Dependencia y Adicción

8/19/2019 Dependencia y Adicción

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2015

CURSO:

FARMACOLOGÍA

DOCENTE:

MÉD. ÁNGEL GROVER VEGA PILCO

ALUMNO:

DIEGO ALONSO YANAPA COTRADO

CÓDIGO: 2013-39380

S E M I N A R I O D E

F A R M A C

O L O G Í A

DEPENDENCIA Y ADICCIÓN

2015


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Universidad Nacional Jorge Basadre Grohomann FACS-ESMH

D E P E N D E N C I A

Y A D I C C I Ó N

0

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................... 1

DEPENDENCIA Y ADICCIÓN .................................................................................................................... 1

LOS FÁRMACOS QUE CAUSAN ADICCIÓN AUMENTAN LA CONCENTRACIÓN DE DOPAMINA .............. 1

DEPENDENCIA: TOLERANCIA Y ABSTINENCIA ........................................................................................ 2

BASES BIOLÓGICAS DE LAS DEPENDENCIAS .........................................................................................................2

ADICCIÓN: UNA ENFERMEDAD DE APRENDIZAJE MAL ADAPTATIVO ................................................... 2

FÁRMACOS DE ABUSO NO ADICTIVOS .................................................................................. 3

FÁRMACOS DE ABUSO ADICTIVOS ....................................................................................... 3 FÁRMACOS QUE ACTIVAN LOS RECEPTORES ACOPLADOS A Gio ........................................................................4

OPIOIDES ..............................................................................................................................................................4

CANABINOIDES .....................................................................................................................................................5

ÁCIDO γ-HIDROXIBUTÍRICO ..................................................................................................................................5

FÁRMACOS QUE MEDIAN SUS EFECTOS A TRAVÉS DE RECEPTORES INOTRÓPICOS ...........................................6

BENZODIAZEPINAS ...............................................................................................................................................6

INHALANTES .........................................................................................................................................................6

FÁRMACOS QUE SE UNEN A LOS TRANSPORTADORES DE AMINAS BIÓGENAS ..................................................6

COCAÍNA ...............................................................................................................................................................6

ANFETAMINAS ......................................................................................................................................................7

ÉXTASIS (MDMA) ..................................................................................................................................................8

BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................................................... 8

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INTRODUCCIÓN

Los fármacos son motivo de abuso (utilizados en

formas que no tienen aprobación médica) porque

causan sentimientos fuertes de euforia o alteran lapercepción. Sin embargo, la exposición repetitiva

produce cambios adaptativos amplios en el cerebro y,

como consecuencia, el uso de fármacos puede

convertirse en compulsivo: el punto distintivo de las

adicciones.

La investigación reciente de neurobiología llevó a la

separación mecánica y conceptual de “dependencia” y

“adicción”. La denominación antigua “dependencia

física” hoy se conoce como dependencia, en tanto que

la “dependencia psicológica” se llama de manera más

simple adicción. Todo fármaco adictivo produce su

propio espectro característico de efectos agudos, pero

todos tienen en común que inducen sensaciones

intensas de euforia y gratificación. Con la exposición

repetida, los fármacos adictivos inducen cambios

adaptativos como tolerancia (necesidad de aumentarla dosis para mantener el mismo efecto). Una vez que

ya no se dispone del fármaco del que se abusa se

hacen aparentes los signos de abstinencia. Una

combinación de tales signos conocida como síndrome

de abstinencia define a la dependencia. La adicción,

por otro lado, consta de la administración compulsiva

recidivante de fármacos pese a sus consecuencias

negativas, a veces desencadenada por un deseo

compulsivo que ocurre en respuesta a factores

contextuales. Aunque de manera invariable ocurre

dependencia con la exposición crónica, sólo un

pequeño porcentaje de los sujetos desarrolla un

hábito, pierde el control y se vuelve adicto. (1)

Para comprender los cambios a largo plazo inducidos

por los fármacos de abuso se deben identificar sus

objetivos moleculares y celulares iniciales. Distintos

enfoques de investigación en animales y seres

humanos, que incluyen estudios de imagen

funcionales, han revelado que el sistema mesolímbico

de dopamina es el principal sitio de acción de los

fármacos que causan adicción. Este sistema se origina

en el área tegmentaria ventral (VTA, ventral tegmentalarea), una estructura pequeña en la punta del tallo

cerebral que se proyecta hacia el núcleo auditivo, la

amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal. Casi

todas las neuronas de proyección del VTA son

productoras de dopamina. Cuando las neuronas

dopaminérgicas del VTA empiezan a descargar, se

liberan grandes cantidades de dopamina en el núcleo

auditivo y la corteza prefrontal.

Como regla general, todos los fármacos de adicciónactivan al sistema mesolímbico de dopamina. El

significado conductual de este aumento de dopamina

es aún motivo de controversia. Una hipótesis

atractiva es que la dopamina mesolímbica codifica la

diferencia entre la recompensa esperada y la real y

así constituye una fuerte señal de aprendizaje.

Como cada fármaco de adicción tiene una molécula

efectora específica que involucra distintos

mecanismos celulares para activar al sistemamesolímbico, se pueden distinguir tres clases. Un

primer grupo se une a receptores acoplados a la

proteína Gio, un segundo grupo interactúa con

receptores ionotrópicos o conductos de iones y un

tercer grupo se dirige a un transportador de

dopamina. (1)

El cerebro muestra signos de adaptación con la

exposición crónica a los fármacos de adicción. Por

ejemplo, si la morfina se usa a intervalos cortos, su

dosis tiene que incrementarse en forma progresiva

durante el transcurso de varios días para mantener la

recompensa o el efecto analgésico. Ese fenómeno se

denomina tolerancia. Puede convertirse en un

problema grave por el aumento de los efectos

colaterales, como depresión respiratoria, que no son

muy tolerados y pueden llevar a muertes vinculadascon sobredosis.

DEPENDENCIA Y ADICCIÓNI

LOS FÁRMACOS QUE CAUSANADICCIÓN AUMENTAN LACONCENTRACIÓN DE DOPAMINA

II

III DEPENDENCIA: TOLERANCIA Y

ABSTINENCIA


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La tolerancia de opioides tal vez tenga relación con una

disminución en la concentración de un fármaco o con

una duración más breve de su acción en un sistema

efector (tolerancia farmacocinética). Los cambios

adaptativos se tornan por completo aparentes una vezque termina la exposición al fármaco. Esto se llama

abstinencia y se observa en grados variables después

de la exposición crónica a casi todos los fármacos de

abuso. La abstinencia de opioides en seres humanos es

en particular fuerte (se describe más adelante). Los

estudios en roedores incrementaron de manera

significativa la comprensión de los mecanismos

neurales y moleculares que subyacen a la

dependencia.(1)

BASES BIOLÓGICAS DE LAS DEPENDENCIAS

Circuitos cerebrales «de recompensa»

El desarrollo de patrones de autoadministración de

sustancias adictivas requiere la integridad de un

conjunto de circuitos cerebrales denominados «de

recompensa», así como de otras estructuras

sensoriales y motoras. Estos circuitos se han ido

desarrollando a lo largo de la evolución con el fin deproveer mecanismos que faciliten la supervivencia del

individuo o de la especie: refuerzan las conductas

útiles y extinguen las dañinas, y son activados por un

conjunto de impulsos relacionados con el placer y el

dolor, la satisfacción emocional y sexual, el hambre, la

sed y la saciedad. Las sustancias adictivas actúan en los

sistemas neurales de recompensa interfiriendo la

acción de los neurotransmisores naturales. Por razones

aún no bien entendidas, la activación de los circuitos

de recompensa produce una compulsión poderosa a

mantener ese estado de estimulación.

Con los reforzadores naturales las propias conductas

ejercen una influencia inhibidora protectora,

existiendo un límite superior de aplicación. Este

mecanismo de control frecuentemente se basa en la

adaptación de los mecanismos responsables de la

transducción sensorial y de la propagación de impulsos

nerviosos. Al activar directamente los mecanismos

centrales de reforzamiento, las sustancias adictivas

parecen eludir los mecanismos protectores de la vía de

entrada, llegando a saturar los receptores o los

sistemas de transducción en un grado difícilmente

alcanzable por los reforzadores naturales.

En realidad, al decir que una sustancia es adictiva se

intenta expresar que somos nosotros los querespondemos de esa manera frente a ellas: nuestras

estructuras cerebrales están hechas de tal modo que,

al ser estimuladas, tendemos a reaccionar así. Los

efectos reforzadores primarios, y consiguientemente

las conductas de autoadministración, dependen

críticamente de la integridad funcional de la

neurotransmisión dopaminérgica de los sistemas

mesotelencefálicos, especialmente del

mesolímbico.(2)

La adicción se caracteriza por una elevada motivación

para obtener y usar un fármaco a pesar de sus

consecuencias negativas. Con el tiempo, el uso del

fármaco se vuelve compulsivo (“desear sin gusto”). La

adicción es una enfermedad recalcitrante crónica y de

recaídas irreducibles, muy difícil de tratar.

El problema central es que incluso después de la

abstinencia exitosa y de periodos prolongados sin

fármacos, los individuos adictos tienen un alto riesgo

de recaídas. Las recaídas suelen desencadenarse por

uno de los siguientes tres trastornos: re exposición al

fármaco de adicción, estrés o un contexto que

recuerde el uso previo del fármaco. Parece que

cuando se combina con el uso de fármacos, un

estímulo neutro puede causar un cambio y motivar

(“desencadenar”) una conducta relacionada con la

adicción. Ese fenómeno puede involucrar la

plasticidad sináptica de los núcleos de la proyección

mesolímbica (p. ej., núcleo auditivo). Varios estudios

recientes sugieren que el reclutamiento del cuerpo

estriado dorsal es causa de la compulsión. Esa

descarga puede depender de la plasticidad sináptica

del núcleo auditivo del cuerpo estriado ventral donde

los aferentes de dopamina mesolímbicos y los

correspondientes glutamatérgicos corticalesconvergen. Si la liberación de dopamina codifica el

error de predicción de la gratificación la estimulación

ADICCI N: UNA ENFERMEDAD DEAPRENDIZAJE MAL ADAPTATIVO

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farmacológica de los sistemas de dopamina

mesolímbicos generarán una señal de aprendizaje

desusadamente fuerte. A diferencia de las

gratificaciones naturales, los fármacos de adicción

continúan aumentando la dopamina incluso cuando seespera una recompensa. Tal efecto contrarresta la

señal de error de predicción y puede en un momento

dado ser causa de la usurpación de procesos de

memoria por los fármacos de adicción.

Los trastornos no dependientes de sustancias, como la

actitud patológica de hacer apuestas y las compras

compulsivas comparten muchas características de la

adicción. Varias líneas de argumentación sugieren que

también comparten los mecanismos neurobiológicossubyacentes. Esa conclusión se respalda en la

observación clínica de que un efecto adverso del

medicamento agonista de dopamina en pacientes con

enfermedad de Parkinson puede contribuir a que sean

apostadores patológicos. Otros pacientes pueden

presentar un hábito de actividades recreativas, como ir

de compras, comer de manera compulsiva o participar

excesivamente en la actividad sexual (hipersexualidad).

Hay también grandes diferencias individuales en la

vulnerabilidad a la adicción relacionada con sustancias.

Mientras una persona puede ser “enganchada”

después de unas cuantas dosis, otras son capaces de

usar un fármaco ocasionalmente durante toda su vida

sin tener dificultad para interrumpirlo. Incluso cuando

se induce dependencia con la exposición crónica, sólo

un pequeño porcentaje de los usuarios dependientes

avanza a la adicción.(1)

Algunos fármacos de los que se abusa no causanadicción, como ocurre con sustancias que alteran lapercepción sin producir sensaciones de gratificación yeuforia, como los alucinógenos y los anestésicosdisociativos. Estos agentes tienen su objetivo principalen circuitos corticales y talamicos, a diferencia de losfármacos adictivos que tienen efecto, en especial, en elsistema mesolimbico de dopamina. La dietilamida delácido lisérgico (LSD), por ejemplo, activa al receptor deserotonina 5-HT2A en la corteza prefrontal, lo queincrementa la transmisión glutamatergica hacianeuronas piramidales. Esas aferentes excitadoras

provienen sobre todo del talamo y portan informaciónsensorial de diferentes modalidades, que puedenconstituir un vínculo para el aumento de la percepcion.La fenciclidina (PCP) y la cetamina producen unasensación de separacion de mente y cuerpo (que espor lo que se llama anestesia disociativa) y a dosisaltas, estupor y coma. El principal mecanismo deaccion es la inhibición de los receptores de glutamatodel tipo de la N-metil-daspartato (NMDA,)dependientes del uso.También hay efectos concomitantes de otros fármacosde adicción sobre los sistemas tálamo cortical ymesolimbico. Se pueden observar síntomas similares ala psicosis con canabinoides, anfetaminas y cocaínaque tal vez reflejen sus efectos en las estructurastalamocorticales. (1)

Como todos los fármacos adictivos aumentan laconcentración de dopamina en las estructuras de lasproyecciones mesolimbicas, se clasifican con base endichos objetivos moleculares y los mecanismossubyacentes. El primer grupo incluye a los opioides,

los canabinoides, el acido γ-hidroxibutirico (GHB) ylos alucinogenos; todos ellos ejercen su accion atraves de receptores acoplados a la proteína Gio. Elsegundo grupo abarca nicotina, alcohol,benzodiazepinas, anestésicos disociativos y algunosinhalantes, que interactúan con receptoresinotrópicos o conductos iónicos. El último grupocomprende a cocaina, anfetaminas y extasis, loscuales se unen a transportadores demonoaminas.(Tabla 1) Los fármacos no adictivos seclasifican utilizando los mismos criterios. (1)

FÁRMACOS QUE ACTIVAN LOSRECEPTORES ACOPLADOS A Gio

OPIOIDESAunque los opioides pueden haber sido los primerosfármacos de que se abusó (antes que losestimulantes), aún son los de uso más frecuente parafines no médicos. Los opioides constituyen una granfamilia de agonistas endógenos y exógenos en tresreceptores acoplados a la proteína G: los receptores

μ, κ y δ de opioides.

FÁRMACOS DE ABUSO NOADICTIVOS V

FÁRMACOS DE ABUSO

ADICTIVOS VI


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Aunque los tres receptores se acoplan con proteínas Ginhibidoras (esto es, todos inhiben a la adenililciclasa),

tienen efectos distintos, y en ocasiones opuestos,sobre todo por la expresión específica de tipo celularen el cerebro. En el VTA, por ejemplo, los receptoresde opioides μ se expresan en forma selectiva enneuronas GABA (a las que inhiben), en tanto losreceptores κ de opioides se expresan en neuronas de

dopamina y las inhiben. Esto explica por qué losagonistas de opioides μ causan euforia, en tanto losagonistas κ inducen disforia. En la VTA, los opioides μ causan inhibición de lasneuronas internunciales inhibidoras GABAérgicas, lo

que lleva en un momento dado a desinhibición de lasneuronas de dopamina.Los opioides μ de abuso más frecuente incluyen

morfina, heroína (diacetilmorfina, que se degradarápidamente para producir morfina), codeína yoxicodona. El abuso de meperidina es frecuente entrelos profesionales de la salud. Todos esos fármacosinducen fuerte tolerancia y dependencia. El síndromede privación puede ser muy grave (excepto paracodeína).Cuando se administran con fines recreativos,los opioides son altamente adictivos. El riesgo relativo

de adicción es 4 de 5 en una escala de 1 = sin adicción,5 = adicción importante. (1)

TRATAMIENTO El antagonista de opioides, naloxona, revierte en

minutos los efectos de una dosis de morfina oheroína, lo que puede salvar la vida en casos desobredosis masiva. La administración de naloxonatambién provoca un síndrome de abstinencia agudo(abstinencia precipitada) en una persona dependienteque tomo en forma reciente un opioide. En eltratamiento de la adicción a opioides, a menudo secambia uno de acción prolongada (p. ej., metadona,buprenorfina) por uno de acción más breve y másgratificante (p. ej., heroína). Para el tratamiento desustitución, la metadona se administra por vía oral

una vez al dia, lo que facilita su ingestión supervisada.El uso de un agonista parcial (buprenorfina) ysemivida mucho más prolongada (metadona ybuprenorfina) puede también tener algunos efectosbeneficiosos (p. ej., sensibilización mas débil alfármaco, que por lo general requiere exposicionesintermitentes), pero es importante entender que laterminación abrupta de la administración de lametadona precipita en forma invariable un síndromede abstinencia, esto es, el individuo bajo tratamientode sustitución sigue siendo dependiente. (1)

TABLA 1. 5-HT3R, receptor de serotonina; CB1R, canabinoide-1; DAT, transportador de dopamina; GABA, acido γ-aminobutirico;conductos Kir3, conductos del potasio de rectificacion al interior acoplados con la proteina G; LSD, dietilamida del acidolisergico; μ-OR, receptor μ de opioides; nAChR, receptor nicotinico de acetilcolina; NET, transportador de noradrenalina;NMDAR, receptor de N-metil-d-aspartato; SERT, transportador de serotonina; VMAT, transportador de monoaminasvesiculares; .?, indica que no se dispone de datos. RR, riesgo relativo de adiccion: 1 = no adictivo; 5 = altamente adictivo.


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CANABINOIDESLos canabinoides endógenos que actúan comoneurotransmisores incluyen al 2-araquidonil glicerol (2-AG) y la anandamida, ambos se unen a los receptores

CB1. Se trata de compuestos muy liposolubles que seliberan en la membrana somatodendriticapostsinaptica y se difunden al espacio intracelular paraunirse a receptores presinapticos CB1, donde inhibenla liberación de glutamato o GABA. Debido a tal señalen retroceso los endocanabinoides se denominanmensajeros retrógrados. En el hipocampo, la liberaciónde endocanabinoides por neuronas piramidales afectade manera selectiva la transmisión inhibidora y puedecontribuir a la inducción de plasticidad sinápticadurante la estructuración del aprendizaje y lamemoria.Los canabinoides exógenos, como los contenidos en lamarihuana, incluyen varias sustancias activas desde elpunto de vista farmacológico, como Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), una poderosa sustanciapsicoactiva. Al igual que los opioides, el THC producedesinhibición de neuronas dopaminergicas,principalmente por inhibición presinaptica deneuronas GABA en el VTA. Los efectos másprominentes son euforia y relajación. Los usuariostambién manifiestan sentimientos de bienestar,grandiosidad y alteración de la percepción del paso del

tiempo. Pueden ocurrir cambios de percepcióndependientes de la dosis (como distorsiones visuales),somnolencia, disminución de la coordinación yalteración de la memoria.

La nabilona, el análogo comercial Δ9-THC más antiguo,se reintrodujo en fecha reciente en Estados Unidospara el tratamiento adyuvante del dolor crónico. Esprobable que el sistema de canabinoides surja comoun objetivo farmacológico importante en el futuro porsu participación aparente en varios efectos deseablesdesde el punto de vista terapéutico. (1)

ÁCIDO γ-HIDROXIBUTÍRICO

El acido γ-hidroxibutirico (GHB) se produce durante el

metabolismo de GABA pero aun se desconoce lafunción de este agente endógeno. La farmacología delGHB es compleja porque hay dos sitios diferentes deunión. En fecha reciente se clono la proteína que

contiene un sitio de unión de alta afinidad (1 μM)

para GHB, pero no se definió su participación en losefectos celulares del GHB a concentracionesfarmacológicas. El sitio de unión de baja afinidad (1mM) se identificó como el receptor GABAB. Enratones que carecen de receptores GABAB inclusodosis muy altas de GHB no tienen efecto, lo quesugiere que los receptores GABAB son los únicos

Figura 1. Desinhibicion de las neuronas productoras de dopamina (DA) en el area tegmentaria ventral (VTA) a traves de farmacos que actuanmediante receptores acoplados a Gio. Arriba: los opioides se unen con los receptores μ de opioides (MOR) que en el VTA se localizanexclusivamente en neuronas productoras de acido γ-aminobutirico (GABA). Los MOR se expresan en la terminal presinaptica de esas celulas

y en el compartimiento somatodendritico de las celulas postsinapticas. Cada compartimiento tiene efectores distintos circulados). Lainhibicion mediada por la proteina G βγ de los conductos del calcio controlados por voltaje (VGCC , voltage-gated calcium channels)constituye el principal mecanismo en la terminal presinaptica. Por el contrario, en las dendritas, los MOR activan los conductos del K. Partemedia: el Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) y otros canabinoides actuan principalmente por inhibicion presinaptica. Parte baja: el acido γ-hidroxibutirico (GHB) se une con los receptores GABAB que se localizan en ambos tipos celulares. Sin embargo, las neuronas productoras deGABA son mas sensibles al GHB que las neuronas productoras de DA, lo que lleva a la desinhibicion ante las concentraciones por lo generalobtenidas con el uso recreativo. CB1R, receptores de canabinoides.


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mediadores de la acción farmacológica de GHB.Antes de causar sedación y coma, el GHB produceeuforia, aumento de las percepciones sensoriales, unasensación de intimidad social y amnesia. Esas

propiedades lo han hecho una “droga de club” popularque recibe nombres pintorescos como éxtasis liquido”,

“daño corporal gravoso” o “fármaco de la violación en

una cita”. Como sugiere el último nombre, se ha usado

GHB en violaciones durante una cita porque es inodoroy puede disolverse fácilmente en las bebidas.Aunque los receptores de GABAB se expresan en todaslas neuronas de VTA, las neuronas GABA son muchomás sensibles al GHB que las neuronas de dopamina.(Figura 1). (1)

FÁRMACOS QUE MEDIANSUS EFECTOS A TRAVÉSDE RECEPTORES INOTRÓPICOS

BENZODIAZEPINASLas benzodiacepinas se prescriben a menudo comoansiolíticos y medicamentos para conciliar el sueño.Conllevan un riesgo moderado de abuso que debesopesarse con sus efectos beneficiosos. Algunas

personas abusan de las benzodiazepinas por susefectos eufóricos, pero la mayor parte de los abusosocurre de manera concomitante con el de otrosfármacos a fin de atenuar la ansiedad durante laprivación de opioides.Los barbitúricos, que precedieron a lasbenzodiazepinas como los sedantes e hipnóticos deabuso más frecuente (después del etanol), hoy rara vezse prescriben a pacientes externos y, por tanto,constituyen un problema menos común por fármacosde prescripción que en el pasado. Sin embargo, lasventas de estos fármacos continúan en las calles. Eltratamiento de la abstinencia y la adicción de losbarbitúricos es similar al de las benzodiazepinas.Aunque la dependencia de benzodiazepinas es muyfrecuente, son raros los casos de adicción que sediagnostican. La privación de las benzodiacepinasocurre en días después de interrumpir el medicamentoy varía en función de la semivida de eliminación. Lossíntomas incluyen irritabilidad, insomnio, fonofobia yfotofobia, depresión, calambres musculares e inclusoconvulsiones. Por lo general esos síntomas decrecengradualmente en una a dos semanas.

INHALANTES

El abuso de inhalantes se define como exposiciónrecreativa a vapores químicos como los de nitratos,cetonas e hidrocarburos alifáticos y aromáticos. Esassustancias están presentes en una variedad deproductos caseros e industriales que se inhalan por“aspiración”, “inflado” o “bolseo”. La “aspiración” serefiere al ingreso a las vías respiratorias desde unrecipiente abierto; el “inflado” a la humidificación deun trapo con la sustancia volátil antes de inhalar susvapores, y el “bolseo” a la respiración de una bolsa deplástico o papel llena con los vapores. Es frecuentepara los principiantes iniciar con aspiración y avanzarhasta inflado y bolseado conforme la adicción sedesarrolla. El abuso de inhalantes es en particular

prevalente en niños y adultos jóvenes.El mecanismo exacto de acción de casi todas lassustancias volátiles sigue sin conocerse. Se hademostrado la función alterada de los receptoresinotrópicos y los conductos iónicos en el sistemanervioso central para unos cuantos. (1)

FÁRMACOS QUE SE UNENA LOS TRANSPORTADORESDE AMINAS BIÓGENAS

COCAÍNA

La prevalencia del abuso de la cocaína ha aumentado

mucho durante el último decenio y hoy representa un

problema de salud pública importante en todo el

mundo. La sustancia es altamente adictiva (riesgo

relativo = 5) y su uso se vincula con varias

complicaciones.

El clorhidrato de cocaína es una sal hidrosoluble que

se puede inyectar o absorber en cualquier membrana

mucosa (p. ej., aspiración nasal). Cuando se calienta

en una solución alcalina se transforma en la base libre

“cocaína crack”, y puede fumarse; cuando se inhala se

absorbe con rapidez en los pulmones y penetra al

cerebro produciendo un impulso” casi instantáneo.

En el sistema nervioso periférico la cocaína inhibe los

conductos del sodio controlados por voltaje y de esta

manera bloquea el inicio y la conducción de lospotenciales de acción. Ese efecto, sin embargo, no

parece ser la causa de la gratificación aguda ni de los


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efectos aditivos. En el sistema nervioso central la

cocaína impide la captación de dopamina,

noradrenalina y serotonina por sus transportadores

respectivos. Se ha señalado dentro de los efectos de

gratificación de la cocaína al bloqueo deltransportador de dopamina (DAT) por aumento en la

concentración de dopamina en el núcleo auditivo

(Figura 2). La activación del sistema nervioso simpático

es resultado sobre todo del bloqueo del transportador

de noradrenalina (NET) y causa aumento agudo de la

presión arterial, taquicardia y, a menudo arritmias

ventriculares. Los usuarios por lo general pierden el

apetito, son hiperactivos y duermen poco. La

exposición a la cocaína aumenta el riesgo de

hemorragia intracraneal, apoplejía isquémica, infarto

del miocardio y convulsiones. La sobredosis de cocaína

puede llevar a hipertermia, coma y la muerte.

Los individuos susceptibles pueden volverse

dependientes y adictos después de solo unas cuantas

exposiciones a la cocaína. Si bien se informa de un

síndrome de abstinencia, no es tan fuerte como el

observado con opioides. Puede ocurrir tolerancia, pero

en algunos usuarios se observa tolerancia invertida,

esto es, se tornan sensibles a pequeñas dosis de

cocaína. Esa sensibilización conductual es en parte

dependiente del contexto. El deseo compulsivo es muy

fuerte y subyace a la tendencia a la adicción de la

cocaína. A la fecha no se dispone de un antagonista

específico y el tratamiento de la intoxicación sigue

siendo de sostén. El perfeccionamiento de un

tratamiento farmacológico para la adicción a la cocaína

es prioridad máxima. (1)

ANFETAMINASLas anfetaminas forman un grupo de fármacossimpaticomiméticos de acción indirecta, sintéticos, quecausan liberación de aminas biogenas endógenas,como dopamina y noradrenalina.La anfetamina, la metanfetamina y sus múltiplesderivados ejercen sus efectos por reversión de laacción de los transportadores de aminas biogenas en lamembrana plasmática. Las anfetaminas son sustratosde esos transportadores y entran a la célula (Figura2). Una vez en ella, las anfetaminas interfieren con el

transportador vesicular de monoaminas (VMAT) y conagotamiento del contenido de neurotransmisores delas vesículas sinápticas. Como consecuencia, laconcentración de dopamina (y otras aminastransmisoras) en el citoplasma aumenta yrápidamente se torna suficiente para causar laliberación hacia lasinapsis por reversión del DAT de la membranaplasmática. La liberación vesicular normal dedopamina, en consecuencia, disminuye (porque lasvesículas sinápticas contienen menos transmisor), en

tanto aumenta la liberación no vesicular. Para otrasaminas biógenas (serotonina y noradrenalina) aplicanmecanismos similares.Por lo común, las anfetaminas llevan a un aumentode la concentración de catecolaminas que incrementael estado de alerta y disminuye el sueño, en tanto quesus efectos sobre el sistema de dopamina median laeuforia pero también pueden causar movimientos

Figura 2. Mecanismo de accion de la cocaina y las anfetaminas sobre la terminal sinaptica de neuronas productoras dedopamina (DA). Izquierda: la cocaina inhibe el transportador de dopamina (DAT) con disminucion de la depuracion de DA dela compuerta sinaptica y causa un aumento de la concentracion extracelular de DA. Derecha: puesto que la anfetamina(Anfet.) es un sustrato del DAT, inhibe competitivamente el transporte de DA. Ademas, una vez en la celula, la anfetaminainterfiere con el transportador de monoaminas vesicular (VMAT) e impide el llenado de las vesiculas sinapticas. Comoconsecuencia, las vesiculas se vacian y la DA itoplasmico aumenta, lo que lleva a una inversion de la direccion de DAT conaumento importante de la liberacion no vesicular de DA e incremento adicional de la concentracion. extracelular de DA.


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anormales y precipitar crisis psicóticas. Los efectossobre la transmisión de serotonina pueden participaren las funciones alucinógenas y anorexigénicas asícomo en la hipertermia, a menudo causadas por lasanfetaminas.A diferencia de muchos otros fármacos de abuso, lasanfetaminas son neurotóxicas. No se conocen losmecanismos exactos pero la neurotoxicidad dependede receptores NMDA y sus efectos, y ocurreprincipalmente en las neuronas productoras deserotonina y dopamina.Horas después de su administración oral, lasanfetaminas aumentan el estado de alerta, produceneuforia, agitación y confusión. Se pueden presentarbruxismo (rechinido de dientes) y rubor. Los efectossobre la frecuencia cardiaca pueden ser mínimos conalgunos compuestos (p.ej., metanfetamina), pero endosis crecientes esos fármacos a menudo causantaquicardia y arritmias. Las crisis hipertensivas y lavasoconstricción pueden causar apoplejía. Ladiseminación de la infección por VIH y la hepatitis enzonas urbanas precarias se ha vinculado en formaestrecha con el compartir agujas por usuarios demetanfetaminas por vía intravenosa. (1)

ÉXTASIS (MDMA)Éxtasis es el nombre que se da a una clase de fármacosque incluye una gran variedad de derivados delcompuesto relacionado con las anfetaminas,metilendioximetanfetamina (MDMA). La MDMAoriginalmente se usó en algunas formas depsicoterapia, pero no se han demostrado efectosmédicos útiles. Esto tal vez no sea sorprendente dadoque el principal efecto del éxtasis parece ser impulsarlos sentimientos de intimidad y empatía sin alterar lacapacidad intelectual.A semejanza de las anfetaminas, la MDMA causaliberación de aminas biógenas por reversión de laacción de sus transportadores respectivos. Tiene unaafinidad preferencial por el transportador de

serotonina (SERT) y, por tanto, aumenta con intensidadmáxima la concentración extracelular de la misma.Esa liberación es tan importante que hay agotamientointracelular notorio de serotonina durante 24 hdespués de una sola dosis. Con la administraciónrepetida, el agotamiento puede hacerse permanente,lo que ha desencadenado un debate acerca de suneurotoxicidad. Si bien las pruebas directas deneurotoxicidad en modelos animales siguen siendoinsuficientes, varios estudios señalan alteracióncognitiva a largo plazo en usuarios empedernidos deMDMA.Por el contrario, hay un amplio consenso de que laMDMA tiene varios efectos tóxicos agudos, enparticular la hipertermia, que junto con ladeshidratación (p. ej., causada por el baile de toda lanoche en una fiesta) puede ser letal. Esascomplicaciones incluyen el síndrome de serotonina(cambios del estado mental, hiperactividadautonómica y anomalías neuromusculares) yconvulsiones. Después de notas precautorias acercade los peligros de la MDMA algunos usuarios hanintentado compensar la hipertermia por la ingestiónde cantidades excesivas de agua, que producenintoxicación hídrica que implica hiponatremia grave,convulsiones e incluso la muerte.La abstinencia es notoria por un “estado dedesequilibrio” del estado de ánimo caracterizado pordepresión que dura hasta varias semanas. Tambiénhay informes de aumento de la agresión durante elperiodo de abstinencia en usuarios crónicos deMDMA.En conjunto, las pruebas de daño irreversible alcerebro, si bien no son convincentes por completo,implican que incluso el uso recreativo ocasional deMDMA no puede considerarse seguro.

BIBLIOGRAFÍA

1. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Farmacología

Básica y Clínica. Decimo segunda ed. Katzung BG,

editor.: McGraw-Hill; 2013.

2. Florez J, Armijo JA, Mediavilia Á. Farmacología

Humana. Sexta ed. Florez J, editor. Barcelona:

Elsevier; 2014.

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