Danish summary Y

(Dansk resume)

Formilet med denne afhandling har varet at belyse nogle betydningsfulde immunologiske mekanismer i patogenesen ved kronisk lungein- fektion med Pseudomonas aeruginosa hos pa- tienter med cystisk fibrose (CF). Den vedvaren- de tilstedevzrelse af bakterier i lungerne induce- rer et kraftigt immunologisk respons hos patienterne, bide lokalt i lungerne, samt syste- misk i form af store maengder cirkulerende spe- cifikke anti-P. aeruginosa antistoffer. Vores ar- bejde er koncentreret om de antistoffer, som er rettet mod lipopolysakkarid (LPS)-delen af bakterien. Vi har vist, at der udvikles antistoffer mod alle tre dele af LPS molekylet; lipid A, x o r e sukkercc samt overflade sukker-kader, hos disse kronisk inficerede patienter. Immunglobu- linerne er bide IgA, IgM og alle fire IgG sub- klasser. De er ti1 stede bide systemisk og lokalt i lungerne. Vi viste, at et hrajt niveau af IgG2 anti-lipid A antistoffer i serum frar diagnosetids- punktet for kronisk P. aeruginosa lungeinfek- tion er positivt korreleret ti1 udviklingen af dir- lig lungeinfektion.

Vi piviste immunkomplekser (IC) i sputum fra kronisk inficerede C F patienter, bestiende af P. aeruginosa LPS og immunglobulin af bide IgG1-4, IgA og IgM. Vi har ligeledes vist at CF patienter med kronisk P. aeruginosa lunge in- fektion har en strarre mangde af cirkulerende IC sammenlignet med ikke kronisk inficerede CF patienter. Tilstedevarelsen af IC indeholdende LPS i sputum er positivt og signifikant korrele- ret ti1 maengden af cytokinet tumor nekrotise- rende faktor a (TNFa) i samme sputum prarve. TNFa er en meget potent inflammatorisk medi- ator, som stimulerer celler ti1 frigivelse af flere cytokiner og bl. a. via denne mekanisme tiltrak- ker neutrofile granulocytter (PMN)s, som frigi- ver proteolytiske enzymer og vavstoksiske ilt- radikaler. Vi milte hraje koncentrationer af bide TNFa, interleukin (1L)-la, IL-lp, IL-6 og IL-1

receptor antagonisten IRAP i sputum fra infi- cerede CF patienter, men i serum var den tilsva- rende cytokin koncentration lav eller umilelig. Relativt harje IRAP koncentrationer i serum frar diagnosetidspunktet for kronisk P. aeruginosa infektion var signifikant korreleret ti1 udviklin- gen af diirlig lungefunktion.

Vi fremstillede IC in vitro af oprenset P. aeru- ginosa LPS og hyper-immunt serum fra kronisk inficerede CF patienter. Den biologiske aktivitet af disse IC blev derefter undersragt i to forskel- lige assays. Resultaterne af disse forsarg viste, at LPS alene inducerede frigivelse af TNFa in vi- tro, men IC lavet in vitro stimulerede celler ti1 frigivelse af strarre maengder TNFa end LPS alene. I modsaetning ti1 LPS alene var vores IC praparationer ligeledes i stand ti1 at stimulere PMNs.

Vi konkluderer, at P. aeruginosa LPS er bio- logisk aktivt, og at der foregir en IC dannelse mellem LPS og anti-LPS i lungerne hos kro- nisk P. aeruginosa inficerede CF patienter. Disse IC er biologisk aktive og bidrager ti1 pa- togenesen bag CF patienters lungesygdom ved at stimulere det cytokine netvark samt ved ak- tivering af PMNs ti1 frigivelse af vavstoksiske mediatorer. Hindring af IC dannelse i lungerne hos disse patienter vil muligvis haemme udvik- lingen af den kroniske, inflammatoriske til- stand, som frarer ti1 radelaggelse af lungevavet og dermed en dradelig udgang af sygdomsfor- lrabet. Dette kunne vare opstart af intensiv antibiotisk behandling allerede ved en stigning i parakliniske parametre, som IgG2 anti-lipid A og IRAP, selv om bakterien ikke pivises p i dette tidspunkt.

Vores resultater viser ogsi, at LPS er en be- tydningsfuld faktor i patogenesen ved det in- flammatoriske respons karakteristisk for kro- nisk P. aeruginosa lungeinfektion hos patienter med CE

25