Cursul 13- Sexualizarea normala si patologicaDefecte ale dezvoltarii.HOppt.ppt

  • Published on
    30-Oct-2015

  • View
    122

  • Download
    2

Embed Size (px)

DESCRIPTION

genetica

Transcript

  • Cursul 13 - Sexualizarea normala si patologica Defectele de dezvoltare Tabla de materiiAnomaliile congenitaleClasificarea anomaliilor congenitaleClasificarea patogenicClasificarea clinicClasificarea anomaliilor congenitale dup gravitateCauzele anomaliilor congenitaleCauzele negeneticeCauzele geneticeProfilaxia anomaliilor congenitaleRetardul mentalDate generaleDefiniieClasificarePrevalen)Etiologia retardului mentalCauzele genetice i negenetice ale retardului mentalRetardul mental legat de cromosomul X

  • Cursul 13 - Sexualizarea normal i patologic Defectele de dezvoltare Definiie, noiuni generaleEmbriologia aparatului genitalDeterminismul sexual-formarea gonadelorDiferenierea sexualControlul genetic i hormonal al sexualizriiReglarea genetic a dezvoltrii gonadelorControlul diferenierii sexualeTulburri ale dezvoltrii sexualeAnomaliile cromosomilor sexualiAnomalii ale formrii sexului gonadicAnomalii ale diferenierii sexuale Defectele de dezvoltare Anomaliile congenitaleClasificarea anomaliilor congenitaleClasificarea patogenicClasificarea clinicClasificarea anomaliilor congenitale dup gravitateCauzele anomaliilor congenitaleCauzele negeneticeCauzele geneticeProfilaxia anomaliilor congenitaleRetardul mentalDate generaleDefiniieClasificarePrevalen)Etiologia retardului mentalCauzele genetice i negenetice ale retardului mentalRetardul mental legat de cromosomul X

  • Sexualizarea= ansamblu de caractere morfologice, fiziologice si psiho-comportamentale ce contribuie la formarea si fecundarea gametilor, dezvoltarea si nasterea unui copil.

  • Sex genetic sex gonadicOrgane genitale externeSexualitatemediuPotential reproductivIdentitate sexuala, comportament sexualReproducere Organele genitale interne sexualizarea SNCCaractere sexuale secundare

  • Formarea gonadelor- etapa I-a independenta de sexul genetic= formarea gonadelor primitive nediferentiate, bipotentiale:- formarea primordiilor gonadale si formarea cordoanelor sexuale primare - sapt. 3-4- CGP se formeaza in a 2-a sapt; migrarea CGP -sapt. 6-a- gonadele primitive: cortex extern si medulara interna: 4 linii celulare bipotentiale: CGP, de sustinere (cel Sertoli si foliculare), cel steroidogene( Leydig si tecale), cel conjunctive; - se formeaza ductele mlleriene si wolffiene;

  • -sapt.7-> evolutie divergenta-gena SRY= factor de transcriptie-> formarea testiculelor-sf sapt 8- testiculul fetal produce hormoni- formarea ovarelor debuteaza in sapt. 10

  • Formarea testiculelor-sapt.7- celulele Sertoli formeaza cordoanele testiculare-> -> rete testis= tubi seminiferi - aparitia celulelor Sertoli-> hormonul anti-mllerian-> inhibitia canalelor Mller si stimuleaza formarea celulelor Leydig in sapt. 8-a CGP->evolutia spermatogenetica; inhibarea mitozei- la sfarsitul sapt. 8-a testicule complet formate; celuleleLeydig secreta testosteron- la niv vertebrei T10; in sapt. 12-28 coboara in scrot prin scurtarea gubernaculumului Fat de sex masculin 11 saptamani

  • Formarea ovarelor- incepe in saptamana a 10-a, la niv vertebrei T10 - degenerarea cordoanelor sexuale primare si formarea cordoanelor sexuale secundare corticale- CGP prolifereaza prin mitoza => ovogonii;- in sapt 11-12- prima meioza=> ovocitele primare- sapt. 16-a -> foliculi primordiali-> stoparea meiozei-cel epiteliale-> celule granuloase- cel mezenchimale ext -> cel tecale- formarea foliculilor primordiali se finalizeaza la 6 luni dupa nastere;- formarea ovarelor este dependenta de prezenta celulelor germinale; in abs. degenereaza in tesut fibros- dezv tardiva a ovarelor - finalizare luna a 5-a; nu influenteaza diferentierea sexuala pt. ca nu produc hormoni

  • Diferentierea sexuala-sexul gonadic-> sexul fenotipic= formarea ductelor genitale si a OGEFormarea cailor genitale interne- luna a 3-a din ductele wolffiene si mllerienea) CGI masculine - proces activ; testosteronul->sapt. 8-13-> stabilizarea ductelor wolffiene, diferentierea epididimului, vaselor deferente si vezicula seminala; ductele mlleriene sub act. AMH regreseaza in sapt. 8-10b) CGI feminine-sapt. 9-13, spontan, in abs. testosteronului, ductele wolffiene regreseaza, din ductele mlleriene se dezv. trompele, uter si 1/3 superioara a vaginului.

  • Genotip XY Prezenta gene SRY pe cr. YGonadele nediferentiateTesticulul fetal celulele SertoliceluleleLeydig hormonul anti - mullerian TestosteronRegresia ductelor mullerieneDuctele Wolff :-epididimul-vasele deferente- Vezicula seminala-penis-prostata-scrotOrg genitale extCelulelegerm

    Dihidrotestosteron

  • Genotip XX absenta genei SRY Gonadele primordiale Ovarul fetal Abs hormonului anti -mullerian Abs testosteronului-vaginul-org genitale extCelulelegerminaleDuctele mulleriene: Regresia ductelor Wolff-uter- Tube uterine

  • Formarea identitatii si a comportamentului sexual- la 2-3 ani identitatea sexuala- pubertate-> caracterele sexuale secundare si comportamentul sexual sau sexualitatea- hormonii sexuali in perioada fetala si neonatala-> SNC (hipotalamusul anterior si sistemul limbic)-> org. neuronala specifica fiecarui sex

  • Controlul genetic si hormonal al sexualizarii

    1. Reglarea genetica a dezvoltarii gonadelora. Formarea gonadelor primordiale-cromosomii X si Y- determinismul si diferentierea sexuala reglate de un complex de gene, FT, hormoni, receptori-gena SRY -gene cu rol in dezv primordiilor gonadale:-SF1- 9q33-codifica FT steroidogenic 1 (FS1)-> dezv gonadelor primordiale la ambele sexe , reglarea sintezei de hormoni steroidieni;- activ genele implicate in steroidogeneza, dezv embrionara a : suprarenalelor, hipofizei, nucleilor hipotalamici-regleaza activ genelor:AMH, WT1, DAX1, SRY?;

  • -WT1-11p13 reglarea expresiei SRY; mai multi FT ce activ gene cu rol in formarea rinichilor si gonadelor primordiale; mutatiile-> sindroamul Denys-Drash; pseudohermafroditismul masculin si disgenezia gonadica XY; -LIM1 -11p12- dezv gonadelor si a extremitatii cefalice, -LHX9- 1q31-dezv gonadelor si a creierului anterior - EMX2 1q31-dezv gonadelor si a neocortexului - c-Kit si sif- migrarea celulelor germinale si colonializarea gonadei primordiale

  • Controlul genetic al formarii testiculelor- gena SRY-Yp11.3- diferentierea celulelor Sertoli ; sapt. 7-a- gena master -regleaza transcriptia altor gene-reprima gena DAX1- activeaza gena SOX9 -gena SOX9- 17q24- organizarea cordoanelor testiculare- activeaza gena AMH ( fam. TGF)-> regresia ductelor mlleriene,controleaza formarea celulelor Leydig si coborarea testiculelor- efectul ei este potentat de genele: SF1, WT1, GATA4-genele: DMRT1- 9p24- mentinerea tubilor seminiferi dupa nastere-DHH -12q31- reglator al celulelor Sertoli, abs spermatogenezei, -FGF9-13q11- proliferarea in gonada masculina, dezv pulmonara, inv. sexuala- CBX2- 17q25- dezv testiculara1. -diferentierea celulelor germinale primordiale in spermatogonii2.-diferentierea celulelor Leydig- AMH, SF1

  • Controlul genetic al formarii ovarelor-gene:- DAX1 (DSS) Xp21-inhiba SOX9 la fetusi feminini- la XY este inhibata de SRY-WNT4 1p32- inhiba formarea celulelor Leydig in gonadele feminine, stimuleaza activ DAX1

  • Controlul hormonal al diferentierii sexuale-formarea OGI si OGE depinde de +/- tesutului testicular functional1. La sexul masculin: 8 s-testiculul-> fenotip masc prin producerea de: hormoni, emzime, receptori: -LH fetal, receptorul LH- hCG- enzime implicate in biosinteza testosteronului,-AMH secretat de celulele Sertoli; receptorul AMH-steroid-5- reductaza2-receptorul pt androgeni-diferentierea CGI masculine- testosteron secretat de cel. Leydig-AR-regresia ductelor mleriene- indusa de AMH si AMHR-diferentierea OGE masculine- dihidrotestosteron cu afinitate pt AR-insulina3- dirijeaza coborarea testiculelor fetale;-coborirea testiculelor-HOX10, HOX112. La sexul feminin-proces spontan si pasiv, fara interventie hormonala

  • Dezvoltarea si diferentierea gonadelor umane Crestele genitale

    Gonadele bipotentialeTesticuleleOvarCel LeydigCel SertoliFollicular cells

    Theca cellsFolliclesTestosteron DHTAMH Duct Mullerian Regresie D Wolffian. OGI Tub Genit. Sinus Urogen

    PenisProstataDuct Mullerian

    OGISF-1WT-1SOX-9SRYDAX 1SF-1SF-1

  • Anomalii ale dezvoltarii sexualeClasificare:1. Anomalii ale cromosomilor sexuali- sindromul Klinefelter- sindromul Turner-barbatii XX-disgenezia gonadala mixta-hermafroditismul adevarat2. Anomalii ale formarii sexului gonadic-disgenezia gonadica pura-disgenezia testiculara-sindromul testiculelor absente3.Anomalii ale diferentierii sexuale- Pseudohermafroditismul feminin-hiperplazia congenitala de suprarenala-pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian-anomalii ale dezvoltarii ductelor mleriene-Pseudohermafroditismul masculin-anomalii ale sintezei androgenilor- anomalii in actiunea androgenilor-sindromul de persistenta a ductelor mlerienedefecte ale dezv organelor genitale masculine

  • Anomalii ale cromosomilor sexualiSindromul Klinefelter -47,XXY Sindromul Turner

  • Barbatii 46 XX -1 /20000 barbati, 2% din toti barbatii infertili Testiculele hialinizate, azoospermie, penis normal/mic, 10% au hipospadias. criptorhidie80%-90% SRY pozitiv tablou clinic klinefelterian translocatia unui frag din cromosomul Y pe cromosomul X sau mutatia unor gene de pe cromosomul X20% au gena SRY negativ; gene pe autosomi=ar; fenotip feminin; ginecomastie la pubertateFenotip masculin: infertili nu au spermatozoizi pt ca lipsesc genele: AZF,ZFYUnii mozaicisme +/- SRY

  • HERMAFRODITISMUL ADEVARAT 46XX (75%), 46XX/XY-himere (10%), 46XY (13%); -ambele tipuri de gonade:- lateral:40%- ovar de o parte, testicul de alta parte; - unilateral:40% ovotestis pe o parte si testicul sau ovar colateral; - bilateral: 20% ovotestis bilateral.-ovarele au multi foliculi primordiali CGI: - structurile derivate din ductele mullerian si wolffian fenotip variabil: 90% ambiguitatea OGE; 2/3 masculin biopsia gonadala confirma diagnosticul clinic

  • Hermafroditism adevarat

  • DISGENEZIA GONADALA MIXTATrasaturi combinate: sindromTurner si pseudohermafroditism masculinStatur micaovar fibrozat intr-o parte si testicul in partea opusa; la pubertate det virilizare uter unicorn si troampa uterina in partea cu ovarul fibrozat cariotip 46XY / 45X- a 2-a cauza a ambiguitatii sexuale2/3 fenotip feminin,

  • Anomalii ale formarii sexului gonadicDisgenezia gonadica pura- cariotip normal 46,XX sau 46,XY; mutatii genice ar sau Xr; SRY;-fenotip feminin, gonadele fibrozate, infantilism sexualDisgenezia testiculara cariotip 46, XY; anomalii testiculare-mutatii genice:WT1, SF1, SOX9, DAX1, WNT4-fenotip masculinSindromul testiculor absente (agenezie gonadica) -46,XY-testicule rudimentare sau absente;fenotip feminin, fara structuri derivate din ductele mllleriene si fara organe accesorii aparatului reproductiv masculin;Fenotip masculin: anorhidie bilaterala, microfalus, prezenta structurilor wolffiene.

  • Anomalii ale diferentierii sexuale PSEUDOHERMAFRODITISMUL FEMININEXCES FETAL DE ANDROGENI Hiperplazia congenitala de suprarenala Deficit de 21 -hidroxilaza Deficit 11-hidroxilaza Deficit de 3-hidroxisteroid dehidrogenaza

    EXCES MATERN DE ANDROGENI Tumori materne secretante de androgeni (ovariene, suprarenaline) Ingestia materna de androgeni

  • Pseudohermafroditismul feminin -85% din intersexualitati -46,XX, ovare bilaterale, grade diferite de virilizare a tractului genital-cauze: endogene deficitul de 21-OH , 90% din cazuri;-exogene: ingestie de androgerni sau tumori materne secretante de androgeni; Deficitul de 21-hidroxilazaDefectul genetic: mutaiile 21-OH n 70% din cazuri prin conversie genic, n 30% din cazuri prin crossing-over; mutaii punctiforme i deleii pariale sau totale la nivelul genelor: 11--hidroxilazei; 3--dehidrogenazei; 17-- hidroxilazei.Defectul molecular: 95% din cazuri deficitul de 21- OH; sinteza de glucocorticoizi -> sinteza de sexosteriozi. Deficitul de cortizol i aldosteron induce sinteza ACTH-ului-> hiperplazia corticosuprarenalei i sintezei de precursori ai cortizolului -> sexosteroizi. Deficitul de 11--hidroxilaz ->deficit de deoxicortizol. Deficitul de 3--dehidrogenazei-> deficit sever de aldosteron, cortizol, testosteron i estradiol.Deficitul de 17-alfa-hidroxilaz-> sinteza redus a cortizolului i a sexosteroizilor.Corelaia genotip-fenotip: severitatea simptomelor este variabil ,n funcie de gena mutant i de gradul deficitului enzimatic.

  • Manifestrile clinice:1. Deficitul de 21-OH: forma clasic sau cu pierdere de sare: 75-80% din pacienii cu deficit de 21-OH; reducerea sintezei de cortizol i aldosteron-> crize adrenale: vrsturi neonatale, hipoglicemie, hiponatremie, hiperkalemie, hipovolemie, acidoz, artimii cardiace i colaps circulator n primele dou sptmni de via. 1/10000-15000nn - decesul survine la vrsta de 9-14 zile. - la natere fetiele au organele genitale externe virilizate sau ambigue,-bieii sunt aparent normali sau cu megagenitosomie si hiperpigmentatia reg. genitale. forma cu virilizare simpl -similar formei clasice, suficient aldosteron pentru a preveni pierderile de sare; crizele adrenale sunt rare; masculinizarea femeilor este mai puin sever; forma atenuat sau asimptomatic: copiii cu deficit de 21-OH prezint acnee sever, hiperpigmentaie n regiunea genital, infecii moderate sau recurente pulmonare i ale sinusurilor, debut precoce al pubertii.; fetele adulte =hirsutism;1/500.- la aduli deficitul de 21-OH determin : sincope precoce, statur mic comparativ cu prinii, hipotensiune arterial. La femei: clitomegalie, hirsutism, infertilitate, sindromul ovarului polichistic (chiste ovariene, obezitate, cicluri menstruale neregulate), iar la brbai testicule mici i infertilitate.

  • Deficitul de 11--hidroxilaz- ar -5-8% din cazurile de hiperplazie congenital de suprarenal. Cele dou gene omoloage CYP11B1 i CYP11B2 codific sinteza a dou enzime diferite: 11- hidroxilaza (CYP11B1) i aldosteron sintetaza (CYP11B2). Manifesttile clinice constau n virilizarea prenatal a sexului feminin sau la maturitate (1-2% din femeile cu hirsutism i oligomenoree) i hipertensiune la ambele sexe. Crize adrenale cu pierdere de sare sunt semnalate la tinerii cu mutaii ale acestor gene.Deficitul de 17--hidroxilaz i 17,20 liaza (genele sunt exprimate doar n suprarenal i gonade) determin sintez redus de cortizol i sexosteroizi. Prenatal, deficitul enzimatic induce la biei feminizarea sau ambiguitatea organelor genitale externe, iar fetele sunt normale. Majoritatea pacienilor prezint n adolescen infantilism sexual i hipertensiune.- arDeficitul de 3--hidroxisteroid dehidrogenaza- una din cauzele hiperplaziei congenitale de suprarenal i nu este asociat cu deficit al enzimelor citocrom P450. Exist dou gene a 3--dehidrogenazei. Una este exprimat n placent i tesuturile periferice, iar a doua n glandele suprarenale i gonade. Datorit deficitului de aldosteron i cortizol survin crize adrenale cu pierdere de sare. La natere bieii afectai prezint masculinizare incomplet sau ambiguitate sexual, iar fetele au clitorimegalie. -ar

  • Pseudohermafroditism...