Upload
sakari
View
213
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
���������� ��� ������� ��������� �� ������������������ ������
��� �������� � ��������� �� �������� ��������� �������� � ��������� �� �������� ������������ �� ����� ��������� �� ���� ���� ����������������� �� ����� ��������� �� ���� ���� �������������������� ���������� ���������� ��� � ������������������ ���������� ���������� ��� � ������������� �� ��������� ���������� �� ��������� � �������� ����� �� ��������� ���������� �� ��������� � �������� ������ �� ��������� ����������� ���� ���� ����������� �� ��������� ����������� ���� ���� ��������� �� �������� �������� � ��������� ���������� �� �������� �������� � ��������� ����������������� ���������� ��� �������� ������������������� ���������� ��� �������� �������������� � ����������� � �������� ��������� � ����������� � ����������� � �������� ��������� � ����������� �� ��� ��� ������ ���������� � ��������������� �� ��� ��� ������ ���������� � ��������������� ������� ���� ���� ������� �� ������������� ������� ���� ���� ������� �� ������������������ � ����� ��������� �� �������� ���������������� � ����� ��������� �� �������� ��������������� �� ���� ����������� � ���� �� ������������������ �� ���� ����������� � ���� �� ������������������� �� ������ �� ��� �� ���������� ��������������� �� ������ �� ��� �� ���������� ������� �������� �������� ������������ ��������������� �������� �������� ������������ ������������������������ �� ����������� ������ ������ ����������������� �� ����������� ������ ������ ��������� ���� ��������� ���� �� �� �� ����� �� �������� ���� ��������� ���� �� �� �� ����� �� ����������� ������ �� ���������� ������ ������� ��������� ������ �� ���������� ������ ������� ��� �� ������ �� ���������� ������� ������ ������ �� ������ �� ���������� ������� ������ ��������� ������ ��� �� ��� �� ������� � ������ ���������� ������ ��� �� ��� �� ������� � ������ �������������������
!�������" ������ ������� ���� �� �� ������������ �� �������� ���� ��
������������� ����������� ���������� �� ��� ������������� ����
� ���������� ���� ����� ��������� �������� ��������� ���� ���� �����
�������� ������� ����� ���������
��� ��� ���� ��� ��! "
�����������
��� ������ �� ������ ������� �� ��� � ���� �������� �� ��� � � ���� ����� ���� ��� ��� � �� ���� ��� ���� ��� � ����� �� � ��� � � ���� � � ������� ���������� ��� ���� �� ���� ��� �������� ������ ��� � ���� ������ ����� �� �� � ��� ��������� ������ � ��� �� ������ ���� �������� ��� ��
������ ��� ������� �� ���������� �� ������ � �������� � ����� � � ���� ��� �� �� ���� �������� ����� ������� ��� ���� �� �� � ����� ��� ������������� ��������� �� !� ���� ���� "#$%������ �� �� �� �� ����& ������!��� �� ����������� ���� �� � �������� ������� ���������� �������� ��� ������ ����� ����� � � ���� ������� � ��� �� � � ����� �� � ������� �������� ���� �� ��� ����� ������� �� ������ ���� ������� ������ � ���� ���� � ����� � �������� �� � � �� � ������� ��� ������ ������ ���������� �� ������ � � ����� ��������� �� �������� ����� �� ����� ���� � ������ ����� � ����� �� ����� �� ������ ��� �� ������ ��� ������� �� ��� ������� ������ � ���� � ��� ����� ������ ��� ��� � � � ����� ���� �� �� �������� ������ ����� ��� #��������� �� ������ � ������� ������� �� ���� ������� �� ��������� ��� �� �� ��������� ������� ����� ��� ������� ���� � � ����� �������� ��� ������� �� �� �� ��������� ���������� �� ������ � ������� ������� ����� � ���� � ������� ' � ���� � �� �� � �� ������� ���� ������ ��� ������������ ���� ������������� �� ������ � �������� �� ������� ����� ��� ����� � ����� ��� �� �� ������ ���� ��� � � ������� ���� � � �� �� �� ���� ��� ������ � �� �� ��� � ���� � ���� ������� ���� �� ��������
���� � �� ��� ��� ����� � � �� ����� � ����� �
� �������� ����������� ��� ������ �����
(�� ��� ���� ����� ������� �� ������ ��� ���� ��� �� � � �� ��� ���� ���� � ���������� ���� ����� �� ��� ����� � ���� ����� �� � ��� �� #� ���� � �� ����� �� �%)*+,&�-������.� �� ���� ���� �%/*00&�"��� ������ �� ����� ���� �� �%++*00&�1���� �� ���� ��� %(�� +&%+&� 2��� ����������� ����� ���� �� ��������� � ����� ���� ������� � �� ������� � � � ���� �� ������ � �� ���� ���� �� �� ����������� ���������� ���� ��� ����� �� ��������� � ����� ��� ��� ����� � �� ��������� ����� � ��� ���� ���
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ���������56' +3�+3)3738)9:)/3:+330+8:: ����� �� �������� �
� $1;'1� �$�'#<1 �
+=0
(�� ��� 5�� ������� " ����� �� >���� � ?��������@ ��� � '�������� �� @������� A��������� #���� � @���� ��A��������� @�������� @�������� (��� ���������������� B � �� C������ � < �� ��� #��������
� � ?�������� @A#@ < �� ��� 5� �������� @������� ��A���� @���� � ?���� "- ,33� %@ ��� ���� �� :� ,�� D�&�('2�3330/ @AB @�������� (��� ��� ( �E �:9)�/�+/+0=8))� 1�� ��EB � ���C������ F����������
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
������� �� ���� ����� ��� ����������� ���������� ��� �� ����� ����� �� ������ � ���� � � � ���� ���� ���� � �� ��� �� ���� �� ��� ����� �� ��������� � ���� �� � G 033 �� ,3� �������������� B � ��� �� ���� ���� ��� �� � ����� � ���� � ���� �� � ,3 ��� ����� ��� � �� �� �� � ��������� �� ���� ���� ������� �� ���� ����� �������� ����� 033 %(� >����� �� ����� � ������� ����� 033:&� � ��� + ���� ��� ��� ����������� ���� ���� �� ���� ��� ������ � � ����� ��������� ���� �� ��
�� ����� ���� ���� ���� �� ��� �� ���� �����E ���� ���� ������� ��� � ������ � ��������� ���� � ���� ������� '� -������.��� ���� ���� �� ��� ����� ������������ ������� �� ���� ��� � ��� �������� ��� ������ ������� ��� �!� ������ ����� �� ���� ��� ��� �!������ ����� �� �������� ������ �� - ����� 6����
������� ������� ����� %�"�#$ �"%#$ &'(#$&')#$ &'"#& �� ���� � ���� �� ����� � ����������� �� ��� � �� � �� ��� "��� ������ �� ����� ��� ������� �� ��� (�'*�(%+ ���� ���� ������������ �-< ���� ������� �� ����� ���������� �� ������� ����� �� �� � �� ��� � �-<������� �� ���� ���� ���� ��� ���� ����� ������ � ������ ������� ���� � ���� ��������
)��������, ���� 033 �� ���� ���� �� ���� ��������� ��� ������� �� ������ � >�� ����� �� ���� ���� �� ���� ������� � ���� �� ��������� � % ���� ������ ������� &� ��������������� %������� ���� �� �& � ����� ������ �%� ���� �� ������ �& �������� %� ��� +&� ���������� ������ � � ����� ������ ���� ��� ����� ���� ���� �� � ��������� �� � ��� �@6 �� ������ ��� ����� ���� � ��� � �� �������� %0&� '� ���� ������� � ����� �������� �� �%)*0+&%!00*!00&-'.�/+*�(0�1&+2� �%+9*+8&%!00*!+0& -3�%*'�'�2� ���%+=&%�+:!00& -�(0(*�!4++2$ ���%++!0:& -�%%2 ������� ��
5������� � �� ����� �� �� �� ���� ����� �� ���� �� ������ � ��� ����� �������� B� �� �������� ����� ��� �� ������� � ���� �� ����� %���1���� ���� ������ � ���� ������ ��� ��� ����� ��� � ������ ��� � ������ ������� ���� �� �� ���� ���� ����� �� �� �������� ��� � �� �� ���� � ����� � >����� ����� ����� � �� �� ���� ��� �� � �� ��������� ������� ��� &� ��� ��� ����� ������ �� �������� �� ����� ����� �� �������� ����� ����������� ��� ����� ��� ������ �� ������ �� ��� ��� ���� �������� � �� ���� ������ ���� ���� ��
� � � ���� �
� ��� ������� �������� � ��� ������������������������ �� ����������� ������������������ �� �������� ������ ������ ������ �� �� ������ ��������� �� �������������� ��� ���� ������ �� �������������� � �������� �� ������� ���������� ���� ������ ��������� �� ���������� �������� ��������� �������� ��������� ���������� ����� �������� ��������� �� �������� ������ �������� �� ���� ����������� �� ��������� ��������� �� � �� ������� ����� �� ������ �������� �� ��� �� �� ������ ������� ������� � ������� �������� ��������� �� �������� ������ ��������� ������� �� ��������� ��� �� �� �� �������� � ������������ �������
Figure 1. Ewing 11;22-translocation and the FLI1/EWSR1 fusioninduced by it can be detected by karyotype analysis (A), in situhybridization (B), and reverse transcriptase polymerase chainreaction (RT-PCR) (C). A: Translocated chromosomes 11 and 22(arrows) from the karyotype analyses. B: Chromogenic inter-phase in situ hybridization. When two-color probes are preparedaround the EWSR1 gene in chromosome 22, splitting of the probesignals indicates the translocation. Normal chromosome 22shows double signal (two dots) in an array (bottom, on the rightside), whereas separate split signals (arrows) indicate thetranslocation. C: The FLI1/EWSR1 fusion product by RT-PCR isvisible on lanes 1, 2, 5, and 6, but not on lanes 3, 4, 7, and 8. Lane9 is a size marker. Reproduced from Current DiagnosticPathology 2002;8:338–48, by permission of Elsevier Ltd.
>6<1#A<�$ "��@6<6?H '2 #�2#1$ +=:
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
����� �� Examples of morphological findings, and clinical and therapeutic features associated with cytogenetic and molecular geneticchanges in various cancersa
Abnormality/Gene(s) Cancer type Subtype, clinical and therapeutic features
������� ���� ����� ��� ����� ������ ��������������������������� ������� �� !�������" ���#� $�"�����������������%� ����� � !������� �&�'���(����"��� )���� ���� "��� ���������������� �� *�"�������������� �����'������� ���� ���#��������+����������� )������( #��� ��������&�" �����������������,� � ������ !- .������ �����"� �/ �&���'�"(�����
0������� �� "&����&����(��%������������� ������������ ��������� ! ��1���" "��� '���� �(����� �� *
�(��&���" /�������2 ��#& ���1�"(��"���� 3""��� ����( � �/���4�#� '���5 �% ���&�� ���� ���#����
��� !- 0������� �� "&����&����(�������� -6) ����(�����2 7 ������( /�����
���"��"(��" ����������� �&���'�"(�� "����&(����'������ ��#�1��(�"(���
�����%���������� �������� ! 0��"���� ������&����'����&������,� ��������%� ������� !- .������ �����"� �/ '����&������,��%��������%�� 3���( !���"��"������8��%� �� ��8���� ����������� ���������� �� $�"�����8��9����������� $&(���� ��������( "��"�����8� !- 0������� &�����&�#��: .����4
�/�"����: ��#& 5&��� "��� "���:���� ���#����
��4 �������4 �8 ���� �+� !- .������ � ������� 5��&"&����&����(����������"����( ���1���� ���""�������� ����#� �;������:���� ���#����
����8������ !����"(��" ����� ���� ���#������+��%����%����� �������� ! � �4 �� -����( *��1���<� �(��&�����+��,���������� ������� �� ����������� !- -�' =�(�&���&�#�"(�������+������������� ��������� �� �!��������4�!������
!- -� ��1���" ������ ����"���� �&� �(��"���(
�� ������������� ��������"�� ��������� !- -��� ��%���������� ������ �� )���� �(��&�"(��"�� ��,����������> )1� *���� "��� "��"������ �������%����� ������� �- 4 ! ��1���" "��� '���� �(����� �� * �(��&���"
/������� � ! : ?�����'��������������94�%�� -����&������ -����&������ ��: ����"��"���� �/ �&� ��#������%���������� ��������# ���������� �� -���� "���2 ���� ���#����������+���������� ���������� �� -! $2 0������� �� ������"���� �������� �/
�$%&'()*'+$, -.%(,&�����������%����� �����/�� =5�#<� ���"��� 6�//������� ���#���� � ����� ���� "��� ����������������� ��������� !- .������ � ������� 5&� &��� '�� �;����� ��
��������&(�����;������������� � ���� ���#������������012$,(13 ������"��� ������"��� 4$,313 ��������������%�� � ���� ���#�������%���� ���������� �� $�"������%�������� �� *�"������%��+���������� ��������� �� -����( /����"����������8���������� �������� !- -� 6?�2 !$0!���������: ���� ���#��������,��������� ��������� !- -%=3 =�����&����2 -��������@�# �� "����� ������
�(���� ���� "���� �&� �(��"���(�����8��������� *����� "��"���� ���"������������������8����� �����'������� ���� ���#����������8������5�� � ���� ���#�������8������������� � �������� 6������A'�����"��� 6��#���������������� �� *�"�����B��+���������� ������#��� )(����� ���"��� 6��#��������������� �?)$ ?�����'���������
�6������� �����# � ���: 3��� �""��� �� �������� ���� �/ ��"����� "&��������� �'�������� � ������� ����#�"��� �� &���2
555:�/�'��#�:/������"��"&���"�"��!������� �� &���2555:�/�'��#�:/������"��"&���"�"��: ! C �"��� �(��&�'�����"
���1����� !- C �"��� �(����� ���1����� ��� C �����A"����� !$0! C ��������������� �"��� � C "&���" �(��&�"(��" ���1�����
�- C "&���" �(����� ���1����� 6?� C ����������� �������"���� "��#������� ��� C ������� �"&��������� �������� �����#��
��� C ������&�� �6�! "��( ��'�� ������ �� C ������� �"&����������� =3 C ������&����� �?)$ C #������������� ������� ������
C ����&���#�" ��'�(�� �/ ! � - C ����&���#�" ��'�(�� �/ !- � -! $ C��"��� ����"����� �(��&���" ������
-6) C�(����(�������" �(������ � C ������"���� �"&�����������7 C ������( �5&��� "&�������� �����#��
��� C ���"��'�@��4 "("���&���&�����4 ��"������:
+=, C2AA�'<�
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
������ � �� ���� %��� �� ���� ����&� ����������� � ����� �� � ������� � ������� �������� ��� ����� %:& %� ��� +&�
3��������, > �� ��� �� ���� ���� �� ��� ������ ���� �� � � �� � ����������� �������� �������� ���� � � �� ������ ��� ������ ��� �������� �� �� ����E ��� ������� ������� ���� ������� ���� ������� � ������ ���� ���"��� ������ ������� �� ���� � �� �� �� ��� �� � ��� ����� ����� �� ��� ��������� �� ��� � �<< % ���� ������� ���� ������� & � ���������� �������� ��� �� �%+0E0+&� '� ����� �%+9*+8&�� �� ��� ���� �� ����� ��� ��$� % ����� ��������� ���& ��� ������ ��� ���� ���� ��������� : ����� �� ������ ��� � �� �� �� ������ ��� ��� ������
�������5 ������ ������6 ���75 �� �(%+*(�'������ 7�����, "��� ������ �� ���� ��� ������������� ������ ������� %#><& ��� ����������� �� ��������� �� ���� ��� �� ������������ ��� ���� ���� �� �� ��� ���������� � �� �� ������� � ������ ������ ���� ������ ���� �� �� � �������� ��� ������ ��������� %,&� '� � � ��� ���� ���� �� � ��� �(%*(�' ���� ���� ������� �� /*00 �� ���� ��� ���� ������� �� ����� ������� ��� �� ������� � ������ ��� �� �� � ���� � �� ��� � �� �-<������� '� ����� %B�'98+� ?������� ?�������& � ����� ������� � �� ����� �������� ��� �������� ���� ������� ���� � � ���� ��� ���� ��������� �� � ����� #>< � ������ � ������ � ������������ ��������� ��� �� � ����� ���� ��� ���� ���� �� � � �������� ������� ��������'� ����� ��� ����� �� ��������� ���� � � ���������� #>< � ������� ��� �������� ������� � ��� ��� ��� ����� � � ������ �� �� ���������� �� ���� � ���� " ������ ���� �%/*00& �� ����� ��� ��� �� � � ������ �� ��� ���� ��� 1�������� ������ �� � �� �>< % ���� ������ �������� & � ������ ���� 3)"0('*8&9 ���� ���������� � ��� �� ������ ��� ����� %9&� ��� ������ �� ���� ���� �� � ����� �� �� ���� ���� �� � ����� ����� �� ��� �� :33� �� ���������� ������������� � ��������� ��������� �� �� ������ �� � �� �������� ������ � ���� ���� � � �� ���� � ��� ������� � ������ ���� ������� �� ���� ���� '������� � � �� ����� ���� ������� �� ��� ��� ������ � �� ������� � ����� ���� ��� �� � ������� ������ ������ � ����� �� ��� ����� ��������������
��& ������ ��� ������6 ������
�� �������� ���� �� ����� � ������� ��� ���������� ������ � ����� ��������� ���� � (�'+*�(% ������� ���� ������ ������� #><� ���� ����
� � �� ����� ������� �� � ���� �� � ����������� ����� � ����� %?'B�& ���� ��� ���� �� ��� ��&����� ��� ������ �� � ���� �� ���� �� �� �� �� �� ������� �������� �������E ����� ���� ������ ��� ��� �� �� ��� � ���� ��� ��� ��� �� ����� � 83I � ������ ���� ��� ++ ��� ��� �� �����& ����� 1�������� ������ ��� � ������ ����������� �� ��� �� � �� ��� � ������ �� ������� �������� �� ��������� ����� %+9&� ���� ��� ����� ����� ��� �� � � ���� �������� ������������ ������ ��� ������� ��� �������� ��� ����� �� ���� ?'B�� �� � � �� ��& ��� ����% ��� :9I& � �� ������ � ��� �� ����� ��� ������� $������� @������� �� �� ������� ��� �� � �� ������ � ��& ��� ����� ��� ���� �� 3)"0'�� �� ����� � ��� �� ��� � ��������� ?'B�� ���� � ��& �� 3)"0'� �� ���� ��� ���������������� ���� ����� �� ?'B� %+=&� '� ��� ��� ��� ���� ������� 3)"0'����� ��� ?'B�� �� ��������� �� ��������� � �� �� ������� ����� �� �������� "5?($� ��� �� �������� ������� ��� ����������� � ��� �� �� ���� ����� ���� �������������� ��� �� ����� ���� �� ��������� � ����
)�� ��� ���� ��7�:������
2������ � ������ � �� ���� % ��������& ����� � ���� ������ � �� ���� ���� � ��� 52���� ������ ���� ���� �� ����!������ ����� �� ������ ���� ������ ������ '� ������ � ����������� � �� ����� �� ���� ������ � ����� ����� ������ ��������� ��� �� ����� �� ������ ������� ������ ���� ������ @��������� �� ����������� � ������ %���& �� ����� ������ ��������� %����& �� ������� ������� � �� �� ����� �� �� ��������� ����� ���� � ����� ��� �� � ���� ��� ���������� �� ����� ������ � �� ����� ��� ��� ���� ������ � ������� �� ���� ��� � ���� ����� ����� �� ������������ ���� ������ ���� ��� ���� � � ��� �� 03� � +33��� ������ ��� ��� ���� � ����� ������ ��� ���� �������� ��� �� � � ��� � ��� �� ������� �� �� �� �� ������������� ���� � ���������������������� ������������ �� �� ����� ����� � +33� 1 �� ����� ������ �� ���� � � ��� ����� ����� ����� �!��� ������ � ������ �������� ��� � #�� � ���� ������ ������� ���%#?@* ��������� � ���& �� ������ ����� � ������ ������� ������ � �� � �� ���� �� �� ������������� -� ����� #?@ �� � �� ���� � �� ����� ��������� ������ � ������ �� ��� ��� �� ������� +8 �� ��� �� � ����� %=&� A���� �� �������� �� #?@ �� � �� ������� ��� �� � ���� ������ � ����� ������� �� ��� ������� ��� �������� ��������� ������ ���� � 8'((1$ &;31�� ������� ������ ������ 1B�� %8&� 6�� ��� 1B�� � �� ��� ���� ����� � ���333+'+( %)�'33��1& ���� %)&�
>6<1#A<�$ "��@6<6?H '2 #�2#1$ +=9
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
���� ���� �� ��!������ �� ��� ������� ��� �������� ������������ ���$2� �� ������� ����� %/&�$�� �� ���� �� ��� ������� ����� ���� ����������� ������ ���� ���� � ��������
��� ���� ����� ������ ��� ���������� ������� � ������� �� � ����� ������� �� �� �������� ��� +8! ������ ����� ��� � ��� ��������� � �� �� � � ������ ��� ��� �� %����������������& ���� �� � ������� ������ ��� �� �� ��������� ����� �� ������� �� � � ����������� �� ���� ������ ���� ��������� � ���
����� �� ������� ������� �� ������� ��������� �� ��� � � ����� ����� %+3&� 6�� ������ � �������� %����E77��������������7���7���J� �� �����& ����� �������� ������� �� ��� /3���� �������� �� �� ��� �� ��� �� � +=�333 � ����
������� <����� 6�����, '���� �� 52� ��������� �� ����� ������ ��� ���������� ������ ������ ��� ��� ���� ��� ���� ���� ����������������� ������ ����� � � � �� 52� ��������� �� ����� ���� � �� � �� ������� ������� ����� ���� #?@ � � �������� ���� �� �� ��� ��� ������� ���� �� � ���� �� � �������
)��������� ���������, > �� ����� � �� ����� �52� ��� ������ �� ���� %+3� ++&� B������� ����� ���� ���� �� �������� � �� ������ (� �� ������������� � �� ����� ������� � ���� �� ����� ���������� �� ���� ����� ��� ���� � ��� �������� 52� ��� ������ ������� ������������ ���� �� ����� �� ���� �������� �� ��������� �������� ��� �� ����� �������� �� ���� �/3I � ��� %+0&� ������ �� ���� �� ���� ��������� ��� <����� ���� E +0! ������� ����� � ����� ��� �� ���� �� ���� ����� ���� ��� ����� �� ���� %+:&�
3��������, �� �������� ���� � ��� ������ 52� ��� ������ �� ���� �� ���� ��� �������� ���������� (���������� ����� �� �������� ������� 52� ������ ���� � ������� ���� ������ ����� ���� � )!0,7�!�$ 8�+078"0'$+8!+078'((1$ 0�0,7�!�� �� +8!+07&;31� �� �� �� �������� �� ���������� ������� ����
"��� ��7�:����� ��� ������ ������, �� ��� ��� � %@���������& ��� ����� �������� 8'((1 %48'�1& ��������� %+,&� �������� � ��� ������� ����������� �� � �� 1���� � ��������� 8'((1���������������7 ������� ��� �� � ����� �� ��� ��� ����@��������� ������� ���� �� ��� ���� ��� � ������ ������� ��� ��� � �� �� �� �� � �� �������� � �� ������� � 8'((1� ������ ���� ����� ��� ��� �� �� �� �� ��� ������� @����������� ������
'� ������ � �� ��� �� � %@���������& ���� ����� %?������&� ������� ���� ������ ��� ������������ ���� � ��������� %&;31� �������� �
+8!7&;31� ������ ���2 %+8& �� K5+):/ %'����� �* �������� ��� ������� � ����� ��� ������� �8�78"0' ������ ���& %+)& �� ��������� ������ ���� ��� �� ��� ���� � �������� ���� �������� ���� ��������
%��� �� ������ ������
>������ % ������ ���� �������&������� �752� ��������� �� ��� � ���� ������� � �� ���� ���� �� ��� � ��� � ���� � ��� ������� � ���� �� $�������� ������� �� ���������� ��� ����� � ���� ����� � �� ��� ���� ������� ��� ��� �� ����� ��������� ���� ��� ��� � ���� ����������� 52� ����� �� � ����� ������� B���� ����� �� ���� ����� �� ���� � ��� �� �� ��������� � ��� �� 52� ��������� � � ������ � ����� �� �� ������� � ���� ������ ��������������� ��� �� � ��������� �� ������� ���� � > �� �������� �� ���� ��� ���� C������.������� ��������� � ���� ��������� �����E ������ ����� �� ��� ��� %�������� ��������� � ������ ���� ���& �� ���� ��� ���� �� �������� ���� �� ����� ��� ������ �� ��!����� � ������������� 6�� ��� ���� �� ����� ���� �� ��� ��� ���7������� ��� '(+ ���� � +:!+, �� ������� ��� %+&�$������ ��� ����� ��� ��� ������ �������� � ������� +: �� ��� ��� �� ���'(+ ����� ' �� ����� �� �������� �� ��� ���� ��� ���� ������� ��� �� ���� +33��� � ��� ��� � ����<� ������� ��� %��� �� ���� ����� � �� �� ���� �� ��� �����&� > �� ���� � � ����� ������ ������� � ���� ���������� B�������� 52� �����7������ � �������� �� ���� ����� ���� �� ���� � � ���� � ������ � �� � �� ����� ������������ ���� � � �� ���� #������ � ����� � ������ �������� ������� � ����� ������!��� �� #?@ �� <6@ %��� ����� ������& � ����� �� ��� � ��� ������!��� ���� � ������ ���������
"��� �������
��� ���� ���� ���� ��� ���� �� ���� �� &3��,������� ���� � � �� ����� � �� ��� ���� ������ ����� ��� �� ���� �� ��� ��� ��� ��� � �� �������� �� ��� ��� ��� ������ � ������� ��� ������ ���� ��� ��� ��� ������ ��� B���� ���� '����� ���� �� � ����� ����� �� �� �������� ������ � ������ � �� ������ $������� ���������� ���� � �� ���� ��������� �� � �� �������� ���� ������ #����������� ������� � ������������ ������ � ������� ��� ����� ��� ���� � �� � ������ ��� �� � ��� ���� � �� �������� ������ ������ ������� ���� (� �� ����� ��& �� 0%&���� ���� �� � ����������� � ���� � ����� �� ���� ������ ������� � ������������� � �� ��������������� ��� �� �� �� � ����� � ������ ���� ����� %+/&� B � ��� ������ ��� ��� ����� ��
+== C2AA�'<�
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
��� ���� �� ��� ��� � ��� ���� ���������� ����� %���� �� �� � ��� 0&�
���� � �� ��� ��� ����� � � �� � ����� ��������� ����������
B� �� �� ���������� %� ������& � ������ � ��� �������� � ��� � ��� �� �� ��������� ����� � ��� ����� � ����� ���������� �� ���� ����� ����� ���� ��� �� ��� �� �� ������������ '� ���� �� ��� ��� �� ���� ���� ������ �������� � ���� ���� � ���� � ������� � ���� ����� C �������� �� �� ��������� ��������� � ����� ���� �� ������� � �� ��� �������������� '� �� �������� ������� � ������ �� <��������� ��� ����� �� � ��� �� ��� ����� ����� � ������ ����� ������� ��� � ����� ������ ��� � � ������ � ������ �� �������� ��� � ����� �� ��� ��������� ��� � ������ �� ������ ������ ����� ����� ������� � ����� ����� � ������ � ��� ���� �� ��������� ��� ���� ���� � ��� �� ���� �� � ������ ���� ���� � ������ ����� �� ��� ������������������� ��� � � �� ������ �� ���� �� ���������� ��� ������!����
�� ��� 56����=���� �� ��>��� ��� ���� ���7�������� � �5������� ���5���
#������ � ������ �� ��� ������ �������� ��
�� � � �� ���� � ������� ������� ������� ����� ����� ���� � �� ���� ���� �� ��������� �� � ������ � ����� ������� � ������ �� ���������� ��� �������� ������ ��� �������� ����� ���� ���� �� �������� �� ���� ������!�� �������� ���� � ���� �� �������
%������7���:� ?������ �� ��� 56����=���� -��42, '� ������ � ���� ������� � ������ �������� ���� ���� � ��� ������������� ����������� � � �� ���� � � �� � �� ���� ����� ��������� �� ���������� '���� ����� ����� ����� � ��� ���� �� � ������� �� ������ � ������������������ � � �������� ���� ���� � �� � �� ��� �� �� �������� ��� ��� ���� �������� �������� �� ������� ���� ������ %����� ������+0� �� �� ��� �������* ��� ++!� �� �������*��� +:!� �� �������* ��� +8�� �� �������&� ������� �� ����� �� ������ ���������� ������� %#<<&�
������ 'B@ ���� ������������ ����� �� � �� �� � �� ������� � � �� ���� � ���������� ���� ����� � 0%�+*8@�'+ %++*00��� ���� ���� �� 1���� � ��� & %(�� +&� �!� ����� %)!0,��� ���� ���� �� -������.� ������ � �� �"4#����� %+,!0,��� ���� ��� �� - ���� ������ �&� �� ���� ������ ����� ���� � 8'((1 %48'�1& ����� �� � ����� 8"0' �� ���� �� �� �!�� �������� ��� � ����� �� �� ����� ���� ('B@
����� �� Inherited cancer syndromes.
Syndrome Gene Predominant tumors
*������������ ���� *����� �� ������ "��"���������� *����� �� �������� "�"���
����( "�����; ������ ��������(4 �����"����4 �&(���� �� '����� ��"��� �����������5�� ����6����6��� *�����4 �&(���� �� ���������� ���������.������� ���������� ���(����� ��� ������"��� ���������� ���(��4 #������������� "�"��4
��������( �&(���� "��"����.������� ������� ������ )1� �������4 ��"�����" "�"��
���� )1� ����������������( ��������( ���� "��� "��"���� ��� ��������( ���� "��� "��"�������������( ����#�#����� ���&��"&����"(����
����# ����# ���� ����#�#�����4 �&��"&����"(����
���������( �����(����� "�����"��� "�"�� 7����# 7���8# 7���#7���# 7����
������"��� �� ���������� ����"��"����
D������ ���(����� "��� �����6 �����6����#�����
�������������� �������� ���(��4 #������������� ��"�����"��� "�"��
�7.������ ��5�# 7���� *����� "�"��4 ���"����4 '��� �� �����"����"�� ������-������� ���"��� �������� �(�� � ��� ��"�����" ����� "��� ������4 ������� ��������( ������-������� ���"��� �������� �(�� � ��� -�������( �&(���� "��"����4 �&��"&����"(����4 ��"����
������� �-=� �* ��(������� '���� "��� "��"���� ���6��� *���� "��� "��"���������A'��������� �(�� � �� �����A'�����"���4 �����"(�����4 �������4
�&�'���(����"��������A'��������� �(�� � ��� *�������� �����'���� �"&5�����4 ���#�����4 ����� ��
�1� ����������@7D�#&��� ���6��� ��������������4 '�����4 �����"���� �� #(�"���#�"�� "�"���0����'������� �� ��������" ������ ������$�'����� �"������� ���# ���� -������� &���������4 ���� "��� "��"����4 �����"(������ ������ ���� ��� 0��� "��� "��"����4 ������ �� "����� ������ �(����
&���#��'��������4 �&��"&����"(����E���� ����� /� ��������" ���� ������
>6<1#A<�$ "��@6<6?H '2 #�2#1$ +=8
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
%D��������� �� ��� ������� ���& � ����� �� ������ ��������
������� A���������� �� ��� 56����=���� -��0��42,���� �� ����� ������ �������� � ������ � �� ���� ������ ���� �� �� �� � ������ � ��������� �� ������ ��� � ������ ���� ���� %(�� 0&�
���� ������!�� � � ����� ��� �� �� ��������� ���� ������ ��� � ������ �� ���� �� � ������(� ��� ���� ���� �� � � �������� �� ��� ����� ���� ���� �� � ����� �� >������� � ����� �� ����� ��� ��� >�('B@ ������!��� '� � � �������� � �� ������ ���� �������� �������� ��� �� ��������� ���� � �������� �� ���������
Figure 2. In multicolor fluorescence in situ hybridization (MFISH) each human chromosome is labeled with a different color. Colors canconvincingly identify such changes as additional chromosomes (trisomies) and translocations (t). The pictured M-FISH from a highlymalignant sarcoma shows, for example, trisomies 7, 12 and 18, and t(X;7), t(1;7), t(8;17) and t(14;18).
Figure 3. Principle of chromosome and array CGH. Differently labeled tumor and reference DNA are hybridized either on normalmetaphase chromosomes (chromosome CGH) or on BAC or cDNA clones on glass. Red-to-green ratios are measured using a sensitiveCCD camera and DNA or gene copy number changes are analyzed using imaging software. Note: When cDNA clones are used asprobes, the microarray can also be applied to the analysis of gene expression.
+=) C2AA�'<�
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
� ������ � �������� � � ��� �� � L��� ���� ������� � ������ >������� ������������ ('B@ � ��� �� ������� � ����� ������� ����������� ������� �� ��
��0��4 ���6���� ?� ������7 ���57���, >�������� D��������� �� ��� ������� ��� ������!��� �� D������ � ���� ���� ���������� � ����� ����� ������� �� ���� �� D��������� ����� ��� ����� ������������� ��� ������ #������ ��������� �� ��������� � ����� �� ������ ��� ����� ���� ��� ����� ��������� �� ������� ����� ������ � ��� �� ���� �� ��� �� �� �������� ��� ���� ��� �� ��������� ������� � ����� �������������� ������� ������ � ������������ ����� ���� ��� � ��� �� ���� �� ����
� �������� �"4, 1� ���� ���������� ���������� 52� ��� ������ �� ���� %������ � ��� ������������ ������ ����&� ��� ����� ������D���������� � ����� ���� 52� ����� �� ������ ���� � ��� �� �� �������� %(�� :&� �� ��� � ����� �� � ��� � 52� �� � ���� ������ ����� ������� ��� ����� �� ������ ��� ����� � ���������� ����� ��� �� � ������ ������ ����� ������ �������� 2� ��� ���� ���� � ���� � ��� ��� � ����������� ���� ������ � ����� � � ������� -�� ��� ��� ��� ��� �� ��� � ����� ��� ����������� ��� ������ �� ����� ��� �� � =3I ��� 52� ���� ���� ���� ����� �� �������#?@ ��� �� ��� � � ���� �� ����� ������ � ���� �� ���� ����� �� �������� ����������� ��������� � ��� ������ �� ���� �� �� �� ������ +3 >��
������<� ��� ��� 3�' �77���� � ���� ������ �������� ���� �������, >�� ��� �� ���� ���� ������� ���� ����� � � �� �������� �� "#$ �������!��� %(�� +#&� �� � �������� � B������ �������� � � ���� ���� ��� �� ������ � ��� � "#$E52��"#$� $��"#$� �� ������ "#$� �� D��������� "#$ � ������
���7�B�3�' � ���� � ��� ������ ��������� �����������, ����� �� ������� ��� � ��� ��� ������� � ���� �� ������� � ������ ����� ����� 0) ��� ��� ���� �� ���� ���� ����� ����� � ���� ����� �� �� "#$ �� �����$2� �� ������ � ��� � ������ B�� � �� �������� ����� ����������"#$ ������ � ������ ������ ����� � �� ���� �� ����� ��� ���� ���� ����� ������� 52� � �"4# �� &�' �� �� �������� ����� � � (�%1 %+,*+)��� ���� ���& �� ���)+%�5��� )+& %++*+,��� ���� ���&� �� ���� ����� ��� ��� � 52�� �� � � ����������� ���� ��������������� � � �� ����� "#$ �� ���� �� ������������ D�������� ������� �� ��� D�������� "#$������ �� �������� ����� ���� ��!�������
"��� ��75 ���6�� ��� �B7������� 7��:��� 65���������5 �� ����5
>��� �� � ������!��� � �� � �� �� ������� � ��������� ��� ������ ����� ��� ������� �� ��� ����� %�������&� ����� $2� ��������� %�� �������������& �� ������ ��������� %��������* ����������� �� ���� ������& �� ������ ���������� %03&�
����5 �"4, #�� ��� � ������� #?@� �� �#?@ ������� ����� ��� ���������� �� ������������'���� � ����� ��� �� �� �������� � � �����%�����& ���� ������� ��� ������ �� ���� �� #?@ �� �� ���� 52� �� ������ � �� �� ��� �����-�# %� ����� � ������ � �������& � �52������ ������������ ����� � 1B�� � ��� ��������� �� ������� + � 00 �� � ��� ������������ ���� �� ������ ������!�� � ������ ���� ����� � ������� ������� �� ����� ��������� #?@� � � ������ � ���� ��������� �� ����� (����� : ������� ��� ��� � ������������� ���� ������!��� � ������� �� �������� ��� ��� �52� ����� � ����� �� ������������� � ����� ������ ������ �� ��� ���������� ������ -�� �52�� �� -�#�� ��� #?@ �� �� ��!���� � ���� � 9 � 03 �� 52�� ������������� ������� ��� ��� ����� ������!��� ������ �� ������ B � ��� ������!��� � �� ���� ������ � ���� � ���� ����� %0+&�
�)�� ��� ��������������5� ��� �������� ���5���,?��� ��������� � � �� ������� ���� �52� ������ ���� �� ���� � ����� �� $2� � �52� �� ����� 2��� �� ������ D�������� �� ���� ��� ��� �� ����� ������ � �� ������ ��� ������ � ������ ��������� '� ��� �� ���� ��� ����� ����� ����� ���� �52� �� ������� ����� ���������52� �� ������ ������ ������� �� � �� �� ��������� �������� � ���� ��� �52� ������ �� �� ���� �� ���� � �� ���� ��� ����������� � ��%(�� ,&� B������ �� ��������� �� ���� ��������� ������� ��� ����� �� �� � ����� ��� ���
"������� ������ ��� ������ ���� %����� ���� � ������ � �����& ������ ��� � �� ������ ������ �������� ��� ��������� ������ �� ���� �� ���������� �� � ���� ���� � �� ��������� � ������ � ��� �� ��� ����� �� ��� ����� �� ���� �� ���� ��� ������ ��� � ��������� � ���� �� ���� ��� ���� �� ������ �� �������� �� ���������� � � ���������� � ����� %00G0,&� '���� ��������� ��������� ������ � � �� ��������� � ���� ���� ���� �� ����� ������ ���� ������ ��� ��������� ���� ������������ �� ���� ������ ��� ������� �������� � �������� %(�� ,& %09&� B � ���� �� ��� �� ���� ������ � � ���� ���� ��� ��L����� ��� ' � �������� �� � ���� ���� �� �� �� �� �� ����������� ���� �� � ���� �� � � ������ ���
&���� ����� ����5 ��� �<������ �� ������ �����:�
>6<1#A<�$ "��@6<6?H '2 #�2#1$ +=/
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
����� �� � ������ � ����, #��������� �� � � ���� ���!�������� ������� ���� 3�= �� ������ ����������� �� � � �� ������ �� � �� ������������� � � ��� �� ����� � �������� � ��� �� �� ��� �� ������� � ���� �� ���� 033 ������� �� ����������� ���� � ��������� ������������� ��������� ���� ��� � ������ �� �� �� �� � ��� ������ �� � � ������� � �� ��� � ���� ��� ������ �� � � ������ ������ ����������� ������ � �� ���� �� ����� �� �� ����� �� ��� ��� ��� � � �� � �� ������ � ���� %0=&� '������� �� ������ � �� ���� ���� ������ �� ������ ������ � ��� �� �� � ������ � �� �����
��� ������� �� ��� ������� ��� ���� �� ���� �������� >�� ����� ����� ��� ���� ��� �������!�� �� ��� �� � ��� ��� ������ � ����� ��� �� ������� � ���� ��� �� #?@ � �52� �� ���
���������� ������
0���=��� �� ��� ��� ������, #��������� �� � ����� �� ����� ������ ������� � $2�� ������ �� �� � ��� ��������� � ����� �� ����� (��� ������ ����� �� � ���� � �� ������� � � ����� ��� ��� ����� � ���� ������ � ���� ���� ���� ���� � �� � �� � �� � �� � � �� ���� �
Figure 4. A-B. Gene clustering helps in dividing tumors according their gene expression profiling. In this classical example from diffuselarge cell lymphoma, cluster analysis indicated two major groups of patients (numbered 1 to 16): one with high expression of genes(indicated on the right) known to operate in germinal center cells (GCB) and the other with expression of genes known to operate inactivated B cells (A, [darker shade] indicates gene expression). The former group of patients had significantly better prognosis than thelatter group (B). Reproduced from Alizadeh et al. (reference (25)) by permission of Nature Publishing Group.
+83 C2AA�'<�
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.
�� ���� ��� �� ���� � ������ ��� ���� � � ���� ������ ����� ����� ��� ����� ������ � ������� � � ������ � � ������
0���� 7���7���
$����� ������� �� ���� ���������� �� ������ �������� ������!��� � �� �������� �� �� � � ����� � �� ��� �� ���� ����� ������� �� ������ ��� ���� ����� �� ���� ������ ���� ������� �������� � ������� �� ���� ��� ����� �� � �L����� ��� ������ �� � ��������� ����� �� ���� �� ��� �������� ����� � �������� ���� �����
������� ���� ����� �� �������� ��� ����� �� ������� ������ #?@ �� �� ��� ����� � ��� � ������ ����� � ���� �� � ���� ����� ���� �� ���� ����� �� � ����� � �� �� ��� ������� ������ �� ������� ������ ��� � ������ ���� ������������� >������ �� ��� �� � �� ������� �� ������ ������ � �� ����� ���� �� �������� �������� � �� ����� ���� �������� ������� � ����� ������ �� �������� ������� ���� 2������������ ������� �� ���� �� � ���� � ��������� �� ����� ����� �� ��� ����� �� � ����� ���� ������������� ������ � �� ������ � �� � ����� �����
� � � �� �
+� @��� B� >����� � (� # ���� #����������� 0�� ���� 2��H��E M�� ����� 4 B��� '��* +//9�
0� M � 1B� @ ���� 2<� B���� @� ; ���� � M�� ���� ������ @ �� ������� �� <������ �������� <��E '�$# "����*033+�
:� � ��� ��� >� C������ B� ��� �� ������ ��� ���������� �� ������ � ������� ������!��� �� ��� ��������� �� ������ ���� ������� #������ 5� ������ " ����� 0330*)E::)G,)�
,� 6��� �� 6?� @�� �� 5� ��� �-< ������� ��� �� ��������B�'98+ %?�����& �� "��� ������ ������� ���� ������� ����������� G �������� ��� ��� �� ������������� @�� �� M0330*:E0G=�
9� # ���� >� 6���M��� B� � ��� B� -��������� 1�K������ �� M� <��� 2-� �� �� #?" 98+,)� ���������� �� ��������� �������� ��� ����� ����� ���������� -#$��-<� �1<��-<� �� �1<�"5?($ ���� �������� -��+//8*/3E,/,8G90�
=� ;������ ;� ; ��� �� C��� �� >��� 6� "�� �� ���� "�2������ B� �� �� #����� �� � ����� �� 1$--0 ���� ������ ���� � +8!+0�!0+ �� �������� � ���� � ����� � �����?���� #������� # ���� +///*0,E0,G/�
8� ; ��� �� �� >� >��� 6� ; �� �� >�<� C��� ��>�� ��� #� �� �� � ����� ���� ������ ��� �������������� � +8! �� � ����� � ����� # ���� $�� 0330*=0E0=09G/�
)� 1��$� � �� B���� M� >(� <� ?� -������ �� # �� ;B� >�������� 1� �� �� ? ����� � ����� ���������� 5�$"" :0 �� ���� ����� ��5�$""� # ���� $�� 0330*=0E,3=+G,�
/� ; ��� �� K �� �� "�� �� ���� "� 2 �� -� > ���� � '�C��� �� �� �� # ������� �� ������������ ����� �1$--0 ���� �� � ����� � ����� '�� M # ���� 033:E�� ������
+3� C������ B� -LN��!���� ��>� ���� C� � ��� ��� >� �� >�>��� 6� �� �� 52� ��� ������ ������ ���� �� ��� ����� ���� $����� ��� � ���� ������ ������� ����������� �� M " ��� +//)*+90E++38G0:�
++� C������ B� � �� H� ���� C� -LN��!���� ��>� 1��$� � ��@����� B� �� �� 52� ��� ������ ����� �� ��� ����� ���� $������ �� M " ��� +///*+99E=):G/,�
+0� -LN��!���� ��>� � ������� <� 2������ B� 2������� >������� B� > ���� C� �� �� #�� ���� 52� ��� �������� ���� �� � ���� �� ��������� � ���� ����� ��� �������� � �� ���� � ����� ��� ����� -� M # ���� +//)*88E0=3G/�
+:� B �� ��� M� ;��� ���� >� � ��� ��� >� ������� �� ����B��L � � B� ���� ���� 1� �� �� 6������������ ��� +!0+�
0: �� +0!+:�0+ �� ���� ����� ���� ��� � ��� �� �� ���������� �E ��� � ���� ������ ������� ��� ������ # ����?���� #������� +//8*//E+,G)�
+,� $���� '� H ���� H� ��� � ��� ����� @1$0� ��� 6���033+*+0 %B����� +&E:G)�
+9� 5������ ?5� �� >����� >� -� ��� #5� ; � ��� ��������5� 1�������� -� $����� "M� �� �� 1�� �� �� � ��� �� ����� ����� �� �� �� ���� � ����������� � ���� ������� 2 1��� M >�� 0330*:,8E,80G)3�
+=� @������� >� #����� #� 5������� �� >�?������ <� #��� #�M�M���� 2� �� �� "5?($� ���� ���� ��� ���� �� � ������������ � ���� � ������ B������ 033:*0//E83)G+3�
+8� M N������ �� � ���� >� $ �� ��� ;� - N����� >� -�� �O �?��P�� � B� �� �� ������� ��� �� ������� ������� ��'' ���� �� ���� 1��-�0 ������ ��� �� ��� ������������ ������� �� '' �������� ��������� �� ��� �� � ������� M " ��� 0333*+9=E):/G,8�
+)� - ���� M� @ ���� <�� @1$�� ������ ����������� ������������ 6����� 0330*=: %B����� +&E=G+=�
+/� M�� �� '� 1���� 1� > ������ �� # ������� >� C� ����>� ?���� (��� �� -����� �������� (<�: ������ � � ���� ������ �������� �������� � ��� �� �� 52�� <������ 033:*+8E++,G/�
03� ��� �������� ��� �� ''� 2 � ?���� 0330*:0 %B�����&E,=+G990�0+� @�� � 1� C �� ����� "� @ �� ����� B� �� >� >����� B�
$ ������ 1� �� �� '�� �� 52� ������ ��� � ������������� � ������ �� ��� �� � ����� # ���� $�� 0330* =0E=0,3G9�
00� � �� H� 1��$� � �� ;��� <� 6���� M� 2 �� -� ;������ >� �� �� 5������� ���� ��������� ������� �� ������ ����������������� ���� ++!0: �������� <������ 033+*+9E+80+G)�
0:� ���� � @� C������� 1� B��� N��� MC� C �L � ���� �� @�����P� M� ������ B� �� �� '������� ��� �������� ��� �������������� �� ����� �� ���� ����� �� ����� �52� �� ��6������ 0330*0+E9)3,G+:�
0,� K�� H� @����P� M� $ N�� $� � �� H� 2 �� -� 1���� 1� �� ��'������� ��� �� � ����� � ��� ���� � �������� � ������������� ������� �� � ���� ���� ������ � -� M @ �� ��0330*++/E/39G+9�
09� ��� ��� ��� 1���� >-� 5 ��� $1� > #� <��� 'B�$���� �� �� �� �� 5������� ����� ����� � ��� -����������� ��������� �� ���� ��������� �������� 2 ����0333*,3:E93:G++�
0=� C���� M� -������ <� C �������� �� - N����� >� B��� ��"� <������ B� �� �� ������ ���� �� �� � �������������������� � ������� ���� ���������� 2 � >�� +//)*,E),,G8�
>6<1#A<�$ "��@6<6?H '2 #�2#1$ +8+
� 033, � ��� 4 (� ����� ���� ��������� ����� �� �������� �
Ann
Med
Dow
nloa
ded
from
info
rmah
ealth
care
.com
by
Uni
vers
ity o
f C
onne
ctic
ut o
n 10
/28/
14Fo
r pe
rson
al u
se o
nly.