Despre studii clinice

ŞCOALA DOCTORALĂMETODOLOGIA CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE

REFERAT

STUDII CLINICE PROSPECTIVE

2009

Studii clinice prospective

CUPRINS

Cuprins….…………………………………………………………………………...…...........

Introducere….….………………………………………………………………………..……

Tipuri de studii clinice ................................................................................................................

Studiile clinice prospective...........................................................................................................

Bibliografie …………….…………………………………………………..………………...

2

2

3

5

6

13


INTRODUCERE

Un studiu clinic se defineşte ca o cercetare care testează eficacitatea şi/sau siguranţa

unor metode de diagnostic sau de tratament pe subiecţi umani. Pentru a proiecta un studiu

clinic, trebuie să urmăm mai multe etape:

I. Pregătirea studiului

II. Elaborarea proiectului de studiu

III. Culegerea şi prelucrarea datelor

IV. Prezentarea primelor rezultate (rezultate preliminare)

V. Analiza şi interpretarea rezultatelor

VI. Redactarea studiului

Pentru studiile epidemiologice culegerea datelor reprezintă principala etapă a cercetării.

Conceperea unui chestionar şi completarea lui cu datele obţinute din teren poartă denumirea

de anchetă epidemiologică.

Din aceste motive studiile epidemiologice sunt clasificate în funcţie de tipul de anchetă

(exemplu: longitudinale, transversale, prospective, retrospective etc.)

3


TIPURI DE STUDII CLINICE

Dintre clasificările propuse pentru tipurile de studii (anchete epidemiologice) am reţinut

două: [4, 5]

I. M. Jenicek recunoaşte 3 modele de studii epidemiologice clasificate după următoarele

criterii:

1. după timp:

- transversale;

- longitudinale;

- semilongitudinale.

2. după fluctuaţia subiecţilor din interiorul grupelor de studii:

- studii pure;

- studii mixte.

3. după obiectivul urmărit:

- studii descriptive;

- studii analitice;

prospective (de cohortă) [6]

retrospective (caz – control) [6]

- studii de intervenţie / experimentale

II. R. Beaglehole propune ca studiile epidemiologice să fie clasificate după cum urmează: [2]

1. Studiile observaţionale folosesc fenomene existente în încercarea de a înţelege

aspecte ale sănătăţii sau bolii. În aceste studii investigatorul nu controlează nici populaţia, nici

factorii la care aceasta este expusă.

Studiile observaţionale cuprind:

a. studii descriptive

b. studii analitice, în cadrul cărora se diferenţiază:

- anchetele de cohortă (de urmărire);

- anchetele caz – control (referinţă de caz)

- anchete de secţiune (de prevalenţă);

- ecologice (corelaţionale);

4


2. Studiile experimentale testează efectul unor intervenţii asupra unui anumit aspect al

sănătăţii sau bolii. În aceste studii, investigatorul controlează atât populaţia cât şi factorii la

care aceasta este expusă.

Studiile experimentale (operaţionale, intervenţioniste) cuprind:

a. experimentul clinic controlat (trialul clinic randomizat);

b. studii de intervenţie (operaţionale):

- trialul în teren;

- trialul în comunitate.

5


STUDII CLINICE PROSPECTIVE

Studiile de cohortă - sunt studii de natură prospectivă în care o populaţie expusă unui

presupus factor de risc este urmărită pentru a observa efectele [8], ele reprezentând forma cea

mai riguroasă a studiilor epidemiologice neexperimentale [9]. Acest tip de studiu clinic

stabileşte existenţa unei relaţii de la cauză la efect între factorul de risc şi boală cu un minim

de erori posibile şi contribuie la evaluarea cu o precizie maximă a timpului de latenţă şi a

riscului relativ [9].

Studiile de cohortă sunt studii observaţionale, care, uneori, se realizează într – o manieră

experimentală deoarece direcţia acestor investigaţii este de la factorul de risc spre boală.[6]

Nu sunt însă anchete experimentale pentru că investigatorul nu administrează factorul

de risc, ci doar constată, într – o optică longitudinală, relaţia dintre factorul de risc şi boală.

Deci, direcţia acestor anchete este prospectivă.

Se mai numesc şi studii de urmărire sau de incidenţă, permiţând evaluarea incidenţei

unei maladii.

Incidenţa indică procentajul de cazuri noi identificate în cursul unei perioade de timp,

într – o populaţie dată.

Incidenţa =

Schema unui studiu de cohortă [8]

Ele pornesc prin a lua în studiu indivizi pe care îi clasifică încă de la început în expuşi şi

neexpuşi la factorul care va fi studiat. Acesta poate fi fumatul, expunerea la un poluant

6

cazuri noi diagnosticate pe parcursul perioadei ppopulaţia totală considerată


industrial (clorura de vinil), un agent infecţios (virusul hepatitei B), un factor biologic sau

social etc. Gradul de expunere poate fi „total” sau „deloc”, dar mai pot fi definite şi diferite

niveluri de expunere. De exemplu, fumătorii pot fi clasificaţi în funcţie de numărul de pachete

de ţigări fumate pe an.

Se constituie un eşantion reprezentativ pentru populaţia ţintă care se împarte în două

loturi: unul expus la factorul de risc, celălalt neexpus. Se urmăresc în continuare persoanele

expuse şi neexpuse, aşteptându – se apariţia bolii.

Acest model se utilizează când factorul de risc este relativ frecvent în populaţie.

Atunci când frecvenţa factorului de risc este mică se aleg două eşantioane – unul

cuprinzând persoanele expuse riscului, celălalt pe cei neexpuşi, fiecare eşantion fiind

reprezentativ pentru cohorta respectivă. Cele două loturi se urmăresc apoi aşteptându – se

apariţia bolii. De exemplu, expunerea la clorura de vinil este ceva rar la nivel populaţional.

Dacă cineva ar dori să demonstreze că expunerea la acest factor chimic ar produce o boală, un

studiu la nivel populaţional ar avea o putere statistică foarte mică pentru a demonstra acest

efect. Cu toate acestea, daca se alege un grup de muncitori care lucrează în mediu cu clorură

de vinil, în final există posibilitatea de a explora mai multe efecte ale aceleiaşi expuneri.

Impactul la nivelul sănătăţii publice privind această expunere va fi evident mic, dar asocierea

factorului cu boala (sau bolile) va oferi o înţelegere mai bună a mecanismelor biologice ale

bolii sau posibila explicaţie în ceea ce priveşte istoria naturală a bolii. De asemenea,

expunerile la niveluri crescute ale unui grup de indivizi pot ajuta la găsirea unor explicaţii

privind expunerile la nivel mic din rândul populaţiei generale. De exemplu, multe dintre

presupunerile noastre privind impactul expunerii la niveluri scăzute de radiaţii în populaţia

generală se bazează de fapt pe studii făcute pe anumite persoane expuse la niveluri foarte

ridicate ale acestui factor (radiologi).

Un aspect esenţial privind definirea expunerii se referă la faptul dacă studiul este

efectuat în prezent sau este un studiu istoric de cohorta. Confuzia este mare atunci când se

utilizează termenii de retrospectiv şi prospectiv. Terminologia poate fi folosită atât în sens

filozofic cât şi temporal. În sens filozofic, studiile de tip cazuri – control sunt întotdeauna

retrospective, ele plecând de la boală la expunere, pe când studiile de cohortă sunt din acest

punct de vedere prospective. Pe de altă parte, în termeni temporali, studiile de tip cazuri –

control pot fi denumite prospective, în cazul în care cazurile sunt strânse într – un lot pe

măsură ce apar (cazuri incidente). Pe de altă parte, studiile de cohortă pot fi retrospective

atunci când utilizează expunerea. În general, este bine să se descrie metodologia folosită,

astfel încât proiectarea studiului să fie clar definită. [6]

7


Studiile istorice de cohortă se bazează pe înscrierea în fişe a expunerii în trecut a

indivizilor. Din această cauză pot să apară erori în ceea ce priveşte măsurarea expunerii.

Marele avantaj este în acest caz este scurtcircuitarea studierii duratei de instalare a bolii

(multe neoplasme pot să apară abia după decenii de expunere la un carcinogenetic).

În cazul studiilor de cohortă „contemporane”, prospective, acestea beneficiază de o

acurateţe crescută, dar necesită un timp mai lung.

Mai există o situaţie când studiile de cohortă sunt ambispective (istoric – prospective),

în care expunerea şi rezultatul expunerii au apărut în trecut, dar se urmăreşte în continuare

apariţia altor rezultate datorate aceleiaşi expuneri (de obicei aceste anchete sunt iniţiate ca

urmare a unor expuneri care survin accidental: ex Cernobal, studiul efectelor iradierii de la

Hiroshima sau profesional – soldaţii care au luptat în primul razboi din Golf , etc).

Schema – Modelul anchetelor prospectiv istorice [6]

Loturile selecţionate trebuiesc examinate iniţial pentru a elimina persoanele bolnave şi

pentru a evidenţia factorul de risc şi alte variabile care pot influenţa rezultatul.

Cohortele luate în studiu pot fi:

fixe, când nu se mai admite intrarea nici unei persoane după declanşarea studiului

dinamice, cand pe parcursul urmăririi se ataşează şi alte persoane

8


Alegerea lotului test se poate face:

în funcţie de susceptibilitatea de a face boala, mai greu de realizat în cazul bolilor

cronice

în urma unui examen medical de masă

utilizarea unei „cohorte tip” ca în cazul studiului de la Framingham. Acest studiu

privind bolile cardiovasculare a început în anul 1949 şi a constat în măsurarea mai multor

factori (valorile tensiunii arteriale, ale colesterolului sanguin etc.) la un număr de 5200 de

locuitori ai acestei comunităţi din statul Massachusetts. Participanţii la acest studiu au fost

urmăriţi la fiecare doi ani timp de mai mult de 40 de ani.

grupuri profesionale expuse la un anumit risc profesional

populaţii „captive” (şcolari, militari)

Alegerea lotului martor

Acesta este format din persoane neexpuse la factorul de risc. El poate fi:

grup intern care s – a autoformat din cadrul aceluiaşi eşantion (indivizi care lucrează

în aceeaşi fabrică, dar în locuri neexpuse)

grup extern care provine din altă populaţie

grup mixt care cuprinde mai multe loturi de comparare

Urmărirea subiecţilor trebuie să se facă prin aceleaşi procedee, atât pentru cei expuşi cât

şi pentru cei neexpuşi.

Durata urmăririi depinde de frecvenţa aşteptată a bolii în populaţie, până la atingerea

numărului de cazuri necesare din punct de vedere statistic, dacă prevalenţa bolii este mică.

Informaţiile legate de expunere se pot obţine:

direct prin:

– observare

– examen clinic, paraclinic

– interviu

indirect prin:

– culegerea datelor individuale din diverse formulare (foi de observaţie, fişe de

consultaţie, etc.)

– culegerea datelor din formulare colective care se referă la expunerea în comun a unei

populaţii la un anumit factor de risc.

Informaţiile legate de rezultat (boală sau deces) pot fi culese prin:

studierea certificatelor constatatoare de deces

9


studierea foilor de observaţie, fiselor de consultaţie, concediilor medicale sau

registrelor speciale (cancer, malformaţii)

examinarea periodică a cohortelor urmărite.

În timpul perioadei de urmărire pot să apară pierderi prin neparticipare sau deces.

Datele obţinute în urma anchetei se introduc într – un tabel de contingenţă.

Tabel nr. I [9]Cazuri Martori Total

Expuşi a b a + bNeexpuşi c d c + dTotal a + c b + d a + b + c + d

a = persoane care fac boala dintre cei

expuşi

c = persoane care fac boala dintre cei

neexpuşi

a + b = totalul celor expuşi

a + c = totalul celor bolnavi

b = persoane care nu fac boala dintre cei

expuşi

d = persoane care nu fac boala dintre cei

neexpuşi

c + d = totalul celor neexpuşi

b + d = totalul celor sănătoşi

Riscul bolii la cei expuşi este dat de raportul: R1 = a / a + b

Riscul bolii la cei neexpuşi e dat de raportul: R0 = c / c + d

Riscul relativ ne arată de câte ori este mai mare riscul bolii la expuşi faţă de neexpuşi.

Se calculează cu formula: RR= R1 / R0

Riscul atribuibil (diferenţa de riscuri): Ne arată cu cât este mai mare riscul la cei expuşi

fata de cei neexpuşi. Acelaşi lucru se poate exprima şi printr – o fracţie care ne indică cât la

sută din riscul expuşilor se datorează factorului de risc.

RA = R1 – R0

RA % =

Riscul absolut procentual se utilizează atunci când se presupune o asociere cauzală, iar

rezultatul se interpretează ca fiind proporţia cazurilor din rândul expuşilor, care se datorează

expunerii la factorul în cauză. Este considerat ca probabilitate, deoarece nu se ia în

considerarea frecvenţa expunerii la nivel populaţional.

Interpretare:

10

R1 – R0

R1

X 100


Tabel nr. II [9]Risc relativ Risc atribuibil Concluzie

RR > 1 RA > 0 Factor de risc

RR = 1 RA = 0 Factor indiferent

RR < 1 RA < 0 Factor de protecţie

Riscul atribuibil în populaţie estimează impactul aşteptat în urma modificării distribuţiei

factorilor de risc la nivelul unei populaţii. Este specifică populaţiei studiate, iar generalizarea

nu se poate face decât pentru populaţii cu exact aceeaşi distribuţie a factorilor de risc.

RAP = R – R0

unde: R este riscul (rata) în populaţie, care este dependent de prevalenţa factorului de

risc în populatie; R0 este riscul (rata) la cei neexpuşi.

Fracţia riscului atribuibil în populaţie este proporţia de cazuri din populaţie, care pe

baza presupunerii unei asociaţii cauzale se datoreşte expunerii:

FRAP = RAP / R sau FRAP =

Dacă insă se cunoaşte numai un raport al riscurilor şi proporţia celor expuşi in rândul

populaţiei, atunci se poate rescrie relaţia:

FRAP = p (RR- l) / [p(RR- 1) + 1]

Estimarea fracţiei atribuibile populaţiei îi poate ajuta pe cei care fac politica sanitară să

planifice intervenţiile în domeniul sănătăţii publice.

În anul 1953, Levin a propus pentru prima oara conceptul de fracţie atribuibilă

populaţiei. De atunci termenii: „risc atribuibil populaţiei”, „proporţia riscului atribuibil

populaţiei”, „fracţia de exces”, „fracţia etiologică” au fost folosiţi pentru a desemna proporţia

riscului de boală într – o populaţie care poate fi atribuită efectelor cauzale ale unuia sau mai

multor factori de risc.

Fracţia riscului atribuibil în populaţie (FRAP) este cel mai adesea definită ca fiind

reducerea proporţională a riscului mediu de boala într – un anumit interval de timp, care ar

putea fi realizată prin eliminarea expunerii (sau expunerilor) din populaţie, în timp ce

distribuţia celorlalţi factori de risc în populaţie rămâne neschimbată. Cu alte cuvinte, este

vorba despre proporţia cazurilor de boală care ar putea fi prevenite într – o anumită perioadă

de timp în urma eliminării expunerilor, presupunând că expunerile sunt cauzale.

Cel mai important aspect al estimării fracţiei atribuibile populaţiei este interpretarea

corectă a acesteia. Unii epidemiologi însumează în mod greşit FRAP – uri aparţinând câte

11

R – R0

R


unui factor de risc în încercarea de a obţine FRAP totală, atribuibilă tuturor factorilor. În acest

fel se poate ajunge la o sumă > 1. Un FRAP de 0,25 înseamnă ca 25 % din riscul unei

populaţii de a face o anumită boală ar fi eliminat dacă factorul de risc incriminat ar dispărea

din populaţie. Altfel spus, 25 % din cazurile de boală ar putea fi prevenite în urma eliminării

factorului de risc.

Din punctul de vedere al sănătăţii publice, estimarea FRAP este cu adevărat folositoare

atunci când factorul incriminat este cauzal şi când există consens că se poate interveni asupra

expunerii. Trebuie luaţi în considerare numai factorii de risc modificabili, iar nivelul de

neexpunere trebuie să fie realizabil de către categoria expusă. În caz contrar, FRAP poate

avea doar valoare teoretică, fără să realizeze nici un beneficiu pentru sănătatea publică.

Avantaje

în momentul proiectării anchetei rezultatele nu sunt cunoscute, ele apar după acţiunea

factorului de risc, ceea ce conferă studiului un caracter calitativ crescut; [6]

se pot observa şi măsura toate efectele pe care le generează expunerea la un factor de

risc;

stabilesc secvenţa evenimentelor; [9]

nu sunt supuse la erorile sistematice care din studiile caz – martor: erori de

supravieţuire selectivă; erori de măsurare retrospectivă (erori de anamneză); erori în formarea

perechilor (criteriul de formare a perechilor este asociat cu factorul de risc studiat) [5]

permit calcularea: incidenţei, riscului relativ şi a altor variabile care evaluează riscul

(posibil);

sunt convenabile studierii bolilor mai frecvente.

Limite

impun includerea unui număr mare de subiecţi; [9]

nu sunt potrivite pentru studiul bolilor rare; [9]

sunt foarte costisitoare şi lungi (în acest timp anumite persoane pot deceda din alte

cauze sau se pot înregistra pierderi din alte motive decat decesul: emigraţii, non – răspuns la

chemarile de control); [6]

nu sunt studii de explorare (ipotezele trebuie testate prin studii mai uşor de realizat);

sunt supuse unor erori de selecţie, deficienţe de clasificare sau la erori corelate cu

factorul de confuzie; erori legate de pierderea din urmărire a subiecţilor expuşi; [9]

nu se pot repeta pe aceleaşi loturi.

12


BIBLIOGRAFIE

1. Azoicăi D. – Ancheta epidemiologică în practica medicală, editura Polirom, Iaşi,

1998

2. Beaglehole R., Bonita R., Kjellstrom T. – Bazele epidemiologiei, editura All,

Bucureşti,1997

3. Broască M.D. – Sănătate publică şi managementul serviciilor pentru sănătate,

editura Ex Ponto, Constanţa, 2003

4. Broască M.D. – Sănătate publică şi management, editura Ex Ponto, Constanţa, 2003

5. Cadariu Achimas A. – Metodologia cercetării ştiinţifice medicale, editura

Universitară Iuliu Haţieganu, Cluj Napoca, 1998

6. Enăchescu D. – Sănătate publică şi management sanitar, editura All, Bucureşti, 1995

7. Landrivon G., Delahaye F. (sub red.): Cercetarea clinică. De la idee la publicare.

Editura Dan (traducere), Iaşi, 2002.8. Vlădescu C. – Sănătate publică şi management sanitar, editura Cartea Universitară,

Bucureşti, 2004

9. http://www.umfiasi.ro/atdoc/Doctorate/Cursuri/

Prelegerea_Studii_analitice_observationale.pdf

13

Documents

Despre studii clinice