Cursul 9.

Boli X-linkat Dominante

1. Incontinenta PIGMENTI

- se exprima aproape in exclusivitate la sexul feminine ( sunt raportate cazuri si la barbati dar cu mozaric somatic nu exista mutatii in toate tesuturile)

- prezenta de vezicule cu distributie liniara la nivelul membrelor - pete brune pe trunchi ( hiperpigmentati)- inconstant apare reducerea staturii, retard mintal - anomalii dentare (hipodontie)- hipoplazia unghiilor

Patologii:

- mutatii la nivelul genei NEMO Xq28, gena ce codifica o proteina cu rol in activarea factorului nuclear de transcriptie NF-KB implicat in rasp.imun, inflamator, apoptoza.

2. Hipofosfatemia X-Linkata

- retard de crestere- afectare osoasa- rahitism- anomalii dentare (hipodontie, abcese dentare)- hipofosfatemie- tulburari de mineralizare a oaselor- scaderea reasbsorbtiei tubulare a fosfatilor Patologii:

-mutatii ale genei PHEX- Xp22.1, gena ce codifica fosfat endopeptidaza, enzima ce actioneaza asupra unui hormon de natura proteica ce controleaza reabsorbtia fosfatilor la nivel renal.

3. Sindromul RETT

- boala letala pt sexul masculin ( sunt raportate cazuri la barbati cu mozaic MECP2- Xq28 si la barbati cu cariotip 47xxy)

- ataxie ( tulb. de coordonare a miscarii voluntare)- rigiditate- defecte ale col.vertebrale (scolioza)- retard mintal

- dezv.normala pana la 18 luni dupa care fetele pierd capacitatea de a vorbi si de a efectua misc.voluntare

- apar tulb. din spectrul autist.- Atacuri de panica- Tipete- Inconstant tulburari de nutritie, reducerea staturii, anomalii dentare

Patologii :

- mutatii ale genei MECP2-Xq28, gena ce codifica o proteina implicata in functionarea normala a celulelor nervoase si a sinapselor, functionand ca un mediator al starii silentioase a genelor ( se leaga specific la secv.ADNmetilate)

GENOMUL MITOCONDRIAL

Celulele umane contin in medie 500-2000 mitocondrii, fiecare fiind formata din 2/10 molecule circulare de ADN dublu catenar, format din 16569 perechi de baze.

Carcateristici :- e format din 2 catene care difera prin continutul in baze azotate, o catena bogata

in G ( lant greu= ‘’ H ‘’ ) si o catena bogata in C (lant usor = ‘’L’’)- e lipsit de introni cu exceptia buclei D ( 1000pb) care contine originea replicatii

lantului greu si promotorii transcrierii ambelor catene, secventele de ADN mit.fiind in totalitate transcrise in ARN

- genele sunt plasate una aproape de cealalta, despartite de 1-2pb. Genomul mit.contine 37 de gene, toate intrand in compozitia lantului respctiv. (28 gene pe lang G si 9 gene pe lant L) ; 2 gene codifica pt ARNr , 22 gene pt ARNt si 13 gene codifica proteine.

- 4 din cei 64 codoni au o alta semnificatie decat in genomul nuclear.- In gen.mit.Adn-ul NU se asociaza cu proteinele histonice (care au rol protector)- AND polimeraza γ incorporeaza mai frecv.nucleotide gresit decat polimerazele δ

si ε- Mechanism de reparare este inefficient ( intervine sistemul BER si sist.MGMT)- Ultimele 3 carcat.fac ca in genomul mit.sa existe o rata a mutatiei de 10-20 de ori

mai frecventa decat in genomul nuclear.

Datorita nr.mare de mutatii din ADNmitocondrial, celulele somatice contin mixuri de mitocondrii mutante si normale. Coexistenta intr-o cel.de mitocondrii normale si mutante s.n heteroplasmie.

Prezenta in cel.exclusiv a unui tip normal sau mutan s.n. homoplasmie. In timpul diviziunii celulare distributia mitocondriilor e intamplatoare, aleatorie astfel ca rap.dintre nr.de mitocondrii normale si patologice se modifica.

Trecerea de la heteroplasmie la homoplasmie = segregare replicativa.

Segregarea si Transcriptia ADN mitocondrial.

Replicarea ADN mit.incepe de l anivelul buclei D unde se gaseste originea replicarii lantului greu si se desf.unidirectional pana e intalnita originea replicarii lantului usor.

Transcriptia ADN mit.spre deosebire de genomul nuclear, ambele catene sunt transcrise fiecare determinand sinteza unui ARN policistronic( codifica mai multe proteine)

Transcriptia incepe de la nivelul bulcei D pt ambele catene. Se gasesc promotori.

Transmiterea mutatiilor ADN mit.

Cele mai frecvente mutatii care apar in genomul mitocondrial sunt mutatiile genice de tipul substitutiilor sau deletiilor.

Pot sa apara si insertii sau deletii intime, dar nu atat de frecvente precum primele.Transmiterea mutatiilor se face pe calete materna. Mitocondria prezneta in zigot

provine de la ovul. Tatal afectat nu poate transmite boala nici fiilor nici fiicelor, boala putand fi transmisa numai de la mama !

BOLILE MITOCONDRIALE

Acumularea mut. ADNmit.in celule conduce la o scadere a productiei de energie care atunci cand atinge un prag critic , se declanseaza afectiuni. (80%)

Caracteristici :- semnele clinise se instaleaza rapid si evolueaza progresiv.- Sunt afectate mai mult de 3 organe si sisteme care NU au origine embriologica si

functii comune.- sunt insotite de ameliorari si recaderi.- Manifestarile principale sunt la nivelul SNC si org.care aunevoie de multa energie

(inima,ochi)

1. Oftalmoplegia externa cronica progresiva

- ptaza palpebrala- ofatlmoplegie (deficienta in misc.ochilor)- tulburari miopatice(afectiune musculare=atrofii la niv.muschilor mimicii, gatului)- surditate- convulsii- histologic, apar fibre musc.rosii in lambouri

2. Sindromul KEARNS-SAYRE

- retinopatie pigmentara bilaterala- oftalmoplegie externa- ataxie cerebeloasa- afectare cardiaca- evolutie progresiva

3. SINDROMUL MELAS

- miopatie mitocondriala- encefalopatie- accidente vasculare

4. EPILEPSIA MIOCLONICA CU FIBRE MUSCULARE ROSII IN LAMBOURI

- mioclonie intense ( miscari spasmatice)- convulsii- ataxie- afectiune oculara

5. SINDROMUL NARP/ BOALA LEIGHT

- neuropatie- ataxie- retinita pigmentara

6. NEURIPATIA OPTICA EREDITARA LEBER

- nevrita retrobulbara nedureroasa- pierdere bilaterala a vederii- neuropatii- tulbcardiace.