Denervación Simpática Renal en Renal en pacientespacientes ... · ↓ flujo sanguíneo renal 13 Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014. Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014

DenervaciónDenervación SimpáticaSimpáticaDenervaciónDenervación SimpáticaSimpáticaRenal en Renal en pacientespacientes con con

HTA HTA HTA HTA

Antonio Merchán HerreraJefe de Servicio de CardiologiaH. Infanta CristinaB d jBadajoz

Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014






Definition of Resistant Definition of Resistant HypertensionHypertension● JNC7 definition: ● JNC7 definition: ◦ failure to achieve BP control when patient adheres to maximum tolerated doses of 3+ anti-hypertensive drugs◦ or controlled on 4 anti-hypertensive agents

● Uncontrolled hypertension includes everyone who lacks BP control on treatment (includes people on inadeq ate T poo adhe ence people on inadequate Tx, poor adherence, undetected 2ndary HTN, etc.)

Sarafidis et al. JACC. 2008;52:1749-1757

Seminario Hospitalario CHUB. junio Seminario Hospitalario CHUB. junio 20142014

ActividadActividad del del nervionervio SimpáticoSimpático Renal Renal eferenteeferente: : El El riñónriñón comocomo receptor de receptor de laslas señalesseñalesdel del sistemasistema simpáticosimpático..

Nervios RenalesEferentes

↑ Liberación de Renina activación sistema RAAS

↑ Retención de Sodio↓ Flujo sanguíneo renal

12


NerviosNervios RenalesRenales SimpáticosSimpáticos AferentesAferentes::ElEl RiñónRiñón comocomo OrígenOrígen de la de la conducciónconducción SimpáticaSimpáticacentralcentral

VasoconstricciónAtherosclerosis

HipertrofiaArritmiaApnea del Consumo oxígenoInsulino

ResistenciaNervios Renales

Aferentessueño

↑ Liberación de renina activación↑ Liberación de renina activaciónRAAS

↑ Retención de Sodio↓ flujo sanguíneo renal

13



La La anatomíaanatomía de los de los nerviosnervios renalesrenalesLa La anatomíaanatomía de los de los nerviosnervios renalesrenalespermitepermite un un accesoacceso mediantemediante catétercatéter

• Técnica intervencionista estándarTécnica intervencionista estándar.• 4-6 tratamientos de 2 min de duración

por arteria• Generador de RF específico• Generador de RF específico

− Automático − Low-power− Algoritmos de seguridad incorporados

In the United States: Caution: Investigational Device. Limited by U.S. law to investigational use. 17


Symplicity® Catheter:The Symplicity Catheter is specifically designed for safe endovascular application in the renal artery. Key features include:pp y y•6F compatible •Ergonomic controls for rotation and articulation •Self-orienting tip for confident, atraumatic vessel wall contact


Symplicity® Generator:Th t i f ll t t d ll i th li i i t fThe generator is fully automated, allowing the clinician to focus on

the procedure rather than the equipment. Key features include:

Automatically controls each radiofrequency energy deliveryAutomatically controls each radiofrequency energy delivery Hands-free pedal activation Compact and light weight Built in control mechanisms maximize safety:Built-in control mechanisms maximize safety:

Temperature and impedance monitoring protect against excess energy delivery



VessixVessix Renal Renal DenervationDenervation SystemSystemVessixVessix Renal Renal DenervationDenervation SystemSystem


VALIDACIÓN DE LA FISIOLOGÍA

22


ConstataciónConstataciónConstataciónConstatación

Actividad sistema simpático central

Actividad nervioSimpático muscular

(MSNA)( )

spillovernorepinefrina

Actividad nervio Simpatico renal

23


Reducción de la contribución Renal al Sist.Simpático central:MSNA i t HTA f t iMSNA en paciente con HTA refractaria

MSNA(burst/min)

BP(mmHg)

* Hombre de 59 años con 7 fármacos para HTA

Basal

( ) ( g)

56 161/107

1 41 ( 27%) 141/90 ( 20/ 17)1 mes 41 (-27%) 141/90 (-20/-17)

12 meses 19 (-66%) 127/81 (-34/-26)

* Improvement in cardiac baroreflex sensitivity after renal denervation (7.8 11.7 msec/mmHg)

24

Schlaich et al. NEJM. 2009; 36(9): 932-934. Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014

Constatación: bi l i d l fi i l í b tcambios relacionados en la fisiología subyacente

Basal 1 mes ∆

PA en consulta (mmHg) 161/107 141/90

spillover NE renal (ng/min)

- riñon izquierdo 72 37 -48%

- riñon derecho 79 20 -75%

Spillover NE corporal total

(ng/min) 600 348 -42%

Renina plasma (μg/l/hr) 0.3 0.15 -50%

Flujo Plasma Renal (ml/min) 719 1126 57%Flujo Plasma Renal ( ) 719 1126 57%

LV Mass (cMRI) dropped 7% (from 78.8 to 73.1 g/m2) from baseline to 12 months

Schlaich et al. NEJM. 2009; 36(9): 932-934.

25


Spillover de Spillover de NorepinefrinaNorepinefrina renal: renal: Spillover de Spillover de NorepinefrinaNorepinefrina renal: renal: 10 10 casoscasosM di t t l l di i ió N i f i ↓ 47% 0 023 (95% CI 28 65%)• Media total renal diseminación Norepinefrina ↓ 47%, p=0.023 (95% CI: 28–65%)

• Media total corporal diseminación NE ↓ 28%, p=0.043 (95% CI: 4–52%)

Caso ejemplo:izq: 75 % reduccióndcho: 85 % reducción

E l t l J Ht 2009 27( l 4) 167Esler et al. J Htn. 2009;27(suppl 4):s167.Schlaich et al. J Htn. 2009;27(suppl 4):s154.

26


ó íó íEvaluación clínica por fases:Evaluación clínica por fases:First-in-Man

Series of Pilot studies

Symplicity HTN-1

Symplicity HTN-2 Symplicity HTN 2 EU/AU Randomized Clinical Trial

USA EU/AU

Symplicity HTN-3US Randomized Clinical Trial

(upcoming)

Other Areas of Research:Insulin Resistance, HF/Cardiorenal,

Sleep Apnea, More

28


SymplicitySymplicity HTNHTN--11SymplicitySymplicity HTNHTN--11

Lancet. 2009;373:1275-1281

Grupo inicial – Reportado en the Lancet, 2009:-First-in-man, no-randomizado-grupo de 45 pacientes con HTN refractaria (SBP ≥160 mmHg on ≥3 fármacos anti-HTN, incluyendo un diurético; eGFR ≥ 45 mL/min) - Datos de 12 meses\

Grupo ampliado – This Report (Symplicity HTN-1):G upo a p ado s epo t (Sy p c ty )-Ampliación grupo de pacientes (n=153)-Seguimiento 24 meses

Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010.

Hypertension. May 2011;57:911-917.

29


CaracterísticasCaracterísticas basalesbasales de los de los pacientespacientes

Demografía edad (años) 57 ± 11

género (% mujeres) 39%

Raza(% no-Caucasianos) 5%

Co-morbilidad Diabetes Mellitus II (%) 31%

CAD (%) 22%

Hiperlipidemia (%) 68%

eGFR (mL/min/1.73m2) 83 ± 20

Presión Sanguínea BP basal (mmHg) 176/98 ± 17/15Nº de fármacos anti-HTN (promedio) 5.0 ± 1.4

ACE/ARB (%) 90%( )Beta-bloqueantes (%) 82%

Bloqueantes canal Ca (%) 75%

Vasodilatadores (%) 19%(%)Diurético (%) 95%

Spironolactona (%) 21%

Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010.

30


DetallesDetalles del del procedimientoprocedimiento38 minutos, tiempo de procedimiento medio38 minutos, tiempo de procedimiento medio◦ media de 4 ablaciones por arteria

Nárcoticos y sedantes IV para el manejo del dolor d t l lib ió d í RF durante la liberación de energía RF Malfuncionamiento del catéter o del generador: ningún caso descrito.ningún caso descrito.Ninguna complicación mayorComplicaciones menores, 4/153 (97% de éxito):– 1 disección de la arteria renal durante el manejo del

catéter (previa a la descarga de RF), tratada con un stent y sin ninguna secuelay g

– 3 complicaciones del punto de acceso, tratadas sin consiguiente secuela (catéter 8F).

31

Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014

Eficacia a largo plazoEficacia a largo plazo

81 i t i i t l 6 81 pacientes con seguimiento renal a 6 meses: (CTA, MRA, o Duplex)

Ninguna anormalidad vascular en ninguno de los puntos g g ptratados con RFUna progresión de una estenosis preexistente no relacionada con el tratamiento de RF (se puso stent sin i l ) ninguna secuela)

• 2 muertes durante el periodo de seguimiento; ninguna de ellas relacionadas con el dispositivo o g pla terapia

• Ninguna alteración ortostática o electrolítica• Ningún cambio en la función renal (∆ eGFR)• Ningún cambio en la función renal (∆ eGFR)

12 Meses: -2.9 mL/min/1.73m2 (n.s.)

32


Reducción de la Presión Arterial Reducción de la Presión Arterial SIGNIFICATIVASIGNIFICATIVA y y SOSTENIDASOSTENIDA

10 Systolic Diastolic

Cambios PA-20 -24 -25 -23 -26 -32-10 -11 -11 -11 -14 -14

0

Cambios PA(mmHg)

-20

-10

-30

20

-40

-501 M

(n=138)3 M

(n=135)6 M

(n=86)12 M

(n=64)18 M

(n=36)24 M

(n=18)

33


DistribucionDistribucion de la PA de la PA sistólicasistólica en en DistribucionDistribucion de la PA de la PA sistólicasistólica en en consultaconsulta

6%32%

13% ≥ 180 mmHg

28%56%

22%32%

160‐179 mmHg

38% 39%

28%65%

g140‐159 mmHg

38% 39%

3%Basal (n=150) 12 Meses (n=64) 24 Meses (n=18)( ) ( ) ( )

Hypertension. May 2011;57:911-917.

34


P di tP di t b lb l d d ttPredictoresPredictores basalesbasales de mayor de mayor respuestarespuestaen la en la reducciónreducción de la TA de la TA sistólicasistólica

Análisis multivariado:

Dos predictores independientes

Más alta presión arterial Sistólica

Uso de agentes simpatolíticos centrales


SymplicitySymplicity HTNHTN--22

Lancet. 2010;376:1903-1909.

• Objetivo: demostrar la efectividad de la técnica de denervación renal vía catéter, para reducir la Presión Arterial en pacientes con hipertensión no controlada en un ensayo clínico prospectivo, randomizado y controlado.y p p , y

• Pacientes: 106 pacientes randomizados 1:1 para tratamiento de denervación renal vs. control

• centros: 24 centros en Europa Australia y Nueva Zelanda (67% erancentros: 24 centros en Europa, Australia, y Nueva Zelanda (67% eran centros de hipertensión de excelencia)

36

Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909. Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014

SymplicitySymplicity HTNHTN--2 Trial2 Trial

Criterios de Inclusión:◦ PA basal en consulta ≥ 160 mmHg (≥ 150 mmHg con diabetes mellitus

tipo II)ó á á◦ Medicación formada por 3 o más fármacos anti-HTA

◦ Edad 18-85 años

óCriterios de exclusión:◦ Anormalidades renales significativas: Hemodinámicamente o

anatómicamente, o intervención renal previa GFR 45 L/ i /1 73 2 (fó l MDRD)◦ eGFR < 45 mL/min/1.73m2 (fórmula MDRD)

◦ Diabetes mellitus tipo I◦ Contraindicación para MRI

E t i ál l dí d d l d ió d l ió t i l ◦ Estenosis válvula cardíaca, donde la reducción de la presión arterial podría ser peligrosa

◦ MI, angina inestable, o CVA en los 6 meses anteriores.

37


Reparto pacientesReparto pacientesEvaluados elegibles (n=190)

Excluidos antes de la randomización (n=84)( )• PA<160 después de 2 semanas de escogerlos (n=36; 19%)• Anatomía no adecuada (n=30; 16%)• Declinación a participar (n=10; 5%)• Otros criterios de exclusión descubiertos tras el

ti i t ( 8 4%)

Screening

consentimiento (n=8; 4%)

Randomizados (n=106)

RDN(n=52)Allocatio

n

Control(n = 54)

Follow-up

No hicieron visita de seguimiento a 6 m (n = 3)Razones:• retiro consentimiento (n=1)• no acudieron a la visita (n=2)

No hicieron visita de seguimiento a 6 m(n = 3)

Razoness:• retiro consentimiento (n=2)•No acudieron a seguimientono acudieron a la visita (n 2) No acudieron a seguimiento (n=1)

Analysis Analizados (n = 49) Analizados (n = 51)

38


CaracterísticasCaracterísticas basalesbasalesRDN

(n=52)Control(n=54) p-value

Presión arterial sistólica basal (mmHg) 178 ± 18 178 ± 16 0.97Presión arterial diástolica basal (mmHg)

97 ± 16 98 ± 17 0.80

Edad 58 ± 12 58 ± 12 0.97Gé (% j ) 35% 50% 0 12Género (% mujeres) 35% 50% 0.12Raza (% Caucasianos) 98% 96% >0.99BMI (kg/m2) 31 ± 5 31 ± 5 0.77Diabetes tipo II 40% 28% 0 22Diabetes tipo II 40% 28% 0.22Enfermedad arterial coronaria 19% 7% 0.09Hipercolesterolemia 52% 52% >0.99eGFR (MDRD, ml/min/1.73m2) 77 ± 19 86 ± 20 0.013( )eGFR 45-60 (% pacientes) 21% 11% 0.19Creatinina en suero (mg/dL) 1.0 ± 0.3 0.9 ± 0.2 0.003Ratio Urina Alb/Creat (mg/g)† 128 ± 363 109 ± 254 0.64Cistatina C (mg/L)†† 0.9 ± 0.2 0.8 ± 0.2 0.16Frecuencia cardíaca (bpm) 75 ± 15 71 ± 15 0.23† n=42 for RDN and n=43 for Control, Wilcoxon rank-sum test for two independent samples used for between-group comparisons of UACR†† n=39 for RDN and n=42 for Control

39


MedicacionesMedicaciones basalesbasalesRDN

(n=52)Control(n=54) p-value

MedicacionesMedicaciones basalesbasales

(n 52) (n 54)Nº de medicaciones anti-HTA 5.2 ± 1.5 5.3 ± 1.8 0.75% pacientes con HTA meds >5 años 71% 78% 0.51% pacientes con ≥5 medications 67% 57% 0 32% pacientes con ≥5 medications 67% 57% 0.32% pacientes con tipo de fármaco:

ACEi/ARB 96% 94% >0.99i hibid di t d l i 15% 19% 0 80inhibidor directo de la renina 15% 19% 0.80bloqueante Beta-adrenérgico 83% 69% 0.12bloqueantes del canal del calcio 79% 83% 0.62Diurético 89% 91% 0.76

antagonista Aldosterona 17% 17% >0.99Vasodilatadores 15% 17% >0.99bloqueante Alpha-1 adrenérgico 33% 19% 0.12simpaticolíticos de acción central 52% 52% >0.99

40


ResultadosResultados principalesprincipales: PA en : PA en p pp pconsultaconsulta a los 6 a los 6 mesesmeses

RDN (n=49) Control (n=51)

1 00

10RDN (n=49) Control (n=51)

∆ de basal

-12-20

-10de basal

A 6 Meses (mmHg)

Sistolica Diastolica

-32-40

-30

2033/11 mmHg

Diferencia entre RDN y Control(p<0.0001)

Diastolica

-50

-40

84% d l i t RDN t i ≥ 10 H d

Sistolica

• 84% de los pacientes en RDN tuvieron ≥ 10 mmHg de reducción en la PA basal

• 10% de los pacientes en RDN no tuvieron reducción de la PA basalbasal

41


CambiosCambios PA en el PA en el tiempotiempo ,en ,en pp ,,consultaconsulta

7 80

1M 3M 6MRDN∆ desde †

††† †††

-20 -24 -32-7 -8 -12

-50 Systolic†

∆ desde basal

(mmHg)

††

†

† p<0.0001 for between-group comparisons†† p=0.002 for between-group comparisons††† p=0.005 for between-group comparisonsTwo-way repeated measures ANOVA, p=0.001

10

20

0

-4

10

-2

0

-10

0

10Control∆ desde

basal

-30

-20 SystolicDiastolic

(mmHg)

42


C biC bi l l di iódi ióCambiosCambios en la en la medicaciónmedicaciónA pesar de la guía del protocolo de mantener las medicaciones, se

RDN(n=49)

Control (n=51) Valor-P

p g p ,requirieron algunos cambios:

(n=49) (n=51)

# disminución dosis (%) 10 (20%) 3 (6%) 0.04

# incremento de dosis (%) 4 (8%) 6 (12%) 0 74# incremento de dosis (%) 4 (8%) 6 (12%) 0.74

Si se eliminan los pacientes que sufrieron un incremento de medicación:

• Denervación Renal Reducción de 31/12 ± 22/11 mmHg (p<0.0001 para PA sist y PA diast)

Control cambio de 0/ 1 ± 20/10 mmHg (p=0 90 & p=0 61 para PA sist y PA diast• Control cambio de 0/-1 ± 20/10 mmHg (p=0.90 & p=0.61,para PA sist y PA diast respectivamente)

43


DistribucionDistribucion de la PA de la PA sistólicasistólica en en ltltconsultaconsulta

12%39%

6%

35%45%

≥ 180 mmHg

43%

45%

160‐179 mmHg

51% 61%31%

140‐159 mmHg

140 H39%

10%

18%

< 140 mmHg

6%10% 4%

RDN Basal RDN 6 Meses Control Basal Control 6 Meses

44


PresiónPresión arterial a arterial a laslas 24h en 24h en casa/casa/ambulatoriaambulatoria

Home BPBP

Change(mmHg

Home BPChange(mmHg)

Systolic Diastolic( g

)

Diastolic

24-h ABPM:

Systolic

• Analisis on technically sufficient (>70% of readings) paired baseline and 6-month• RDN (n=20): -11/-7 mmHg (SD 15/11; p=0.006 SBP change, p=0.014 for DBP change) • Control (n=25): -3/ -1 mmHg (SD 19/12; p=0.51 for systolic, p=0.75 for diastolic)

45


EficaciaEficacia del del procedimientoprocedimientoEficaciaEficacia del del procedimientoprocedimientoNingún evento adverso significativo relacionado con el di i i l di i ( 2)dispositivo o el procedimiento (n=52)

Complicaciones menores: • 1 pseudoaneurisma de la art femoral tratado mediante compresión • 1 pseudoaneurisma de la art.femoral tratado mediante compresión

manual

• 1 caida de la PA post-procedimiento corregida con una disminución d di ióde medicación

• 1 infección trato urinario

• 1 hospitalización prolongada para evaluar parestesias

• 1 dolor de espalda tratado con medic para dolor y resuelto al mes.

Imágenes renales a los 6 meses (n=43)l d d l• Ninguna anormalidad vascular

• 1 MRA indicó posible progresión de una estenosis pre existente no relacionada con el tratamiento de RF

46


F ióF ió llFunciónFunción renalrenal

Δ función renal(basal - 6M)

RDNMedia ± SD

(n)

ControlMedia ± SD

(n)

Diferencia(95% CI) Valor-p

eGFR (MDRD)(mL/min/1.73m2)

0 ± 11 (49)

1 ± 12 (51)

-1 (-5, 4)

0.76

Creatinina en suero(mg/dL)

0.0 ± 0.2 (49)

0.0 ± 0.1 (51)

0.0 (-0.1, 0.1)

0.66

Ci t ti C 0 1 0 2 0 0 0 1 0 0Cistatina-C (mg/L)

0.1 ± 0.2(37)

0.0 ± 0.1 (40)

0.0 (-0.0, 0.1)

0.31

47


OtOt t lt lOtrosOtros controlescontroles

RDN ControlRDN(n=49)

Control (n=51)

Combinación de eventos CV

Evento hipertensivo no relacionado con no cumplir con la medicación

3 2

Otros eventos CV 0 0

Otros eventos serios

At i é i j 1 2Ataque isquémico pasajero 1 2

Evento hipertensivo tras detener bruscamente la clonidina 1 0

Episodio hipotensión que resultó en disminución de fármacos 1 0

Stent coronario por angina 1 1

Nausea/edema temporal 1 0

48


ConclusionesConclusiones de THE LANCETde THE LANCETConclusionesConclusiones de THE LANCETde THE LANCET

La denervación renal realizada en un ensayo La denervación renal, realizada en un ensayo multicéntrico y randomizado, en pacientes con hipertensión refractaria , dió como resultado reducciones significativas en la PA significativas en la PA. La magnitud de la reducción de la PA previene el desarrollo de enfermedades relacionadas con la HTA y la mortalidadEsta técnica se aplicó sin complicaciones mayores.Esta novedosa terapia, basada en la patofisiología de la Esta novedosa terapia, basada en la patofisiología de la hipertensión esencial, confirma la relevancia crucial de los nervios renales en el mantenimiento de la PA en pacientes hipertensospacientes hipertensos.La denervación renal es beneficiosa para los pacientes con hipertensión esencial resistentes al tratamiento,

49



Análisis Coste Efectividad de la RDN con el sistema SimplicityAnálisis Coste Efectividad de la RDN con el sistema Simplicity

l d f

•Beneficio económico

RDN con Symplicity: Estrategia de tratamiento coste‐efectiva

El ratio coste‐efectividad incremental (RCEI) a lo largo de la vida dela RDN realizada con el sistema Symplicity fue de 3 071$ por año dela RDN realizada con el sistema Symplicity fue de 3.071$ por año devida ajustado por calidad (AVAC)

*Los RCEI por debajo de unos 30.000 euros / AVAC se consideran rentables, por lo que el Sistema de Salud debería mostrarse favorable a incorporar esta terapia dentro de su prestación sanitariap p p




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Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et al...Bakris GL. N Engl J Med 2014

Participating SitesParticipating SitesUH CaseUH Case

Cleveland, OHCleveland, OH

Morristown Morristown Memorial Memorial

Morristown NJMorristown NJ Brigham & Women’sBrigham & Women’s

MetroHealthMetroHealthCleveland, OHCleveland, OH

St. JosephSt. JosephMercy OaklandMercy Oakland

ProvidenceProvidenceSpokane WASpokane WA

U of MichiganU of MichiganAnn Arbor, MIAnn Arbor, MI

HarperHarperDetroit, MIDetroit, MI

,, Morristown, NJMorristown, NJ

MontefioreMontefioreBronx, NYBronx, NY

U of ConnecticutU of ConnecticutFarmington, CTFarmington, CT

Brigham & Women’s Brigham & Women’s Boston, MABoston, MAVirginiaVirginia

CommonweathCommonweath UURichmond, VARichmond, VA

St. JosephSt. JosephMercyMercy

Ypsilanti, MIYpsilanti, MI Fletcher AllenFletcher AllenSouth Burlington, VTSouth Burlington, VT

LaheyLahey ClinicClinicBurlington, MABurlington, MA

U of MassU of MassWorcester, MAWorcester, MA

ProvidenceProvidenceSouthfield, MISouthfield, MI

Mercy OaklandMercy OaklandPontiac, MIPontiac, MI

VA BostonVA BostonWest Roxbury, MAWest Roxbury, MA

U of VirginiaU of VirginiaCharlottesville, VACharlottesville, VA

Spokane, WASpokane, WA

Aurora St. Aurora St. LukesLukesMilwaukee, WIMilwaukee, WI

U of PittU of PittPittsburg, PAPittsburg, PA

SUNYSUNYBrooklyn, NYBrooklyn, NY

Abbott NorthwesternAbbott NorthwesternMinneapolis, MNMinneapolis, MN

Wheaton FranciscanWheaton FranciscanSt. FrancisSt. Francis

Roslyn, NYRoslyn, NY

Stony Brook UStony Brook UStony Brook, NYStony Brook, NYSt. Mary’sSt. Mary’s

Rochester, MNRochester, MN

Rhode Island Rhode Island Providence, RIProvidence, RI

Mount SinaiMount SinaiNew York, NYNew York, NY

WeillWeillNew York, NYNew York, NY

LangoneLangoneNew York, NYNew York, NY

Columbia UniversityColumbia UniversityNew York, NYNew York, NY

RiversideRiversideMethodistMethodist

Ohio StateOhio StateColumbus, OHColumbus, OH

Stanford Stanford Palo Alto, CAPalo Alto, CA Cleveland ClinicCleveland Clinic

Cleveland, OHCleveland, OHU of ColoradoU of ColoradoAurora, COAurora, CO

Wheaton FranciscanWheaton FranciscanRacine, WIRacine, WI

Mercy MedicalMercy MedicalWest Des Moines, IAWest Des Moines, IA

St. John’sSt. John’sSpringfield, ILSpringfield, IL

Columbus, OHColumbus, OH

VanderbiltVanderbiltNashville, TNNashville, TN

DukeDukeDurham, NCDurham, NC

U of TexasU of TexasD ll TXD ll TX

Jersey ShoreJersey ShoreNeptune, NJNeptune, NJ

NorthwesternNorthwesternMemorialMemorialChicago, ILChicago, IL

St. JosephSt. JosephOrange, Orange, CACA

ScrippsScrippsLa Jolla, La Jolla, CACA

SharpSharp

Christ HospitalChrist HospitalCincinnati, OHCincinnati, OH

U of KentuckyU of KentuckyLexington, KYLexington, KY

Carolinas MedicalCarolinas MedicalCharlotte, NCCharlotte, NC

Barnes JewishBarnes JewishSt. Louis, MOSt. Louis, MO

MIdwestMIdwestHeartHeart

Oakbrook Terrace, ILOakbrook Terrace, IL

St. Luke’sSt. Luke’sKansas City, MOKansas City, MO U of PennU of Penn

Philadelphia, PAPhiladelphia, PAThomas Jefferson UThomas Jefferson U

Philadelphia, PAPhiladelphia, PA

Memorial Memorial LankenauLankenauWynnewood PAWynnewood PA

Baptist Baptist MemorialMemorial

Germantown, TNGermantown, TN

Wake ForestWake ForestWinstonWinston--Salem, NCSalem, NC

U of Chicago Medical U of Chicago Medical CtrCtrChicago, Chicago, ILIL

CedarsCedars--Sinai Sinai Los Los Angeles, CAAngeles, CA

BaylorBaylorDallas, TXDallas, TX

GeisingerGeisingerDanville, PADanville, PA

Kaiser PermanenteKaiser PermanenteLos Angeles, CALos Angeles, CA

Dallas VA Dallas VA Dallas, TXDallas, TX

Dallas, TXDallas, TX

ShandsShands at UFat UFGainesville, FLGainesville, FL

Baylor HeartBaylor HeartPlano, TXPlano, TX

Lancaster GeneralLancaster GeneralLancaster, PALancaster, PA

Scott & WhiteScott & WhiteTemple, TXTemple, TX

Mayo ClinicMayo ClinicJacksonville, FLJacksonville, FL

SharpSharpSan Diego, San Diego, CACA DeborahDeborah

Heart & LungHeart & LungBrown Mills, NJBrown Mills, NJ

HospitalHospitalChatanoogaChatanooga, TN, TN

Wynnewood, PAWynnewood, PA

Medical USCMedical USCCharleston, SCCharleston, SC

MethodistMethodistHouston, TXHouston, TX

U of MarylandU of MarylandBaltimore, MDBaltimore, MD

PiedmontPiedmontAtlanta, GAAtlanta, GA

Emory Emory Atlanta, GAAtlanta, GA

Los Angeles, CALos Angeles, CA

WashingtonWashingtonHospital CenterHospital Center

Washington, DCWashington, DC

Howard University Howard University

Lancaster, PALancaster, PAHeart HospitalHeart Hospital

Austin, TXAustin, TX

PrincetonPrinceton

U of MiamiU of MiamiMiami, FLMiami, FL

Baptist Hospital Baptist Hospital Miami, FLMiami, FL

Memorial Hermann Memorial Hermann Houston, TXHouston, TX

Washington, DCWashington, DC

George WashingtonGeorge WashingtonUniversity University

Washington, DCWashington, DCU of AlabamaU of AlabamaBirmingham, ALBirmingham, AL

Tampa GeneralTampa GeneralTampa, FLTampa, FL

OchsnerOchsnerNew Orleans, LANew Orleans, LA

Forrest GeneralForrest GeneralHattiesburg, MSHattiesburg, MS

Princeton Princeton Baptist MedicalBaptist Medical

Birmingham, ALBirmingham, AL

UNC MemorialUNC MemorialChapel Hill, NCChapel Hill, NC

Key Inclusion CriteriaKey Inclusion Criteria• Age ≥18 and ≤80 years at time of randomizationg y

• Stable medication regimen including full tolerated doses of 3 or

more antihypertensive medications of different classes, including a

diuretic (with no changes for a minimum of 2 weeks prior to

screening) and no expected changes for at least 6 monthsscreening) and no expected changes for at least 6 months

• Office SBP ≥160 mm Hg based on an average of 3 blood pressure

readings measured at both an initial and a confirmatory screening

visit

• Written informed consent



Key Exclusion CriteriaKey Exclusion CriteriaKey Exclusion CriteriaKey Exclusion Criteria

• ABPM 24 hour average SBP <135 mm Hg

• eGFR of <45 mL/min/1.73 m2

• Main renal arteries <4 mm diameter or <20 mm treatable length

Multiple renal arteries where the main renal artery is estimated to • Multiple renal arteries where the main renal artery is estimated to supply <75% of the kidney

• Renal artery stenosis >50% or aneurysm in either renal artery

• History of prior renal artery intervention• History of prior renal artery intervention



SYMPLICITY HTNSYMPLICITY HTN--3 Trial 3 Trial DesignDesign

Home BP &HTN d

2 weeks 1 M 3 M 6 M2 weeks

Home BP &HTN med confirmation

HTN med confirmation

Sham Procedure

S i Vi it 1 S i Vi it 2

Renal angiogram;Eligible subjects

Primaryendpoint

• Office SBP ≥160 mm Hg

• Full doses ≥3

• Office SBP ≥160 mm Hg

• 24-h ABPM SBP

Screening Visit 1 Screening Visit 2 subjects randomized

Renal Denervation• Full doses ≥3

meds• No med changes

in past 2 weeks• No planned med

• 24-h ABPM SBP ≥135 mm Hg

• Documented med adherence

Home BP &HTN med confirmation

2 weeks

Denervation

1 M 3 M 6 M 12-60 MNo planned med changes for 6 M

• Patients, BP assessors, and study personnelall blinded to treatment statusall blinded to treatment status

• No changes in medications for 6 M


Primary Safety EndpointPrimary Safety Endpoint

h f d ( ) h

Primary Safety EndpointPrimary Safety Endpoint

• The rate of Major Adverse Events (MAE) in the treatment group compared with an Objective Performance Criterion (OPC) Performance Criterion (OPC)

• OPC = 9.8% (derived from historical data)

• MAE was defined as all-cause mortality, end-stage renal disease embolic event resulting in stage renal disease, embolic event resulting in end-organ damage, renal artery or other vascular complication, hypertensive crisis through 30 d l hdays, or new renal artery stenosis within six months



ffi d iffi d iEfficacy EndpointsEfficacy EndpointsPrimary Effectiveness Endpoint:

C i f ffi SBP h f b li t 6 th i • Comparison of office SBP change from baseline to 6 months in RDN arm compared with change from baseline to 6 months in control arm

Endpoint = (SBPRDN 6 month – SBPRDN Baseline) – (SBPCTL 6 month – SBPCTL

Baseline)

S f• Superiority margin of 5 mm Hg

Powered Secondary Effectiveness Endpoint:Powered Secondary Effectiveness Endpoint:• Comparison of mean 24-hour ambulatory (ABPM) SBP change

from baseline to 6 months in RDN arm compared with change from baseline to 6 months in control arm

• Superiority margin of 2 mm Hg



Patient DispositionPatient Dispositionpp1441 subjects assessed for eligibility

Excluded:• 880 not eligible for randomization• 26 eligible but not randomized because

randomization cap was reachedrandomization cap was reached

535 subjects randomized

364 subjects randomly allocated to renal denervation

171 subjects randomly allocated to sham controldenervation control

• 1 subject died1 i d 6 th i it

• 2 subjects died• 1 subject withdrew

350 (96 2%) subjects with 169 (98 8%) subjects with

• 1 missed 6-month visit• 11 missed 6-month visit

350 (96.2%) subjects with6 month follow-up

169 (98.8%) subjects with 6 month follow-up


Baseline Hypertensive TherapyBaseline Hypertensive TherapyCharacteristic

mean ± SD or %Renal

DenervationSham

Proceduremean ± SD or % Denervation(N=364)

Procedure(N=171 )

No. of antihypertensive medications 5.1 ± 1.4 5.2 ± 1.4Angiotensin converting enzyme 49 2 41 5Angiotensin-converting enzyme inhibitors% at max tolerated dose

49.245.9

41.537.4

Angiotensin receptor blockers 50 0 53 2Angiotensin receptor blockers% at max tolerated dose

50.049.5

53.251.5

Aldosterone antagonists 22.5 28.7Alpha-adrenergic blockers 11 0 13 5Alpha adrenergic blockers 11.0 13.5Beta blockers 85.2 86.0Calcium channel blockers% at max tolerated dose

69.857 1

73.163 7% at max tolerated dose 57.1 63.7

Centrally-acting sympatholytics 49.2 43.9Diuretics% at max tolerated dose

99.796.4

10097.7% at max tolerated dose 96.4 97.7

Direct renin inhibitors 7.1 7.0Direct-acting vasodilators 36.8 45.0Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et al...Bakris GL. N Engl J Med 2014


Safety Event RateSafety Event RateSafety Event RateSafety Event RateSafety Measures (%) Renal

DenervationSham

Procedure Difference(95% CI) P

(N=364) (N=171)

Major Adverse Events 1.4 0.6 0.8 (-0.9, 2.5) 0.67

To 6 Months To 6 Months 6-Month Composite Safety 4.0 5.8 -1.9 (-6.0, 2.2) 0.37

Death 0.6 0.6 0.0 (-1.4, 1.4) 1.00

Myocardial infarction 1.7 1.8 0.0 (-2.4, 2.3) 1.00

New onset ESRD 0 0 - -Serum creatinine elevation >50% 1.4 0.6 0.8 (-0.8, 2.5) 0.67

Embolic event resulting in end-organ damage 0.3 0 0.3 (-0.3, 0.8) 1.00

Renal artery intervention 0 0 - -Renal artery intervention 0 0 Vascular complication requiring treatment 0.3 0 0.3 (-0.3, 0.8) 1.00

Hypertensive crisis/emergency 2.6 5.3 -2.7 (-6.4, 1.0) 0.13

Stroke 1.1 1.2 0.0 (-2.0, 1.9) 1.00 H it li ti f t h t f il 2 6 1 8 0 8 ( 1 8 3 4) 0 76 Hospitalization for new onset heart failure 2.6 1.8 0.8 (-1.8, 3.4) 0.76

Hospitalization for atrial fibrillation 1.4 0.6 0.8 (-0.8, 2.5) 0.67

New renal artery stenosis >70% 0.3 0 0.3 (-0.3, 0.9) 1.00



Primary Efficacy Endpoint Primary Efficacy Endpoint y y py y pΔ = -2.39 (95% CI, -6.89 to 2.12)

P=0.26*

Δ = -14.1±23.9P<0.001

Δ = -11.7±25.9P<0.001

Hg)

180 mm Hg 180 mm Hg

BP

(mm

180 mm Hg

166 mm Hg

180 mm Hg

168 mm Hg

Offi

ce S

BO

(N=364) (N=171)(N=353) (N=171)

*P value for superiority with a 5 mm Hg margin; bars denote standard deviations Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et al...Bakris GL. N Engl J Med 2014


Powered Secondary Efficacy Powered Secondary Efficacy Endpoint Endpoint Δ = -1.96 (95% CI, -4.97 to 1.06)

P=0.98*

Δ = -6.8±15.1P<0.001

Δ = -4.8±17.3P<0.001

stol

ic

159 mm Hg 160 mm Hg

mea

n sy

sm

Hg)

159 mm Hg152 mm Hg

160 mm Hg154 mm Hg

4-ho

ur m

BP

M (m

(N 360) (N 167)

24 AB

(N 329) (N 162)(N=360) (N=167)(N=329) (N=162)

*P value for superiority with a 2 mm Hg margin; bars denote standard deviations Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et al...Bakris GL. N Engl J Med 2014


Change in Office SBP by TertileChange in Office SBP by Tertileof Baseline Office SBP

)

<170 mm Hg 170 – 184 mm Hg >184 mm Hg

(mm

Hg)

-6.6-4.5

-9.8P=0 57

e S

BP

(

-13.8

9.8P=0.57

P=0 29

∆ O

ffic

-19.7P=0.29

-25.7

P=0.13



C l iC l iConclusionsConclusions• In a prospective, multicenter, randomized, blinded, sham

t ll d t i l f ti t ith t ll d i t t controlled trial of patients with uncontrolled resistant hypertension, percutaneous renal denervation was safe but not associated with significant additional reductions in office not associated with significant additional reductions in office or ambulatory blood pressure.

• These results underscore the importance of blinding and sham controls in evaluations of new devices.

• Further study in rigorously designed clinical trials will be necessary to confirm previously reported benefits of renal denervation in patients with resistant hypertension or to validate alternate methods of renal denervation.





Estudio Estudio EnligHTNEnligHTN IIEstudio Estudio EnligHTNEnligHTN II


Estudio EnligHTN IEstudio EnligHTN IEstudio EnligHTN IEstudio EnligHTN I


Estudio EnligHTN IEstudio EnligHTN IEstudio EnligHTN IEstudio EnligHTN I







TheThe VessixVessix™ Renal ™ Renal TheThe VessixVessix Renal Renal DenervationDenervation SystemSystem

Offi Bl d P R d tiOffice Blood Pressure Reduction


DENERVACIÓN RENAL Y RESISTENCIA A LA INSULINA

79


EfectosEfectos de la de la denervacióndenervación renal en el renal en el manejomanejo de de EfectosEfectos de la de la denervacióndenervación renal en el renal en el manejomanejo de de la la GlucosaGlucosa en en PacientesPacientes con HTN con HTN refractariarefractaria

• 25 Tratados, 11 Control• edad 56.9 ± 10 años

BMI 31 4 5 5 k / ²• BMI 31.4 ± 5.5 kg/m²• DM tipo II con medicación oral, n=15• ningún paciente en tratam con insulina• PA basal: 178/94 ± 16/13 mmHg• 5.6 ± 1.4 farmacos anti HTN

Mahfoud et al. European Society of Cardiology. 2010. Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014

ReducciónReducción del del IndiceIndice HOMA a 1 y 3 HOMA a 1 y 3 educc óeducc ó dede d ced ce O a y 3O a y 3MesesMeses siguientessiguientes a la a la DenervaciónDenervación RenalRenal

Grupo de tratamiento

ayunas

glucosa ( mg/dl)

ayunas

Insulin (mU/l)C‐peptido (µg/l) HOMA‐IR

tratamiento glucosa ( mg/dl) Insulin (mU/l)

Basal (25) 118 ± 20 20.7 ± 11.8 6.1 ± 3.6 6.1 ± 4.3

1 (25) 110 ± 14* 12 9 ± 7 3* 3 3 ± 1 5* 3 5 ± 1 8*1 mes (25) 110 ± 14* 12.9 ± 7.3* 3.3 ± 1.5* 3.5 ± 1.8*

3 meses (25) 106 ± 12* 11.1 ± 4.8* 3.1 ± 1.1* 2.9 ± 1.3*

*reducción significativa (p<0.05) comparada con la basalHOmeostasisModelAssessment-InsulinResistance (HOMA-IR) = (FPI x FPG)/405


CambiosCambios en el test de en el test de toleranciatolerancia a la a la ll l 3 l 3 i i ti i t l l glucosaglucosa a los 3 a los 3 mesesmeses siguientessiguientes a la a la

DenervaciónDenervación RenalRenal


CambiosCambios en status: en status: Diabetes (DM) Diabetes (DM) intoleranciaintolerancia glucosaglucosa (GIT) (GIT)

NormalNormal

Empeoramiento del estado diabético: (normal intolerancia glucosa diabetes)( g )

- Denervación renal: 0/25- Control: 2/11 (18%)

Mejora en el estado diabético: (diabetes intolerancia glucosa normal)

- Denervación Renal: 4/25 (16%)Control: 0/11- Control: 0/11


EffectEffect of Renal of Renal SympatheticSympathetic DenervationDenervation onon GlucoseGlucose MetabolismMetabolismi i P ti tP ti t WithWith R i t tR i t t H t iH t i A A Pil tPil t St dSt din in PatientsPatients WithWith ResistantResistant HypertensionHypertension: A : A PilotPilot StudyStudy..MahfoudMahfoud FF, , SchlaichSchlaich MM, , KindermannKindermann II, , UkenaUkena CC, , CremersCremers BB, , BrandtBrandt MCMC, , HoppeHoppe UCUC, , VonendVonend OO, , RumpRump LCLC, , SobotkaSobotka PAPA, , KrumKrum HH, , EslerEsler MM, , BöhmBöhm MM

50 pacientes con HTA resistente al tto37 a denervación renal simpática, 13 a control

Grupo de tratamiento

ayunas

glucosa ( mg/dl)

ayunas

Insulin (mU/l)C‐peptido (µg/l) HOMA‐IR

Basal (37) 118 ± 3,4 20.8 ± 3,0 5,3 ± 0.6 6.0 ± 0,9

3 meses (37) 108 ± 3,8* 9,3 ± 2,5** 3.0 ± 0,9*** 2.4 ± 0,8****

*reducción significativa (p<0.05) comparada con la basal** reducción significativa (p=0.006) comparada con la basal

( ) , , , , ,

*** reducción significativa (p=0.002) comparada con la basal**** reducción significativa (p=0.001) comparada con la basal

HOmeostasisModelAssessment-InsulinResistance (HOMA-IR) = (FPI x FPG)/405

Circulation. 2011 May 10;123(18):1940-1946 Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014

Guias ESH/ESC europeas del 2013Guias ESH/ESC europeas del 2013

◦ En caso de inefectividad del tratamiento con drogas la ◦ En caso de inefectividad del tratamiento con drogas la los procedimientos invasivos tales como la denervación renal puede ser considerada

◦ “cuando esta técnica es recomendada debe permanecer en manos de operadores experimentados “ 1 (Clase I C)en manos de operadores experimentados (Clase I C)

◦ la utilización de esta terapia ”debe permanecer y t i i t d hi t ió t i l”restringirse a centros de hipertensión arterial”

◦ cuando estos procedimientos se restringen a las dos cua do estos p oced e tos se est ge a as doscircunstancias mencionadas anteriormente de operadores experimentados y centros de hipertensión:

Clase I con nivel de evidencia CClase I con nivel de evidencia C.

PERSPECTIVASPERSPECTIVASPERSPECTIVASPERSPECTIVASMás de 40 dispositivos diferentes están en desarrollo actualmente para la denervación desarrollo actualmente para la denervación sinpática renal. ◦ Radiofrecuencia◦ Ultrasonidos◦ Radiaciones gamma



¿Qué HACER en el estado actual?¿Qué HACER en el estado actual?¿Qué HACER en el estado actual?¿Qué HACER en el estado actual?La DNR sigue teniendo un hueco en el tratamiento de este tipo de pacientes y no se ha p p yparalizado ni los estudios en marcha ni la comercialización de los productos existentes,Se debe realizar una selección adecuada de los pacientes que se pueden beneficiar de esta técnicatécnicaSe recomienda que las Unidades de Hipertensión reconocidas hagan el cribaje de los pacientes con reconocidas hagan el cribaje de los pacientes con verdadera HTA resistente al TratamientoEn España hay solamente 6 Unidades de HTA con p yel grado de excelencia, una de ellas la de este Hospital (Dr Robles)


Protocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUB

ó

CRITERIOS DE INCLUSIÓNHTA sistólica ≥160 mm de Hg (≥150 mm de Hg si diabetes tipo 2)≥3 antihipertensivos en adecuada dosis (incluyendo un diurético)Exclusión de HTA secundariaExclusión de pseudo-resistencia demostrada con una monitarización ambulatoria de presión arterial MAPA (media de p (TA > 130 mm Hg o media durante el dia de TA >135 mm Hg)Función renal preservada (GFR ≥45 ml/min/1,73 mm Hg)Arterias renales aptas mediante TAC o arteriografía:a a ap a d a o a og a a◦ No existencia de arterias renales polares o accesorias.◦ Diámetro ≥ 4 mm y longitud ≥20 mm◦ Sin estenosis de arteria renal significativa (≥70%)◦ Sin estenosis de arteria renal significativa (≥70%)◦ Sin angioplastia o stents renales previos.

Consentimiento informado


Protocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUB

CRITERIOS DE EXCLUSIÓNAnatomia renal ◦ Arterias renales < 4 mm de diámetro o < 20 mm de longitud.◦ Anormalidades hemodinámicas o anatómicas significativas de las arterias renales o estenosis

en alguna de ellas que interfieren con una cateterización segura de las mismasen alguna de ellas que interfieren con una cateterización segura de las mismas◦ Historia previa de intervención renal, incluyendo angioplastia con balón o stent◦ Múltiples arterias principales renales en cualquiera de los riñones

Tasa de filtrado glomerular < de 45 mL/min/1,73 m2Di b t llit ti 1Diabetes mellitus tipo 1Infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la inclusión el protocoloIntervención quirúrgica de cualquier tipo programada en los próximos 6 meses.Patologia valvular significativa en los que la reducción de la presión arterial puede ser perjudicialPatologia valvular significativa en los que la reducción de la presión arterial puede ser perjudicial.Condición médica adversa seria, que pudiera empeorar con la intervención a practicar (por ejemplo, patología vascular periférica clínicamente significativa, aneurisma de aorta abdominal, patologías hematológicas significativas ,etc…)Embarazadas o con posibilidades de estarlo a corto plazoEmbarazadas o con posibilidades de estarlo a corto plazo.Historia no resuelta de uso de drogas o dependencia del alcohol, o enfermedad psiquiátrica que impida un seguimiento oportuno del tratamiento farmacológico posterior.


Protocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBEvaluación de eficacia

Reducción de la TA en consultaReducción de la TA medida durante 24 Reducción de la TA medida durante 24 horasReducción en la dosis/número de Reducción en la dosis/número de medicamentos antihipertensivosEventos cardiovasculares (Muerte Infarto Eventos cardiovasculares (Muerte, Infarto de Miocardio, Ictus, nuevas arritmias)


Protocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBProtocolo de DNR en el CHUBEvaluación de seguridad

Procedimiento:◦ Disección arterial, perforacion, necesidad de , p ,stent.

Largo plazo:◦ Estenosis de arteria renal◦ Desarrollo de patología nefrológica


PROTOCOL DESIGNInclusion Procedimien

to1 mes 3 meses 6 meses 12 meses 24 meses 36 meses

Evaluaciónclínica

x x x x x x x xclínica

Análisis(Bioquímica, hamatológico,

x x x x x x x x

hamatológico, orina)

EcocardiogramaTT

x x x x x

MAPA x x x x x x

Angiografiarenal

(TAC RMN

X x x

(TAC, RMN oinvasiva)

Análisisespeciales

x x x

(Cistatinac, BNP, etc)

Resumen de actuacionesResumen de actuacionesSeminario Hospitalario CHUB. junio 2014

VIDEOVIDEO

Cómo se realiza la denervación Cómo se realiza la denervación i áti l tái áti l tásimpática renal percutáneasimpática renal percutánea


Cuestiones a resolverCuestiones a resolverCuestiones a resolverCuestiones a resolver

Necesidad de conocer los respondedoresNecesidad de conocer los respondedoresValoración de nuevos dispositivosResultados de los numerosos estudios que están Resultados de los numerosos estudios que están desarrollándose actualmenteValoración de la mejora de otros parámetros j pdistintos al de la HTA:◦ Resistencia a la Insulina

I fi i i dí◦ Insuficiencia cardíaca◦ Apnea del sueño◦ Etc….


Documents

Denervación Simpática Renal en Renal en pacientespacientes ... · ↓ flujo sanguíneo renal 13 Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014. Seminario Hospitalario CHUB. junio 2014