CYP2D6 Gen Duplikasyonu Alel Frekansı

CYP2D6 Polimorfizmi Sonuç

Aynacioglu et al. 1999; Herken ve ark. 2001; Aydin et al. 2005

CYP2D6 enzimi yok(Yavaş metabolizör)(2-3 milyon insanımız)

CYP2D6 gen duplikasyonu(çok hızlı metabolizör)(6 milyon insanımız)

ilaç metabolizması yavaşNormal dozda yüksek ilaç düzeyiYan etki riski fazlaÖn ilaçlara yanıtsızlık

ilaç metabolizması çok hızlıNormal dozda yanıtsızlık (ilaca direnç)Ön ilaçlarda yan etki

CYP2C9 genotipi

n idrar losartan/E3174 oranı

ortalama ( SD)

CYP2C9*1/*1 58 1.42 3.71

CYP2C9*1/*2 10 0.95 0.49

CYP2C9*1/*3 12 2.61 1.80

CYP2C9*2/*2 3 2.24 1.36

CYP2C9*2/*3 1 3.89

CYP2C9*3/*3 1 160.7

Babaoglu et al. 2004

%1

%2

%4 Zenci

%2 beyaz

%7.5

%11 Çinli

%16 Kore%20 Han

%23 Filipin

%23 Japon

%11 Hintli

%2

2.3 Ruslar

CYP2C19 Hızlarının Frekansı

Diazepam Çalışması

• 73 hastaya bir hafta boyunca geceleri 5 mg diazepam verildi ve bir hafta sonra serumları alındı.

• DNA’larından CYP2C19 gen hızlarına bakıldı.• Hastalardan 3’u homozigot (PM), 15 heterozigot (IM)

mutant aleli taşıyordu. 55 hasta normal metabolizördü.

CYP2C19

homozigot mutantheterozigot mutantmutasyon yok

Me

an

NO

RD

IAZ

E12

10

8

6

4

2

0

CYP2C19 hızlarının frekansı

68 hastaya 4 mg risperidon oral olarak verildi. 2. ve 7. saatlerde risperidon ve 9-hidroksi-risperidon düzeylerine bakıldı.

Herken ve ark. 2000

Fluoksetin& Risperidon Etkileşimi

• 8 EM ve 3 PM hastaya 2x2 mg risperidon veriliyor, risperidon ve 9 OH risperidon düzeyleri ölçülüyor. 5 gün sonra hastaların tedavisine 20 mg fluoxetin ilave ediliyor ve 30 gün sonra aynı parametrelere bakılıyor.

Risperidon 9-OH risperidon 5.g(ö) 30g(s) 5 g(ö) 30g(s)EM 83±46 345±158 386±153 317±123 PM 398±33 514±144 178±23 274±55

Bondolfi et al. 2002

Arranz ve Leon, 2007

Ara sonuç

İlaç etkileşimleri ve sitokrom enzim sistemi tablosunu mutlaka dikkate almak gerekiyor.

Soru

• Aşağıdaki web adreslerinden hangisi ilaç etkileşim bilgilerini güncelleyerek vermektedir.A) www.gazetekeyfi.comB) www.memurlar.netC) http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

www.mhc.com/cyctochromeswww.mhc.com/cyctochromes

Vurgular

•Antidepresan, antipsikotik ve/veya antiepileptiklerin beraber kullanılması düşünülüyorsa, düşük doz başla ve yavaş git prensibi uygulanmalıdır.•Eklemelerde dikkatli gözlem ve kan düzeyi takibi önemlidir.•Eklemelerde yavaş salınımlı preparatlar tercih edilmelidir.

•İlaç yan etkilerine aşırı duyarlı bireylerin İME’lerin yavaş metabolizör olabileceği düşünülmelidir. •Bu durumda birden çok enzimce metabolize edilen ajanlar tercih edilmelidir.

•Tedaviye dirençli olgularda, ilaç değiştirilmesi veya kombine kullanım planlandığında sadece serotonin ve dopamin reseptör özgüllüklerini dikkate alınarak ilaç seçilmesi doğru fakat eksik bir yaklaşımdır.

•Eklenecek veya yeni verilecek ajanın belirlenmesinde hangi sitokrom enzimince elimine edildiği de dikkate alınmalıdır.

Kombine tedavilerde tedaviye antidepresan eklenmesi gerektiği durumlarda, antidepresanların sitokrom enzimlerini inhibe etme durumları dikkate alınmalıdır.

Uygun sürelerde iki farklı grup antipsikotik tedaviye yanıtsız hastalarda bir veya çoklu sitokrom enzimlerinin hızlı metabolizör olabileceği düşünülmeli ve ilaç kan düzeyine bakmak düşünülmeli, başka yollarca metabolize edilen ilaçlar tercih edilmeli.

•İkili ya da çoğul ilaç metabolize eden enzim yetersizliği değişik etnik gruplarda bulunmaktadır. •Bu nedenle ikili ya da çoğul İME yetersizliğine sahip bireylerin ilaçların yan etkilerine daha duyarlı olmaları beklenir.

•İkili ya da çoğul ilaç metabolize eden enzim yetersizliği değişik etnik gruplarda bulunmaktadır. •Bu nedenle ikili ya da çoğul İME yetersizliğine sahip bireylerin ilaçların yan etkilerine daha duyarlı olmaları beklenir.

•Bu polimorfik yapıların Türk toplumundaki sıklıklarının bilinmesinin klinik ve terapötik faydaları vardır.•Sitokrom enzim hızlarının il il saptanması bir gerekliliktir.

Kliniğe nasıl yansıyabilir.

Standart protokoller tarih olabilir.

Kişiye özel tedavilerin yolu açılabilir.

Kişiselleştirilmiş Tedavi

Alternatif ilaç ve dozlarla

tedavi

Konvansiyovel doz ve

ilaçlarla tedavi

FDA tarafından kabul edildi. (USA/FDA)

• Roche AmpliChip:Roche AmpliChip: To adjust dosages with antidepressants, antipsychotics, Beta-Blocker, and some chemotherapy drugs metbolised by CYP2D6 and CYP2C19 .

• TRUGENE HIV-1TRUGENE HIV-1: To identify HI viruses resistant to antiretroviral drugs

• UGT1A1:UGT1A1: Variants of the UGT1A1 gene affect metabolism of Irinotecan (Colon-Cancer drug).

Bireysel reçete (Gelecekte ??)

Hastanın spesifik genomik datasındanen uygun ilacın (etkinlik, yan etki)

en uygun dozda seçimi

GeneChip Analysis S M A R T C A R D

Ufuk Açar

GENOME

(Confidential)

XenobioGeneChip