DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER MODIFIKASI … · Gambar 5. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito1-Fito10..... 8 Gambar 6. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito11-Fito14

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER MODIFIKASI

STRUKTUR EMODIN SEBAGAI LIGAN RESEPTOR ESTROGEN ALFA

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh :

Pius Pradana Bekti Indramawan

NIM : 128114001

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2016

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

i

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER MODIFIKASI

STRUKTUR EMODIN SEBAGAI LIGAN RESEPTOR ESTROGEN ALFA

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh :


NIM : 128114001

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2016


urn Pembiebing

DESAIN TEORETIS BERBANTUIGN KOMPUTER MOI}MIXASISTRI'KTT'R EIUOI}IN SEBAGAI LIGAT{ RESEPTOR ESTROGEN ALFA

Skripsi yang diajukan oleh:

Pius Pradaaa Bekti Indramawan

NIM : 128114001

telah disehdui oleh:

Ist5na$onq Ph.D., Ape tanggat I April 2016


-

Pengesahan Skripsi Berjudil"a

DESAIN TEORETIS BERBANfiIKAI\I KOI\{PUTER MODIIiIIKASI

STRT}KTITR EMODIN SEBAGAI LIGAI\{ RESEPTOR ESTROGEN ALFA

Oleh:


.\:

Panitia Penguji:

l. Enade Perdana Istyastono, Ph.D., AF.

2. Jeffiry Julianus, M.Si.

\

3. Florentinus Dika Oc.ta Riswanto, M-Sc.

Uni\

pada

ilt

NIM 1128114001 !


iv

HALAMAN PERSEMBAHAN

“Tuhan adalah kekuatan dan perisaiku” – Mazmur 28:7

“If you are affraid to fail, then you‘re probably going to fail” – Kobe Bryant

“Setiap orang yang berusaha dan bekerja keras, suatu saat pasti akan melakukan

kesalahan, sedangkan mereka yang hanya duduk berdiam diri serta berpangku

tangan, tidak akan pernah melakukan kesalahan.” – Bambang Pamungkas

“Everybody is a genius. But if you judge a fish by its ability to climb a tree, it will

spends its whole life believing that it is stupid.” – Albert Einstein

“Cukup satu langkah awal. Ada kerikil saya singkirkan. Melangkah lagi. Bertemu

duri saya sibakkan. Melangkah lagi. Terhadang lubang saya lompati. Melangkah

lagi. Berjumpa api saya mundur. Melangkah lagi. Berjalan terus dan mengatasi

masalah.” – Bob Sadino

Saya persembahkan untuk:

Tuhan Yang Maha Esa

Kedua orang tua dan adik saya (Albertus Pradananto Haryo Budi Wicaksono)

Teman-teman seperjuangan dalam penyusunan skripsi (Ave, Berto, dan Rina)

Teman-teman Farmasi USD 2012 selama perjalanan kuliah penulis

Diri saya sendiri

Perkembangan penelitian kimia komputasi dan kanker payudara


LEMBAR PER}IYATAAI\I PERSETUJUAI{ PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK

KEPENTINGAN AKADEMIS

Yang bortandatangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma :

Nama

NomorMahasiswa

: Pius Pradana Belti Indramawan

:128114001

Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas

Sanata Dhamra karya ilmiah saya yang berjudul:

DESAIN TEORETIS BERBAI\ITUKAN KOMPUTER MODIX'IKASI STRUIffI]R

EMODIN SEBAGAI LIGAI\I RESEPTOR NSTNOGEN ALTA

Beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada

Pelpustakaarr Universitas Sanata Dharrna hak untuk menyimpan, mengalihkan, dalam bentuk

media lain, mengelolanya dalam bentuk pengkalan data, mendistribusikan secara terbatas,

dan mempublikasikannya di internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu

meminta ijin dari saya ataupun memberi royalti kepada saya selama tetap megcantumkan

ffuna saya sebagai penulis.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuatdi Yogyakarta

Pada tanggal : 11 Mei 2016

Yang menyatakan


vi

PRAKATA

Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan rahmat-Nya

sehingga penyusunan skripsi dengan judul “Desain Teoretis berbantukan Komputer

Modifikasi Struktur Emodin sebagai Ligan Reseptor Estrogen Alfa” dapat

diselesaikan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi

(S.Farm.). Dalam penyusunan skripsi, penulis mendapat banyak bantuan dari

berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih melalui prakata

ini kepada:

1. Enade Perdana Istyastono, Ph.D., Apt. selaku dosen pembimbing yang telah

memberikan pengetahuan melalui bimbingan, pengarahan, dan saran dari

selama proses skripsi.

2. Jeffry Julianus, M.Si. dan Florentinus Dika Octa Riswanto, M.Sc., selaku

dosen penguji yang telah memberikan saran dari ujian proposal sampai

penyusunan naskah skripsi ini.

3. Kedua orang tua atas usaha, doa, dan dukungan selama perjalanan kuliah

penulis hingga penyusunan skripsi.

4. Adikku (Albertus Pradananto Haryo Budi Wicaksono) atas doa, dukungan,

dan hiburannya.

5. Ave, Berto, dan Rina selaku teman seperjuangan sejak awal perkuliahan

hingga penyusunan skripsi atas semangat dan dukungannya.

6. Feli, Feli, Nana, Karla dan Keket yang senantiasa memberikan bantuan dan

bimbingan yang dibutuhkan selama pengerjaan skripsi ini.

7. Ridho yang telah membantu dalam proses instalasi program yang digunakan

selama penyusunan skripsi.

8. Abal, Keket, Irest, Resta, Ella, Edo, dan Mike, teman sepermainan yang

selalu memberikan semangat dan mendoakan suksesnya skripsi ini.

9. Seluruh teman-teman Farmasi USD 2012 selaku almamater dan teman

seperjuangan.

10. Seluruh pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu yang telah

membantu dalam proses penyusunan skripsi.


vii

Akhir kata, penulis menyadari bahwa masih terdapat banyak kekurangan

dalam skripsi yang sudah disusun oleh penulis mengingat keterbatasan kemampuan

penulis. Oleh karena itu, penulis sangat mengharapakan saran dan kritik yang

membangun. Semoga karya ini dapat bermanfaat bagi perkembangan penelitian

senyawa ligan reseptor estrogen alfa dan kanker payudara.

Penulis


PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya tulis ini

tidak memuat karya atau bagian karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan

dalam kutipan dan daftar pustaka, sebagaimanalayaknyakarya ilmiah

Apabila di kemudian hari diternukan indikasi plagiarisme dalam naskah

ini, maka saya bersedia menanggun& segala sanksi sesuai peraturan perundang-

undangan yang berlaku.

Yogyakarta, 8 Aprll 2016

Penulis


viii


ix

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................ ii

HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................ iii

HALAMAN PERSEMBAHAN .................................................................... iv

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI......................... v

PRAKATA ..................................................................................................... vi

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................ viii

DAFTAR ISI .................................................................................................. ix

DAFTAR TABEL .......................................................................................... x

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xi

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xiii

ABSTRAK ..................................................................................................... xiv

ABSTRACT ..................................................................................................... xv

1. PENDAHULUAN .................................................................................... 1

2. METODE PENELITIAN .......................................................................... 4

2.1. Alat Penelitian ..................................................................................... 4

2.2. Bahan Penelitian .................................................................................. 4

2.3. Prosedur Penelitian .............................................................................. 4

2.3.1. Preparasi Desain Modifikasi Struktur Emodin .......................... 4

2.3.2. Penambatan Desain Modifikasi Struktur Emodin ...................... 5

2.3.3. Post-Docking Analysis ............................................................... 5

2.3.4. Analisis Hasil ............................................................................. 5

2.3.5. Analisis Diskoneksi dan Penentuan Jalur Sintesis ..................... 6

3. HASIL DAN PEMBAHASAN ................................................................. 7

4. KESIMPULAN ......................................................................................... 26

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 27

LAMPIRAN ................................................................................................... 29

BIOGRAFI PENULIS ................................................................................... 38


x

DAFTAR TABEL

Tabel I. Aktivitas bitstring penting senyawa emodin............................. 3

Tabel II. PLIF bitstring penting menurut decision tree............................. 6

Tabel III. Nama IUPAC desain modifikasi struktur emodin kode Fito1-

Fito10.......................................................................................... 9

Tabel IV. Luaran penambatan desain modifikasi emodin kode Fito1-

Fito10 berdasarkan bitstring penting dalam decision

tree.............................................................................................. 9

Tabel V. Nama IUPAC desain modifikasi struktur emodin kode Fito11-

Fito27.......................................................................................... 12

Tabel VI. Luaran penambatan desain modifikasi emodin kode Fito11-

Fito27 berdasarkan bitstring penting dalam decision

tree.............................................................................................. 13

Tabel VII. Skor ChemPLP lima replikasi desain modifikasi struktur aktif

pada RE-α................................................................................... 15


xi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur emodin....................................................................... 2

Gambar 2. Pose emodin dalam kantung ikatan RE-α................................. 2

Gambar 3. Alur emodin dalam decision tree............................................. 3

Gambar 4. Alur tahapan prosedur.............................................................. 7

Gambar 5. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito1-Fito10............ 8

Gambar 6. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito11-Fito14.......... 10

Gambar 7. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito15-Fito27.......... 11

Gambar 8. Alur decision tree yang dilalui desain kode Fito11, Fito12,

Fito14, Fito17, Fito24, dan Fito25........................................... 14

Gambar 9. (a) Visualisasi replikasi pose desain Fito11 pada kantung

ikatan RE-α. (b) Visualisasi pose desain Fito11 pada kantung

ikatan RE-α.............................................................................. 17



ikatan RE-α.............................................................................. 17



ikatan RE-α.............................................................................. 18



ikatan RE-α.............................................................................. 18



ikatan RE-α.............................................................................. 19



ikatan RE-α.............................................................................. 19

Gambar 15. Mekanisme diskoneksi Fito11................................................. 20

Gambar 16. Mekanisme reaksi sintesis desain Fito11................................. 20


xii










xiii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Desain modifikasi struktur emodin menggunakan

BKChem0.13.0...................................................................... 30

Lampiran 2. Penambahan atom hidrogen pada pH 7,4 dan generate 3D

desain modifikasi struktur emodin menggunakan Open

Babel...................................................................................... 30

Lampiran 3. Perintah penambatan berupa file shell script dengan nama

file clin.sh.............................................................................. 31

Lampiran 4. Pembuatan folder dengan nama file emod di dalam server.... 31

Lampiran 5. Upload file shell script dan struktur 3D desain modifikasi

struktur emodin..................................................................... 32

Lampiran 6. Menjalankan perintah penambatan di server......................... 32

Lampiran 7. Proses penambatan dalam PLANTS1.2................................. 33

Lampiran 8. Download luaran hasil dari penambatan pada PLANT1.2..... 34

Lampiran 9. Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R........... 35

Lampiran 10. File Data_R.csv untuk melihat ikatan dengan bitstring

penting dan memilih satu replikasi dengan skor ChemPLP

terendah................................................................................. 35

Lampiran 11. Input ligan pada PyMOL....................................................... 36

Lampiran 12. Input struktur 3D Reseptor Estrogen Alfa pada PyMOL....... 36

Lampiran 13. Input protein binding site pada PyMOL................................ 37

Lampiran 14. Visualisasi interaksi struktur desain modifikasi emodin

dengan asam amino pada kantung ikatan RE-α...................... 37


xiv

ABSTRAK

Kanker payudara merupakan penyakit yang terjadi akibat pertumbuhan sel

yang tidak terkendali pada payudara. Salah satu penyebab kanker payudara adalah

ekspresi yang berlebihan dari reseptor estrogen alfa (RE-α). Emodin merupakan

salah satu senyawa fitoestrogen. Berdasarkan penelitian Liliana (2015) secara in

silico menggunakan protokol penambatan yang telah divalidasi Setiawati,

Riswanto, Yuliani dan Istyastono (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking

analysis oleh Istyastono (2015) senyawa emodin bukan ligan aktif dalam ikatan

RE-α.

Pada penelitian ini, dilakukan desain teoretis berbantukan komputer untuk

mendapatkan desain modifikasi struktur emodin sebagai ligan aktif RE-α dengan

uji in silico menggunakan protokol penambatan yang telah divalidasi oleh Setiawati

et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh Istyastono (2015).

Desain modifikasi yang aktif kemudian divisualisasikan posenya pada kantung

ikatan RE-α dan dilakukan analisis diskoneksi untuk menentukan rute sintesisnya.

Hasil penelitian yang dilakukan terdapat enam desain modifikasi struktur

emodin yang merupakan ligan aktif terhadap REα yaitu desain modifikasi kode

Fito11, Fito12, Fito14, Fito17, Fito24, dan Fito25. Berdasarkan hasil analisis

diskoneksi hanya desain modifikasi kode Fito11, Fito14, Fito24, dan Fito25 yang

dapat dilanjutkan dengan usulan mekanisme sintesis yaitu dengan menggunakan

reaksi substitusi nukleofilik aromatis.

Kata kunci: Emodin, kanker payudara, reseptor estrogen alfa, desain modifikasi

struktur


xv

ABSTRACT

Breast cancer is a disease caused by uncontrolled cell growth at breast

tissue. One of the causes of breast cancer is the over-expression of estrogen

receptor alpha (ER-α) by the estrogen hormone. Emodin is one of the phytoestrogen

compound. Based on in silico research by Liliana (2015), using docking protocol

by Setiawati, Riswanto, Yuliani and Istyastono (2014) and continued with post-

docking analysis by Istyastono (2015) shown that emodin was not an active ligand

on ERα.

In this study, theoretical computer-aided design was conducted to obtain

the design of structural modification of emodin as active ligand on ERα based in

silico research using Setiawati et al. (2014) docking protocol and Istyastono (2015)

post-docking analysis protocol. Active design was visualized on ER-α binding

pocket and continued with disconection analysis to determine synthesis route.

In this research, six designs of structural modification of emodin which were

active ligands on ER-α. Those are Fito11, Fito12, Fito14, Fito17, Fito24, and

Fito25. Based on disconnection analysis only Fito11, Fito14, Fito24, and Fito25

were proceed with the proposed mechanism of synthesis. The synthesis is using an

aromatic nucleophilic substitution reaction.

Keywords: Emodin, breast cancer, estrogen receptor alpha, design of structural

modification of emodin


1

1. Pendahuluan

Kanker merupakan penyakit peringkat teratas penyebab kematian di

seluruh dunia, pada tahun 2012, angka kematian akibat kanker mencapai 8,2 juta

orang dan 521.000 orang diantaranya disebabkan oleh kanker payudara (World

Health Organization, 2015). Kanker payudara merupakan tumor ganas yang

dimulai dari sel-sel payudara kemudian tumbuh dan menyerang jaringan di

sekitarnya serta organ lainnya (American Cancer Society, 2014). Pada tahun 2014,

terdapat 48,998 kasus kanker payudara pada wanita di Indonesia dengan kematian

sebesar 19.730 kasus (21,4%) dari seluruh kasus kematian yang disebabkan oleh

kanker (World Health Organization, 2014).

Estrogen dan reseptor estrogen (RE) berperan penting dalam genesis dan

pertumbuhan malignan pada kanker payudara. Tingkat estrogen yang tinggi dan

ekspresi reseptor estrogen alfa secara berlebih sering terobservasi pada sebagian

besar kanker payudara (Hayashi et al., 2003). Hal tersebut menyebabkan inhibisi

reseptor estrogen alfa menjadi pendekatan utama dalam pencegahan dan terapi

kanker (Suganya, Radha, Naorem, dan Nishandhini, 2014).

Salah satu obat yang digunakan untuk terapi kanker payudara adalah

tamoxifen. Tamoxifen bekerja sebagai parsial antagonis, tamoxifen berkompetisi

dengan estrogen untuk berikatan dengan reseptor sehingga dapat merusak fungsi

reseptor estrogen (Salazar, Ratnam, Patki, Kisovic, Trumbly, dan Iman, 2011). Obat

tersebut ternyata menyebabkan berbagai efek samping seperti penggumpalan darah,

stroke, kanker rahim, dan katarak, sehingga perlu dilakukan pengembangan obat

untuk terapi kanker payudara, salah satunya dengan melakukan pengembangan ke

arah obat alternatif atau tradisional dari tanaman seperti fitoestrogen untuk

menemukan senyawa baru yang dapat mengobati kanker payudara dengan efek

samping yang kecil (Suganya et al., 2014).

Fitoestrogen adalah senyawa alami yang memiliki fungsi sama dengan

estrogen. Fitoestrogen alami memiliki potensi yang lebih rendah dibanding

estrogen sintetis namun memiliki efek samping yang lebih sedikit dan lebih aman

(Huang et al., 2013). Salah satu senyawa fitoestrogen adalah emodin (3-methyl-1,

6, 8-trihydroxyanthraquinone).


2

Gambar 1. Struktur emodin (Pubchem, 2016)

Emodin merupakan senyawa golongan anthraquinone yang terdapat

dalam Aloe vera, Rheum officinale, Polygonum cuspidatum, Rheum palmate, dan

tanaman genus lain seperti Polygonum, Rhamnaceae, Leguminosae, dan Liliaceae.

(Huang et al., 2013; Izhaki, 2002; Xing et al., 2015; Yaoxian, Hui, Yunyan, Yangin,

Xin, dan Xiaoke, 2013). Berdasarkan penelitian Liliana (2015), emodin telah diteliti

secara in silico menggunakan protokol Setiawati, Riswanto, Yuliani, dan Istyastono

(2014) dan post-docking analysis Istyastono (2015). Hasil dari penelitian tersebut

emodin berupa skor ChemPLP terendah yaitu -75,292 dari 1000 kali replikasi dan

pose emodin dalam kantung ikatan RE-α.

Gambar 2. Pose emodin dalam kantung ikatan RE-α (Liliana, 2015)

Pose emodin dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan adanya ikatan

antara emodin dengan backbone, yaitu dengan LEU346 dan LEU387. Ikatan

emodin dengan residu juga tampak, yaitu dengan ARG394. Ikatan yang

berpengaruh penting terhadap ligan merupakan ligan aktif atau ligan tidak aktif

adalah ikatan dengan LEU387 dan ARG394. Hasil dari post-docking analysis dari

emodin dilihat dengan menggunakan decision tree (Gambar 3).


3

Gambar 3. Alur emodin dalam decision tree (Liliana, 2015)

Tabel I. Aktivitas bitstring penting senyawa emodin (Liliana, 2005)

No. bitstring Residu Aktivitas

320 GLY420 Tidak aktif

242 ARG394 Aktif

117 GLU353 Tidak aktif

411 GLY521 Tidak aktif

473 CYS530 Tidak aktif

105 ASP351 Tidak aktif

201 LEU387 Aktif

470 CYS530 Tidak aktif

170 TRP383 Tidak aktif

171 TRP383 Tidak aktif

323 MET421 Tidak aktif

Berdasarkan penelitian Liliana (2015), senyawa emodin bukan merupakan

ligan aktif pada RE-α secara in silico menggunakan protokol Setiawati et al. (2014)

dan protokol post-docking analysis Istyastono (2015). Oleh karena itu, dilakukan

pengembangan lebih lanjut secara de novo untuk mendapat senyawa modifikasi

struktur emodin yang dapat bertindak sebagai ligan aktif pada RE-α. Dalam

penelitian ini, peneliti mendesain senyawa modifikasi struktur emodin yang dapat


4

bertindak sebagai ligan aktif pada RE-α menggunakan protokol Setiawati et al.

(2014) dan protokol post-docking analysis Istyastono (2015).

2. Metode Penelitian

Penelitian ini termasuk jenis penelitian observasional berbantukan

komputer untuk mendesain senyawa modifikasi struktur emodin yang mampu

menjadi ligan aktif RE-α.

2.1. Alat penelitian

Alat yang digunakan adalah server Fakultas Farmasi Universitas Sanata

Dharma dengan nomor alamat IP 103.247.10.66 (pharcomp.web.id), Toshiba

Satelite C640 dengan spesifikasi: Prosesor Intel Pentium P6200 @2,13GHz,

RAM 2,00 GB, 32-bit Operating System, Linux Ubuntu 12.04.

2.2. Bahan penelitian

Bahan yang digunakan adalah protokol yang telah dikembangkan dari

protokol Anita et al. (2012) dan divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan

protokol post-docking analysis yang dikembangkan Istyastono (2015), struktur

tiga dimensi senyawa modifikasi emodin yang diperoleh dari luaran Open Babel,

BKChem0.13.0 (Istyastono, Anita, dan Sundowo, 2014) untuk mendesain

struktur, Open Babel (Anita et al., 2012) untuk menambahkan atom hidrogen

pada pH 7,4 dan mengubah struktur ke bentuk 3D. SPORES (Brink dan Exner,

2009) untuk menyiapkan senyawa yang akan ditambatkan ke PLANTS1.2

(Korb, Stutzel, dan Exner, 2009), Docking Software PLANTS1.2 (Korb et al.,

2009) untuk mensimulasikan penambatan molekuler sehingga didapatkan skor

ChemPLP, PyPLIF (Radifar et al., 2013) untuk mengidentifikasi protein-ligan

interaction fingerprint, PyMOL1.2 (Lill dan Danielson, 2011) untuk

menghasilkan gambar molekuler, dan R 3.2.1 (R Foundation, 2015) untuk

analisis statistik.

2.3. Prosedur penelitian

2.3.1. Preparasi desain modifikasi struktur emodin

Berdasarkan inspeksi visual pada superposisi senyawa emodin pada

kantung ikatan RE-α dengan menggunakan PyMOL1.2, dibuat modifikasi


5

struktur dari senyawa emodin dengan menggunakan BKChem0.13.0 dan

didapatkan file .mol. Struktur .mol ditambahkan atom hidrogen pada pH 7,4

menggunakan Open Babel, kemudian dilakukan generate 3D dengan

menggunakan Open Babel yang akan mendapatkan file berupa .mol2.

Struktur .mol2 disiapkan untuk ditambatkan pada perangkat lunak

PLANTS1.2 (Korb et al., 2009) menggunakan aplikasi SPORES (Brink dan

Exner, 2009).

2.3.2. Penambatan desain modifikasi struktur emodin

Luaran dari SPORES ditambatkan dengan menggunakan PLANTS1.2

dengan konfigurasi mengacu pada Setiawati et al. (2014). Iterasi

penambatan molekuler dilakukan tiga kali dengan luaran berupa 3 x 50 pose

kemudian dipilih satu skor ChemPLP terbaik (terendah). Prosedur

penambatan senyawa modifikasi struktur emodin direplikasi lima kali,

sehingga diperoleh lima pose terbaik.

2.3.3. Post-docking analysis

Hasil penambatan berupa skor ChemPLP dan PLIF bitstring yang

dimasukan pada decision tree melalui metode RPART dengan aplikasi

statistik R versi 3.2.1 (R Foundation, 2015). Data hasil analisis dari decision

tree akan memperlihatkan senyawa modifikasi struktur emodin aktif sebagai

ligan atau tidak aktif. Jika hasil analisis senyawa modifikasi emodin adalah

ligan aktif, maka akan dilanjutkan dengan analisis diskoneksi, tetapi jika

ligan inaktif, maka prosedur diulang dari inspeksi visual dan preparasi

desain senyawa modifikasi struktur emodin hingga didapatkan ligan aktif.

Pose dari senyawa modifikasi emodin dilihat interaksinya dengan RE-α

menggunakan PyMOL1.2 (Lill dan Danielson, 2011).

2.3.4. Analisis hasil

Analisis hasil dilakukan dengan menguji lima pose hasil penambatan

menggunakan aplikasi statistik R versi 3.2.1 (R Foundation, 2015) dengan

protokol post-docking analysis yang dikembangkan oleh Istyastono (2015).

Luaran yang akan diperoleh berupa bitstring yang akan menunjukkan aktif


6

tidaknya suatu pose. Dengan taraf kepercayaan 95%, data bitstring diolah

untuk menentukan apakah senyawa uji aktif sebagai ligan pada RE-α.

Visualisasi pose dengan PyMOL1.2 (Lill dan Danielson, 2011)

dilakukan dengan memilih pose dengan kriteria:

1. Pose dengan bitstring 320 aktif dan skor ChemPLP terkecil

2. Pose dengan skor ChemPLP terendah

3. Tidak ada pose yang aktif pada bitstring 320, sehingga dipilih pose

dengan ChemPLP terkecil saja

Tabel II. PLIF bitstring yang penting menurut decision tree

(Istyastono, 2015)

Nomor

Bitstring

Residu

Terkait Jenis Interaksi

320 GLY420 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

242 ARG394 Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)

117 GLU353 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

411 GLY521 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

473 CYS530 Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)

105 ASP351 Interaksi elektrostatik (protein sebagai anion)

201 LEU387 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

470 CYS530 Interaksi non polar

170 TRP383 Aromatik face-to-face

171 TRP383 Aromatik edge-to-face

323 MET421 Interaksi non polar

2.3.5. Analisis diskoneksi dan penentuan jalur sintesis

Analisis diskoneksi dilakukan terhadap struktur senyawa modifikasi

emodin yang telah terbukti sebagai ligan aktif RE-α sampai ditentukan

senyawa sederhana (starting material) yang tersedia dalam database Sigma

Aldrich. Setelah itu disusun rute sintesis berdasarkan starting material

tersebut.


7

Alur Tahapan Prosedur

Gambar 4. Alur Tahapan Prosedur

3. Hasil dan Pembahasan

Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan senyawa modifikasi struktur

emodin sebagai ligan aktif pada RE-α melalui protokol penambatan molekuler oleh

Setiawati et al. (2014) dan post-docking analysis oleh Istyastono (2015).

Berdasarkan hasil inspeksi visual pada penelitian in silico senyawa emodin yang

dilakukan oleh Liliana (2015), maka diperoleh sepuluh desain senyawa modifikasi

struktur emodin beserta hasil penambatan lima replikasi berupa skor ChemPLP

yang ditampilkan pada Gambar 5 dan PLIF bitstring pada tabel IV.

Inspeksi visual

Desain senyawa modifikasi struktur

emodin siap skrining

Penambatan senyawamodifikasi emodin

Post-docking analysis

Inaktif Aktif

Analisis diskoneksi


8

Gambar 5. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito1-Fito10


9

Tabel III. Nama IUPAC desain modifikasi struktur emodin kode Fito1-Fito10

Kode Nama IUPAC

Fito1 4-hydroxyphenyl 4,5,7-tris(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dioxo-

9,10-dihydroanthracene-2-carboxylate

Fito2 6,8-bis[(2-aminoacetyl)oxy]-3-methyl-9,10-dioxo-9,10-

dihydroanthracen-1-yl 2-aminoacetate

Fito3 6,8-bis[(2-aminopropanoyl)oxy]-3-methyl-9,10-dioxo-9,10-

dihydroanthracen-1-yl 2-aminopropanoate

Fito4 6,8-bis[(2-hydroxyacetyl)oxy]-3-methyl-9,10-dioxo-9,10-

dihydroanthracen-1-yl 2-hydroxyacetate

Fito5 1,3,8-tris(2-hydroxyphenoxy)-6-methyl-9,10-

dihydroanthracene-9,10-dione

Fito6 1,3,8-tris(4-hydroxyphenoxy)-6-methyl-9,10- dihydroanthracene-

9,10-dione

Fito7 1,3,8-tris(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione

Fito8 4-hydroxyphenyl 4,5,7-tris(4-hydroxyphenoxy)-9,10-dioxo-

9,10-dihydroanthracene-2-carboxylate

Fito9 4,5,7-trihydroxy-9,10-dioxo 9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic

acid

Fito10 4-hydroxyphenyl 4,5,7-trihydroxy-9,10-dioxo-9,10

dihydroanthracene-2-carboxylate

Tabel IV. Luaran penambatan desain modifikasi emodin kode Fito1-Fito10

berdasarkan bitstring penting dalam decision tree

Nama

file

Bitstring

Aktivitas 3

2

0

2

4

2

1

1

7

4

1

1

4

7

3

1

0

5

2

0

1

4

7

0

1

7

0

1

7

1

3

2

3

Fito1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito2 0 0 0 0 0 1 0 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito3 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito4 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito5 0 0 1 0 0 0 0 1 0 1 1 Tidak aktif

Fito6 0 0 0 0 1 0 0 1 1 1 0 Tidak aktif

Fito7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 Tidak aktif

Fito8 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 Tidak aktif

Fito9 0 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0 Tidak aktif

Fito10 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 Tidak aktif

*Ket : 1 = Aktif, 0 = Tidak aktif


10

Hasil penambatan kesepuluh desain modifikasi struktur emodin

menggunakan protokol Setiawati et al. (2014) dan post-docking analysis oleh

Istyastono (2015) dengan taraf kepercayaan 95% menggunakan metode RPART

menunjukkan desain tersebut inaktif terhadap RE-α.

Berdasarkan penelitian Herlynda (2016), diperoleh desain senyawa ligan

aktif terhadap RE-α dengan memodifikasi senyawa 2,6-dihydroxyanthraquinone

yang juga menggunakan protokol Setiawati et al. (2014) dan post-docking analysis

oleh Istyastono (2015). Pada penelitian tersebut, gugus hidroksil dari senyawa 2,6-

dihydroxyanthraquinone diganti dengan gugus eter yang berikatan dengan fenol.

Struktur senyawa 2,6-dihydroxyanthraquinone merupakan golongan yang sama

dengan emodin yaitu golongan anthraquinone. Oleh karena itu, mengacu pada

penelitian Herlynda (2016) dibuat tujuh belas desain modifikasi struktur dengan

mengganti gugus fenol dengan gugus aromatis heterosiklik yang berikatan dengan

hidroksil yang ditunjukkan pada Gambar 6 dan Gambar 7 beserta hasil penambatan

berupa skor ChemPLP dan PLIF bitstring pada tabel VI. Senyawa aromatis

mempunyai interaksi yang lebih baik dari senyawa alifatis karena bentuk aromatis

yang flat sehingga mempunyai interaksi yang baik dengan hydrophobic binding

region sedangkan senyawa alifatis berbentuk bulky sehingga mempunyai interaksi

yang buruk dengan hydrophobic binding region.



11



12

Tabel V. Nama IUPAC desain modifikasi struktur emodin kode Fito11-Fito27

Kode Nama IUPAC

Fito11 2,6-bis[(5-hydroxypyridin-2yl)]-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione

Fito12 2,6-bis[(5-hydroxy-1H-pyrrol-3-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-

dione

Fito13 2,6-bis[(2-hydroxypyrimidin-5-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-

dione

Fito14 2,6-bis[(5-hydroxypyrazin-2-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-

dione

Fito15 2,6-bis[(5-hydroxyfuran-3-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione

Fito16 2,6-bis[(5-hydroxy-1H-imidazol-2-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-

9,10-dione

Fito17 2,6-bis[(5-hydroxythiophen-2-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-

dione

Fito18 2,6-bis[(4-hydroxy-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-

dione

Fito19 2,6-bis[(5-hydroxy-4H-pyran-2-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-

dione

Fito20 2,6-bis[(6-hydroxy-2H-pyran-3-yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-

dione

Fito21 2,6-bis({[5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-3-yl]oxy})-9,10-


Fito22 2,6-bis({[5-(hydroxymethyl)furan-3-yl]oxy})-9,10-dihydroanthracene-

9,10-dione

Fito23 2,6-bis({[4,5-bis(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-imidazol-2-yl]oxy})-

9,10-dihydroanthracene-9,10-dione

Fito24 2,6-bis({[5-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl]oxy})-9,10-


Fito25 2,6-bis({[4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]oxy})-9,10-


Fito26 2,6-bis[(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methoxy]-9,10-

dihydroanthracene-

Fito27 2,6-bis({[5-acetyl-6-(hydroxymethyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl]oxy})-9,10-



13

Tabel VI. Luaran penambatan desain modifikasi emodin II berdasarkan bitstring

penting dalam decision tree

Nama

file

Bitstring

Aktivitas 3

2

0

2

4

2

1

1

7

4

1

1

4

7

3

1

0

5

2

0

1

4

7

0

1

7

0

1

7

1

3

2

3

Fito11 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 Aktif

Fito12 0 1 1 0 0 0 1 0 0 1 0 Aktif

Fito13 0 0 1 0 1 0 0 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito14 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 Aktif

Fito15 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 Tidak aktif

Fito16 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 Tidak aktif

Fito17 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 Aktif

Fito18 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito19 0 1 1 0 0 0 0 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito20 0 1 1 0 0 0 0 1 0 1 0 Tidak aktif

Fito21 0 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 Tidak aktif

Fito22 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 Tidak aktif

Fito23 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 Tidak aktif

Fito24 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 Aktif

Fito25 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 Aktif

Fito26 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 0 Tidak aktif

Fito27 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 Tidak aktif

*Ket : 1 = Aktif, 0 = Tidak aktif

Hasil penambatan tujuh belas desain modifikasi struktur emodin

menggunakan protokol Setiawati et al. (2014) dan post-docking analysis oleh

Istyastono (2015) dengan taraf kepercayaan 95% menggunakan metode RPART

terdapat enam desain senyawa yang merupakan ligan aktif pada kantung ikatan RE-

α. Desain senyawa yang merupakan ligan aktif adalah desain kode Fito11, Fito12,

Fito14, Fito17, Fito24, dan Fito25, masing-masing desain dimodifikasi berturut-

turut yaitu menggunakan gugus piridin berikatan dengan hidroksil, pyrrole

berikatan dengan hidroksil, pyrazine berikatan dengan hidroksil, thiophene

berikatan dengan hidroksil, thiophene berikatan dengan metanol, thiazole berikatan

dengan metanol.


14

Desain Fito11, Fto12, Fito14, Fito17, Fito24, Fito25 mempunyai skor

ChemPLP terendah secara berturut-turut yaitu -94,6361; -93,1833; -89,3156;

-91,4631; -92,2775; dan -92,7708. Seluruh desain tersebut juga mempunyai alur

pada decision tree yang sama yaitu aktif pada bitstring 242 (ARG394) dan 201

(LEU387) serta mempunyai skor ChemPLP <-85,23 yang ditunjukkan pada gambar

8.

Gambar 8. Alur decision tree yang dilalui desain kode Fito11, Fito12,

Fito14, Fito17, Fito24, dan Fito25

Hasil dari penambatan lima replikasi desain modifikasi emodin

dilanjutkan dengan visualisasi ikatan antara senyawa yang didesain dengan reseptor

dalam kantung ikatan RE-α menggunakan PyMOL. Visualisasi dilakukan pada

kelima replikasi, kemudian dipilih satu pose terbaik yaitu dengan skor ChemPLP

terendah.


15

Tabel VII. Skor ChemPLP lima replikasi desain modifikasi struktur aktif

pada RE-α

Replikasi Skor ChemPLP

Fito11 Fito12 Fito14 Fito17 Fito24 Fito25

1 -94,6361 -93,0925 -89,2704 -91,4571 -92,1898 -92,7270

2 -94,6071 -92,7575 -89,2766 -91,4631 -92,2041 -92,7071

3 -94,6210 -93,1833 -89,3156 -91,4428 -92,2510 -92,6420

4 -94,5906 -92,5864 -89,3055 -91,4588 -91,6777 -91,7708

5 -94,6067 -92,7191 -89,2977 -91,4533 -92,2775 -92,7385

Visualisasi pose Fito11 dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan ikatan

hidrogen dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen. Ikatan

hidrogen dengan backbone tampak yaitu dengan LEU387 yang bertindak sebagai

akseptor hidrogen. Fito11 berinteraksi non polar dengan CYS530, TRP383, dan

LEU387. Fito11 juga berinteraksi secara aromatik edge-to-face dengan TRP383.

Pose Fito11 dari lima replikasi dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan interaksi

yang sama (Gambar 9).


hidrogen dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen dan

GLU353 yang bertindak sebagai akseptor hidrogen. Ikatan hidrogen dengan

backbone tampak yaitu dengan LEU387 yang bertindak sebagai akseptor hidrogen.

Fito12 berinteraksi secara non polar dengan TRP383 dan LEU387. Fito12 juga

berinteraksi secara aromatik edge-to-face dengan TRP383. Pose Fito12 dari lima

replikasi dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan interaksi yang sama

(Gambar10).



hidrogen dengan backbone juga tampak yaitu LEU387 yang bertindak sebagai

akseptor hidrogen. Fito14 berinteraksi secara non polar dengan LEU387, TRP383,

dan CYS530. Fito14 juga berinteraksi secara aromatik edge-to-face dengan

TRP383. Pose Fito14 dari lima replikasi dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan

interaksi yang sama (Gambar11).


16



hidrogen backbone tampak yaitu dengan LEU387 yang bertindak sebagai akseptor

hidrogen dan MET528 yang bertindak sebagai akseptor hidrogen. Interaksi non

polar juga tampak yaitu dengan LEU387, TRP383, dan CYS530. Fito17 juga

berinteraksi secara aromatik edge-to-face dengan TRP383. Pose Fito17 dari lima

replikasi dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan interaksi yang sama

(Gambar12).

Pose Fito24 dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan ikatan hidrogen

dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen. Ikatan hidrogen

dengan backbone tampak yaitu dengan LEU387 dan LEU525 yang keduanya

bertindak sebagai akseptor hidrogen. Interaksi non polar juga tampak yaitu dengan

LEU387, CYS530, dan TRP383. Fito24 juga berinteraksi secara aromatik edge-to-

face dengan TRP383. Pose Fito24 dari lima replikasi dalam kantung ikatan RE-α

menunjukkan interaksi yang sama (Gambar13).

Pose Fito25 dalam kantung ikatan RE-α menunjukkan ikatan hidrogen

dengan residu ARG394 yang bertindak sebagai donor hidrogen. Ikatan hidrogen

dengan backbone juga tampak yaitu dengan LEU387 dan MET528 yang keduanya

bertindak sebagai akseptor hidrogen. Interaksi non polar juga tampak yaitu dengan

LEU387, CYS530, dan TRP383. Fito25 juga berinteraksi secara aromatik edge-to-

face dengan TRP383. Pose Fito25 dari lima replikasi dalam kantung ikatan RE-α

menunjukkan interaksi yang sama (Gambar14).


17

(a) (b)

Gambar 9. (a) Visualisasi replikasi pose desain Fito11 pada kantung ikatan RE-α.

(b) Visualisasi pose desain Fito11 pada kantung ikatan RE-α

(a) (b)

Gambar 10. (a) Visualisasi replikasi pose desain Fito12 pada kantung ikatan RE-

α. (b) Visualisasi pose desain Fito12 pada kantung ikatan RE-α


18

(a) (b)



(a) (b)




19

(a) (b)



(a) (b)



Pada struktur desain modifikasi yang merupakan ligan aktif kemudian

dilakukan analisis diskoneksi dan penentuan rute sintesisnya. Struktur Fito11


20

didiskoneksi dengan memotong ikatan antara atom O gugus eter dengan atom C

dari piridin sehingga diperoleh 2,6-dihydroxyanthraquinone dan 2-chloro-5-

hydroxypiridine sebagai starting material yang tersedia di Sigma Aldrich (Gambar

15). Berdasarkan analisis diskoneksi tersebut, maka dibuat usulan rute sintesis

senyawa Fito11 dengan reaksi substitusi nukleofilik aromatis antara 2,6-

dihydroxyanthraquinone dan 2-chloro-5-hydroxypiridine menggunakan katalis

NaOH (Gambar16).

Gambar 15. Mekanisme diskoneksi desain Fito11

Gambar 16. Mekanisme reaksi sintesis desain Fito11

Struktur Fito12 didiskoneksi dengan memotong ikatan antara atom O gugus

eter dengan atom C dari pyrrol, sehingga diperoleh 2,6-dihydroxyanthraquinone


21

dan 4-chloro-1H-pyrrol-2-ol sebagai starting material (Gambar17). Berdasarkan

analisis diskoneksi tersebut, tidak ditemukan starting material yang tersedia, maka

tidak ada usulan jalur sintesis Fito12.



eter dengan atom C dari pyrrazine sehingga diperoleh 2,6-dihydroxyanthraquinone

dan 2-bromo-5-hydroxypyrrazine sebagai starting material yang tersedia di Sigma

Aldrich (Gambar 18). Usulan rute sintesis senyawa Fito14 yaitu dengan reaksi

substitusi nukleofilik aromatis antara 2,6-dihydroxyanthraquinone dan 2-bromo-5-

hydroxypirazine dengan katalis NaOH (Gambar19).



22



eter dengan atom C dari thiophene sehingga diperoleh 2,6-dihydroxyanthraquinone

dan 5-Chlorothiophene-2-ol sebagai starting material (Gambar20). Berdasarkan

analisis diskoneksi tersebut, tidak ditemukan starting material yang tersedia, maka

tidak ada usulan jalur sintesis Fito17.



23


eter dengan atom C dari thiophene sehingga diperoleh 2,6-dihydroxyanthraquinone

dan 5-Chlorothiophene-2-carboxylic acid sebagai starting material yang tersedia

di Sigma Aldrich (Gambar 21). Usulan rute sintesis senyawa Fito24 menggunakan

dua tahap yaitu reaksi reduksi 5-Chlorothiophene-2-carboxylic acid menjadi (5-

chlorothiophen-2-yl)methanol kemudian dilanjutkan substitusi nukleofilik aromatis

antara 2,6-dihydroxyanthraquinone dan (5-chlorothiophen-2-yl)methanol dengan

katalis NaOH. (Gambar22).



24



eter dengan atom C dari thiazole sehingga diperoleh sinton 2,6-

dihydroxyanthraquinone dan 2-Chlorothiazole-4-carboxylic acid sebagai starting

material yang tersedia di Sigma Aldrich (Gambar 23). Usulan rute sintesis senyawa

Fito24 menggunakan dua tahap yaitu reaksi reduksi 2-Chlorothiazole-4-carboxylic

acid menjadi (2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)methanol kemudian dilanjutkan substitusi

nukleofilik aromatis antara 2,6-dihydroxyanthraquinone dan (2-chloro-1,3-thiazol-

4-yl)methanol dengan katalis NaOH. (Gambar24).


25




26

4. Kesimpulan

Berdasarkan hasil penambatan dan post-docking analysis terdapat enam

desain modifikasi struktur emodin yang merupakan ligan aktif pada RE-α

menggunakan protokol Setiawati et al. (2014) dan protokol post-docking analysis

Istyastono (2015) yaitu desain Fito11 (2,6-bis[(5-hydroxypyridin-2yl)]-9,10-

dihydroanthracene-9,10-dione), Fito12 (2,6-bis[(5-hydroxy-1H-pyrrol-3-yl)oxy]-

9,10-dihydroanthracene-9,10-dione), Fito14 (2,6-bis[(5-hydroxypyrazin-2-yl)oxy]-

9,10-dihydroanthracene-9,10-dione), Fito17 (2,6-bis[(5-hydroxythiophen-2-

yl)oxy]-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione), Fito24 (2,6-bis({[5-(hydroxymethyl)

thiophen-2-yl]oxy})-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione), dan Fito25 (2,6-bis({[4-

(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2yl]oxy})-9,10-dihydroanthracene-9,10-dione). Pada

desain Fito11, Fito14, Fito24, dan Fito25 dapat dibuat usulan jalur sintesisnya

berdasarkan hasil analisis diskoneksi.


27

DAFTAR PUSTAKA

American Cancer Society, 2014, Breast Cancer, American Cancer Society, USA.

Anita, Y., Radifar, M., Kardono, L. B. S., Hanafi, M., dan Istyastono, E. P., 2012,

Structure-Based Design of Eugenol Analogs as Potential Estrogen

Receptors Antagonist, Biomedical Informatics, 8 (19), pp. 901-906.

Brink, T. T., dan Exner, T. E., 2009, Influence of Protonation, Tautomeric, and

Stereoisomeric States on Protein-ligand Docking Result, Journal of

Chemical Information and Modeling, 55 (9), pp. 1962 – 1972.

Hayashi, S., Eguchi, H., Tanimoto, K., Yoshida, T., Omoto, Y., Inoue, A., et al.,

2003, The Expression and Function of Estrogen Receptor α and β in

Human Breast Cancer and Its Clinical Application, Endocrine-Related

Cancer, 10, pp. 193-202.

Herlynda, K. S., 2016, Desain Teoretis Berbantukan Komputer Modifikasi Struktur

2,6-dihydroxyanthraquinone sebagai Ligan Reseptor Estrogen Alfa,

Skripsi. Hal. 8-11.

Huang, P. H., Huang. C. Y., Chen, M. C., Lee, Y. T., Yue, C. H., Wang, H. Y., et

al., 2013, Emodin and Aloe-Emodin Suppress Breast Cancer Cell

Proliferation through ERα Inhibition, Evidence-Based Complementary

and Alternative Medicine. pp. 89-91.

Istyastono, E. P., 2015, Employing Recursive Partition and Regression Tree

Method to Increase the Quality of Structure-Based Virtual Screening in the

Estrogen Receptor Alpha Ligands Identification, Asian Journal of

Pharmaceutical and Clinical Research, 8 (6), pp. 207-209.

Istyastono, E. P., Anita, Y., dan Sundowo, A., 2014, Computer-aided Structure-

based Design of 3,3'-Diallyl-[1,1'-biphenyl]-4,4'-diol Analogs of Eugenol

as Potential Ligands for Estrogen Receptor Alpha, 3rd International

Conference on Computation for Science and Technology, pp. 89-91.

Izhaki, dan Ida., 2002, Emodin – a Secondary Metabolite with Multiple Ecological

Functions in Higher, New Phytologist, 155, pp. 205-217.

Korb, O., Stutzle, T., dan Exner, T.E., 2009, Empirical Scoring Function for

Advanced Protein-ligand Docking with PLANTS, Journal of Chemical

Information and Modeling, 49 (1), pp. 84-98.

Liliana, 2015, Uji In Silico Senyawa Emodin sebagai Ligan Reseptor Estrogen

Alfa, Skripsi, hal. 15-17.

Lill, M. A., dan Danielson, M. L., 2011, Computer-aided Drug Design Platform

Using PyMOL, Journal of Computer-Aided Molecuular Design, 25 (1),

pp. 13-19.

Pubchem, 2016, Emodin, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/emodin,

diakses tanggal 10 Januari 2016.

R Foundation, 2015, R 3.2.1 is released, http://www.r-statistics.com/ diakses

tanggal 14 Januari 2016.

Radifar, M., Yuniarti, N., dan Istyastono, E. P., 2013, PyPLIF : Phyton-based

Protein Ligand Interaction Fingerprinting, Bioinformation, 9 (6), pp. 325-

328.


http://www.r-statistics.com/

http://www.r-statistics.com/

28

Salazar, M.D., Ratnam, M., Patki, M., Kisovic, I., Trumbly, R., dan Iman, M., 2011,

During Hormone Depletion or Tamoxifen Treatment of Breast Cancer

Cells the Estrogen Receptor Apoprotein Supports Cell Cycling through

The Retinoic Acid Receptor a1 Apoprotein, Breast Camcer Research.

Setiawati, A., Riswanto, F.D.O., Yuliani, S.H., dan Istyastono, E.P., 2014,

Retrospective Validation of Structure-Based Virtual Screening Protocol to

Identify Ligands for Estrogen Receptor Alpha and Its Application to

Identify the Alpha-Mangostin Binding Pose, Indonesian Journal of

Chemistry, 14 (2), pp. 103-108.

Suganya, J., Radha, M., Naorem, D. L., dan Nishandhini, M., 2014, In Silico

Docking Studies of Selected Flavonoids – Natural Healing Agents againts

Breast Cancer, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 15 (19), pp.

8155-8159.

World Health Organization, 2014, Indonesia, World Health Organization,

http://www.who.int/cancer/country-profiles/idn_en.pdf?ua=1, diakses

tanggal 10 Januari 2016.

World Health Organization, 2015, Cancer, World Health Organization,

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/, diakses tanggal 10

Januari 2016.

Xing, J.Y., Song, G.P., Deng, J.P., Jiang, L.Z., Xiong, P., Yang, B.J., et al., 2015,

Antitumor Effects and Mechanism of Novel Emodin Rhamnoside

Derivates against Human Cancer Cells In Vitro, PLOS ONE, 10 (12).

Yaoxian, W., Hui, Y., Yunyan, Z., Yangin, L., Xin, G., dan Xiaoke, W., 2013,

Emodin Induces Apoptosis of Human Cervical Cancer Hela Cells via

Intrinsic Mitochondrial and Extrinsic Death Receptor Pathway, Cancer

Cell International, 13 (71).


http://www.who.int/cancer/country-profiles/idn_en.pdf?ua=1

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

29

LAMPIRAN


30

Lampiran1. Desain modifikasi struktur emodin menggunakan BKChem0.13.0

Lampiran2. Penambahan atom hidrogen pada pH 7,4 dan generate 3D desain

modifikasi struktur emodin menggunakan Open Babel


31

Lampiran3. Perintah penambatan berupa file shell script dengan nama file clin.sh

Lampiran 4. Pembuatan folder dengan nama file emod di dalam server


32

Lampiran5. Upload file shell script dan struktur 3D desain modifikasi struktur

emodin

Lampiran 6. Menjalankan perintah penambatan di server


33

Lampiran 7. Proses penambatan dalam PLANTS1.2


34

Lampiran 8. Download luaran hasil dari penambatan pada PLANTS1.2


35

Lampiran 9. Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R

Lampiran 10. File Data_R.csv untuk melihat ikatan dengan bitstring penting serta

memilih satu replikasi dengan skor ChemPLP terendah


36

Lampiran 11. Input ligan pada PyMOL

Lampiran 12. Input struktur 3D Reseptor Estrogen Alfa pada PyMOL


37

Lampiran13. Input protein binding site

Lampiran 14. Visualisasi interaksi struktur desain modifikasi emodin dengan asam

amino pada kantung ikatan RE-α


38

BIOGRAFI PENULIS

Penulis skripsi berjudul “Desain Teoretis berbantukan

Komputer Modifikasi Struktur Emodin sebagai Ligan

Reseptor Estrogen Alfa” bernama Pius Pradana Bekti

Indramawan. Lahir di Purworejo pada 21 Agustus 1994 dari

pasangan FX. Budi Susanto dan Th. Endartri Kusuma Astuti

sebagai anak pertama dari dua bersaudara. Penulis menempuh

pendidikan formal yang dimulai dari TK Strada Bhakti Utama Jakarta

(1999-2000), SD Strada Bhakti Utama Jakarta (2000-2006), SMP Strada Bhakti

Utama Jakarta (2006-2009), SMA Bruderan Purworejo (2009-2012).

Dalam masa kuliah, penulis berperan aktif dalam kegiatan Herbal

Garden Team (2012-2013), PSF Veronica (2012), Desa Mitra IV (2012),

Pelepasan Wisuda Program Studi Farmasi (2012), Pekan Suci Paskah Campus

Ministry (2013), Latihan Kepemimpinan (2013), UKF Squadra Viola (2012-2015),

Tiga Hari Temu Akrab Farmasi (2014). Kegiatan lainnya yang pernah diikuti

penulis adalah Kejuaraan Futsal Farmasi Cup UII (2014), Kejuaraan Futsal

Farmasi Cup UGM (2015), PKM-M yang berjudul “Kereta Pengingat Anak

Pendekar YKAKJ” yang didanai oleh Dikti (2015).


Documents

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER MODIFIKASI … · Gambar 5. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito1-Fito10..... 8 Gambar 6. Desain modifikasi struktur emodin kode Fito11-Fito14