“De la compuşi naturali la analogii lor şi spre evaluarea preclinică

a noilor compuşi cu proprietăţi antituberculoase”

Director de proiect: dr.hab., prof. Fliur Macaev

Programul de Stat „Design-ul substanţelor chimice şi dirijarea arhitecturii materialelor pentru diverse aplicaţii”

Conducător: acad. Gheorghe Duca

Tuberculoza Tuberculoza este una dintre

cele mai periculoase boli infecțioase care ucide anual 1,5 milioane de oameni din întreaga lume.

Prevalenţa estimată a tuberculozei (toate formele) în Republica Moldova și România este printre cele mai ridicate din UE și țările Parteneriatului estic, ajungând la 234,1 și 144,6 cazuri la 100 000 de locuitori, respectiv.

Data from the: European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2013. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2013

Generalităţi privind situaţia tuberculozei

în Republica Moldova, 2012

În cursul anului 2012 în Republica Moldova au fost înregistrați

4682 pacienți de TB, dintre care

3952 cazuri noi, ce reprezintă

71,9% din toate cazurile notificate. Din toți pacienții nou înregistrați,

43% sunt infecții rezistente – MDR TB (multirezistentă ), XDR TB

(rezistență extinsă)

• Scopul principal al proiectului este obținerea compuşilor noi cu proprietăți antituberculoase, toxicitatea redusă şi activitatea crescută față de tulpini multidrog rezistente şi cele cu rezistență extinsă.

Organizaţiile participante în proiect:

Institutul de Chimie (Laboratorul de Sinteză Organică) sinteza și extracția din materia primă vegetală a compușilor cu

activitate antituberculoasă

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie

”Nicolae Testemițanu” (Laborator Evaluare preclinică a medicamentelor al CŞDM) evaluarea profilului farmaco-toxicologic al noilor compuşi cu

proprietăţi antituberculoase (studii de toxicitate acută și studii de

toxicitate cronică) Institutul de Ftiziopneumologie "Chiril Draganiuc“ (Laboratorul Microbiologia şi Morfologia tuberculozei) investigarea potențialului antimicobacterian al noilor compuşi

Obiectivele specifice ale proiectului: -sinteza şi caracterizarea fizico-chimică a derivaților 3-amino-2-chinazolin-4-(3H)-onelor,

analogi ai alcaloidului Triptantrină cu potențialul antituberculos înalt; - obținerea şi caracterizarea fizico-chimică a

alcaloizilor Brevicarină şi Brevicolină cu potențialul antituberculos înalt;

Obiectivele specifice ale proiectului: -sinteza şi studiul compuşilor complecşi de incluziune ai ciclodextrinelor cu compuşii sintetici şi naturali obținuți; - testarea activității şi a toxicității tuturor compuşilor şi complecşilor obținuți.

Sarcinile propuse pentru etapa I

• Sinteza derivaţilor de chinazolinonă ca

prototip al alcaloidul Tryptanthrin

• Extracţia alcaloizilor Brevicarina și Brevicolina

Realizări principale În calitate de prototip al acestui compus a servit alcaloidul Tryptanthrin, extras din planta Strobianthes cusia (Acanthaceae), originară din China, pentru care a fost demonstrată acțiunea antimicobacteriană.

CO2H

NH2

CO2Me

NH2

MeOHH2SO4 (cat)

78%

CONHNH2

NH2

NH2NH2EtOH

98%

DTMT (disulfura de tetrametiltiuram)DMF

90%

N

N

S

N

O

SH

CH3CH2CH2BrK2CO3

90% N

N

S

N

O

S

T.tp. 22-240C

T.tp. 1220C

T.tp. 1120C

Acid ortoaminobenzenic

Extracția din materia primă vegetală a compușilor cu activitate antituberculoasă, alcaloizilor brevicarina și brevicolină, a fost realizată conform metodei brevetate de membrii grupului :

NH

N

N

NH

N

NH

BrevicarinLD50 375 mg/kg

anti-TB

BrevicollinLD50 146 mg/kg

MACAEV, F. şi al. Procedeu de obţinere a brevicolline – bază din rodoz (Carex brevicollis D.C.). Brevet de

invenţie MD 4146. 2011-02-04.

MACAEV, F. şi al. Utilizarea 1-methyl-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos.

Brevet de invenţie MD 4009. 2012-01-31.

Alcaloizii din grupul brevicarinei se conţin în planta Carex brevicollis DC (familia Cyperaceae) răspândită în Codrii Moldovei

Promovarea imaginii AȘM 04.03.2014 - Interviul realizat de TV Publika pentru emisiunea de știri

26.04.2014 - Interviul realizat de TV Moldova-1 pentru emisiunea Știința și inovare

02.09.2014 - Întâlnirea cu reprezentanții Institutului Național de Alergie și Boli

Infecțioase, Institutului Național de Sănătate (NIH), SUA:

Michael Tartakovsky CIO & OCICB Director, National Institute of Allergy and

Infectious Diseases, National Institutes of Health, USA

Alexander Rosenthal, Chief Technology Officer OCICB, NIAID, NIH, USA

Andrei Gabrielian, Project Manager, OCICB, NIAID, NIH, USA

Lista publicaţiilor ştiinţifice 1. Macaev F., Boldescu V., Pogrebnoi S., Duca Gh. Chalcone scaffold based

antimycobacterial agents. In: Medicinal Chemistry, 2014, 4(5), p. 487-492.

2. Boldescu V., Macaev F., Duca Gh. Role of cyclodextrins in new antimycobacterial

compounds. In: Abstracts of Communications of the International Conference

dedicated to the 55th anniversary from the foundation of the Institute of

Chemistry of the Academy of Sciences of Moldova, Oral presentation, 28-30 mai

2014, p. 31.

3. Pogrebnoi S. Synthesis of miconazole, econazole, and their nitrogen analogues

using ionic liquids. In: Abstracts of Communications of the International

Conference dedicated to the 55th anniversary from the foundation of the

Institute of Chemistry of the Academy of Sciences of Moldova, Oral presentation,

28-30 mai 2014, p. 49.

Concluzii

• Au fost obținuți și trimiși la evaluarea biologică 5 derivați ai chinazolinonei

• Au fost extrași și trimiși la evaluarea biologică alcaloizii C.brevicollis D.C. brevicarina și brevicolina

• Au fost publicate 1 articol şi 2 teze la conferințe internaționale pe baza prezentărilor orale.