Cursul 13 - Sexualizarea normala si patologica Defectele de dezvoltare Tabla de materiiAnomaliile congenitaleClasificarea anomaliilor congenitaleClasificarea patogenicClasificarea clinicClasificarea anomaliilor congenitale dup gravitateCauzele anomaliilor congenitaleCauzele negeneticeCauzele geneticeProfilaxia anomaliilor congenitaleRetardul mentalDate generaleDefiniieClasificarePrevalen)Etiologia retardului mentalCauzele genetice i negenetice ale retardului mentalRetardul mental legat de cromosomul X

Cursul 13 - Sexualizarea normal i patologic Defectele de dezvoltare Definiie, noiuni generaleEmbriologia aparatului genitalDeterminismul sexual-formarea gonadelorDiferenierea sexualControlul genetic i hormonal al sexualizriiReglarea genetic a dezvoltrii gonadelorControlul diferenierii sexualeTulburri ale dezvoltrii sexualeAnomaliile cromosomilor sexualiAnomalii ale formrii sexului gonadicAnomalii ale diferenierii sexuale Defectele de dezvoltare Anomaliile congenitaleClasificarea anomaliilor congenitaleClasificarea patogenicClasificarea clinicClasificarea anomaliilor congenitale dup gravitateCauzele anomaliilor congenitaleCauzele negeneticeCauzele geneticeProfilaxia anomaliilor congenitaleRetardul mentalDate generaleDefiniieClasificarePrevalen)Etiologia retardului mentalCauzele genetice i negenetice ale retardului mentalRetardul mental legat de cromosomul X

Sexualizarea= ansamblu de caractere morfologice, fiziologice si psiho-comportamentale ce contribuie la formarea si fecundarea gametilor, dezvoltarea si nasterea unui copil.

Sex genetic sex gonadicOrgane genitale externeSexualitatemediuPotential reproductivIdentitate sexuala, comportament sexualReproducere Organele genitale interne sexualizarea SNCCaractere sexuale secundare

Formarea gonadelor- etapa I-a independenta de sexul genetic= formarea gonadelor primitive nediferentiate, bipotentiale:- formarea primordiilor gonadale si formarea cordoanelor sexuale primare - sapt. 3-4- CGP se formeaza in a 2-a sapt; migrarea CGP -sapt. 6-a- gonadele primitive: cortex extern si medulara interna: 4 linii celulare bipotentiale: CGP, de sustinere (cel Sertoli si foliculare), cel steroidogene( Leydig si tecale), cel conjunctive; - se formeaza ductele mlleriene si wolffiene;

-sapt.7-> evolutie divergenta-gena SRY= factor de transcriptie-> formarea testiculelor-sf sapt 8- testiculul fetal produce hormoni- formarea ovarelor debuteaza in sapt. 10

Formarea testiculelor-sapt.7- celulele Sertoli formeaza cordoanele testiculare-> -> rete testis= tubi seminiferi - aparitia celulelor Sertoli-> hormonul anti-mllerian-> inhibitia canalelor Mller si stimuleaza formarea celulelor Leydig in sapt. 8-a CGP->evolutia spermatogenetica; inhibarea mitozei- la sfarsitul sapt. 8-a testicule complet formate; celuleleLeydig secreta testosteron- la niv vertebrei T10; in sapt. 12-28 coboara in scrot prin scurtarea gubernaculumului Fat de sex masculin 11 saptamani

Formarea ovarelor- incepe in saptamana a 10-a, la niv vertebrei T10 - degenerarea cordoanelor sexuale primare si formarea cordoanelor sexuale secundare corticale- CGP prolifereaza prin mitoza => ovogonii;- in sapt 11-12- prima meioza=> ovocitele primare- sapt. 16-a -> foliculi primordiali-> stoparea meiozei-cel epiteliale-> celule granuloase- cel mezenchimale ext -> cel tecale- formarea foliculilor primordiali se finalizeaza la 6 luni dupa nastere;- formarea ovarelor este dependenta de prezenta celulelor germinale; in abs. degenereaza in tesut fibros- dezv tardiva a ovarelor - finalizare luna a 5-a; nu influenteaza diferentierea sexuala pt. ca nu produc hormoni

Diferentierea sexuala-sexul gonadic-> sexul fenotipic= formarea ductelor genitale si a OGEFormarea cailor genitale interne- luna a 3-a din ductele wolffiene si mllerienea) CGI masculine - proces activ; testosteronul->sapt. 8-13-> stabilizarea ductelor wolffiene, diferentierea epididimului, vaselor deferente si vezicula seminala; ductele mlleriene sub act. AMH regreseaza in sapt. 8-10b) CGI feminine-sapt. 9-13, spontan, in abs. testosteronului, ductele wolffiene regreseaza, din ductele mlleriene se dezv. trompele, uter si 1/3 superioara a vaginului.

Genotip XY Prezenta gene SRY pe cr. YGonadele nediferentiateTesticulul fetal celulele SertoliceluleleLeydig hormonul anti - mullerian TestosteronRegresia ductelor mullerieneDuctele Wolff :-epididimul-vasele deferente- Vezicula seminala-penis-prostata-scrotOrg genitale extCelulelegerm

Dihidrotestosteron

Genotip XX absenta genei SRY Gonadele primordiale Ovarul fetal Abs hormonului anti -mullerian Abs testosteronului-vaginul-org genitale extCelulelegerminaleDuctele mulleriene: Regresia ductelor Wolff-uter- Tube uterine

Formarea identitatii si a comportamentului sexual- la 2-3 ani identitatea sexuala- pubertate-> caracterele sexuale secundare si comportamentul sexual sau sexualitatea- hormonii sexuali in perioada fetala si neonatala-> SNC (hipotalamusul anterior si sistemul limbic)-> org. neuronala specifica fiecarui sex

Controlul genetic si hormonal al sexualizarii

1. Reglarea genetica a dezvoltarii gonadelora. Formarea gonadelor primordiale-cromosomii X si Y- determinismul si diferentierea sexuala reglate de un complex de gene, FT, hormoni, receptori-gena SRY -gene cu rol in dezv primordiilor gonadale:-SF1- 9q33-codifica FT steroidogenic 1 (FS1)-> dezv gonadelor primordiale la ambele sexe , reglarea sintezei de hormoni steroidieni;- activ genele implicate in steroidogeneza, dezv embrionara a : suprarenalelor, hipofizei, nucleilor hipotalamici-regleaza activ genelor:AMH, WT1, DAX1, SRY?;

-WT1-11p13 reglarea expresiei SRY; mai multi FT ce activ gene cu rol in formarea rinichilor si gonadelor primordiale; mutatiile-> sindroamul Denys-Drash; pseudohermafroditismul masculin si disgenezia gonadica XY; -LIM1 -11p12- dezv gonadelor si a extremitatii cefalice, -LHX9- 1q31-dezv gonadelor si a creierului anterior - EMX2 1q31-dezv gonadelor si a neocortexului - c-Kit si sif- migrarea celulelor germinale si colonializarea gonadei primordiale

Controlul genetic al formarii testiculelor- gena SRY-Yp11.3- diferentierea celulelor Sertoli ; sapt. 7-a- gena master -regleaza transcriptia altor gene-reprima gena DAX1- activeaza gena SOX9 -gena SOX9- 17q24- organizarea cordoanelor testiculare- activeaza gena AMH ( fam. TGF)-> regresia ductelor mlleriene,controleaza formarea celulelor Leydig si coborarea testiculelor- efectul ei este potentat de genele: SF1, WT1, GATA4-genele: DMRT1- 9p24- mentinerea tubilor seminiferi dupa nastere-DHH -12q31- reglator al celulelor Sertoli, abs spermatogenezei, -FGF9-13q11- proliferarea in gonada masculina, dezv pulmonara, inv. sexuala- CBX2- 17q25- dezv testiculara1. -diferentierea celulelor germinale primordiale in spermatogonii2.-diferentierea celulelor Leydig- AMH, SF1

Controlul genetic al formarii ovarelor-gene:- DAX1 (DSS) Xp21-inhiba SOX9 la fetusi feminini- la XY este inhibata de SRY-WNT4 1p32- inhiba formarea celulelor Leydig in gonadele feminine, stimuleaza activ DAX1

Controlul hormonal al diferentierii sexuale-formarea OGI si OGE depinde de +/- tesutului testicular functional1. La sexul masculin: 8 s-testiculul-> fenotip masc prin producerea de: hormoni, emzime, receptori: -LH fetal, receptorul LH- hCG- enzime implicate in biosinteza testosteronului,-AMH secretat de celulele Sertoli; receptorul AMH-steroid-5- reductaza2-receptorul pt androgeni-diferentierea CGI masculine- testosteron secretat de cel. Leydig-AR-regresia ductelor mleriene- indusa de AMH si AMHR-diferentierea OGE masculine- dihidrotestosteron cu afinitate pt AR-insulina3- dirijeaza coborarea testiculelor fetale;-coborirea testiculelor-HOX10, HOX112. La sexul feminin-proces spontan si pasiv, fara interventie hormonala

Dezvoltarea si diferentierea gonadelor umane Crestele genitale

Gonadele bipotentialeTesticuleleOvarCel LeydigCel SertoliFollicular cells

Theca cellsFolliclesTestosteron DHTAMH Duct Mullerian Regresie D Wolffian. OGI Tub Genit. Sinus Urogen

PenisProstataDuct Mullerian

OGISF-1WT-1SOX-9SRYDAX 1SF-1SF-1

Anomalii ale dezvoltarii sexualeClasificare:1. Anomalii ale cromosomilor sexuali- sindromul Klinefelter- sindromul Turner-barbatii XX-disgenezia gonadala mixta-hermafroditismul adevarat2. Anomalii ale formarii sexului gonadic-disgenezia gonadica pura-disgenezia testiculara-sindromul testiculelor absente3.Anomalii ale diferentierii sexuale- Pseudohermafroditismul feminin-hiperplazia congenitala de suprarenala-pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian-anomalii ale dezvoltarii ductelor mleriene-Pseudohermafroditismul masculin-anomalii ale sintezei androgenilor- anomalii in actiunea androgenilor-sindromul de persistenta a ductelor mlerienedefecte ale dezv organelor genitale masculine

Anomalii ale cromosomilor sexualiSindromul Klinefelter -47,XXY Sindromul Turner

Barbatii 46 XX -1 /20000 barbati, 2% din toti barbatii infertili Testiculele hialinizate, azoospermie, penis normal/mic, 10% au hipospadias. criptorhidie80%-90% SRY pozitiv tablou clinic klinefelterian translocatia unui frag din cromosomul Y pe cromosomul X sau mutatia unor gene de pe cromosomul X20% au gena SRY negativ; gene pe autosomi=ar; fenotip feminin; ginecomastie la pubertateFenotip masculin: infertili nu au spermatozoizi pt ca lipsesc genele: AZF,ZFYUnii mozaicisme +/- SRY

HERMAFRODITISMUL ADEVARAT 46XX (75%), 46XX/XY-himere (10%), 46XY (13%); -ambele tipuri de gonade:- lateral:40%- ovar de o parte, testicul de alta parte; - unilateral:40% ovotestis pe o parte si testicul sau ovar colateral; - bilateral: 20% ovotestis bilateral.-ovarele au multi foliculi primordiali CGI: - structurile derivate din ductele mullerian si wolffian fenotip variabil: 90% ambiguitatea OGE; 2/3 masculin biopsia gonadala confirma diagnosticul clinic

Hermafroditism adevarat

DISGENEZIA GONADALA MIXTATrasaturi combinate: sindromTurner si pseudohermafroditism masculinStatur micaovar fibrozat intr-o parte si testicul in partea opusa; la pubertate det virilizare uter unicorn si troampa uterina in partea cu ovarul fibrozat cariotip 46XY / 45X- a 2-a cauza a ambiguitatii sexuale2/3 fenotip feminin,

Anomalii ale formarii sexului gonadicDisgenezia gonadica pura- cariotip normal 46,XX sau 46,XY; mutatii genice ar sau Xr; SRY;-fenotip feminin, gonadele fibrozate, infantilism sexualDisgenezia testiculara cariotip 46, XY; anomalii testiculare-mutatii genice:WT1, SF1, SOX9, DAX1, WNT4-fenotip masculinSindromul testiculor absente (agenezie gonadica) -46,XY-testicule rudimentare sau absente;fenotip feminin, fara structuri derivate din ductele mllleriene si fara organe accesorii aparatului reproductiv masculin;Fenotip masculin: anorhidie bilaterala, microfalus, prezenta structurilor wolffiene.

Anomalii ale diferentierii sexuale PSEUDOHERMAFRODITISMUL FEMININEXCES FETAL DE ANDROGENI Hiperplazia congenitala de suprarenala Deficit de 21 -hidroxilaza Deficit 11-hidroxilaza Deficit de 3-hidroxisteroid dehidrogenaza

EXCES MATERN DE ANDROGENI Tumori materne secretante de androgeni (ovariene, suprarenaline) Ingestia materna de androgeni

Pseudohermafroditismul feminin -85% din intersexualitati -46,XX, ovare bilaterale, grade diferite de virilizare a tractului genital-cauze: endogene deficitul de 21-OH , 90% din cazuri;-exogene: ingestie de androgerni sau tumori materne secretante de androgeni; Deficitul de 21-hidroxilazaDefectul genetic: mutaiile 21-OH n 70% din cazuri prin conversie genic, n 30% din cazuri prin crossing-over; mutaii punctiforme i deleii pariale sau totale la nivelul genelor: 11--hidroxilazei; 3--dehidrogenazei; 17-- hidroxilazei.Defectul molecular: 95% din cazuri deficitul de 21- OH; sinteza de glucocorticoizi -> sinteza de sexosteriozi. Deficitul de cortizol i aldosteron induce sinteza ACTH-ului-> hiperplazia corticosuprarenalei i sintezei de precursori ai cortizolului -> sexosteroizi. Deficitul de 11--hidroxilaz ->deficit de deoxicortizol. Deficitul de 3--dehidrogenazei-> deficit sever de aldosteron, cortizol, testosteron i estradiol.Deficitul de 17-alfa-hidroxilaz-> sinteza redus a cortizolului i a sexosteroizilor.Corelaia genotip-fenotip: severitatea simptomelor este variabil ,n funcie de gena mutant i de gradul deficitului enzimatic.

Manifestrile clinice:1. Deficitul de 21-OH: forma clasic sau cu pierdere de sare: 75-80% din pacienii cu deficit de 21-OH; reducerea sintezei de cortizol i aldosteron-> crize adrenale: vrsturi neonatale, hipoglicemie, hiponatremie, hiperkalemie, hipovolemie, acidoz, artimii cardiace i colaps circulator n primele dou sptmni de via. 1/10000-15000nn - decesul survine la vrsta de 9-14 zile. - la natere fetiele au organele genitale externe virilizate sau ambigue,-bieii sunt aparent normali sau cu megagenitosomie si hiperpigmentatia reg. genitale. forma cu virilizare simpl -similar formei clasice, suficient aldosteron pentru a preveni pierderile de sare; crizele adrenale sunt rare; masculinizarea femeilor este mai puin sever; forma atenuat sau asimptomatic: copiii cu deficit de 21-OH prezint acnee sever, hiperpigmentaie n regiunea genital, infecii moderate sau recurente pulmonare i ale sinusurilor, debut precoce al pubertii.; fetele adulte =hirsutism;1/500.- la aduli deficitul de 21-OH determin : sincope precoce, statur mic comparativ cu prinii, hipotensiune arterial. La femei: clitomegalie, hirsutism, infertilitate, sindromul ovarului polichistic (chiste ovariene, obezitate, cicluri menstruale neregulate), iar la brbai testicule mici i infertilitate.

Deficitul de 11--hidroxilaz- ar -5-8% din cazurile de hiperplazie congenital de suprarenal. Cele dou gene omoloage CYP11B1 i CYP11B2 codific sinteza a dou enzime diferite: 11- hidroxilaza (CYP11B1) i aldosteron sintetaza (CYP11B2). Manifesttile clinice constau n virilizarea prenatal a sexului feminin sau la maturitate (1-2% din femeile cu hirsutism i oligomenoree) i hipertensiune la ambele sexe. Crize adrenale cu pierdere de sare sunt semnalate la tinerii cu mutaii ale acestor gene.Deficitul de 17--hidroxilaz i 17,20 liaza (genele sunt exprimate doar n suprarenal i gonade) determin sintez redus de cortizol i sexosteroizi. Prenatal, deficitul enzimatic induce la biei feminizarea sau ambiguitatea organelor genitale externe, iar fetele sunt normale. Majoritatea pacienilor prezint n adolescen infantilism sexual i hipertensiune.- arDeficitul de 3--hidroxisteroid dehidrogenaza- una din cauzele hiperplaziei congenitale de suprarenal i nu este asociat cu deficit al enzimelor citocrom P450. Exist dou gene a 3--dehidrogenazei. Una este exprimat n placent i tesuturile periferice, iar a doua n glandele suprarenale i gonade. Datorit deficitului de aldosteron i cortizol survin crize adrenale cu pierdere de sare. La natere bieii afectai prezint masculinizare incomplet sau ambiguitate sexual, iar fetele au clitorimegalie. -ar

Pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian

tumori ovariene deficitul de 21-OH matern netratatIngestia de androgeni f. rar Testosteronul, Progestinele sintetice, Minoxidilul , Streptomicina, Penicililamina

Deficitul aromatazei placentare (CYP 19) conversia deficitara a androgenilor in estrogeni -> virilizarea embrionilor feminini

Anomalii ale dezvoltarii ductelor mlleriene Sindromul Mayer-Rokitansky -46,XX- OGE normale- ovare si tube uterine normale-uter normal sau bicorn, - vaginul absent-anomalii renale sau scheletale-amenoree-47% au anomalii ale tractului urinar-12% anomalii scheletale

Pseudohermafroditismul masculin( Femeile XY)Defecte in sinteza testosteronului Disgenezia gonadala XY completa Sindromul regresiei testiculare Agenezia celulelor Leydig

Defecte ale actiunii testosteronului deficitul de 5-alpha-reductaza deficitul receptorilor androgenici * Sindromul de feminizare testiculara completa * Feminizarea testiculara incompleta

Anomalii ale sintezei hormonilor androgeni- 1/5 din cazuri pseudohermafroditism masculinAgenezia celulelor Leydig46-XY/SRY TESTICULE absenta partiala/ completa a celulelor LeydigNu sau testosteroneNu sau DHT OGI masculine Feminin sau ambiguitatea OGE - agenezia sau hipoplazia celulelor Leydig

Deficitul de 5-alpha-reductaza 2 46-XY/SRY Testiculele Testosteron5--rductazaOGI masculineFeminin sau OGE AmbigueDHT - ar; testosteron-> dihidrotestosteron -hipospadias sever perineoscrotal, sac vaginal deschis in sinusul urogenital sau in uretra; pilozitate de tip feminin, abs. sanilor, uterului, trompelor uterine, testicule normale, testosteronul nivel normal- sau OGE feminine cu clitorimegalie i labiile parial sudate; virilizare la pubertate

Anomalii ale receptorului androgenic- rX

Sindromul de feminizare testiculara completa (sindrom Morris)- cariotip 46,XY, rX; 1/20000; fenotip feminin normal, cu organe genitale externe feminine, sni la pubertate, amenoree primara, pilozitate pubiana redus, uterul si trompele uterine sunt absente, vaginul este scurt. 50% din cazuri hernia inghinala= testicule ectopice ( abdomen sau la nivelul labiilor mari) infertilitatea este 100%. Feminizarea testiculara incompleta OGE ambigue, fuziune labioscrotala si hipertrofie clitoridiana, dezv. incompleta a ductelor Wolff, la pubertate virilizare, gonadectomie prepubertar Sindromul persistentei ductelor Mller- ar. mutatii ale genei AMH sau receptorului AMH, gonade si fenotip masculin, uter, trompe uterine vestigiale;

Sindromul testiculului feminizat46-XY/SRY TESTICULE Testosteron 5--reductaseDHT Absenta receptorilor pt androgeni OGI masculine OGE Feminine

Defecte ale dezvoltarii organelor genitale masculine- Hipospadiasul-0,5-0,8%; anomalii ale androgenilor- 25% alte cauze: boli monogenice, boli cromosomiale, ingestia de droguri in sarcina- Criptorhidismul (testicului congenital necoborat)-3%-nn la termen- 30% prematuri-0,6-0,7% la varsta de 1 an- afectarea spermatogenezei si malignizarea

Homosexualitatea varianta de comportament normalapana in1980- boala psihiatrica prevalenta crescuta la sexul masculinBiologia rol important:Genetic: Xq28 concordanta mare la:-gemenii monozigoti- frati, verisori, unchi materni prezenta la 60 specii

boli observate la naterea copilului, consecin a dereglrilor aprute n dezvoltarea embrio-fetal. Modul i gradul de manifestare al anomaliilor congenitale este n concordan cu:- stadiul dezvoltrii embriofetale - cu intensitea aciunii agentului teratogen. embriopatii fetopatii

Anomaliile congenitale - 3-5% dintre nou-nascutiproblema majora de sanatate publicapeste 2.000 de sindroame plurimalformativeetiologie heterogena

Sunt modificari morfologice (structurale) unui organ / parti de organe / regiune anatomica produse de dereglarii ale dezvoltarii prenatale (erori de morfogeneza)prezente (evidente sau nu ) la nastere

Clasificare: PatogenezaEtiologieSemnificatia clinica

Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea patogenetica

Malformatiile defecte morfologice primare, intinseci ale unui organ sau a unei parti de organ, cauzate de o anomalie localizat survenit n morfogenez sau n organogenaz. Mecanismul =oprirea sau directionarea gresita a dezvoltarii timpurii a unui organ sau a unei parti de organ. - se produc precoce (15-60 zile); rare in perioada fetala sau perinatalaExemple:malformaii cardiace;malformaii ale fetei; malformaii ale SNC;malformaii gastro-intestinale; malformaii urogenitale;malformaii ale membrelor.-sunt determinate multifactorial;

Disruptiile malformatiile congenitale secundare, determinate de actiunea unor factori extrinseci ce perturba procesul normal de dezvoltare, genernd structura anormala a unui organ sau tesutCauze: bridele amniotice, ischemia, infectiile, traumele- Exemple: defecte de tub neural, anomalii faciale, atrezie anal, polidactilie, sindactilie, edeme limfatice ale extremitilor, amputaia degetelor sau a membrelor, omfalocel.

3. Deformatiile rezulta sub actiunea unor forte mecanice anormale care distorsioneaza o structura, altfel normal conformata determinnd modificri ale formei, ordini sau ale poziiei unei pri a corpului.Cauze: presiuni intrauterine (aglomeraia intrauterin n sarcinile gemelare, bazinul matern stmt, tumori uterine) sau de reducerea micrilor fetale n ultimul trimestru al sarcinii. Exemple:distrosiuni ale structurilor faciale (craniosinostoze, asimetrie facial), poziii anormale ale capului (torticolis, hiperextensia gtului) i ale extremitilor (picior stmb, torsiune tibial), paralizii nervoase (facial, sciatic), reducerea mobilitii i dislocarea articulaiilor, hipoplazie pulmonar.

4. Displaziile sunt generate de organizarea anormala a celulelor dintr-un tesut, indiferent unde se gaseste acel tesut n organism.Cauze:genetic, monogenic,au risc de recurenta mare. Exemple: Displaziile ectodermale sau scheletale

A. Anomalii congenitale izolate (simple)-1. Defecte de camp monotopic - anomalii unice/complexe: DSV; DSV+DSA -2. Defecte de camp politopic - anomalii multiple - deriva dintr-un singur camp de dezvoltare- ex. defectul de arcuri branhiale 3 si 4 (SVCF S. Di George)-3. Secvente - anomalia primara determina in cascada anomalii secundare si tertiare - malformative - Pierre-Robin -micrognatie => ascensionarea limbii => FP + glosoptoza- deformative Potter -malformatie urinara => oligohidramnios => compresie fetala => => luxatie de sold, picior stramb congenital, hipoplazie pulmonara- disruptive -bride amniotice => amputatii digitale, despicaturi facialeClasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea clinica

B. Anomalii congenitale multiple-1. Sindroame plurimalformative -grupeaza anomalii congenitale majore si/sau minore -corelate intre ele printr-o etiopatogenie comuna-sindroame cromosomiale -sindroame monogenice -sindroame teratogene (alcoolismul fetal)-2. Asociatiile malformative-anomaliile se asociaza fara o corelatie patogenica intre ele -asociatia VATER- Vertebrale, Anal, Tracheo-esofagiene, RenaleClasificarea anomaliilor congenitaleClasificarea clinica

-1. Letale: anencefalia-2. Majore: omfalocel-3. Medii: criptorhidia-4. Minore = variante populationale-15% dintre n-n< 60 fata, gat, membre, cap (filtrum lung/scurt, urechi jos inserate, clinodactilia) -asociate in sindroame specifice

-2.1. Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea dupa gravitate

Cauzele anomaliilor congenitaleGenetic Cromosomiale 6% Monogenice 7,5% Multifactorial 20-30% Subtotal 30-40%Ambientale Medicamente/chimicale 2% Infectii 2% Boli materne 2% Agenti fizici 1% Subtotal 5-10% Necunoscute 50%Total 100%

-2.2. Cauzele anomaliilor congenitale A. Cauzele genetice1. Anomalii cromosomiale neechilibrate - 6%trisomii / monosomii complete sau partiale2. Mutatii monogenice - 7,5%microcefalia-Arhidrocefalia-Xrpolidactilia / brahidactilia-Ads. Apert - craniostenoza, sindactilie / Ads.Roberts DL / DP, focomelie-Ar3. Ereditatea multifactoriala - 20-30%malformatii cardiace: DSV, DSA, PCAmalformatii SNC: spina bifida, encefalocelmalformatii genito-urinare: agenezie renala, hipospadias4. Microdeletii, disomii uniparentale, mutatii noi

Cauzele genetice ale anomaliilor congenitaleAnomaili numerice cromosomiale Trisomii:Sindromul Down (trisomia 21) : 1/700 n-n. vii; Sindromul Edwards (trisomia 18): 1/ 5000 n-n. viiSindromul Patau (trisomia 13): 1/5000-1/10000 n-n. viiMonosomii:Sindromul Turner : 45,x: 1/3000 n-n. vii

Rearanjamente cromosomiale neechilibrate

Anomalii congenitale determinate multifactorialDefecte de tub neural: 2-5%Anomalii cardiace: 1-4%Cheilo-palatoschisis: 4%Picior stamb congenital: 3-5%Luxatie congenitala de sold: 4-8%Anomalii urogenitale: 2%

Factorii de mediu (ecologici, ambientali) = teratogeni

- efectele teratogenului depind de: doza teratogenului perioada ontogenetic n care acioneaz susceptibilitatea mamei i a copilului.

Etapele susceptibilitatii la teratogeni trimestrul I 0-17 zile: pre-diferentiere pre-implantare fara susceptiblitate 18-30 zile: diferentiere susceptiblitate crescuta 31-60 zile: organogeneza susceptibilitate in continua scadere trimestrul II susceptibilite redusa trimesterul III susceptibilite minima

A) Medicamentele i chimicale:- 2% din anomaliile congenitale. Exemple: hidantoina este un anticonvulsiv = sindromul hidantoin fetal: - dismorfism craniofacial, - anomalii ale membrelor, - luxaie congenital de old- retard n cretere i mintal

streptomicina, chinina, kanamicina, gentamicina surditate;

tetraciclina hipoplazia smalului dentar;

talidomida focomelie;

cocaina avorturi spontane, nateri premature, disrupii vasculare, retardare psihomotorie.

heroina la nou-nscut: hipocalcemie, vrsturi, deshidratare, iritabilitate, strnut, moarte neonatal n 94% din cazuri.

nicotina retard n cretere cu debut intauterin, avort spontan a feilor de sex masculin, nateri premature, moarte neonatal.

B)Infeciile materneTORCH reprezinta initialele pentru: Toxoplasmoza Other (Alte infectii sifilis, varicela, oreion, HIV); Rubeola Citomegalovirus Herpes simplex Toxoplasmoza matern avort spontan, microcefalie, hidrocefalie, retardare psihomotorie, anomalii oculare, surditate;Rubeola microcefalie,DTN, DSV, DSA, tardiv DZVirusul citomegalic (CMV) DTN, surditate, atrofie optic, avort spontan.Virusul Herpes simplex avort spontan, moarte fetal, Varicela matern hipoplazia i pareza extremitilor, cicatrici i leziuni ale pielii, Treponema palidum (sifilis) nateri premature, nou-nscui mori sau moarte perinatal; sifilis congenital, DTN, surditate, atrofie optic, avort spontan.

C) Bolile materne diabetul zaharat insulino-dependent matern risc mare comparativ cu cel non-insulino dependent i cel gestaional microcefalie, DTN, transpoziii ale vaselor mari, DSV, DSA, DLP, agenezia vertebrelor sacrale, hipoplazie femural, sirenomelie.fenilcetonuria matern netratat retardare psihomotorie, epilepsia matern (valporat de Na, n sarcin se va ntrerupe tratamentul)

etilismul matern sindromul de alcool fetal -consumul unei mari cantiti de alcool cauza cea mai frecvent a retardtii mintale (1/300-1/2000 nou-nscui vii). Efectele teratogene ale alcoolului depind de cantitatea consumat i de durata consumului. Sindromul de alcool fetal retard n cretere prenatal i postnatal, retardare psihomotorie, slab coordonare motorie , hiperactivitate, microcefalie, facies caracteristic (fante palpebrale scurte, microftalmie, buza superioar subire), defecte cardiace (DSV, DSA). Reducerea cantitii de alcool consumate nu previne apariia sindromului de acool fetal. Se recomand abstinen pe toat durata sarcinii

3) Teratogeni fizici :

radiaiile ionizante, n doze mari avorturi spontane, microcefalie, anomalii oculare, spina bifida chistic, palatoschizis, anomalii scheletale i viscerale, retardare psihomotorie. Embrionul sensibil la aciunea radiaiilor ionizante ntre a 2-a i a 5-a sptmn a dezvoltrii. hipertermia matern prelungit la nceputul sarcinii (peste 39 C), precum lipsa variaiilor normale de temperatur : retardare n cretere cu debut intrauterin, microcefalie, defecte de tub neural, convulsii, hipotonie, microftalmie, hipoplazia etajului mijlociu al feei, cheiloschizis, palatoschizis, malformaii ale urechilor, retardare psihomotorie.

-1. Profilaxia primara-educatia sanitara-rolul medicului de familie-cunoasterea starii de sanatate a femeii-suplimentarea cu acid folic= 1 tb/zi-1 luna inaintea conceptiei-2 luni dupa aceea -vaccinarea antirubeolica-evitarea agentilor infectiosi in trimestrul I de sarcina-renuntarea la fumat, alcool, medicamente-2. Profilaxia secundara -diagnostic prenatal-depistarea neonatala precoce a defectelor congenitale-2.3. Profilaxia anomaliilor congenitale

Definitie perturbarea semnificativa a abilitatilor cognitive si adaptative cu debut sub 18 ani Clasificare - mai multe criterii:-severitate-RM usor QI = 70-50-RM sever QI < 50-fenotip-RM izolat-RM specific sau sindromic Frecventa - 2-3% din populatie 4. Retardul mental etiologie, clasificare, frecventa

Causele retardului mentalCromosomiale MonogeniceAutosomal dominantAutosomal recesiv legat de cromosomul X- 25-30% Sindroame plurimalformativeCauze ambientaleInfectii congenitale, alcoolism Cauze necunoscute: cultural/familial

**