis

– Biliaris atresia– Alagille szindróma– Alfa-1 antitripszin hiány


ARPKD

• autoszomális recesszív polycystás vese és májfibrosis

• 6. kromoszóma, PKHD1 gén nagyfokban expresszált a fetalis és felnıtt vesében, kisfokban a májban

• vese: a tubulusok cystás elfajulása, gyakran veseelégtelenség már gyermekkorban

• máj: periportalis fibrosis,az epecsatornák változómértékő tágulata—portalis HT

• a két szerv érintettsége egymással ellentétes

Mirıl lesz szó?



I.típusú Tyrosinaemia

• fumaril aceto-acetát-hidroláz hiány

• AR, 15q23-25• 1:50.000

• Akut forma: hányás, hasmenés, fejlıdésbeli elmaradás, vérzékenység, dir., birlirubinaemia, aminoaciduria, rachitis

• Krónikus forma: fejlıdésbeli elmaradás, rachitis, cirrhosis, coagulopathia

I.típusú Tyrosinaemia

• Toxikus metabolit:• szukkcinil aceto-acetát• szukkcinil aceto-aceton

• hepatocelluláris carcinoma rizikó�

• Dg.:phe, tyr �, vizelet szukkcinil aceton�• Th.: NTBC (1-2 mg/kg), toxikus metabolitok �

Mirıl lesz szó?



Karbamidciklus zavarai

• Vezetı tünetek: hyperammonaemia, encephalopathia, respiratorikus alkalosis, idegrendszeri görcsök, májelégtelenség

• kumulatív gyakorisága 1:8000

• újszülöttkori, csecsemıkori, felnıttkori megjelenés

• minél fiatalabb korban, annál súlyosabb

OTC

• Ornitin transzkarbamiláz defektus

• 1:15.000-1:30.000• X recesszív

• Dg.: NH4�, se aminosav kromatográfia, enzimaktivitás, mutáció analízis

• Th.: fehérjebevitel�, iv.glukóz (katabolizmus!), Na-benzoát, Na-fenilpiruvát, arginin, HD




MSUD

• elágazó szénláncú aminosavak (leucin, izoleucin, valin) lebontási zavara

• felszaporodó toxikus metabolitok, jellegzetes illat• hányás, táplálási nehezítettség, encephalopathia• Dg.: anion gap, ketosis, laktacidózis, hyperammonaemia• Th.: acut decompensatiok kezelése, elágazó szénláncú

aminosavak bevitelének megszorítása




Wilson-kór

• Wilson 1912-ben írta le• rézkiválasztás zavara• gyakorisága 1:30.000 és 100.000 élveszületésre• az elsı klinikai tünetek megjelenése 5 éves kor alatt és

40 éves kor felett ritkaság• kezelés nélkül halálos• a diagnózis nehéz

A rézanyagcsere

• fontos enzimalkotó• a táplálékkal bejutó Cu (1-5 mg) fele szívódik fel• megoszlása:

• 50% izom, csont• 15% máj

• agy, szív, vese

• plasmában 93% coeruloplasminhoz kötve• kiválasztás epével

• lysosomalis exocytosis

• cMOAT canalicularis membrán (GSH függı)• ATPB7 Golgi rendszer

A Wilson kór stádiumai

• Aszimptomatikus stádium– rézfelhalmozódás a hepatocytákban (cytosol)

• Korai tünetek stádiuma (hepatikus fázis)– a hepatociták telítıdése (lysosomákba kerül)– hepatocyta necrosis, regeneratio– serum szabad rézszint emelkedés– haemolysis

• Késıi tünetek stádiuma (extrahepatikus)– folyamatosan magas serum réz szint– cirrhosis– rézfelhalmozódás: agy, vese, izületek– Kayser-Fleischer győrő

Megjelenési formák I.

• Májbetegség• acut hepatitis (25%)• fulmináns hepatitis

• chronicus hepatitis

• cirrhosis hepatis

• Idegrendszeri forma (18-20. év után, magában is)• beszéd-, mozgászavar (tremor, choreiform, athetoid)• pszichés tünetek (irritabilitás, agresszivitás, dementia,

teljesítménycsökkenés)• alvászavar (hypersomnia)

Megjelenési formák II.

• Kevert forma (degeneratio hepatolenticularis)• máj és idegrendszeri tünetek együtt• 20-40. év között• gyermekkorban ritka

• Egyéb szervek• szem (Kayser-Fleischer győrő)• vese (tubulus károsodás, hypercalciuria)• csontrendszer (osteomalatia, spontán törés)• szív (arrhytmia, hypertrophia)• bır (pigmentatio, acanthosis nigricans)• endocrin (amenorrhoea, gynecomastia, DM)

Diagnózis

• Serum réz (<12 µmol/l)• Serum coeruloplasmin (<0.2 g/l)• Vizelet réz ürítés (d-penicilamin terheléssel)

• KF győrő

• májszövet réztartalma (>250 µg/g)• Genetika (H1069Q)

Kezelés

• Rézszegény diéta (gomba, máj, csokoládé, dió)

• Kelátképzık• d-penicillamin

• trientine• ammónium-tetratiomolibdát

• Rézfelszívódást és akkumulációt gátlók• Cinksók

•• MMáájjááttüültetltet ééss

Mirıl lesz szó?



Epidemiológia• CF-ben a májbetegség gyakran szubklinikus• 5 prospektív study alapján májbetegség:

– Klinikai tünetekkel: 4-6%– Biokémiai tünetekkel: 20-50%– Általában pubertás elıtt jelentkezik– Boncolásnál: steatosis 50%, fibrosis:25-50%

• Epeutak szinte mindig érintettek, korral nı az incidencia

• Súlyos májbetegség esetén enyhébb légúti tünetek

• Meconium ileus rizikófaktor

A betegség spektruma

• Enyhe, szubklinikus→→cirrhosis, portalis HT

• epekı→→epeúti szőkület

• Emelkedett transzferázok (SGOT, SGPT) (magas szenzitivitás, alacsony specificitás)

Genetika

• Több, mint 1000 mutáció ismert

• Leggyakoribb Kaukázusi ∆F508 (50 000 éves)• ∆F508 mutáció: nem megfelelıen gikozilált

fehérje képzıdik, ami a sejt apikális felszínére jutás elıtt degradálódik

• A fenotípus kialakulását egyéb gének és környezeti faktorok is befolyásolják

•• CFTR CFTR epeutakepeutak epitheliumepitheliumáábanban expresszexpresszáállóódikdik,a ,a parenchymparenchymáábanban nem!nem!

A mucoviscidosis máj és epeút szövıdményei

•• epehepehóólyag eltlyag eltéérrééss– mikroepehólyag (10-30%)– tág epehólyag– aszimptomatikus epekövek (20-30%)– ductus cysticus elzáródás

•• epeepeúút eltt eltéérrééss– d.choledochus kı– epeút szőkület– cholangitis sclerotisans– cholangiocarcinoma

A mucoviscidosis máj és epeút szövıdményei

•• parenchymaparenchyma elvelvááltozltozááss– steatosis hepatis– focalis biliaris fibrosis– multilobularis biliaris cirrhosis

Mirıl lesz szó?



Autoimmun májbetegségek

1. Autoimmun hepatitis

2. Primer sclerotisalo cholangitis

3. De novo autoimmun hepatitis (post Tx)

Autoimmun hepatitis

– I. típus: ANA, SMA poz.– II. típus: LKM-1

• I. típus gyakoribb, lányokban, egyéb AIbetegségek

• HLA B8/DR3, DR4

• kezdet: 7-10 év, acut hepatitis

• Dg.: autoantitestek, IgG�, szövettani kép (piecemeal necrosis)

• Th.: steroid, AZA, OLTx

Köszönöm a figyelmet!

Documents

Dezs ıfi Antal I.sz. Gyermekklinika · – Biliaris atresia – ARPKD – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • Tyrosinaemia • Karbamidciklus zavarai • MSUD