1

CURS 11

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI CALCIULUI, FOSFA ŢILOR şi MAGNEZIULUI

Capitole: I. Reglarea metabolismului fosfo-calcic: rolul parathormonului (PTH), calcitoninei şi vitaminei D II. Bilan ţul şi reparti ţia calciului în organism; hipo- şi hipercalcemii. III. Bilan ţul fosfa ţilor ; hipo- şi hiperfosfatemii. IV. Bilan ţul magneziului ; hipo- şi hipermagneziemii I. Reglarea metabolismului fosfocalcic Metabolismul fosfo-calcic este reglat de: PTH, vitamina D şi calcitonin ă (Tabelul 1).

Tabelul 1. Principalii factori implica ţi în reglarea metabolismului fosfo-calcic: mecanismele de ac ţiune şi efectele asupra calcemiei şi fosfatemiei

(TD = tubul distal)

Intestin Os Rinichi Ca Fosfatemie

PTH ↑ abs intest ↑ resorbţiei osoase

↑reabs de Ca ↑excreţia de fosfat stimularea 1 α- hidroxialzei

↑ ↓

Calcitonin ă ↓ resorbţiei osoase

↑ excreţiei renale de Ca, fosfaţi, Mg

↓ ↓

Vitamina D ↑ abs intest ↑ mineraliz ↑ resorbţiei

↑ reabs de Ca şi fosfaţi în TD

↑ ↑

1. Parathormonul (PTH): este secretat de către cele 4 glande paratiroide, situate pe faţa posterioară a tiroidei, în condiţii de hipocalcemie (Fig. 1). Stimulii secretiei: • pe suprafaţa membranei paratiroidelor există receptori pentru ionii de calciu (calcium sensing receptors), care sesizează rapid modificările calcemiei. Producţia de PTH este reglată de concentraţia calciului ionizat. • fosfaţii nu au efect direct asupra secreţiei de PTH; acţionează indirect prin formarea unui complex cu calciul, reducând concentraţia plasmatică a calciului. • vitamina D activă inhibă producţia de PTH printr-un mecanism feed-back negativ incomplet elucidat Obs: Calcium sensing receptor (CASR): proteina membranară existentă în paratiroide, rinichi, celulele C tiroidiene cu rol: La nivelul paratiroidelor: ajustează secreţia de PTH în funcţie de modificările calcemiei La nivel renal: ajustează rebsorbţia de Ca în funcţie de nivelul calcemiei

2

Efecte: PTH determină hipercalcemie şi hipofosfatemie prin urmatoarele mecanisme: • la nivel intestinal: creşte absorbţia de calciu şi fosfaţi în celulele intestinale prin activarea vitaminei D • la nivel renal: - creşte reabsorbţia calciului la nivelul tubilor distali (TD) şi ansei Henle (aH) - creşte excreţia de fosfat prin inhibarea transportorului de Na+ dependent de fosfat în tubii proximali (TP) - stimulează hidroxilarea renală a vitaminei D - creşte excreţia urinară de bicarbonat → acidoză tubulară renală (hipercloremică) • la nivel osos: - creşte numărul de osteoblaste (formarea osului) şi osteoclaste (distrugerea osoasă) - creşte eliberarea de calciu din os, astfel:

= într-o primă etapă crescând eliberarea calciului din lichidul osos = în a doua etapă, prin creşterea resorbţiei osului mineralizat

- creşte şi eliberarea de fosfaţi din os în lichidul extracelular (dar fosfaţii sunt eliminaţi la nivel renal)

Figura 1. Efectele parathormonului asupra calcemiei şi fosfatemiei Obs. : La nivelul ţesuturilor există 2 tipuri de receptori pentru PTH: • PTH-1: recunoaşte PTH şi PTHrP (PTH related peptide), fiind prezent în rinichi şi os; • PTH-2: specific numai pentru PTH; prezent la nivel cerebral, muscular, endoteliului vascular. PTHrP este secretat de către celulele tumorale şi este cauza hipercalcemiei severe din bolile maligne (prin acţiune pe os şi rinichi). 2. Vitamina D Vitamina D, deşi clasificată drept vitamină, funcţionează ca şi HORMON. Surse: Principalele surse de vitamină D sunt: - sinteza cutanat ă: razele ultraviolete transformă 7-dehidrocolesterolul din epidermă în colecalciferol (Fig. 3) - dieta : aportul poate fi sub formă de vitamină D2 (ergocalciferol; din surse vegetale) şi D3

(colecalciferol; din surse animale).

↓Ca ionizat

abs intest de Ca (activarea

vit. D)

PTH

Hcalcemie

stimularea resorbţiei osoase ↑ nr. osteoblaşti, osteoclaste (eliberarea de Ca din oase )

reabs Ca în TD şi aH

inhibarea secreţiei

inhibarea transportorului Na+ dependent de

fosfat în TP şi TD → hfosfatemie

excreţiei urinare de bicarbonat în TP→acidoză tubulară renală (Hcloremică)

→men ţinerea Ca în LEC

• eliberarea Ca din lichidul osos

• resorbţia osului mineralizat

(eliberare de Ca şi fosfaţi în LEC)

3

Figura 2. Receptorul PTH-1

(OEA=osteodistrofia ereditară Albright) Obs: Colecalciferolul este transportat, legat de albumine şi o proteină transportoare (vitamin D binding protein: VDBP), la nivelul ficatului, unde este hidroxilat şi rezultă 25-hidoxi-colecalciferolul (calcidiolul). La nivel renal (TCP), are loc o a doua hidroxilare (sub efectul 1-alfa hidroxilazei), rezultând 1,25 dihidroxi-colecalciferol (calcitriol) , hidroxilare favorizată de PTH. Sinteza de vitamină D este crescută de către PTH, hipocalcemie, hipofosfatemie şi de catre fosfatonine (FGF23). Obs. Fosfatoninele sunt proteine, ex:

- Fibroblasts Growth Factor-23 (FGF23): - Frizzled-related protein 4 (FRP4)

produse de osteoblaste. FGF23 este produs în numeroase ţesuturi: cord, ficat, tiroidă, paratiroide, intestine subţire, os al caror rol fiziologic Nu este elucidat. Au fost depistate în osteomalacia indusă de unele tumori, unele forme de rahitism, în IRC, hiperfosfatemia fiind principalul stimul al eliberarii lor. Rol: hormoni fosfaturici (inhibă reabsorbţia în TCP) (FGF23, FRP4) Pierderea funcţiei FGF23 (în afecţiuni genetice rare) este asociată cu hiperfosfatemie, calcificări ectopice, mineralizare anormală. Efecte: Vitamina D produce hipercalcemie şi hiperfosfatemie prin urmatoarele mecanisme (Fig.3): • la nivel intestinal: stimulează absorbţia de calciu şi fosfaţi • la nivel osos: - favorizează mineralizarea osului (stimulează osteoblastele); - activează resorbţia osului → eliberarea de Ca (stimulează osteoclastele); - sensibilizează osul la acţiunea PTH • la nivel renal: creşte reabsorbţia de Ca şi fosfaţi în TD

Deficitul de vitamin ă D determin ă: → RAHITISM (la copil): defect de mineralizare a osului → OSTEOMALACIE (la adult). Relaţia calcitriol-PTH: - calcitriolul: ● sensibilizează OSUL la acţiunea PTH ● favorizează creşterea glandei paratiroide

PTH

PTH-R

Gs

Ac

ATP AMPc

-legarea PTH de receptor -legarea GTP de Gs -activarea Ac -sinteza AMPc

OEA

4

● determină supresia sintezei şi secreţiei de PTH -PTH determină: ● activarea vitaminei D (creşte activitatea 1α hidroxilazei) → ↑ absorbţiei intestinale a Ca

Figura 3. Sinteza şi efectele vitaminei D 3. Calcitonina Este un polipeptid format din 32 de aminoacizi, secretat de celulele C tiroidiene si care se eliberează rapid în circulaţie în caz de hipercalcemie. Hipercalcemia stimulează eliberarea calcitoninei prin activarea CASR din celulele C. Calcitonina determină hipocalcemie şi hipofosfatemie prin efectele sale: • la nivel osos: - inhibă resorbţia osoasă osteoclastică (există receptori pentru calcitonină la nivelul osteoclastelor; inhibă motilitatea, activitatea secretorie şi numărul osteoclastelor) - blochează resorbţia osoasă indusă de PTH şi vitamina D • la nivel renal: - fosfaturie, natriureză minoră - eliminare de calciu Obs.: Interesul clinic acordat calcitoninei se datorează: - utilizării ca marker tumoral în carcinomul tiroidian - utilizării terapeutice ca inhibitor al resorbţiei osoase osteoclastice.

II. Bilan ţul şi reparti ţia calciului în organism; hipo- şi hipercalcemii Reparti ţia calciului în organism Calciul este cea mai abundentă substanţă minerală din organism. Este repartizat în organism după cum urmează: • 99% în oase : cristale de hidroxiapatită; 1% participă la schimburile cu lichidul extracelular (LEC) → tamponarea variaţiilor • 1% intracelular • 0,1-0,2% extracelular

Vitamina D

7-dehidrocolesterol

colecalciferol

1, 25 (OH)2

colecalciferol

25(OH) colecalciferol

UV

albumine transportoare

SINTEZĂ

EFECTE

Intestin: abs. de

Ca şi fosfat

Os: - mineralizarea osului - stimularea osteoclastelor (resorbţiei osului) → eliberarea de Ca

Ficat

Rinichi (TP)

Rinichi: reabs de Ca şi fosfaţi în TD

calcidiol

calcitriol

dietă (400 UI/zi)

5

Calcemia este de: 8,8-10,4 mg%. Calciul seric se prezintă sub 3 forme: • calciul nedifuzabil: 40% (este legat de albuminele plasmatice): • scăderea albuminelor cu 1g % → ↓ cu 0,75-1 mg % a Ca total • creşterea cu 0,10 unităţi de pH → ↓ cu 0,16 mg% a Ca total • calciul complexat : 10%; cu citrat, fosfat, sulfat (neionizat) • calciul ionizat : 50%; - este influenţat de pH (Fig. 4) şi modificarea concentraţiei proteinelor plasmatice; - poate părăsi liber compartimentul vascular şi să participe la funcţiile celulare; - poate fi determinat cu electrozi ion-selectivi.

Figura 4 . Calciul ionizat variază în funcţie de pH Bilan ţul calciului (Fig. 5) Bilanţul calciului depinde de: • aportul exogen (1000 mg/zi, mai ales sub formă de lapte şi produse lactate) • absorbţie (în duoden şi jejun): 40% (200-400 mg/zi); necesită acid gastric (mai ales pentru carbonatul de calciu) • eliminarea: prin secreţiile glandelor digestive (200 mg/zi), fecale (800-1000 mg/zi), renală (200 mg/zi), sudoare • la nivel renal: calciul filtrat este reabsorbit în: -TCP: reabsorbţie pasivă (65%), paralel cu NaCl -ansa lui Henle: (15-25%) sub acţiunea Na+/K+/2Cl- (diureticele de ans ă îl inhibă), controlat de PTH -TCD: (5-10%): sub controlul PTH, vitaminei D, fosfatemiei (tiazidele cresc reabs Ca); creşterea aportului de sodiu sau cantitatea crescută de Na la nivelul TCD→↓ reabsorbţia de calciu în TCD Concentraţiile serice ale fosfatului şi calciului sunt strâns legate, influenţate de hormonul paratiroidian (PTH) şi vitamina D. Produsul: fosfatemie-calcemie este, în mod normal, mai mic de 60. Când acest produs este mai mare de 70, cristalele de fosfat de calciu precipită la nivelul ţesuturilor moi. Hipocalcemia (< 8,8 mg%) Hipocalcemia este scăderea sub 8,8 mg% a calcemiei, în condiţiile unei concentraţii normale a proteinelor plasmatice. Cauze: 1. Capacitate limitată de mobilizare a Ca din os: hipoparatiroidism, hipomagneziemie, pseudohipoparatiroidism 2. Formarea de complexe: cu fosfaţii (în hiperfosfatemii, insuficienţa renală), proteinele (creşterea legării de proteine la ↑ pH-ului), acizii graşi (pancreatite), citrat (transfuzii rapide de sânge) 3. Reducerea aportului sau absorbţiei (malabsorbţie, deficit de vitamină D, inhibitorii pompei de protoni)

6

Poate apare şi o pseudohipocalcemie datorită hipoalbuminemiei. Hipoparatiroidismul: poate apare datorită următoarelor cauze: • congenital: sindromul DiGeorge, hipoparatiroidism familial izolat • extirparea accidentală a paratiroidelor în chirurgia gâtului: adenom tiroidian, tiroidectomii/rezecţii în cancere • boli autoimune: autoanticorpi antiparatiroidieni (asociat diabetului zaharat tip 1, bolii Basedow-Graves, vitiligo) • leziuni produse de metale grele (boala Wilson) • tumori metastatice • hipomagneziemie (deficit funcţional) şi hipermagneziemia

Figura 5 . Bilanţul calciului în organism

Figura 6. Principalele cauze de hipocalcemie Sindromul DiGeorge (defect embrionar de dezvoltare a organelor derivate din al treilea şi al patrulea arc faringian: timusul, paratiroidele şi tractul de ejecţie al inimii) se caracterizează prin imunodeficienţa celulelor T, anomalii structurale cardiace şi anomalii paratiroidiene (hipocalcemie, tetanie, convulsii).

absorb ţie intestinal ă

40%

aport de Ca

1000mg/zi

excre ţie renală

200mg/zi bilă

suc pancreatic 200mg/zi

Vitamina D, PTH eliminare

fecală 800 mg/zi

<400 mg/zi→bilanţ negativ

filtrat, reabsorbit în TP, ansa Henle, TD

fosfatemiaXcalcemia <60 >70→precipitarea cristalelor de fosfat de Ca în ţesuturile moi

hptiroidism tiroidectomii, ptiroidectomii pancreatita

acută

sg conservat, EDTA

hproteinemii hMg

b. renale

deficitul de vitamină D

hhCCaa

IRC

hCa, Hfosfatemie, tetanie cronică

aport redus malabsorbţie: afecţiuni hepatobilaire, SN md: anticonvulsivante, rifampicină, inhibitorii pompei de protoni expunere redusă la soare Hfosfatemia

7

Îndepărtarea accidental ă, devascularizarea sau traumatizarea paratiroidelor în cursul unei tiroidectomii poate determina hipocalcemie tranzitorie (după o tiroidectomie subtotală) sau permanentă (după tiroidectomii radicale). Hipomagneziemia severă determină: - un hipoparatiroidism funcţional - creşterea rezistenţei organelor ţintă la acţiunea PTH. Hipermagneziemia este sesizată de CASR paratiroidieni, ducând la scăderea secreţiei de PTH Afec ţiunile renale pot determina hipocalcemie prin: • pierderi de calciu • afectarea hidroxilării renale a vitaminei D • hiperfosfatemia datorată reducerii filtrării glomerulare, determină precipitarea sărurilor de calciu şi inhibarea sintezei de vitamină D Hiperfosfatemia determină hipocalcemie prin precipitarea sărurilor de calciu şi inhibarea 1alfa hidroxilazei (sintezei vitaminei D). Deficitul de vitamin ă D este o cauză importantă de hipocalcemie. Afectează mai mult depozitele osoase decât Ca din lichidul extracelular. Poate fi produs de: • aportul redus • malabsorbţie, afecţiuni hepatobiliare • medicamente: anticonvulsivante, rifampicină (perturbă metabolismul vitaminei D) • expunere redusă la soare (în special în climatul nordic) • pierderea renală a proteinei transportoare a vitaminei D în sindromul nefrotic Acizii gra şi în exces leagă calciul, cu apariţia sărurilor insolubile, determinând malabsorţie de calciu. Acizii graşi pot fi crescuţi datorită următorilor factori: • stress (epinefrină, cortizol, glucagon, hormon de creştere) • heparină, betaadrenergice • alcool • malabsorbţia de lipide • pancreatita acută (inflamaţia pancreasului determină eliberarea de enzime proteolitice şi lipolitice; lipoliza determină creşterea acizilor graşi liberi, care se combină cu Ca şi Mg, formând săpunuri). Citratul, care complexează calciul, este utilizat adesea ca anticoagulant în transfuziile sanguine; teoretic excesul de citrat din sângele donatorului se combină cu Ca din sângele celui transfuzat, ducând la reducerea calciului ionizat. Acest lucru NU se întâmplă în mod normal, deoarece ficatul captează citratul în câteva minute; în transfuziile lente există un pericol redus de hipocalcemie. Pseudohipoparatiroidismul reprezintă rezistenţa organelor ţintă la acţiunea PTH, concentraţia PTH fiind normală. Există 2 tipuri: • tipul I (osteodistrofia ereditară Albright): se caracterizează printr-un deficit al stimulării proteinei reglatoare a legării guanin-nucleotidelor Gsα. Administrarea de PTH nu determină fosfaturie sau creşterea AMPc urinar. Pacienţii prezintă: hipocalcemie, defecte congenitale ale creşterii şi dezvoltării scheletului: statură mică, metacarpiene şi

8

metatarsiene scurte; obezitate, facies rotund, retardare mentală, calcificări ale ganglionilor bazali. • tipul II : PTH-ul nu determină creşterea Ca sau fosfatul urinar, dar creşte AMPc. Simptomele hipocalcemiei sunt datorate creşterii excitabilităţii neuromusculare şi sunt reprezentate de: - simptome motorii: • crampe musculare / spasme musculare spontane, involuntare la nivelul membrelor inferioare • tetanie manifestă: spasm carpopedal dureros • tetanie latentă: semnul Chvostek, Trousseau • contracţia musculaturii netede: laringospasm, bronhospasm, disfagie, colică biliară sau intestinală • reflexe hiperactive • convulsii generalizate Pot apare în condiţii de alcaloză (hiperventilaţie, administrare de bicarbonat, după vărsături, diuretice ce elimină Ca: furosemid), prin scăderea calciului ionizat. - simptome senzoriale: • parestezii: buze, limbă, degete - encefalopatie difuză, uşoară depresie/psihoză - manifest ări la nivelul scheletului: osteomalacie, dureri osoase, deformări, fracturi (deficit cronic) - manifest ări cutanate : tegumente uscate, unghii friabile, păr uscat Manifestările sunt mascate în caz de asocierea cu o hipopotasemie - manifest ările cardiovasculare: constau în: • hipotensiune, • scăderea contractilităţii, semne de insuficienţă cardiacă • modificări ECG: alungirea intervalului QT (datorită activării întârziate a unor canale de K); ascuţirea şi inversarea T , ±aritmii -alte consecin ţe ale hipoparatiroidismului: -hipovitaminoză D: deoarece PTH este necesar producţiei renale de calcitriol -HIPERfosfatemia; deoarece PTH favorizează excreţia de fosfaţi în tubul proximal Hipercalcemia ( > 10,5 mg%) Hipercalcemia reprezintă creşterea concentraţiei calciului seric peste 10,5 mg%. Cauze: • creşterea resorbţiei osoase: în hiperparatiroidismul primar, afecţiuni maligne, imobilizări prelungite (figura 7) • creşterea absorbţiei intestinale: sindromul lapte-alcaline, excesul de vitamină D (rar, datorită depozitării hepatice a excesului de vitamină D), granulomatoze • reducerea eliminării renale: în terapia cu litiu, diuretice tiazidice Hipercalcemia din bolile maligne apare la 10% din totalitatea cancerelor, în stadiile terminale, este severă, însoţită de o stare generală alterată şi indică un prognostic rezervat. Este însoţită şi de scăderea concentraţiei fosfatului seric. Apare în:

9

• tumori solide: cancerul pulmonar, esofagian, renal, de sân; produc hipercalcemie datorită secreţiei de PTHrP sau OAF (osteoclast-activating factor = factor activator al osteoclastelor) • neoplasme endocrine multiple („multiple endocrine neoplasia”, MEN) • mielom multiplu: resorbţie osoasă locală produsă de celulele tumorale; citokine cu activitate de resorbţie osoasă (IL-1 şi TNF = factorul de necroză tumorală) • limfoame şi leucemii: sinteză crescută de vitamina D Hiperparatiroidismul primar este provocat de afectarea paratiroidelor în hiperplaziile primare, adenoame, carcinoame. Hiperparatiroidismul secundar apare in insuficienţa renală cronică (IRC) → hipocalcemie, hiperfosfatemie → stimularea permanentă şi hiperplazia paratiroidelor

Figura 7 . Principalele cauze de hipercalcemie (MEN=neoplasme endocrine multiple) Medicamente: • litiul, utilizat în tratamentul tulburărilor maniaco-depresive: determină hiperparatiroidism şi hipercalcemie • diureticele tiazidice: cresc reabsorbţia calciului în TD (diureticele de ansă inhibă reabsorbţia de calciu în ansa Henle) şi cresc resorbţia osoasă Sindromul lapte-alcaline: constă în ingestia unor cantităţi excesive de calciu (lapte) + ingestia de bicarbonat sau alte antiacide absorbabile de către bolnavii cu ulcer peptic Excesul de vitamin ă D poate fi datorat: -aportului excesiv (în mod normal, excesul de vitamină D este depozitat în ficat) -granulomatozelor cronice: sarcoidoză, tuberculoză; datorită producţiei de calcitriol la nivelul macrofagelor activate din granulom Hipercalcemia hipocalciuric ă familial ă (Hipercalcemia familial ă benign ă) Cauze: mutaţia genei pentru CASR (defect transmis dominant autozomal)

HIPERcalcemia

sindr. lapte- alcaline

b. maligne cc plămâni, esofag,

renal, sân, MEN mielom multiplu md: Li,

diuretice tiazidice

imobilizare prelungită

exces de vitamina D

Hptiroidism primar (adenom,

Hplazie, carcinom)/

resorb ţiei osoase

90%

eliminare ↓

↑ absorb ţiei intestinale

PTHrP OAF Osteoliză citokine ↑ sint vit D

OAF= factor activator al osteoclastelor

10

Consecin ţe: -alterarea mecanismului de inhibiţie a secreţiei de PTH în caz de HIPERcalcemie (nivele mai mari ale calcemiei sunt necesare pentru a inhiba secreţia paratiroidiană) → HIPERcalcemie cu PTH N - împiedicarea inhibiţiei feed-back a reabsorbţiei de Ca ca răspuns la o HIPERcalcemie. Calciul continuă să fie reabsorbit în ciuda HIPERcalcemiei. Calciuria este neaşteptat de redusă, raportat la nivelul calcemiei → hipocalciurie relativă Manifest ări:

• HIPERcalcemie • PTH N/↑ • hipocalciurie relativă

Semne clinice: • de obicei absente • poate apare: litiază renală, calculi biliari, pancreatită

Manifest ările hipercalcemiei (Fig. 8): • tulbur ări neuro-psihice: - reducerea excitabilităţii neuro-musculare: hipotonie musculară, senzaţie de slăbiciune - modificări de comportament: tulburări de personalitate, psihoze acute • tulbur ări cardiace: aritmii ventriculare -tulburări de relaxare, contractilitate crescută -creşterea sensibilităţii la digitală (mediată de creşterea calciului citosolic) -segment QT scurtat (activarea accelerată a canalelor de potasiu) • tulbur ări renale: -reducerea capacităţii de concentrare a urinii: poliurie → hipovolemie → sete, polidipsie -calculi renali (oxalat sau fosfat de calciu), nefrocalcinoză

Figura 8. Manifestările din hipercalcemii • tulbur ări gastro-intestinale - reducerea motilităţii tubului digestiv: anorexie, constipaţie, greţuri, vărsături - calcificări ectopice: în ductele pancreatice (pancreatita) şi mucoasa gastrică (dureri epigastrice) - ulcer peptic: datorită stimulării secreţiei de gastrină şi inhibării secreţiei pancreatice de bicarbonat

manifest ări în HCa

↓excitabilitatea neuro-muscular ă: slăbiciune, stupor,

htonie muscul

tulb gi: anorexie, g, v, constip, ulcer pancreatită

tulb renale

∆ comportament: tulburări de personalitate,

psihoze acute

tulb cardiace: aritmii ventriculare

tulburări de relaxare cu alterarea performanţei

diastolice contractilităţii

QT scurt

↓ capacit de concentrare a urinii

diureză apoasă hvolemie

calculi renali nefrocalcinoză

Crize de H IPERcalcemie: Poliurie Sete excesivă DV Febră Alterarea conştienţei

cataractă

manif. osteoartic: osteoporoză

osteoliză

11

• tulbur ări osteo-articualre: în hiperparatiroidismul primar creşte turn-overul osos; resorbţia osoasă excesivă poate cauza osteoporoză şi chiste (osteoliză) în osul demineralizat (osteitis fibrosa cystica), cu: dureri osoase, fracturi patologice • crizele de hipercalcemie: apar în creşterile rapide ale calcemiei (boli maligne, hiperparatiroidism); manifestări: poliurie, sete excesivă, depleţie volemică; febră, alterarea conştienţei, azotemie Obs.: Manifestările din hiperparatiroidismul primar sunt descrise ca: „stones, bones, groans and physiological overtones”. Alţi autori descriu o triadă dureroasă: dureri epigastrice, lombare şi articulare. III. Bilan ţul fosfa ţilor; hipo- şi hiperfosfatemii Fosfaţii sunt prezenţi intra- şi extracelular sub forma de anioni. Reparti ţie: • 85% în oase (500-700 g) – sub forma cristalelor de hidroxiapatită • 1% , în lichidul extracelular: anorganic • în ţesuturile moi, predominant intracelular: organic Fosfatul seric: 2,5-4,5 mg% (la adult). Valorile sunt mai mari la copii datorită hormonului de creştere şi nivelului redus al hormonilor gonadali. Bilan ţul fosfa ţilor (Fig. 9): • aportul alimentar: 800-1500 mg/zi; surse: lapte, carne, fructe, legume • absorbţie: 80% la nivel jejunal, diminuată de substanţe ce leagă fosfaţii: Ca, Mg, Al, favorizată de vitamina D activă • eliminarea renală: corelată cu fosfatemia; fosfaţii sunt reabsorbiţi în TP sub efectul unui sistem de cotransport comun cu Na, care este inhibat de PTH, hipocalcemie, hipomagneziemie Hipofosfatemia (fosfat seric <2,5 mg%) Cauze: • reducerea aportului şi absorbţiei • pierderile renale • acumularea intracelulară (Fig. 10 şi 11) • reducerea absorb ţiei intestinale poate fi produsă de: -corticoterapie; -magneziu; -antiacide (ce conţin hidroxid şi carbonat de aluminiu, precum şi carbonat de calciu) (pot reduce fosfatemia în IRC); -hipotiroidism. • pierderile renale de fosfa ţi pot fi crescute de: -medicamente: teofilină, corticoterapie, diuretice de ansă, tiazidice (interferă cu reabsorbţia de fosfaţi în TP) -alcaloza respiratorie (creşterea legării calciului de proteine → scăderea calciului ionizat → creşterea secreţiei de PTH şi creşterea excreţiei renale de fosfaţi (figura 12); -alcoolismul cronic (creşterea excreţiei renale + aport redus)

12

-estrogeni: inhibă transportorul comun cu Na -expansiunea de volum → diluţia Ca → creşterea secreţiei de PTH

Figura 9. Bilanţul fosfaţilor în organism

Figura 10. Factorii ce influenţează migrarea fosfaţilor între compartimentul intracelular şi extracelular • glucocorticoizii acţionează la nivel: -renal: inhibă reabsorbţia de calciu → hipercalciurie → hiperparatiroidism secundar; -intestinal: inhibă absorbţia de calciu, magneziu, fosfaţi; -osos: inhibă sinteza de colagen şi formarea osului • acumularea intracelular ă a fosfa ţilor poate fi produsă de: -administrarea de glucoză, insulină; -perfuzii cu soluţii cu un conţinut redus de fosfat, realimentarea malnutriţilor. -tumori maligne cu creştere rapidă (leucemii acute, limfoame) -catecolaminele, agoniştii beta-adrenergici Manifest ările din hipofosfatemii se datorează 1. deficitului de ATP 2. ↓ 2,3 DPG → ↓ elib. O2 din eritrocite → hipoxie

• Tulb. hematologice: • microsferocitoză, eritrocite rigide, hemoliză • afectarea chemotactismului, fagocitozei (infecţii), • afectarea agregării plachetare (hemoragii gastrointestinale spontane)

fosfat seric:

2,5-4,5 mg/dl

aport alimentar:

800-1500 mg/zi, 80% abs intest în

jejun,

eliminare renală:

corelată cu concentraţia sg

13

Figura 11. Principalele cauze de hipofosfatemie

Figura 12 . Relaţia dintre alcaloza respiratorie şi excreţia renală de fosfaţi • Tulbur ări neuromusculare : • neuropatie periferică: tremor, parestezii, hiporeflexie • encefalopatie metabolică: iritabilitate, confuzie, comă • slăbiciune musculară, rabdomioloiză (în sevrajul alcoolicilor), afectarea musculaturii respiratorii (insuficienţă respiratorie), cardiomiopatie (insuficienţă cardiacă), disfagie, oftalmoplegie • Tulbur ări osoase: • Copii: interferă mineralizarea matricei osoase nou formate → rahitism • Adulţi: rigidizare articulară, dureri osoase, deformări scheletale, osteomalacie Hiperfosfatemia (fosfat seric >4,5 mg%) Cauze (Fig. 13): • scăderea excre ţiei renale de fosfat în: -insuficienţa renală acută şi cronică (datorită reducerii FG sub 30-50 ml/min); -hipoparatiroidism

hipo fosfatemia <2,5 mg%

↓ aportului/abs intest: -tratament cu GCC, antiacide -alim cu conţinut de Mg -Mg, Ca, Al -htiroidism -diaree severă -deficit de vit D -alcoolici

pierderi renale de fosfa ţi: -md: teofilină, corticosteroizi, diuretice de ansă -alcaloză respiratorie -Hptiroidism -deficit de vit D -cetoacidoza diabetică -defecte tubulare renale (Fanconi) -alcoolism (+↑ excerţiei renale, hMg)

acumularea intracelular ă a fosfatului, malnutri ţie: -glucoză -adm de insulină în cetoacidoza diab -Halim cu sol cu conţ ↓ de fosfaţi -realim în malnutriţi -alcaloză

Antiacidele cu Ca: reduc fosfatemia în IRC

14

• leziunilor tisulare masive (sindromul de liză tumorală cu distrugerea rapidă a celulelor tumorale) • aportului exogen crescut prin: antiacide, laxative, clisme ce conţin fosfaţi (±hipovolemie), intoxicaţia cu vitamină D

Figura 13. Hiperfosfatemia. Cauze şi manifestări Sindromul de liz ă tumoral ă Defini ţie: tulburări metabolice apărute după iniţierea terapiei citostatice Tulbur ări:

• hiperpotasemie, hiperfosfatemie← liza celulară rapidă • hiperuricemie←degradarea nucleotidelor purinice • hipocalcemie←hiperfosfatemie acută (precipitarea Ca în ţesuturile moi) • Tulburări agravate de depleţia volemică, insuficienţa renală • Precipitarea la nivel renal a acidului uric sau fosfatului de calciu duce la insuficienţă

renală Manifest ările din hiperfosfatemii se datorează: • deficitului de calciu : există o corelaţie inversă între nivelele serice ale fosfatului şi calciului seric (când cresc fosfaţii, scade calciul datorită precipitării fosfatului de calciu la nivelul ţesuturilor moi; produsul calcemie-fosfatemie >70): parestezii, tetanie • calcific ărilor ectopice la nivelul ţesuturilor cu un turnover redus: articulaţii (artralgii, limitarea mişcărilor), piele (prurit), mucoase, vase (capilare, arteriole, artere), cardiace (aritmii), oculare • împiedicării sintezei vitaminei D active datorită inhib ării alfa-1-hidroxilazei (efect datorat probabil, creşterii FGF23 sub efectul hiperfosfatemiei) Manifestările la nivelul scheletului: dureri osoase, fracturi patologice IV. Bilan ţul magneziului; hipo- şi hipermagneziemii Magneziul este un important cation (mai ales intracelular) - 24 g în organismul unui adult normal, repartizat astfel: 50% în oase 49% în celule: 15-30% din Mg intracelular-interschimbabil cu LEC 1% în LEC – 20-30% legat de P, 15% complexat cu fosfat sau alţi anioni, 55% Mg liber

Hfosfatemia >4,5 mg%

eliberarea fosfa ţilor ic: traumatisme

masive, liză

tumorală, rabdomioliză,

insolaţie, convulsii

↓excr ren de fosfati

calcificări ectopice deficit de Ca:

parestezii, tetanie

manifest ări în Hfosfatemii

Aport exogen

laxative, clisme, antiacide, intox cu vit. D

IRA/IRC hptiroidism, psudohptiroid

manifestări CV: hTA,

aritmii cardiace

15

Mg seric: 1,8-2,7 mg%: 70% Mg plasmatic liber, restul legat de proteinele plasmatice Nu exist ă o corela ţie: Mg plasmatic-Mg intracelular-Mg total din organ ism Bilantul magneziului (Fig.14): • aportul de Mg: legumele verzi, cereale, nuci, carne, fructe de mare; maximum 350 mg/zi (figura 14) • absorbţie intestinală: 25-65% (redusă de aportul excesiv de calciu prin competiţie la nivelul unor transportori comuni) • eliminare renală: 70-80% este filtrat glomerular; reabsorbit în TP (50%) şi ansa Henle (sub efectul Na+/K+/2Cl-; inhibat de diureticele de ansă) Reabsorbţie renală este inhibat ă de: diureticele de ansă, etanol, hipercalcemie, hipervolemii

Figura 14. Aportul şi eliminarea magneziului şi hipomagneziemia Hipomagneziemia ( < 1,8 mg%) Cauze: • scăderea aportului exogen : malnutriţie, alimentaţie parenterală, diaree, malabsorbţie, abuz de laxative, drenaj nazo-gastric prelungit, aport excesiv de Ca (absorbţie: competiţie Ca-Mg la nivelul unor transportori comuni) • creşterea pierderilor: -intestinale: alcoolismul cronic (diaree+scăderea aportului exogen) -renale: alcoolismul cronic (inhibiţia reabsorbţiei Mg la nivelul tubilor renali), cetoacidoza diabetică, diureza osmotică, hiperparatiroidism, hiperaldosteronism (duce la expansiune de volum → scăderea reabsorbţiei de Na şi Mg), medicamente (diureticele de ansă, digitala, aminoglicozide), hipercalcemia (inhibă sistemul de cotransport: Na, K, Cl → scăderea reabsorbţiei Mg) • acumularea intracelular ă a Mg → produce o hipomagneziemie relativă; apare în: -administrarea de glucoză, insulină (administrarea de glucoză stimulează eliberarea de insulină) -alimentaţia parenterală -alcaloze

16

Manifest ări : Hipomagneziemia este însoţită de hipocalcemie şi hipokaliemie. • hipopotasemia (hK) apare în hipomagneziemii (hMg) datorită: -reducerii capacităţii renale de conservare a K -reducerii potasiului intracelular (prin creşterea efluxului şi scăderea influxului de K prin membranele celulare) → în prezenţa hMg, hK nu răspunde la terapie!! • Hipocalcemia apare în hMg prin: -alterarea sintezei şi elib PTH -↓ efectului osos al PTH -captare crescuta a Ca din ser în schimbul Mg → semne datorate hipocalcemiei: HIPERexcitabilitate neuro-musculară, HIPERreflexie, crampe musculare

Figura 15. Manifestările din hipomagneziemii Hipermagneziemia ( > 2,7 mg%) Este rară, datorită abilităţii rinichiului de a excreta Mg în exces; apare de obicei la cei cu insuficienţă renală Cauze (Fig.16): • Aport excesiv: antiacide, suplimente minerale, laxative, MgSO4 -Risc mai mare la VÂRSTNICI, datorită reducerii funcţiei renale şi abuzului de antiacide şi laxative. -MgSO4: utilizat în tratam toxemiei gravidice, hipertensiunii intracraniene, prevenirea naşterii premature; este necesară monitorizarea semnelor de hipermagneziemie • Reducerea excre ţiei: glomerulonefrite, afecţiuni tubulointerstiţiale, insuficienţa renală (cea mai frecventă cauză), persoane vârstnice • Distrugerile tisulare: (în arsuri, traumatisme) eliberează Mg intracelular; determină HIPERmagneziemie, asociată cu HIPERfosfatemie şi HIPERpotasemie • Cetoacidoza diabetic ă: pseudo-hipermagneziemie datorată deshidratării; administrarea de insulină determină migrarea în celule a Mg → hipomagneziemie

Manifest ări în hipoMg

hCa: -alterarea sint şi elib PTH -↓ efectului osos al PTH -captare a Ca din ser în schimbul Mg

↓ K ic: -↓capacit renale de conservare a K -↓ K ic ( efluxului← desch canalelor de K; ↓ influxului←afect pompei de Na/K) -în prezenţa hMg, hK nu răspunde la terapie

manif CV: -tahicardie -HT -aritmii ventriculare (la pacienţii digitalizaţi) -ECG: lărgirea QRS, alungirea QT, unde T înalte, inversate, alungirea intervalului PR, apariţia undelor U

manif neuromusculare: modific de personalitate tetanie semne Chvostek, Trousseau +

Efectele hMg sunt exagerate de: hK, hCa, acidoz ă metabolic ă

hMg→eflux de K din miocite→↓ K ic

17

Manifest ări (Fig. 16): • Tulbur ări neuromusculare : Mg blochează transmisia neurosinaptică interferând eliberarea de acetilcolină → blocaj neuromuscular → hiporeflexie, slăbiciune musculară, paralizie musculară, afectarea musculaturii respiratorii La nou născuţii mamelor cărora li s-au administrat sulfat de Mg poate apare: insuficienţă respiratorie, hipotonie generalizată, hipomotilitatea tractului gastro-intestinal • Tulbur ări cardiovasculare • vasodilataţie → hipotensiune • Mg deprimă sistemul excitoconductor cardiac - la un nivel seric de 4.5 mEq/L: este deprimat nodul sino-atrial (apare frecvent fibrilaţie atrială) - la valori serice mai mari: se alungeşte intervalul P-R, se lărgeşte complexul QRS, se scurtează intervalul QT - la valori serice de peste 15 mEq/L poate apare stop cardiac • Perturbarea hemostazei: alterarea aderării plachetare şi a generării de trombină • Hipermagneziemia poate cauza hipocalcemie , inhibând eliberarea PTH şi reabsorbţia tubulară de calciu

Figura 16. Hipermagneziemia. Cauze şi manifestări

HMg >2,7 mg%

↓ excre ţiei: -IRA, GN, afecţ tubulointerstiţiale -persoane vârstnice

aport excesiv - med: antiacide, suplimente minerale, laxative, MgSO4

Tulbur ări neuromusculare: -hreflexie, slăbiciune muscul, stări confuzionale -paralizie musculară (↓ elib de acetilcolină→blocaj neuromuscular), la > 12 mg%

Manifest ări în HMg

Tulbur ări cardiovasculare : -blocarea canalelor de Ca -TA↓ (vd) -ECG: ↓ FC, intervalului PR, ↓QT, duratei QRS, ∆ ale undei T, <10 mg%: hTA, aritmii cardiace >10 mg%: confuzie, comă >15 mg%: stop cardiac

>4,9 mg% Mg → ↓ PTH → hCa